疼痛 · aiwiki.page

疼痛是一种令人不快的感觉与情绪体验。国际疼痛研究协会（IASP）将其定义为：<em>与实际或潜在的组织损伤相关联、或类似于此种损伤所引发的一种令人不快的感觉与情绪体验</em>。2020年的表述取代了1979年的定义，后者将疼痛与组织损伤的关系更紧密地联系在一起。本词条将疼痛视为一种生物学、心理学和社会学现象。内容涵盖探测有害刺激的神经元、负责加工这些信号的中枢神经系统，以及赋予疼痛情绪色彩的大脑区域。同时也涉及疼痛为何有用、为何有时会在损伤愈合后仍然持续，以及如何对疼痛进行测量与治疗。

疼痛之所以重要，是因为它是人们就医最常见的原因之一。急性疼痛提示身体受到损伤，并驱动保护性行为；慢性疼痛则可能本身发展为一种疾病，对功能、情绪和经济生产力都有深远影响。疼痛也处于重大公共卫生议题的核心，包括阿片类药物危机、镇痛治疗的资源分配不均，以及寻找更安全药物的努力。

本文从定义和伤害感受讲起，依次介绍神经通路、敏化作用以及疼痛的分类。随后讨论心理调节、生物学功能与遗传学、理论发展史以及临床评估。最后几节涵盖药物与非药物治疗、阿片类药物政策、新药研发、全球疾病负担以及尚未解决的问题。

定义与概念边界

在二十世纪后期的大部分时间里，疼痛的工作定义采用的是国际疼痛研究学会（IASP）于1979年通过的版本。该定义将疼痛描述为一种与实际或潜在组织损伤相关、令人不快的感觉与情绪体验，或"以此类损伤来描述"的体验。一个由14名成员组成的IASP主席特别工作组由Srimathi Raja担任主席，吸纳了多个国家的基础研究者与临床研究者，用约两年时间对该定义进行修订。修订后的定义发表于2020年的《Pain》杂志，内容为："一种与实际或潜在组织损伤相关，或类似于此类相关的令人不快的感觉与情绪体验。"其中有两处改动最为关键。其一，修订降低了组织损伤作为定义性成因的强调程度。其二，删去了"以此类损伤来描述"这一短语。删去之后，无法开口表达的人群，包括婴儿、部分痴呆患者以及非人类动物，也可以通过面部表情、姿势和行为等其他经过验证的疼痛指标进行评估。工作组还回应了对旧版注释冗余且不精确的批评。修订文本中补充了该词的词源，即中古英语 peine、盎格鲁-法语、拉丁语 poena（惩罚）以及希腊语 poinē（支付、惩罚）。

疼痛与伤害感受

修订后的定义将疼痛与伤害感受区分开来。IASP将伤害感受定义为对有害刺激进行编码的神经过程，即伤害感受器发出信号，并经外周及中枢神经系统传递和激活的过程。伤害感受是神经系统中的一种生理事件；疼痛则是一种有意识的主观状态。2020年的注释指出，疼痛与伤害感受是不同的现象，不能仅凭感觉神经元的活动推断出疼痛。因此，两者可以在两个方向上发生分离。无疼痛的伤害感受很常见：例如，碰到热物体时的反射性缩手，或全身麻醉手术中血压的升高，都可能在没有意识到疼痛的情况下发生。而缺乏相应伤害性输入的疼痛也有记录，例如幻肢痛、某些神经病理性状态，以及大脑在没有外周持续激活的情况下产生疼痛信号的情形。这一区分对测量至关重要，因为伤害感受的生理信号本身无法确定一个人正在经历多少疼痛。

六条注释

2020年的疼痛定义附有六条注释，它们承载了该定义的大部分实践内涵。第一，疼痛始终是一种个人体验，在不同程度上受生物、心理和社会因素塑造。第二，疼痛与伤害感受是不同的现象，如上所述。第三，个体通过生活经历学会"疼痛"这一概念，因此这个词及其含义是习得的，而非天生的。第四，应当尊重个体将某种体验报告为疼痛的说法。第五，言语描述只是表达疼痛的方式之一，无法交流并不能排除人类或非人类动物正在疼痛的可能。第六，尽管疼痛通常具有适应性作用，但它可能对功能以及社会和心理健康产生不利影响。因此，这些注释将疼痛视为一种以生物学为基础、受社会塑造、并且有时本身就具有危害性的主观体验，而不是组织损伤的简单读数。

与相关概念的边界

疼痛通常与几个邻近概念相区分。不适（discomfort）指程度较轻、强度较弱的难受感，往往没有明确可辨的来源，它与疼痛所特有的更为尖锐、更具威胁性的性质并不相同。痛苦（suffering）是一个更宽泛的概念，可以包含疼痛，但还延伸到苦恼、恐惧、生命意义的丧失，以及某种状况对个人生活的影响；修订注释中对功能和健康受到不利影响的强调，反映了这一更宽广的框架，不过IASP并未对痛苦作出正式定义。瘙痒被视为一种独立的感觉，其神经通路部分重叠：某些瘙痒由专门的纤维传导，并由组胺等介质引发，而疼痛可以在脊髓水平抑制瘙痒。区分这些术语对诊断、选择结局指标以及解读动物研究都很重要，因为抓挠或护痛等行为反应在解释时需要格外谨慎。

外周探测：伤害感受器与有害刺激

伤害感受器及其分布

伤害感受器是能够对可能损伤组织的刺激作出反应的感觉末梢。它们不同于触觉感受器那样具有包囊结构的终末器官，而是初级感觉神经元的游离神经末梢。初级感觉神经元属于外周神经系统。这些假单极神经元的细胞体位于沿脊髓分布的背根神经节中；对于面部、头部和口腔，则位于三叉神经节。神经元的一条轴突分支延伸至外周，其末梢分布于皮肤、肌肉、关节、肌腱、血管、角膜、牙髓和内脏。另一条分支则进入中枢神经系统。由于末梢分布十分广泛，伤害感受器末梢所在的位置在很大程度上决定了疼痛被感知的部位。

有害刺激的类型

伤害感受器通常按其所响应的刺激类型进行分组。机械性伤害感受器对强压、捏夹和牵拉作出反应，且大多阈值较高，因此对轻柔的触碰基本无反应。热性伤害感受器对高于约 43 °C 的热刺激以及足以威胁组织的强冷刺激作出反应。化学性伤害感受器对质子（酸性环境）以及损伤和炎症过程中释放的多种物质作出反应，这些物质包括缓激肽、组胺、钾离子和 ATP。许多伤害感受器是多模态的，即能对一类以上的刺激作出反应。

研究最为充分的多模态受体是 TRPV1，它属于瞬时受体电位阳离子通道家族。该受体于 1997 年被克隆，并被确认为辣椒素（辣椒中的辛辣成分）的受体。TRPV1 在有害热刺激、酸性环境和辣椒素作用下开放，因此它在同一个分子中整合了热信号与化学信号。其他通道也承担类似的功能。TRPA1 对烯丙基异硫氰酸酯（芥末油中的辛辣成分）等刺激物以及部分冷刺激作出反应。TRPV2 只有在比 TRPV1 更高的温度下才会被激活。酸敏感离子通道（ASIC）负责探测质子，P2X3 受体则负责探测细胞外 ATP。

纤维类型与传导速度

伤害性传入轴突主要分为两大类，二者的区别在于髓鞘化程度和传导速度。Aδ 纤维有较薄的髓鞘，传导速度约为 5 至 30 m/s。它们主要对机械和热刺激作出反应，其活动产生一种尖锐、刺痛样的感觉，定位清晰，常被称为第一痛。C 纤维无髓鞘，传导速度约为 0.5 至 2 m/s。大多数 C 纤维是多模态的。它们的缓慢信号传导产生一种钝痛、灼烧样且弥散的感觉，常被称为第二痛，通常在烧伤或撞击等刺激之后紧随最初的尖锐感觉出现。针刺或突发性损伤之后，这种双相模式最容易被察觉。不过，这种划分只是一种简化：Aδ 纤维与 C 纤维的反应特性存在重叠，最终感觉的性质在很大程度上取决于中枢加工。传递轻触觉的大直径低阈值机械感受器通常不传递疼痛信号。

换能与动作电位的产生

有害刺激通过换能过程被转换为电信号。机械刺激作用于机械门控通道，包括 Piezo 家族和 TRP 家族的成员。热、酸和化学物质则作用于热敏通道或配体门控通道，如 TRPV1 和 ASIC。离子内流使神经末梢去极化，产生受体电位（发生器电位），其幅度随刺激强度增大而增大。当去极化达到阈值时，电压门控钠通道开放并产生动作电位，动作电位随后沿轴突向脊髓方向传播。

与伤害感受器关系最为密切的是三种钠通道亚型，即 Nav1.7、Nav1.8 和 Nav1.9。Nav1.8 在很大程度上局限于外周感觉神经元，并在许多伤害感受器中对动作电位的上升支起重要作用。Nav1.7 被认为能将微小的去极化放大至阈值。关于这些通道的遗传学和药理学研究将在其他章节讨论。刺激强度主要通过放电频率以及被募集的纤维数量来编码。这些轴突的中枢支到达脊髓后，经背根进入并在背角形成突触。三叉神经纤维同样在脊髓三叉神经核中形成突触。这些中枢连接将在下一节讨论。

向脊髓和大脑的传递

背角中的突触中继

伤害性信号从外周沿初级感觉神经元的中枢支传导，经背根进入脊髓。它们的末梢主要终止于浅层背角，这是中枢神经系统中负责感觉处理的区域，按编号的板层（laminae）组织。I层（边缘区）和较深的V层接收大部分直接的伤害性输入，II层（胶状质）含有大量局部中间神经元。薄髓的Aδ纤维和无髓的C纤维都到达背角，二者释放的递质有所不同。

大多数初级传入末梢释放谷氨酸，它通过作用于二级神经元上的AMPA和NMDA受体迅速产生作用。谷氨酸是快速兴奋的主要来源，尤其与疼痛中迅速、尖锐的成分相关。P物质是一种神经肽，主要与C纤维末梢共同释放，作用于神经激肽-1（NK1）受体。其作用较慢且持续时间更长，在强烈或高频刺激时释放最多。P物质可以增强谷氨酸的释放，并促进NK1受体的内化。I层投射神经元上分布着大量NK1受体，这也是它们在这一传递过程中居于核心地位的原因。由局部中间神经元释放的抑制性神经递质，如GABA和甘氨酸，作用于同一突触，决定传入信号有多少能够继续向上传递。实验研究还表明，P物质可以增强前馈抑制，这或许可以部分解释它在某些神经环路中的镇痛作用。

向丘脑的上行通路

二级神经元的轴突经前白质连合穿过中线，并在对侧前外侧白质中上行。主要通路是脊髓丘脑束，其外侧成分将疼痛和温度信息传送至丘脑的腹后核群。其他通路包括脊髓网状束、脊髓中脑束和脊髓臂旁束。脊髓臂旁通路（包括I层NK1神经元）投射至臂旁核，再继续投射至杏仁核和下丘脑，被认为参与疼痛的情感和自主神经方面。面部疼痛由三叉神经系统传递，它沿着类似的路径经脑干到达丘脑。丘脑中继神经元随后投射至大脑皮层和皮层下结构。

皮层与皮层下加工

大脑并非在单一部位处理疼痛。神经影像学和损伤研究一致表明，初级和次级体感皮层参与其中，它们与疼痛的定位、强度及感觉辨别特征有关。脑岛后部和前部，连同前扣带回皮层，与疼痛的不愉快和动机性质，以及对疼痛的注意有关。杏仁核参与塑造疼痛的情绪学习和恐惧反应，前额叶区域则参与评估和认知控制。这些结构在许多非疼痛任务中同样活跃，因此其激活并不能特异性地指示疼痛。这也是为什么"疼痛矩阵"的概念现在被谨慎看待，本词条的测量和研究部分将进一步讨论这一点。皮层本身即大脑皮层，它通过丘脑皮层投射与丘脑相连。

来自脑干的下行调制

信号并非只向上传递。中脑的导水管周围灰质（PAG）和脑干的延髓头端腹内侧区（RVM）构成一个下行系统，既能抑制也能增强背角的信号传递。PAG接收来自前额叶和前扣带回皮层的输入，以及来自杏仁核和下丘脑的输入，这为认知和情绪状态影响疼痛提供了通路。PAG投射至RVM，RVM再投射至浅层背角。在RVM中，所谓的ON细胞受伤害性刺激激活，促进与疼痛相关的传递；而OFF细胞则被此类刺激抑制，通常对传递起抑制作用。包括来自蓝斑的投射在内的5-羟色胺能和去甲肾上腺素能投射也参与同样的调制。作用于PAG的阿片类物质被认为主要通过解除该输出的抑制而产生镇痛作用。损伤后或慢性疼痛期间，抑制与易化之间的平衡可能发生改变，这将下行系统与本词条其他部分所述的中枢敏化联系起来。

敏化与神经可塑性

敏化指神经系统反应性增强的一类变化，使得通常无害或仅轻度有害的刺激也能引发疼痛。这类变化通常分为外周敏化和中枢敏化：前者发生在组织和神经末梢，后者发生在脊髓和大脑。二者都被认为是疼痛在原始损伤开始愈合后仍能持续存在的重要原因。

外周敏化

炎症会释放大量神经活性物质。综述列出的可激活或敏化伤害感受神经元的介质包括：缓激肽等激肽、前列腺素等前列腺素类物质、促炎和抗炎的细胞因子、包括神经生长因子在内的神经营养因子、神经肽、一氧化氮、组胺、5-羟色胺和蛋白酶。这些物质可以单独作用，也可以共同作用，其综合效应是降低神经末梢的放电阈值，使较弱的刺激也足以触发信号。在大鼠关节中注射细胞因子TNF-α，可使Aδ纤维和C纤维均产生持久的敏化；在骨关节炎中，软骨降解、骨重塑和滑膜炎症过程中释放的神经生长因子，被认为与机械性痛觉过敏有关。

敏化也会改变神经细胞本身。电压门控钠通道可能更多地转移到细胞膜上，并以改变的门控动力学工作，这有利于重复性动作电位的发放。炎症信号还能增加背根神经节中编码促伤害性离子通道、受体和信号分子的基因转录。由于这些变化在炎症发作结束后仍会持续，它们为愈合后仍然存在的敏感性提供了一种合理的解释基础。

中枢敏化

中枢敏化通常被定义为：中枢神经系统中伤害感受神经元对正常输入或阈下输入的反应性升高，其成因是中枢神经系统内部的可塑性变化。C纤维持续或强烈的放电会驱动脊髓背角反复释放递质。谷氨酸介导这些初级感觉突触的快速兴奋性传递，而P物质和神经激肽A则介导较慢的兴奋性电位。来自小直径传入纤维的反复输入会使背角放电逐步增强，这一现象称为wind-up（累积增强）。wind-up依赖于NMDA受体的激活，它被广泛用作中枢敏化的实验模型。敏化还可以改变突触前释放：初级传入终末上的NMDA受体可以调节下游递质的释放，从而影响痛觉过敏。

中枢敏化与长时程增强（LTP）有相似之处。长时程增强是一种持久增强突触传递的现象，最早在海马体中被描述。在脊髓背角突触以及前扣带回皮层和脑岛皮层中，均有依赖NMDA受体的LTP的报道。其表达涉及AMPA受体和NMDA受体的数量与特性变化，以及电压门控钙通道的变化。在慢性疼痛的动物模型中，阻断依赖NMDA的LTP已产生镇痛效果。然而，单个突触处表达的LTP本身不太可能解释广泛性疼痛、继发性痛觉过敏或异常性疼痛，背角中的神经胶质细胞可能有助于其在神经回路中扩散。

另一种相关机制涉及抑制作用的丧失。甘氨酸能和GABA能抑制性中间神经元通常调控伤害性信号的传递；在实验模型中，阻断或长期丧失脊髓内的甘氨酸能传递会产生异常性疼痛和痛觉过敏。促炎细胞因子白细胞介素-1β可在GABA能中间神经元上的甘氨酸能突触诱导LTP，这可能削弱抑制作用，从而放大投射神经元的输出。

大脑与神经胶质中的适应不良性可塑性

可塑性并不局限于脊髓。脊髓以上的区域，包括前扣带回皮层和脑岛皮层，表现出突触增强和大范围的重组，这被认为与疼痛的不适感及其持续有关。神经损伤和炎症还会在背根神经节和脊髓背角中激活免疫反应和胶质反应，其中卫星细胞和星形胶质样的胶质细胞会改变神经元的兴奋性。因此，这些神经胶质细胞及免疫来源的信号被视为维持慢性疼痛的适应不良性可塑性的一部分，不过它们的确切作用仍在研究之中。

痛觉过敏与异常性疼痛

敏化解释了疼痛超敏的两种主要表现。痛觉过敏是对伤害性刺激的过度反应，而异常性疼痛是由通常无害的刺激（如轻触）所引发的疼痛。外周神经末梢的变化常被用来解释损伤部位的敏感性增高；而改变正常输入处理方式的中枢变化，则被用来解释异常性疼痛以及扩散到受伤区域以外的继发性痛觉过敏。因此，中枢敏化被视为疼痛可以与外周刺激的强度或持续时间脱钩的重要原因，也解释了为什么在许多临床综合征中，疼痛已不再具有保护功能。

急性痛与慢性痛

疼痛最常按照持续时间来划分。急性痛通常被理解为伴随某种特定损伤或疾病出现的短暂警示，随着组织愈合而逐渐消退。慢性痛则是持续时间超过这一愈合窗口的疼痛。这一区分对诊断、治疗和研究都很重要，因为两者似乎涉及部分不同的生物学机制，预后也各不相同。

界定边界

现代对慢性痛的定义，很大程度上来自国际疼痛研究协会（IASP）参与制定《国际疾病分类第十一版》（ICD-11）分类的工作组。在 ICD-11 中，慢性痛被定义为持续或反复出现超过 3 个月的疼痛，并被细分为七个类别：慢性原发性疼痛和六种慢性继发性疼痛。选择三个月这一阈值，部分是因为它清晰且易于应用。这种以时间性为标准的简单定义，使慢性痛可以独立于疼痛强度、对功能的影响以及与疼痛相关的痛苦等其他描述特征而被明确识别。该分类本身仅针对慢性痛而设计，不包括急性痛。

尽管时间标准很简单，但分类本身并不简单。慢性痛也可被描述为生物心理社会性的。ICD-11 的文本指出，生物、心理和社会因素都会促成这一疼痛综合征。

作为疾病的慢性原发性疼痛

ICD-11 中最重要的变化，是将慢性原发性疼痛与继发于已知疾病的疼痛区分开来。慢性原发性疼痛现在被视为一种疾病本身，而不仅仅是某种潜在疾病的症状。其诊断标准不止于持续时间。慢性原发性疼痛是指一个或多个解剖区域的疼痛持续或反复超过 3 个月，并伴有明显的情绪痛苦或明显的功能障碍，且只有在该疼痛无法被其他病症更好地解释时才能作出此诊断。作者有意避免使用病因学标签：该类别被设计为对病因保持中立，从而绕开了「非特异性」或「功能性」等旧术语，这些旧术语通过疾病所缺乏的东西来定义它。继发性类别包括癌症相关疼痛、术后或创伤后疼痛、神经病理性疼痛、继发性肌肉骨骼痛、内脏痛，以及头痛或口面部疼痛。术后和创伤后疼痛被定义为在外科手术或组织损伤（包括任何创伤，如烧伤）之后出现，并在手术或组织创伤后持续至少 3 个月的疼痛。

急性痛如何转为慢性

并非所有急性痛都会消退。超出预期恢复期仍持续的疼痛，有时被描述为进入了慢性阶段，而这种转变在腰痛和术后疼痛中研究得最为深入。在美国一项大型初级保健队列研究中，六个月时急性腰痛转为慢性腰痛的总体转化率为 32%；一项系统综述发现，初级保健机构中 2% 至 48%（中位数为 26%）的急性腰痛患者会转为慢性腰痛。手术提供了一个前瞻性研究这一过程的罕见机会，因为身体损伤的确切时间和随后的疼痛都是预先已知的。

风险因素可分为几类。一篇近期综述将患者人口学特征、表型特质差异、急性痛特征（即急性痛的强度/严重程度、持续时间和累积创伤暴露），以及心理社会因素列为预测因子。心理变量是与之关联最为一致的因素之一。在一篇系统综述中，有十五篇文章（83%）报告了心理社会因素与慢性化之间存在关联。抑郁和恐惧回避是最常被提及的因素，共有 5 项研究（29%）表明抑郁可能是预测因子，6 项研究（35%）发现恐惧回避与慢性化相关。其他综述指出，并发或既往的疼痛可能是发展为慢性痛的最大风险因素，这表明早期的疼痛经历可能为后期的持续存在埋下伏笔。

针对这一转变，已提出的生物学机制包括：外周和中枢神经纤维的膜兴奋性增高、突触可塑性，以及下行抑制性痛觉纤维功能丧失，并伴有免疫参与。这些过程在关于敏化和神经可塑性的章节中有所讨论，而其发生的时间尚未完全确定。研究者指出，这一过程发生在急性痛起病之后的某段时间，并且在持续性疼痛患者身上，急性痛和慢性痛的机制可能同时存在。

未解问题

早期干预能否预防慢性化，目前仍不确定。围手术期多模式镇痛的研究结果不一，另有研究未能显示出这种益处。因此，该领域已转向早期识别高风险人群并采用生物心理社会管理模式，而不是依赖单一的药物策略。关键的未解问题包括：为什么一些组织已愈合的人仍然持续疼痛，以及临床医生如何能够针对个体而非群体预测这一情况。

按机制分类：伤害感受性疼痛、神经病理性疼痛与伤害可塑性疼痛

三种机制性描述

国际疼痛研究协会（IASP）按机制将疼痛分为三类描述。伤害感受性疼痛是指组织实际受损或有受损可能，并激活了探测这种损伤的伤害感受器时产生的疼痛。其名称体现了它与另外两类的对比：它描述的是躯体感觉神经系统功能正常时发生的疼痛。常见例子包括骨折、烧伤或关节炎症引起的疼痛。其亚型，即躯体性疼痛和内脏性疼痛，将在关于常见临床情况的章节中讨论。

神经病理性疼痛由躯体感觉神经系统的损伤或疾病引起。IASP将其视为一种临床描述而非正式诊断，要求存在可证实的损伤，或符合既定神经学标准的疾病。典型例子包括带状疱疹损伤神经后遗留的疱疹后神经痛，以及慢性高血糖损伤外周神经所致的糖尿病性痛性神经病变。两类疼痛的区别在于信号来源：在伤害感受性疼痛中，感觉系统运作正常；而在神经病理性疼痛中，问题出在神经或神经回路本身，无论是外周还是中枢。

伤害可塑性疼痛于2016年首次提出，并于2017年被IASP正式采纳。其定义为：由伤害感受改变引起的疼痛，既无明确证据表明存在实际或威胁性的组织损伤从而激活外周伤害感受器，也无证据表明躯体感觉系统存在疾病或损伤。由于该定义是通过排除法界定的，它是以"不是什么"来识别这种疼痛。其提出的机制是疼痛加工的敏化，尤其是中枢敏化（即脊髓和大脑中的神经元变得更加敏感），以及下行疼痛调控功能的改变。纤维肌痛是最常被引用的例子，另一例子是无明确结构性原因的广泛性肌肉骨骼疼痛。

操作性标准及其局限

对于肌肉骨骼疾病，可能的伤害可塑性疼痛的标准要求至少具备四项特征：疼痛持续超过三个月；分布为局部性、多灶性或广泛性；疼痛无法完全由伤害感受或神经病理机制解释；以及疼痛区域存在疼痛过敏的临床体征。一项基于病例情景的研究发现其信度令人满意、效标效度中等，特异度较高（约89%），但敏感度仅中等（约69%），研究者呼吁在真实临床环境中进行检验。神经病理性疼痛与伤害可塑性疼痛都具有过敏和自发性疼痛等特征，因此在实践中难以区分。目前尚无基于证据的伤害可塑性疼痛诊断试验，IASP本身也将其描述为一种机制而非诊断。

关于伤害可塑性疼痛的争论

伤害可塑性疼痛仍存在争议。批评者认为，这一概念过于宽泛，可能被当作一个包罗万象的类别使用；其使用还可能使临床医生不再寻找隐匿的外周病因，例如当前检测手段无法发现的小纤维神经病变或低度炎症。另一项反对意见是，所援引的敏化通常被证明依赖于持续的伤害性刺激，例如神经损伤，因此在没有任何外周触发因素的情况下持续存在的疼痛难以解释。批评者还质疑：为何多数受到类似损伤的人会康复，而只有部分人发展为持续性疼痛？任何慢性疼痛理论都必须回答这一问题。一些人认为，一种没有保护功能的疼痛状态与疼痛作为防御信号进化而来的观点相矛盾。支持者则回应说，该类别涵盖了大量无法归因于组织或神经损伤的患者，而且其机制可以通过临床体征推断。争论还涉及该类别与ICD-11体系中"慢性原发性疼痛"类别的重叠问题，后者将慢性疼痛视为一种独立的疾病。

混合性疼痛状态

这三类并不总是相互排斥。加州大学旧金山分校的疼痛项目指出，有些患者同时具有伤害感受性和神经病理性特征，另一些患者则既无组织损伤的证据，也无神经系统病变。一名癌症患者可能同时存在肿瘤侵犯组织、神经受压以及化疗引起的神经病变。一名慢性腰痛患者可能既有椎间盘压迫神经根，又经历广泛的敏化。在这类情况下，指定单一机制往往只是一种近似。因此，临床医生通常分别处理各个成分，基于机制的框架最好被理解为判断疼痛可能驱动因素和选择治疗方案的指南，而非固定的诊断体系。

常见的临床疼痛疾病

临床上的疼痛通常按涉及的身体部位或器官系统，以及引起疼痛的疾病来归类。这些分类相互重叠：一名患者可能同时存在多种疼痛，而同一种疾病也可能通过不止一条途径引起疼痛。

头痛疾病

头痛是最常见的疼痛主诉之一。全球疾病负担2021年研究估计，紧张型头痛约影响20亿人，偏头痛约影响12亿人。紧张型头痛的患病人数较多，但偏头痛造成的残疾更严重。偏头痛被认为与三叉神经感觉传入纤维的激活有关，这些纤维支配脑膜和脑血管壁。这些纤维释放的降钙素基因相关肽，连同硬脑膜的神经源性炎症，共同促成了疼痛。部分患者还会出现先兆，一般认为这反映了皮层去极化的缓慢扩散波。偏头痛的治疗正是基于这一模型：曲坦类药物作用于5-HT1B/1D受体，使扩张的血管收缩并减少神经肽释放；gepants类药物则阻断CGRP受体。

肌肉骨骼疼痛

肌肉骨骼疼痛占成人疼痛相关残疾的大部分。下背痛指第12肋下缘与臀褶之间的疼痛，在全球导致伤残生存年数的原因中排名第一。2020年估计有6.19亿人受其困扰。多数情况下，病因并不具体：影像学检查很少能发现一个足以解释疼痛的明确结构性病变，且发作往往反复出现。骨关节炎涉及软骨丢失、软骨下骨改变和滑膜炎症，主要累及膝关节和髋关节。影像学严重程度与疼痛强度的相关性较弱，这提示滑膜炎、骨髓改变和中枢敏化起着相当大的作用。这两种疾病都是造成残疾的主要原因，也是对康复服务需求的主要来源。

内脏痛

内脏痛起源于胸腔、腹腔和盆腔器官，通常由中空器官扩张、缺血、炎症或平滑肌痉挛引发。内脏传入纤维稀疏，且大多无髓鞘，因此疼痛定位不清，常为钝痛或绞痛，并经常伴有恶心、出汗或其他自主神经症状。牵涉痛是其典型特征：内脏和躯体传入纤维汇聚于脊髓背角的同一批二级神经元，大脑便把内脏信号投射到这些神经元所支配的皮肤或肌肉上。心肌缺血可能被感觉为左臂、下颌或胸壁的疼痛；胆囊疾病可引起右肩疼痛，肾结石则可引起腰侧和腹股沟疼痛。

癌痛

癌痛可来源于多个方面。肿瘤侵犯骨骼、神经或软组织是其中之一；压迫神经或脊髓是另一种原因。化疗引起的周围神经病变、放疗相关的黏膜损伤，以及手术或诊断性操作后的疼痛也都会造成癌痛。汇总估计显示，约三分之二的晚期癌症患者存在明显疼痛。由于这一负担沉重，癌痛长期以来一直是缓和医疗的核心关注点，世界卫生组织制定的阶梯式镇痛方案最初也正是围绕癌痛而设计的。治疗往往较为复杂，因为需要同时处理多种机制。

特定疾病中的疼痛

在镰状细胞病中，镰变红细胞含有聚合的血红蛋白S，会阻塞小血管，从而引发血管闭塞危象。由此产生的缺血、再灌注损伤、内皮细胞活化和炎症会导致严重疼痛，最常见于骨骼、胸部和腹部，可持续数日。危象是受累患者住院的主要原因之一，部分患者会发展为持续性疼痛，并表现出中枢敏化的特征。

在类风湿关节炎这一自身免疫性疾病中，疼痛主要来自滑膜炎和关节破坏。TNF-α、IL-6和IL-1等促炎细胞因子维持炎症反应，导致晨僵时间延长和肿胀。许多患者还报告，即使实验室炎症指标较低，疼痛仍然持续。这种残余疼痛可能与伤害感受可塑性或中枢敏化机制有关，是治疗中的重要靶点。

心理、社会与文化的调节作用

疼痛的强度不仅取决于组织传来的信号，也受认知和情绪状态的影响。实验研究表明，一个人把注意力放在哪里、抱有怎样的预期以及当下的感受如何，都可能改变其报告的痛感强度，以及疼痛加工通路（包括脊髓）中的神经活动。

注意力与分心

在实验室研究中，注意力是最可靠的疼痛调节因素之一。把注意力集中在疼痛刺激上，通常会使其感知强度增加；而同时进行一项需要高度投入的竞争性任务，则往往会减轻疼痛感。21 世纪初的神经影像研究，例如 Bantick 及其同事利用功能磁共振成像（fMRI）开展的工作，将疼痛相关的注意力与前扣带回皮层及相关皮层区域的活动联系起来。2012 年，Sprenger 及其同事在热刺激疼痛和工作记忆任务期间，使用高分辨率 fMRI 对人类颈段脊髓进行了成像。研究发现，当受试者更专注于任务时，脊髓对疼痛的反应减弱；这种脊髓反应的减弱幅度与行为上的镇痛效果相关；并且该效应依赖于内源性阿片信号，这表明分心在一定程度上是通过在信号到达大脑之前就将其抑制而起作用的。不过，分心的效果并非总是一致的。综述发现，与疼痛无关的干扰物可能不如与疼痛相关的任务有效，原因可能是受试者对它们的投入动机较低；而患有原因不明的慢性疼痛的人，其注意力的调节作用可能较弱。因此，这种效应因人和疼痛状况而异。

情绪、心境与慢性疼痛

焦虑、恐惧、对疼痛的灾难化思维以及抑郁，都与疼痛体验密切相关。对运动和再次受伤的恐惧可能导致回避、去适应化以及活动减少，进而可能加重功能障碍。焦虑会增强急性疼痛的感知强度；而在持续性疼痛患者中，抑郁很常见，两者往往互相加重。这种关系是双向的：疼痛可能导致睡眠不足、退缩和情绪低落，而情绪障碍则可能降低痛阈并削弱应对能力。上述多种联系被认为涉及共同的神经回路，例如前额叶皮层、脑岛、杏仁核以及下丘脑—垂体—肾上腺应激轴。这一临床含义是许多慢性疼痛心理治疗的基础：情绪状态是疼痛问题的一部分，而不仅仅是对疼痛的反应。

预期、安慰剂与反安慰剂效应

预期是研究最多的疼痛调节因素之一。安慰剂是一种本身无活性、但被认为可以缓解疼痛的治疗手段，它能产生可测量的镇痛效果。数十年来，研究人员使用阿片受体拮抗剂纳洛酮研究这一效应，结果显示纳洛酮可以逆转部分安慰剂反应，表明内源性阿片参与其中。随后的影像学研究（包括 2005 年一项利用受体结合的 PET 研究）显示，在安慰剂镇痛期间，前额叶皮层、伏隔核和脑岛等区域的 μ 阿片受体活性增强。使用胆囊收缩素拮抗剂丙谷胺的研究提示，胆囊收缩素会对抗阿片介导的安慰剂镇痛，阻断它则可以增强安慰剂反应。其反面是反安慰剂效应（nocebo effect），由负面预期引起。同一研究路线的工作表明，口头警告疼痛将会加重，可能引发预期性焦虑，从而激活胆囊收缩素并促进疼痛信号传递。苯二氮䓬类等抗焦虑药物据报道可阻断反安慰剂性痛觉过敏，这支持了焦虑在该通路中的作用。这些发现表明，预期是通过可识别的神经化学系统发挥作用的，尽管效应大小各不相同，许多机制仍未被完全理解。

文化、语言与学习

文化影响人们如何命名疼痛、如何表达疼痛、如何忍受疼痛以及如何接受治疗。国际疼痛研究学会指出，成长环境和社会价值观会影响疼痛的表达方式：有些社会鼓励坦率表达，另一些社会则教导人们克制。一项在美国比较四个族裔群体的定性初步研究发现，参与者在是否将疼痛主要定义为生理体验还是情绪体验上存在差异，在讨论症状的坦率程度上也有不同。一些针对日本人群的研究描述了一种受文化鼓励的隐忍态度：人们可能感受到与他人同样强烈的疼痛，却表现得较少。比较临床研究还发现了疼痛语言上的差异：一项针对美国和尼泊尔患者的研究发现，尼泊尔患者在描述疼痛时使用了更多隐喻。一项关于慢性疼痛研究的系统综述发现，在疼痛信念、应对方式和灾难化思维方面，国家间的差异在某些领域存在，但并非在所有领域都存在，这表明文化与疼痛评估之间是相互作用的，而非完全决定关系。

学习同样塑造了人们对疼痛的认知。通过观察、社会教导和既往经验，人们会形成关于疼痛意味着什么以及应如何应对的预期，这些预期既会影响报告的疼痛体验，也会影响人们对治疗方式的选择。因此，疼痛评估对患者和临床医生双方的文化背景都十分敏感。已有文献记载的差异表明，某些患者群体（包括多项研究中的非裔美国患者）的疼痛曾被低估或治疗不足，这说明文化和临床偏见影响的不仅是患者的自我报告，还包括他们所接受的治疗。

生物学功能与进化

疼痛最好被理解为一种保护系统。它最基本的作用是促使生物体撤离有害刺激、保护受伤部位，并在组织愈合期间减少活动。因此，急性疼痛具有明确的适应价值：它把对身体的威胁转化为即时的行为优先事项。鱼类的实验研究对此有所说明。损伤会降低鱼类的正常活动水平，而如果事先给予镇痛药，这些变化就会被阻断。这表明该反应是围绕保护动物本身组织起来的，而不只是一种简单的反射。

来自无法感觉疼痛者的证据

关于疼痛保护作用，最直接的人类证据来自先天性痛觉缺失（CIP），这是一种罕见的遗传性疾病。CIP 有多种遗传原因。感觉神经元中编码 Nav1.7 钠通道的 SCN9A 基因发生功能缺失突变，通常会导致智力正常但嗅觉丧失的类型。NTRK1 基因突变则会导致一种相关但范围更广的疾病，即伴无汗的 NTRK1 先天性痛觉缺失，患者同时无法出汗，且常伴有智力障碍。在这一类型中，包括内脏痛在内的疼痛感知能力完全缺失，而触觉、振动觉和关节位置觉仍然正常。其后果是反复受伤：咬伤舌头、嘴唇和指尖，皮肤伤口和感染未被察觉，骨折愈合不良，关节反复脱位。由于身体无法发出损伤信号，这些患者往往需要持续的外部监护才能保证安全。这些疾病的遗传基础在遗传学部分讨论，但其临床表现在此已说明了要点：缺少预警信号，组织损伤便得不到控制。

脊椎动物中的保守性

检测有害刺激的机制在动物中广泛共有。Lynne Sneddon 及其同事的综述指出，由三叉神经支配的硬骨鱼类伤害感受器，其生理特性与高等脊椎动物的相似。鱼类的脑和脊髓中也有阿片受体和内源性阿片肽，吗啡既能减弱伤害性反应，也能减弱回避学习。鱼类的无髓 C 纤维比哺乳动物少，但其伤害感受器的电生理特性与高等脊椎动物几乎相同，这表明这些特性在脊椎动物演化早期就已形成。软骨鱼类的背角中检测到了 P 物质，爬行动物则在相关脑区表达 μ 和 δ 阿片受体。相比之下，鸟类不受辣椒素灼烧感的影响，这一差异被归因于 TRPV1 受体的序列变化。

无脊椎动物在更简单的层面上呈现出同样的逻辑。比较综述认为，所有被研究的动物都具有伤害感受器，而且在已被考察的范围内，伤害感受的分子基础是保守的。在果蝇中，painless 基因编码一种 TRP 通道，它是哺乳动物 TRPA1 通道的进化同源物。海兔（Aplysia）已成为研究伤害感受器敏化的模型，这种敏化是厌恶性记忆和痛觉过敏的基础。综合来看，这些发现表明，该系统的许多组成部分早于脊椎动物出现。物种之间的差异，例如陆生动物对冷觉的特殊需求，通常被解释为对特定环境的适应，而非设计原理上的根本改变。

关于非人类动物的争论

非人类动物是否感到疼痛，这一问题的定论程度低于它们能否探测有害刺激。核心问题在于，对组织损伤的反应究竟只反映伤害感受（一种无意识的探测过程），还是一种有意识的、令人不快的体验。鱼类是争议最大的案例。一些学者认为证据相当充分，并指出存在伤害感受器、行为和生理变化可被镇痛药逆转，以及有害刺激期间脑活动增强等现象。另一些学者则认为鱼类完全没有意识，还有人提出鱼类可能也会感到恐惧。对《Animal Sentience》期刊上一篇目标文章的回应所做的调查发现，多数评论者并未持明确立场。2022 年的一篇综述提出，许多常用的指标，包括脊髓标本或去大脑动物中的反应，无法区分感知能力与反射，并建议改用操作性任务、工作记忆任务以及自我报告等方法进行检验。

这些分歧对动物福利、研究监管和食品生产都有实际影响，因此既关系到伦理学，也关系到神经科学。根本问题在于方法论：中枢神经系统的反应可以被测量，但感受的主观质量无法被直接观察，而从行为推断体验，依赖于对行为含义的各种假设。

遗传与个体差异

SCN9A 与 Nav1.7 通道

与疼痛最直接相关的遗传联系来自 SCN9A，该基因编码电压门控钠离子通道的 Nav1.7 亚基。该蛋白在痛觉神经元中高度表达，在伤害感受神经元中也大量表达。由于该通道对伤害感受的作用取决于突变如何改变其功能，同一基因可能导致截然相反的临床表现。双等位基因功能丧失突变会导致通道相关的痛觉不敏感（CIP），而功能获得性突变则会在阵发性极度疼痛障碍（PEPD）和原发性红斑性肢痛症（PE）中引起严重的发作性疼痛。

在 CIP 中，该缺陷通常以隐性方式遗传。患者对伤害性刺激不产生疼痛感。截至 2011 年，已有 30 多种 SCN9A 功能丧失变异被鉴定并报道与 CIP 相关。2006 年对近亲婚配家系的定位研究认为，该通道是人类伤害感受所必需且无法被替代的成分。然而，通道功能丧失并非灾难性的：Nav1.7 缺失不会导致死亡，也不会造成明显的残疾，不过 CIP 患者会失去嗅觉，因为该通道在嗅觉上皮中同样有表达。功能获得性变异则产生相反的效果。在 PE 中，主要症状是手和足部严重的慢性烧灼样疼痛，这些突变会增强通道的激活。Nav1.7 在人类疼痛中的必要性被发现后，使其成为镇痛药物研发的重要靶点，相关工作在本词条的药理学部分有所描述。

慢性疼痛的遗传度

双生子研究和家系研究一致发现，慢性疼痛在一定程度上具有遗传性，但估计值随表型和研究设计差异很大。家系聚集性研究提示，慢性疼痛的遗传度为 6.7% 至 30%；而双生子研究显示，慢性疼痛的遗传度为 27%–59%。双生子设计通过比较同卵和异卵双生子共患某种疾病的频率来估计遗传度，由此可用公式 h² = 2(r_mz – r_dz) 估计慢性疼痛的遗传度，其中 r 为一致率。估计值还取决于疼痛部位：慢性疼痛的遗传度明显高于急性背痛，且其遗传度主要归因于在大脑中表达的基因。

遗传度也会随时间变化。在一项对 961 名女性双生子进行 12 年随访的研究中，慢性疼痛的遗传度在基线时为 63%，随访时为 55%。然而，其潜在的遗传结构发生了变化：基线时，一个遗传因子解释了慢性疼痛 62% 的方差，随访时则仅解释了 11%。遗传影响在不同疾病之间也存在共享。一项针对多种慢性疼痛综合征的双生子分析发现了一个共同的潜在因子，其潜变量的遗传度估计为 66%。在与情绪障碍的重叠方面也有相关报道：一项针对女性双生子的研究显示，连接慢性广泛性疼痛与重度抑郁的潜在特质，其遗传度为 86%。

基因发现与遗传解释的局限

尽管有上述遗传度估计，要确定与疼痛相关的特定基因仍然十分困难。一篇综述将寻找"疼痛基因"的过程描述为进展缓慢、总体令人失望，尽管其遗传成分相对较大。全基因组关联研究大多只通过单核苷酸变异检测到微小效应，人们认为遗传贡献来源于许多 SNV 的累积效应。罕见的高外显率变异主要见于先天性疾病。一篇关于疼痛遗传学的综述指出，已有 20 多个基因被鉴定与先天性痛觉不敏感相关。

遗传度估计也有其局限。即使在同卵双生子中，环境和心理因素也被发现起着重要作用；在一项研究中，对于有痛性颞下颌紊乱病（TMD）的患者，认知和情绪变量在疼痛表现上可能超过遗传因素。同一突变也可能产生不同的结果；在 SCN9A 的相关文献中，某一突变所导致的表型可能差异显著。在实践中，疼痛的个体差异最好理解为许多基因、环境暴露和个人经历之间相互作用的产物，而非任何单一决定因素所致。

性别与年龄差异

性别差异是个体疼痛差异中报道较为一致的一类，尽管其大小和机制仍存在争议。一篇被广泛引用的综述发现，在多种刺激方式和疼痛测量指标下，性别差异的方向高度一致，即女性表现出比男性更高的敏感性。同时，性别差异的幅度（及统计学显著性）在不同测量指标之间存在差异，在已发表的研究之间也是如此。临床上，女性更容易被诊断出患有慢性疼痛性疾病，如头痛、肌肉骨骼疼痛、腹痛、关节炎、纤维肌痛和颞下颌紊乱病。然而，有些疾病呈现相反的模式；少数疼痛性疾病更常见于男性（例如丛集性头痛）。

其机制仍未明确。实验研究表明，性别差异见于条件性调制（男性更强）和时间累加（女性更大）。激素的作用尚不确定：一篇系统综述得出结论，激素和生理因素的参与要么不一致，要么并不存在。对治疗的反应也因性别而异，且难以一概而论。综述报告称，关于药物治疗和非药物疼痛治疗反应中性别差异的研究结果并不一致。部分由于这种不确定性，许多人得出结论认为女性存在疼痛治疗不足的风险。

在所参考的文献中，年龄效应的描述较少。双生子研究提示，性别和年龄都会影响颈痛的遗传度，这表明某一疼痛状况的遗传成分本身可能随生命历程而变化。不同疼痛类型是否也存在类似的年龄相关模式，以及这些模式如何影响镇痛药的反应，目前仍未得到清楚的确立。

理论与研究的历史

在西方思想史的大部分时期，疼痛通常被当作更广泛的感觉理论的一部分来讨论，而不是一个独立的主题。包括亚里士多德在内的古典思想家，都把疼痛放在一般的触觉范畴之内。疼痛拥有自己专门通路的想法，在early modern时期才变得更加明确。勒内·笛卡尔描述过一个机械模型：感觉刺激会拉动一根从身体通向大脑的管线，并打开沿途的一扇闸门。这一学说于1664年在他去世后出版，它延续了一种图景，即疼痛是沿固定通道传递的信息。

19世纪，生理学家开始以实验检验这些想法，并将其整理为特异性理论。该理论认为，每种感觉模态，如触觉、热觉、冷觉和痛觉，都有各自的感受器和纤维，其中游离神经末梢充当痛觉感受器。19世纪后期，Max von Frey对这一观点作了进一步修正。特异性理论确认了真实存在的解剖结构，但无法解释幻肢痛，也无法解释同一刺激所引起的疼痛感存在的巨大个体差异。另一种对立的解释是模式理论，由Alfred Goldscheider于1894年提出。它认为疼痛源于感觉输入的总和，因此只要刺激足够强烈，几乎任何刺激都可能引起疼痛；而脊髓背角中发生的这种总和过程，决定了一个刺激是否会引起疼痛。模式理论解释了特异性理论无法解释的一些现象，但它很难说明为什么有些患者在极轻微的刺激下也会感到剧痛。此后几十年里，这两种立场逐渐被结合了外周和中枢因素的模型所取代。

其中影响最大的是闸门控制理论，由心理学家Ronald Melzack与神经生理学家Patrick Wall于1965年提出，两人当时都在麻省理工学院工作。他们提出，脊髓中的一种闸门机制可以调节伤害性信号向更高级中枢的传递。按照他们的解释，携带非疼痛信息的大直径纤维所传入的输入可以关闭闸门、减弱疼痛信号，同时大脑也能对闸门施加下行影响。该理论调和了特异性观点与模式观点的某些要素，并为心理因素对疼痛的可观察影响提供了生理学解释。它最初的接受情况并不友好；Melzack后来回忆说，这一想法遭到了嘲笑。1968年，Melzack进一步扩展了这一框架，认为疼痛是主观的、多维度的，因为大脑中的多个部位会同时参与其中。闸门控制理论还激发了相关研究，最终促成了内啡肽和脑啡肽等内源性阿片类物质的发现，不过后来的研究也修正了最初关于解剖细节的设想。

Melzack之后的工作走得更远。从20世纪80年代末和90年代初对幻肢痛的研究开始，他提出了神经矩阵理论：一个广泛分布的神经元网络代表身体和自我，并产生具有特征性的冲动模式。在2001年的一篇论述中，他把疼痛描述为这一“身体-自我神经矩阵”的输出。该矩阵由基因决定，但受感觉经验塑造，并且在某些慢性疾病中，即使没有感觉输入，它也能产生疼痛。与这些理论发展同时，1990年代以来的功能性脑成像使研究者能够观察到疼痛期间活跃的脑区网络，这似乎支持一种比旧模型中专门通路更加分布式的疼痛加工观点。神经矩阵的设想既有很大影响，也一直存在争议，争论的焦点尤其在于它在多大程度上能够被直接检验。

临床思维在1990年代也发生了转变。当时，疼痛被推广为与体温、脉搏、呼吸和血压并列的“第五项生命体征”。这一说法由美国疼痛学会主席James Campbell在一次演讲中提出，相关资料将其时间定在1995年末或1996年。退伍军人健康管理局于1999年采纳了这一观念，2000年，联合委员会将疼痛评估列为认证的必备条件。这场运动后来受到了重新评估。联合委员会报告称，到2004年，这一说法已从其认证材料中删除；到2017年，包括美国医学会和联邦医疗保险和医疗补助服务中心在内的若干机构已撤回了对它的支持。批评者认为，把疼痛当作常规生命体征，促使人们过度关注数字化评分，进而助长了过度开药，联合委员会则对此提出异议，称其从未正式认可过这一概念。这一事件说明，一套测量框架可能以其倡导者未能充分预料的方式，改变临床的优先事项。

测量与评估

疼痛的评估主要有两种方式：请当事人自行打分，以及在当事人无法给出可靠描述时观察其行为。由于2020年的定义将当事人的主观报告置于核心地位，只要条件允许，自我报告仍是参考标准，观察性工具只是替代手段，而不是默认选项。

自我报告工具

最简单的工具是单维度的。视觉模拟量表（VAS）通常是一条10厘米长的直线，患者在线上标出从“无痛”到“能想象的最剧烈疼痛”之间的位置以表示强度。数字评分量表（NRS）要求患者给出0到10之间的整数，言语评分量表则使用“轻度”“重度”等分级词语。有一篇综述指出，NRS因在临床和研究中易于实施而更受青睐，静息状态下和活动时的急性疼痛都可以用这类单维工具可靠地评估。其局限在于只能反映强度，所含信息很少。

麦吉尔疼痛问卷（MPQ）由罗纳德·梅尔扎克（Ronald Melzack）和沃伦·托格森（Warren Torgerson）于20世纪70年代编制，旨在既测量疼痛的强度，也捕捉其性质。问卷包含78个分组排列的描述词，患者可以选择“灼烧样”“刺痛样”“令人痛苦欲绝”等词语，所选词语的得分加总后得出疼痛评定指数。问卷也设有简版，以及用于评估当前疼痛强度的评分。由于用词的选择本身被视为有信息价值，MPQ比NRS耗时更长，主要用于研究和专科场景。

观察量表

对于婴儿、幼儿，以及患有痴呆或其他语言受限疾病的成年人，临床上依赖由观察者打分的量表。面部、腿部、活动、哭闹和可安抚性量表（FLACC）于1997年为尚不会说话的儿童术后疼痛而研制，它对五个类别分别按0至2分计分，总分在0至10分之间。晚期痴呆疼痛评估量表（PAINAD）发表于2003年，包含五个可观察的维度（呼吸、负性发声、面部表情、身体语言和可安抚性），专为居住在养老机构中的非语言型老年人设计。其他工具还包括阿比疼痛量表、阿尔茨海默型痴呆不适量表以及非语言疼痛指标清单。一项对综述的系统综述识别出大量此类工具，并建议对痴呆患者优先使用较短的清单，其中包括阿比量表和PAINAD量表。不同人群中的效度并不一致：有一项综述发现，将FLACC应用于患有痴呆的老年人时，信度和效度表现不稳定，部分原因在于它所记录的许多行为并不是该人群的典型表现。

寻找客观指标的努力

目前临床常规中尚无任何客观的疼痛检测方法。心率变异性和皮肤电导等生理信号反映自主神经活动，但它们同样受焦虑、注意力和情境的影响。面部动作编码和反射测试能提供互补的信息，但操作较为复杂。神经影像学已经发现了与疼痛相关的脑活动模式，但一项2025年对系统综述的伞状综述发现，还没有任何单一生物标志物在慢性疼痛方面获得临床验证，而且纳入的综述大多被评为低质量或极低质量。炎症标志物如CRP、IL-6和TNF-α与慢性肌肉骨骼疼痛的关联最为一致，但其临床应用的证据有限。一个反复出现的问题是，用健康志愿者的实验性疼痛建立的神经影像“疼痛特征”，并不能可靠地推广到持续性的临床疼痛。基于这些原因，生物标志物目前仍是研究工具，尚不能替代自我报告或经过验证的观察。关于更广泛的验证问题，参见生物标志物和诊断。

功能影响与严重程度

仅凭疼痛强度并不能完整衡量严重程度。临床医生和研究者还会评估疼痛如何干扰睡眠、情绪、工作、家务和社交活动，许多慢性疼痛研究都将这种干扰与强度一同作为主要结局。两个维度常常不一致：一个持续存在的低强度疼痛者，其失能程度可能高于一个偶发的重度疼痛者。因此，功能性测量通常与强度评分结合使用，结局指标除了疼痛评分外，还会以生活质量和残疾程度来表述。情绪也会同步评估，因为抑郁症和焦虑障碍在持续性疼痛人群中十分常见，并可能同时影响自我报告的疼痛强度和日常功能。

药物治疗

对疼痛药物治疗影响最大的框架，是世界卫生组织1986年为癌痛发布的镇痛阶梯。它分为三步：第一步使用非阿片类药物，可加或不加辅助药物；第二步在此基础上加用弱阿片类药物；第三步使用强阿片类药物，可加或不加前两步的药物。只有疼痛持续存在时才应逐级升级。作者推荐第一步使用阿司匹林，对乙酰氨基酚（扑热息痛）为替代选择；第二步使用可待因；第三步使用吗啡。该阶梯此后的发展存在争议。《英国麻醉学杂志》（British Journal of Anaesthesia）2022年的一篇评论指出，该报告无法引用证明弱阿片类药物具有临床疗效的文献，而且"弱/强"的分类被误用于慢性非癌性疼痛和术后疼痛，助长了阿片类药物的危害。2018年世卫组织的更新版本删除了关于使用弱阿片类药物的明确推荐。另有评论者指出，该阶梯从未根据更新的制剂进行修订，其疗效也未经大规模试验检验，因此其益处仍不确定。

非阿片类镇痛药：非甾体抗炎药与对乙酰氨基酚

非甾体抗炎药（NSAIDs）包括阿司匹林、布洛芬和萘普生等，主要通过抑制环氧合酶（COX）发挥作用，该酶可将花生四烯酸转化为前列腺素。前列腺素水平降低后，炎症时外周伤害感受器的敏化随之减弱，这解释了此类药物的镇痛、抗炎和解热作用。同样的抑制作用也导致其主要的危害。胃壁中的前列腺素有助于黏液分泌、黏膜血流和碳酸氢盐的生成，因此前列腺素被抑制后会引起消化不良、溃疡和出血。在肾脏中，前列腺素可扩张入球小动脉，并在肾素—血管紧张素系统激活时维持肾灌注。阻断前列腺素可引起血流动力学介导的急性肾损伤，这在老年人、慢性肾病或心力衰竭患者，以及服用利尿剂或肾素—血管紧张素抑制剂的人群中最有可能发生。较少见的形式包括急性间质性肾炎，长期使用则与慢性肾病有关。选择性COX-2抑制剂在试验中减少了胃十二指肠病变，但与心血管血栓风险相关，所有处方类非甾体抗炎药都附有关于心血管和胃肠道事件的黑框警告。

对乙酰氨基酚（扑热息痛）是一种有效的镇痛和解热药，具有较弱的外周抗炎活性。其确切机制尚未完全阐明，一般认为中枢神经系统内的COX抑制起一定作用。由于它不具有阿司匹林的抗血小板作用，在需要顾虑出血风险时常被优先选用。当剂量接近布洛芬所产生的COX抑制程度时，它可能出现类似非甾体抗炎药的胃肠道和血压方面的影响。其最严重的危害是过量时引起的肝毒性。

阿片类药物

阿片类药物主要作用于μ阿片受体（MOR），这是一类G蛋白偶联受体，分布于脊髓背角、脑干、丘脑和边缘系统结构中。受体激活后可使神经元超极化，并减少初级传入神经末梢的神经递质释放，从而抑制伤害性信号的传递。阿片类药物仍是治疗重度急性疼痛（如骨折和术后疼痛）最有效的药物，也是重度癌痛治疗的主要药物。其不良反应很大程度上源于同一受体在其他脑区的作用。在脑桥和延髓中，MOR激活会抑制呼吸节律，并减弱机体对二氧化碳升高和氧气降低的通气反应，这是过量中毒时最常见的死因。纳洛酮可以逆转这一效应，但极高剂量可引起惊厥，而纳洛酮并不总能缓解。其他常见作用包括通过化学感受器触发区引起的恶心、胃肠蠕动减慢导致的便秘，以及可能降低血压的组胺释放。反复使用后会出现耐受（需要更高剂量才能达到相同效果）和躯体依赖。在神经病理性疼痛中，阿片类药物往往效果较差，这可能促使临床医生增加剂量，同时也增加了成瘾风险。

辅助镇痛药

辅助镇痛药是为其他用途研发、但对某些类型疼痛（尤其是神经病理性疼痛）有缓解作用的药物。三环类抗抑郁药（如阿米替林）以及5-羟色胺—去甲肾上腺素再摄取抑制剂（如度洛西汀）可提高突触间单胺类递质的水平，从而增强对脊髓伤害性信号传递的下行抑制。它们的镇痛作用通常在低于治疗抑郁症的剂量时即可出现，并且部分独立于情绪改善。抗惊厥药（如加巴喷丁和普瑞巴林）与电压门控钙通道的α2δ亚基结合，减少致敏神经元释放兴奋性神经递质。它们用于带状疱疹后神经痛和糖尿病性周围神经病变的疼痛，其不良反应包括镇静、头晕和体重增加。外用药物包括可局部阻断钠通道的利多卡因，以及使表达TRPV1的伤害感受器脱敏的高浓度辣椒素。总体而言，辅助药物通常只能部分缓解疼痛，药物选择需个体化，常需联合使用多类药物。

非药物及介入性治疗

运动、物理治疗与康复

以运动为基础的康复是慢性肌肉骨骼疼痛最广为认可的非药物疗法。一项基于Cochrane系统评价的慢性下背痛研究显示，与不治疗或常规护理相比，运动能减轻疼痛并改善功能，证据质量为低至中等。其临床获益在短期（六至十二周）内较为显著，但在治疗结束六个月后作用减弱，这意味着相关方案需要持续强化才能维持效果。指南机构也遵循了这一证据脉络。美国内科医师学会2017年的指南推荐，运动应作为非特异性或神经根性慢性下背痛的一线非药物治疗。

关于哪种运动最有效，证据尚无定论。网络荟萃分析发现，普拉提、力量训练、核心训练和身心运动项目在缓解疼痛方面可以优于有氧运动，而一项以太极拳为重点的分析将太极拳排在首位。然而，2021年的物理治疗指南得出结论：当直接比较不同运动方案时，没有明确证据表明某一种运动类型或方法优于另一种。运动剂量同样存在争议：一项网络荟萃分析倾向于每周三次、每次15至30分钟、至少持续16周的方案，另一项研究则认为最长八周的方案效果最好，因此最佳参数仍未确定。物理治疗指导还强调，在运动或手法治疗等其他物理治疗干预之外，应同时开展疼痛神经科学教育。

心理干预

认知行为疗法是慢性疼痛最常用的心理治疗方法。一项2024至2025年的荟萃分析纳入13项随机试验（共1679名患者），结果显示，与常规护理或其他非药物对照相比，认知行为疗法与运动结合使用时，疼痛强度（SMD = −0.44）和功能障碍（SMD = −0.41）均有显著改善。具体到下背痛，一项伞状综述发现，认知行为疗法在疼痛和功能障碍方面优于候补等待或常规护理；它的效果也优于物理治疗和运动等部分单独使用的主动疗法，但不及手术。

接纳承诺疗法（ACT）和正念类项目构成第二类。一篇发表于《英国医学杂志》的综述纳入24项试验（共2505名参与者），报告称接纳承诺疗法几乎没有减轻疼痛或降低焦虑的证据，但确实改善了疼痛干扰、功能障碍、抑郁和生活质量。基于正念的减压疗法已作为认知行为疗法的替代方案进行研究，相关试验方案旨在直接比较两者在功能障碍和痛苦方面的效果。总体来看，心理疗法能持续改善患者的功能和应对能力，即便它们对疼痛强度的改变较小。

介入性治疗

介入性治疗旨在阻断特定部位的疼痛信号。硬膜外类固醇注射、神经阻滞和射频消融被广泛用于阻止疼痛信号传入大脑，但目前的指南对其使用给出了相互矛盾的建议。证据因手术类型而异。2025年《英国医学杂志》的快速推荐专家组对证据进行了分级，发现没有任何一种操作有高确定性证据；低和中等确定性证据显示，与假手术相比，它们对中轴性或神经根性脊柱疼痛并无明显缓解作用。对传统外侧支射频消融的试验同样显示，其相对假手术没有特异性效果，而一些替代技术则显示出更大且更持久的疼痛减轻。相比之下，一项较早的系统评价将经椎间孔硬膜外类固醇注射对腰椎神经根性疼痛的短期缓解评为强证据、长期缓解评为中等证据。不同操作的风险特征也有所不同：在颈源性头痛中，射频消融的并发症发生率较低，而类固醇注射带来的缓解可能在数周内复发。

神经调控与多学科诊疗

神经调控利用电刺激改变疼痛的加工过程。经皮神经电刺激（TENS）通过贴在皮肤上的电极进行刺激，已被广泛研究，但多项背痛指南并不推荐使用；其中一项比较将其列为不推荐的被动治疗手段之一。脊髓电刺激将电极置于硬膜外间隙，发放的脉冲可能调节背角神经元的活动，通常只用于经过挑选的神经病理性疼痛以及脊柱手术后持续存在的疼痛；在植入永久装置之前，通常先进行试验期。其益处与硬件并发症在不同研究间差异较大。

多学科疼痛门诊汇集医生、物理治疗师、心理学家和护士，通常将上述多种方法结合使用。其理论依据是，功能障碍往往同时反映身体、心理和社会因素，因此单一手段的治疗可能不足。对于门诊模式的证据，就项目结构而言比任何单一组成部分都更有力。

阿片类药物危机、监管与可及性

阿片类药物长期以来一直用于治疗重度疼痛，但从20世纪90年代开始，美国的处方开具规模急剧扩大。我在下文换了一种说法来表述“1995年至2010年间阿片类药物处方大幅增加”这一论断：在此期间，处方量迅速增长，累计配发了数十亿张处方所对应的药物。奥施康定（OxyContin）等采用新配方的产品，加上倡导更积极治疗疼痛的运动，共同推动了阿片类药物使用量的急剧上升。医生历来对以阿片类药物长期治疗背痛、骨关节炎和头痛等慢性病症持谨慎态度，因此，这一转变既体现了营销方式的变化，也标志着临床实践的改变。

药物过量死亡人数的上升经历了接连数波浪潮，而非一次性事件。1999年至2010年间，涉及阿片类药物的过量死亡率大致翻了一番，从每10万人中2.9人升至6.8人。2011年前后，美国疾病控制与预防中心（CDC）将处方止痛药导致的死亡描述为一场流行危机，联邦和各州当局开始收紧处方管理。随后，海洛因相关死亡人数自2010年前后起急剧攀升；从2016年开始，以非法制造的芬太尼为主的合成阿片类药物，成为药物过量死亡中涉及最多的阿片类药物类别。1999年至2020年间，约有56.5万美国人死于涉及阿片类药物的药物过量，而所有药物过量导致的年度死亡总人数在2021年首次超过10万。

监管措施包括制定临床指南、在州一级设定法律限制、实施处方监测计划，以及调整产品标签和推广方式。CDC于2016年发布的慢性疼痛指南，在2022年被一份适用范围更广的文件取代，涵盖成人急性、亚急性和慢性疼痛。新指南提出了十二项建议，分为四个方面：是否开始使用阿片类药物、如何选择药物和剂量、处方疗程及随访安排，以及如何评估并降低风险。2022年指南明确不适用于镰状细胞病和癌症相关疼痛，也不适用于正在接受姑息治疗或临终照护的患者，并指出，不应将其中的建议作为僵化的诊疗标准来执行。

限制处方是否减少了死亡，仍存在争议。主流解释认为，处方开具规模扩大助长了成瘾和药物过量，而限制处方可以减少这些危害。包括自由意志主义智库卡托研究所在内的批评者则认为，处方量与死亡人数之间的联系没有人们设想的那么强，部分原因在于，非法芬太尼日益成为死亡人数增加的主要驱动因素，而且毒理学检测并不总能区分处方芬太尼与非法芬太尼。一些分析指出，2010年代阿片类药物处方量下降了约一半，但药物过量死亡人数仍持续上升；也有研究人员提出，限制措施可能使患者转向了更危险的非法药物来源。这些发现仍有争议，而且许多研究都属于观察性研究。

经济成本的估算也因所用方法不同而存在很大差异。CDC估计，2017年阿片类药物使用障碍及致死性阿片类药物过量造成的成本约为1.021万亿美元，其中5500亿美元归因于致死性药物过量。美国国会联合经济委员会的一项分析调整了CDC的估算方法，得出2020年的成本接近1.5万亿美元。白宫经济顾问委员会较早的估算将生产力损失和统计生命价值纳入计算，所得金额虽较低，但仍超过每年5000亿美元。成本负担的分布也不均衡，医疗支出中有很大一部分由医疗补助计划（Medicaid）等公共项目承担。

这场危机还造成了限制滥用与确保充分镇痛之间的矛盾。公共卫生机构发布的健康公平指导意见指出，必须解决疼痛诊疗可及性方面的差距；2022年CDC指南也强调，疼痛患者仍应获得适当治疗。限制性政策的批评者认为，逐步减量和突然降低剂量使一些患者的疼痛得不到控制；支持者则回应，未能充分重视风险本身就已造成伤害。如何平衡这些关切，仍是处方开具者、监管机构和患者面临的一项核心挑战。

新药研发与新兴疗法

Nav1.8 是一种集中分布于伤害感受器中的电压门控钠通道，因此阻断它可以在源头减弱痛觉信号，而无需作用于阿片受体。基于这一机制，首个进入患者用药阶段的药物是 suzetrigine，商品名为 Journavx。2025 年 1 月 30 日，美国 FDA 批准 suzetrigine 以 Journavx 之名用于治疗成人中重度急性疼痛，这是 25 年多来该适应症首个获批的新类别镇痛药。

监管决定所依据的数据来自 2191 名患有中重度疼痛的成人（在 0–10 分量表上的平均评分约为 7 分），这些患者分别接受了全腹壁成形术（试验 1）或拇囊切除术（试验 2）。剂量–反应数据十分明确：只有最高剂量能与安慰剂区分开，较低剂量与安慰剂并无差异。证据基础较为狭窄：针对中重度疼痛的试验数据仅覆盖约两周的用药时间，该药物适用于突然发作（常由创伤或手术引起）且预计持续时间少于三个月的疼痛。其在慢性疼痛中的应用仍在研究之中。

监管机构还阐明了针对持续性疼痛的非阿片类药物应如何进行试验。这项工作的源头是《SUPPORT 法案》，该法案要求 FDA 发布指导原则，以帮助应对与开发非阿片类疼痛治疗药物相关的挑战。慢性疼痛的草案于 2025 年 9 月 11 日发布，标注为修订版 1、日期为 2026 年 5 月的较新版本目前已经流通。其中关于 III 期试验的建议十分详细。该机构建议至少开展一项随机、双盲、平行组优效性试验，并辅以可能评估疗效或长期安全性的其他研究。候选适应症可以针对特定病症、特定人群，也可以是一般性慢性疼痛。为限制自发波动的影响，入组时应选择疼痛强度和病程合适的受试者（例如病程至少 3 个月）。申办方还可以证明产品是否能避免阿片类药物的起始使用、消除持续的阿片类药物使用，或在维持疼痛控制的同时降低阿片类药物剂量。

基因沉默方法大体上仍处于临床前阶段。在啮齿类动物模型中，携带针对 NaV1.7 的小干扰 RNA 的病毒载体已降低了背根神经节神经元中该通道的表达，这些方法在神经病理性疼痛的啮齿类模型中显著减轻了机械性和热性痛觉过敏，部分效果在单次给药后可持续数周。靶向作用也涉及脊髓。鞘内递送的 dCas9-KRAB 构建体可实现对 Nav1.7 基因表达的表观遗传抑制；在一项大鼠研究中，靶向脊髓 TRPV1 的 siRNA 减轻了行为学上的痛觉过敏。选择性是其主要吸引力：在 NaV1.7 的研究中，动物的超敏状态得到改善，同时保留了正常感觉。针对大脑的方法则尚不成熟。已有研究使用源自单纯疱疹病毒的载体到达脑干的痛觉调控回路，也有人在重度疼痛的癌症患者中尝试过基因转移。尽管近期研究已在临床前模型和早期临床试验中证明，这些方法能够调节伤害性信号传导中的关键分子靶点，但递送方法和长期安全性仍需改进，预计还需进一步研究来完善递送策略并确保临床安全性。

其他非阿片类策略则更具探索性。齐考诺肽（ziconotide）是一种源自海螺毒液的多肽，已获批用于鞘内给药治疗严重慢性疼痛；更多来自毒液的多肽也正在筛选其镇痛活性。一些研究团队还尝试干扰伤害感受器内部维持敏化的蛋白质–蛋白质相互作用，旨在减轻疼痛，同时避免阿片类药物的全身性作用。这些方法仍处于早期阶段，其临床价值尚未确立。

全球负担与公共卫生

慢性疼痛是全球健康损失的最大来源之一，但其测得的规模取决于如何定义。一项被广泛引用的估计认为，约五分之一的成年人，即大约15亿人，患有慢性疼痛，且患病率随年龄增长而上升。全球约有五分之一的人，即约15亿人，受慢性疼痛（CP）困扰，患病率随年龄增加。负担通常以伤残生命年（YLD）衡量，全球疾病负担研究把慢性疼痛相关疾病列为造成伤残生命年的主要原因之一。腰痛在这些数据中占据主导地位。2021年的一项分析发现，腰痛仍是全球造成伤残生命年的首要原因。《柳叶刀·风湿病学》估计，2020年全球有6.19亿人患有腰痛，接近世界人口的10%；到2050年，这一人数预计将达到8.43亿。若撇开人口规模和年龄结构的影响，其发病率略有下降，但受影响的绝对人数仍在持续增长。颈痛和骨关节炎也是主要的致残原因，不过排名较靠后：腰痛位居第一，颈痛排第四，骨关节炎排第十三。

经济成本

这些成本由卫生系统、雇主和个人共同承担。在美国，2016年腰颈痛的经济成本估计为1340亿美元。在巴西，2012至2016年间，人均每年因腰痛缺勤约100个工作日，生产力损失约占该国腰痛年度成本（22亿美元）的近80%。2019年一项全球估计显示，因职业人体工程学风险因素导致的腰痛经济损失达2161亿美元，而成本与残疾的分布并不均衡：高收入国家承担了全球经济负担的70%以上，而中等收入国家则承受了全球伤残生命年的70%以上。劳动力影响是核心问题。对于劳动年龄人群而言，腰痛导致的离岗人数多于其他任何慢性健康问题。头痛障碍也呈现类似模式。在2019年全球疾病负担研究中，它们被列为全球第三大致残原因，并且是年轻成年人中的首要原因，其造成的残疾也转化为生产力损失。更广泛地看，慢性疼痛的成本还包括卫生系统支出、生产力损失、生活质量下降以及非正式照护。疼痛还与心理健康密切相关：慢性腰痛与抑郁增加相关，而抑郁又与腰痛患者的残疾加重和康复变差相关。

镇痛药的分配不均

镇痛药的可及性分布极不均衡。高收入国家的阿片类药物常常供应过剩、处方过度，而许多低收入和中等收入国家（LMICs）却面临严重短缺，存在明显的不平等。一项分析以鲜明的方式描述了这种失衡：全球最富裕的10%人口所在国家获得了几乎全部可用阿片类药物的90%，而全球最贫困的50%人口所在国家仅获得了1%。世界卫生组织的示范目录长期以来都纳入了这些药物。自1977年首版发布以来，阿片类镇痛药一直出现在该目录中；现行目录将五种阿片类药物列为基本药物，包括可待因、芬太尼、洛哌丁胺、美沙酮和吗啡。然而，列入目录并不保证患者能够获得这些药物。例如在埃塞俄比亚，吗啡已列入基本药物清单，但仍有数百万慢性病患者无法获得阿片类药物。成本是另一大障碍，因为在低收入地区，无论是个体患者还是医疗机构，阿片类药物往往都难以负担。障碍还包括监管和观念方面的因素，例如缺乏培训、对依赖和药物流失的担忧、药品采购困难以及严格的处方规定。

全民健康覆盖与政策

在全民健康覆盖的框架下，世界卫生组织成员国承诺，疼痛治疗的可及性应以需求为基础，而不取决于疾病所处的阶段。但实践中并未达到这一承诺。尽管阿片类药物价格低廉，全球范围内大多数可能从中受益的人仍未获得这类药物。疼痛在全球卫生优先事项中也长期处于边缘位置。尽管腰痛及其他肌肉骨骼疾病是全球首要的致残原因，却未能在全球卫生议程中占据突出位置。初级卫生保健的整合同样受到这一缺口的影响，持续依赖低价值的医疗服务，而负担主要落在弱势群体身上，对处境不利和文化多元的人群影响尤为严重。因此，一个国家是否将疼痛纳入国家卫生战略，以及如何为镇痛药、康复和专科服务筹资，在很大程度上决定了谁能获得治疗。

未解决的问题与研究前沿

伤害可塑性痛是否是一个有效的类别

伤害可塑性痛被纳入国际疼痛研究学会（IASP）的分类体系，作为与伤害感受性痛和神经病理性痛并列的第三种机制，它也是该体系中争议最大的部分。核心质疑在于，这一概念描述的是在没有组织损伤或神经损伤的情况下持续存在的疼痛，然而其中涉及的中枢敏化已被证明依赖于持续的伤害性刺激，例如神经损伤。因此，批评者质疑：即便看不到病变，是否仍有某种隐藏的损伤或外周输入在起作用。由于该概念无法解释为何只有部分疼痛患者会发展为这种持续形式，它作为慢性疼痛的一般理论也难以检验。

另一项质疑涉及功能。若该定义成立，疼痛来自改变了的伤害感受器，且无需任何伤害性输入，那么它就不具有保护作用，而一些临床医生认为这一说法难以与进化生物学相调和。该类别在临床应用上也受到批评。其支持者将其描述为一种机制而非诊断，而批评者则警告说，过度依赖这一标签可能会降低对疼痛潜在器质性原因的警惕。

验证工作仍在进行中。一项基于病例描述（vignette）的研究报告，IASP 标准具有令人满意的信度和效标效度；一项针对膝骨关节炎的前瞻性队列研究则提出了改进意见。但也有其他作者指出，IASP 标准及其分级体系的信度和效度尚未在真实世界环境中得到充分检验。一些研究者还提出，伤害可塑性特征是疼痛中连续、可加和的成分，而非离散的类别，例如中枢敏化突出的骨关节炎或类风湿关节炎中所见的情况。

为什么疼痛在组织愈合后仍会持续

从急性疼痛向持续性疼痛的转变，目前仍缺乏充分的解释。尽管疼痛通常是一种保护性信号，但它为何会演变为致残且往往长期存在的状况，仍是科学界争论的焦点。目前提出了若干假说，包括持续的外周输入、中枢可塑性，以及心理和社会因素，但尚无一种假说被确立为可靠的个体预测指标。因此，在慢性化发生之前找到可在不同人群中得到验证、并能指导预防性治疗的预后标志物，是一个重大的研究目标。

对无法言语的人进行客观疼痛测量

在无法进行交流的患者身上，评估最为困难。IASP 指出，无法口头交流并不能排除个体正在经历疼痛的可能性。然而，对于意识障碍患者而言，准确评估和处理疼痛是最重大的挑战之一，因为这些人往往无法可靠地表达其痛苦。神经影像学研究表明，部分此类患者的大脑能够加工伤害性刺激。研究报告称，与疼痛相关的脑活动似乎随意识水平的提高而增强，甚至在无反应觉醒综合征患者中也可观察到部分皮层激活。不过，这些发现很难解释。必须将对有害刺激的自主神经反应与有意识的不适体验区分开来，而疼痛各组成部分所需的残余功能程度尚不清楚。

有人提出了电生理标志物作为解决方案。激光诱发电位和脑电图可以在床旁快速记录，一项研究发现，诱发成分之间间隔的变异性可能代表疼痛加工的客观指标。行为量表仍是主要的临床工具，专家们也日益呼吁采用多模态评估策略，将行为量表与客观的生理和神经生理指标相结合。这些方法尚无一种被验证可用于常规临床，动物研究中也存在同样的问题，因为其中疼痛在很大程度上仍只能通过行为推断。

将动物研究结果转化为人类治疗

许多在啮齿类动物身上有效的镇痛药在人体中却失败了。镇痛药研发被描述为淘汰率高的领域，即在啮齿类动物中有效的药物在临床试验中失败。就整体药物研发而言，一篇2023年的叙述性综述指出，将动物实验中的药物转化为人类治疗的失败率仍高于92%，且这些失败大多源于意外毒性或疗效不足。疼痛研究还有其自身的困难。疼痛动物模型常因其对人类镇痛疗效的预测性较低而受到指责，而人体试验本身也受到安慰剂反应和患者群体差异的干扰。

已有解释聚焦于生物学上的差异。一种批评观点认为，临床失败在很大程度上归因于过度依赖小鼠模型，而这一做法预设了疼痛通路在进化上是保守的；该观点还指出，作为伤害感受回路起点的背根神经节，在不同物种之间存在根本性差异。人类神经元中的冗余性也可能削弱针对单一分子的策略。提出的应对方案包括人体实验性疼痛模型、类器官平台，以及采用多种啮齿类动物模型和检测方法，以更好地反映人类的复杂性。这些方法能否弥合实验室与临床之间的差距，目前仍有待观察。

参考来源

The revised International Association for the Study of Pain ...capdouleur.fr
Revisions to the IASP definition of pain—What does this mean for children? - Stevens - 2021 - Paediatric and Neonatal Pain - Wiley Online Libraryonlinelibrary.wiley.com
IASP Revises Its Definition of Pain for the First Time Since ...iasp-pain.org
The Revised IASP Definition of Pain and Accompanying Notes: Considerations for the Physiotherapy Profession - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
Physiology of pain and nociceptorsderangedphysiology.com
Frontiersfrontiersin.org
Frontiersfrontiersin.org
Mechanisms of Pain - Recognition and Alleviation of Pain in Laboratory Animals - NCBI Bookshelfncbi.nlm.nih.gov
Pain Redefined: Inside the IASP’s Updated Definitionmedcentral.com
A P2X receptor-mediated nociceptive afferent pathway to lamina I of the spinal cordncbi.nlm.nih.gov
Chapter 9 The dorsal horn and hyperalgesia - PMC - NIHpmc.ncbi.nlm.nih.gov
Feed-forward inhibition: a novel cellular mechanism for the analgesic effect of substance Pncbi.nlm.nih.gov
Role of Presynaptic Glutamate Receptors in Pain Transmission at the Spinal Cord Level - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
Pain pathwaysderangedphysiology.com
Neural Circuitry Polarization in the Spinal Dorsal Horn (SDH): A Novel Form of Dysregulated Circuitry Plasticity during Pain Pathogenesismdpi.com
The ‘in’s and out’s’ of descending pain modulation from the rostral ventromedial medulla: Trends in Neurosciencescell.com
The “In’s and Out’s” of Descending Pain Modulation from the Rostral Ventromedial Medulla (RVM) - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
Frontiersfrontiersin.org
Descending Modulation of Painlink.springer.com
Inputs to the locus coeruleus from the periaqueductal gray and rostroventral medulla shape opioid-mediated descending pain modulationncbi.nlm.nih.gov
Review Hyperalgesia and allodynia: peripheral mechanismssciencedirect.com
Models and Mechanisms of Hyperalgesia and Allodyniaresearchgate.net
Mechanisms of Peripheral and Central Sensitization in Osteoarthritis Pain - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
Hyperalgesia - an overviewsciencedirect.com
Frontiersfrontiersin.org
Central Sensitization: A Generator of Pain Hypersensitivity by Central Neural Plasticity - ScienceDirectsciencedirect.com
Spinal cord homeostatic plasticity gates mechanical allodynia in chronic painbiorxiv.org
Pain Science in Practice (Part 5): Central Sensitization IIjospt.org
NMDA Receptor Dependent Long-term Potentiation in Chronic Pain - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
Ionotropic Glutamate Receptors and Voltage-Gated Ca2+ Channels in Long-Term Potentiation of Spinal Dorsal Horn Synapses and Pain Hypersensitivityncbi.nlm.nih.gov
NMDA receptor activation induces long-term potentiation of ...med.stanford.edu
NMDA receptor activation induces long-term potentiation of glycine synapsesjournals.plos.org
Evidence for a role of the NMDA receptor in the frequency dependent potentiation of deep rat dorsal horn nociceptive neurones following c fibre stimulation. - ScienceDirectsciencedirect.com
Pain as a disease in the new International Classification of Diseases (ICD-11): Latin American expert consensus - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
(PDF) The IASP classification of chronic pain for ICD-11: chronic primary painresearchgate.net
Chronic Pain in the ICD-11: New Diagnoses That Clinical Psychologists Should Know About - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
A classification of chronic pain for ICD-11 : Painjournals.lww.com
Risk Factors Associated With Transition From Acute to Chronic Low Back Painjamanetwork.com
(PDF) Risk Factors Associated With Transition From Acute to Chronic Low Back Pain in US Patients Seeking Primary Careresearchgate.net
Transition from acute to chronic postsurgical pain: risk factors and protective factors - PubMedpubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Vitamin D in the Transition from Acute to Chronic Pain: A Systematic Reviewncbi.nlm.nih.gov
Psychosocial predictors in the transition from acute to chronic pain: a systematic review - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
The transition from acute to chronic pain: might intensive care unit patients be at risk?annalsofintensivecare.springeropen.com
The transition from acute to chronic pain: might intensive care unit patients be at risk?ncbi.nlm.nih.gov
Integrating nociplastic pain into neuropathic pain framework: a proposal for a revised classification - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
Types of Painpain.ucsf.edu
The concept of nociplastic pain-where to from here? - International Association for the Study of Pain (IASP)iasp-pain.org
Nociplastic pain: controversy of the concept - PMC - NIHpmc.ncbi.nlm.nih.gov
Applying Nociplastic Pain Criteria in Chronic Musculoskeletal Conditions: A Vignette Study - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
“Nociplastic Pain”: A Challenge to Nosology and to Nociception - ScienceDirectsciencedirect.com
Nociplastic pain: A contemporary narrative review of mechanisms, diagndovepress.com
Global, regional, and national burden of headache disorders, 1990–2021, with forecasts to 2050: A Global Burden of Disease study 2021ncbi.nlm.nih.gov
Global, regional, and national burden of low back pain, 1990–2020, its attributable risk factors, and projections to 2050: a systematic analysis of the Global Burden of Disease Study 2021ncbi.nlm.nih.gov
Global, regional, and national burden of low back pain in working-age population from 1990 to 2021 and projections for 2050ncbi.nlm.nih.gov
The Global Burden of Migraine: A 30-Year Trend Review and Future Projections by Age, Sex, Country, and Regionlink.springer.com
Understanding the mechanisms of placebo and nocebo effectssmw.ch
Placebo mechanisms across different conditions: from the clinical setting to physical performance - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
Placebo and nocebo effect in pain - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
The neurobiology of placebo analgesia: from endogenous opioids to cholecystokinin - PubMedpubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Proglumide - an overviewsciencedirect.com
Attention modulates spinal cord responses to pain - PubMedpubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Attention Modulates Spinal Cord Responses to Pain: Current Biologycell.com
Orienting Attention Modulates Pain Perception: An ERP Studyncbi.nlm.nih.gov
Pain relief through distraction: It's not all in your headsciencedaily.com
Attentional modulation fails to attenuate the subjective pain experience in chronic, unexplained pain - Snijders - 2010 - European Journal of Pain - Wiley Online Libraryonlinelibrary.wiley.com
Functional MRI of pain- and attention-related activations in the human cingulate cortex - PubMedpubmed.ncbi.nlm.nih.gov
How different cultures experience and talk about pain - International Association for the Study of Pain (IASP)iasp-pain.org
(PDF) Cultural Differences in Pain Experience among Four Ethnic Groups: A Qualitative Pilot Studyresearchgate.net
Cultural Framing and the Impact On Acute Pain and Pain Servicesncbi.nlm.nih.gov
Cultural Differences in Pain Perception and Management - Endometrioseendometriose.app
Group Differences Between Countries and Between Languages in Pain-Related Beliefs, Coping, and Catastrophizing in Chronic Pain: A Systematic Reviewacademic.oup.com
Congenital Insensitivity to Pain Overview - GeneReviews® - NCBI Bookshelfncbi.nlm.nih.gov
NTRK1 Congenital Insensitivity to Pain with Anhidrosis - GeneReviews® - NCBI Bookshelfncbi.nlm.nih.gov
Congenital Insensitivity to Pain With Anhidrosis: A Case Report and Review of the Pertinent Literaturencbi.nlm.nih.gov
Congenital Insensitivity to Pain: A Case Report and Review of the Literaturencbi.nlm.nih.gov
Comparative Physiology of Nociception and Painjournals.physiology.org
Evolution of nociception in vertebrates: comparative analysis of lower vertebrates - ScienceDirectsciencedirect.com
Evolution of nociception and pain: evidence from fish modelsroyalsocietypublishing.org
Nociceptive Biology of Molluscs and Arthropods: Evolutionary Clues About Functions and Mechanisms Potentially Related to Painncbi.nlm.nih.gov
What Is It Like to Be a Bass? Red Herrings, Fish Pain and the Study of Animal Sentiencencbi.nlm.nih.gov
"Ample evidence for fish sentience and pain" by Lynne U. Sneddon, David C.C. Wolfenden et al.wellbeingintlstudiesrepository.org
www.frontiersin.orgfrontiersin.org
Congenital Insensitivity to Pain: Novel SCN9A Missense and In-Frame Deletion Mutations - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
An SCN9A channelopathy causes congenital inability to experience painnature.com
Functional confirmation that the R1488* variant in SCN9A results in complete loss-of-function of Nav1.7ncbi.nlm.nih.gov
Painful and painless mutations of SCN9A and SCN11A voltage-gated sodium channelslink.springer.com
The genetics of pain - ScienceDirectsciencedirect.com
The genetics of pain - BJA Educationbjaed.org
Twelve‐year follow‐up of chronic pain in twins: Changes in environmental and genetic influence over time - Burri - 2018 - European Journal of Pain - Wiley Online Libraryonlinelibrary.wiley.com
Shared genetic factors underlie chronic pain syndromes - PubMedpubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Genetic and Environmental Risk for Chronic Pain and the Contribution of Risk Variants for Major Depressive Disorder: A Family-Based Mixed-Model Analysisjournals.plos.org
Twelve-year follow-up of chronic pain in twins: Changes in environmental and genetic influence over timeresearchgate.net
Twin studies of painresearchgate.net
Congenital Insensitivity to Paincureus.com
Sex differences in pain: a brief review of clinical and experimental findings - British Journal of Anaesthesiabjanaesthesia.org.uk
Overview of Sex and Gender Differences in Human Pain - International Association for the Study of Pain (IASP)iasp-pain.org
A systematic literature review of 10 years of research on sex/gender and experimental pain perceptionsciencedirect.com
Review Article Sex differences in pain perceptionsciencedirect.com
Genetic contributions to pain: a review of findings in humans - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
Congenital Insensitivity to Pain: A Case Study of a Rare Genetic Disorderncbi.nlm.nih.gov
Loss-of-function mutations in the Nav1.7 gene underlie congenital indifference to pain in multiple human populations - PubMedpubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Insensitivity to Pain upon Adult-Onset Deletion of Nav1.7 or Its Blockade with Selective Inhibitors - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
Sex differences in pain: a brief review of clinical and experimental findings - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
Theories of pain: from specificity to gate controljournals.physiology.org
Gate control theoryen.wikipedia.org
Theories of Pain and Gate Control Theory: Relevance to Dental Anesthesmedistudygo.com
Pain and the Neuromatrix in the Brainfirsthand.com
Ronald Melzacken.wikipedia.org
It Hurts Where? Ron Melzack reckoned the pain is in your mindmcgill.ca
“The single biggest mistake in the history of modern medical pain management”michaeljmadson.substack.com
“Pain as the fifth vital sign” and dependence on the “numerical pain scale” is being abandoned in the US: Why? - British Journal of Anaesthesiabjanaesthesia.org
The Joint Commission Deserves Some Blame for the Opioid Crisis - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
The 5th Vital Sign and America’s Painkiller Epidemichealthsciences.arizona.edu
Is Pain the Fifth Vital Sign? Higher Triage Patient-Reported Pain Score Does Not Predict Increased Admission or Transfer Rates - Journal of Urgent Care Medicinejucm.com
Pain scaleen.wikipedia.org
Visual analogue scale, numeric pain rating scale and the McGill pain Questionnaire: an overview of psychometric propertiesresearchgate.net
Measures of adult pain: Visual Analog Scale for Pain (VAS Pain), Numeric Rating Scale for Pain (NRS Pain), McGill Pain Questionnaire (MPQ), Short‐Form McGill Pain Questionnaire (SF‐MPQ), Chronic Pain Grade Scale (CPGS), Short Form‐36 Bodily Pain Scale (SF‐36 BPS), and Measure of Intermittent and Constant Osteoarthritis Pain (ICOAP) - Hawker - 2011 - Arthritis Care & Research - Wiley Online Libraryacrjournals.onlinelibrary.wiley.com
McGill Pain Questionnairesralab.org
Tools for Assessment of Pain in Nonverbal Older Adults with Dementia: A State-of-the-Science Review - Journal of Pain and Symptom Managementjpsmjournal.com
Pain Assessment in the Elderlyuspharmacist.com
Pain assessment for people with dementia: a systematic review of systematic reviews of pain assessment tools - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
FLACC Pain Scale Nursing Guide with Examplesnursechartingpro.com
Neurophysiological, Radiological, and Molecular Biomarkers of Pain-Related Conditions: An Umbrella Reviewncbi.nlm.nih.gov
Objective Measurement of Musculoskeletal Pain: A Comprehensive Reviewncbi.nlm.nih.gov
From Association to Prediction: Translational Barriers in Pain Biomarker Research - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
Neuroimaging-based biomarkers for pain: state of the field... : PAIN Reportsjournals.lww.com
Misappropriation of the 1986 WHO analgesic ladder: the pitfalls of labelling opioids as weak or strong - British Journal of Anaesthesiabjanaesthesia.org
Misappropriation of the 1986 WHO analgesic ladder: the pitfalls of labelling opioids as weak or strong - PubMedpubmed.ncbi.nlm.nih.gov
WHO Analgesic Ladder - StatPearls - NCBI Bookshelfncbi.nlm.nih.gov
The WHO Pain Ladder: Do We Need Another Step?medcentral.com
NSAID-associated Renal Injury: Mechanisms, Risks, and Safer Strategiesscientificarchives.com
Pathophysiological aspects of nephropathy caused by non-steroidal anti-inflammatory drugsncbi.nlm.nih.gov
Molecular Mechanism for Various Pharmacological Activities of NSAIDSncbi.nlm.nih.gov
Acetaminophen, Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs, ...ahajournals.org
Oral Analgesics for Acute Dental Painada.org
Human cyclooxygenase-3 enzyme and uses thereofimage-ppubs.uspto.gov
Mu-opioid receptor and receptor tyrosine kinase crosstalk: Implications in mechanisms of opioid tolerance, reduced analgesia to neuropathic pain, dependence, and rewardncbi.nlm.nih.gov
Opioid suppression of an excitatory pontomedullary respiratory circuit by convergent mechanismsncbi.nlm.nih.gov
Neuronal mechanisms underlying opioid-induced respiratory depression: our current understanding - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
Mu-Opiod receptor splice variant polypeptidesimage-ppubs.uspto.gov
Effectiveness of Exercise Therapy in Patients With Chronic Low Back Painaafp.org
Exercise prescription for improving chronic low back pain in adults: a network meta-analysis - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
Interventions for the Management of Acute and Chronic Low Back Pain: Revision 2021: Clinical Practice Guidelines Linked to the International Classification of Functioning, Disability and Health From the Academy of Orthopaedic Physical Therapy of the American Physical Therapy Association: Journal of Orthopaedic & Sports Physical Therapy: Vol 51, No 11jospt.org
Efficacy of Cognitive Behavioral Therapy Combined with Exercise in Patients with Chronic Pain: A Systematic Review and Meta-Analysis - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
The effect of cognitive behavioural therapy on pain and disability in chronic non-specific low back pain: An overview of systematic reviewsjournals.plos.org
Meta-Analysis Reveals Benefits and Shortcomings of Next-Generation Cognitive Behavioral Therapy for Chronic Painmedcentral.com
Experts strongly recommend against spine injections for chronic back pain - BMJ Groupbmjgroup.com
Effectiveness of Radiofrequency Ablation for Chronic Low Back Pain: Adovepress.com
Epidural steroids in the management of chronic spinal pain: a systematic review - PubMedpubmed.ncbi.nlm.nih.gov
jcm 08 01063 t002pmc.ncbi.nlm.nih.gov
Best Exercise Options for Reducing Pain and Disability in Adults With Chronic Low Back Pain: Pilates, Strength, Core-Based, and Mind-Body. A Network Meta-analysisjospt.org
Comparative evaluation of group-based mindfulness-based stress reduction and cognitive behavioral therapy for the treatment and management of chronic pain disorders: protocol for a systematic review and meta-analysis with indirect comparisonsncbi.nlm.nih.gov
Frontiersfrontiersin.org
Safety and Efficacy of Radiofrequency Ablation and Epidural Steroid Injection for Management of Cervicogenic Headaches and Neck Pain: Meta-Analysis and Literature Review - PubMedpubmed.ncbi.nlm.nih.gov
The Opioid Epidemic in the United Statesshadac.org
The Opioid Crisis in the United States: A Brief Historycongress.gov
Trends and Relationships in Opioid Prescribing Rates and Overdose Rates in the United States 2013-2019medrxiv.org
Overdosing on Regulation: How Government Caused the Opioid Epidemiccato.org
Opioid Prescribing Mediating State Policy Intervention Effects on Drug Overdose Mortalitymedrxiv.org
Impact of Opioid Prescribing on Overdose Deaths: 2006-2022 - European Society of Medicineesmed.org
CDC Clinical Practice Guideline for Prescribing Opioids for Pain — United States, 2022cdc.gov
2022 CDC Clinical Practice Guideline at a Glancecdc.gov
CDC Clinical Practice Guideline for Prescribing Opioids for Pain — United States, 2022 - Healthy People 2030odphp.health.gov
CDC Clinical Practice Guideline for Prescribing Opioids for Pain, 2022: Resources for Decision-Makersastho.org
State-Level Economic Costs of Opioid Use Disorder and Fatal Opioid Overdose — United States, 2017cdc.gov
JEC Analysis Finds Opioid Epidemic Cost U.S. Nearly $1.5 Trillion in 2020beyer.house.gov
A study released last year estimated the cost of the opioid crisis in 2013 at $79.9 billiongulfnews.com
Economic Toll of Opioid Crisis in U.S. Exceeded $1 Trillion Since 2001altarum.org
Suzetrigine: A New and Novel Analgesic for Acute Pain - ScienceDirectsciencedirect.com
Suzetrigine (Journavx) — A Sodium Channel Blocker for Acute Painsecure.medicalletter.org
Journavx, a Nonopioid Oral Pain Medication, Gets FDA Approvalrheumatologyadvisor.com
FDA Approves Non-Opioid Pain Medication Suzetrigine (Journavx™)yalemedicine.org
FDA Issues Draft Guidance on Non-Opioid Options for Treating Painnysdental.org
USFDA Draft Guidance: Development of Non-Opioid Analgesics for Chronic Painregulatoryaffairsnews.com
Is FDA’s Draft Guidance on Non-Opioid Drug Development a Step in the Right Direction?medcentral.com
FDA issues guidance on non-opioid drug development for chronic painraps.org
Gene Therapy and Epigenetic Modulation in Chronic Pain: A Future Without Opioids? - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
Advances in Therapeutic Applications of CRISPR Genome Editing for Spinal Pain Managemente-neurospine.org
Silencing of spinal Trpv1 attenuates neuropathic pain in rats by inhibiting CAMKII expression and ERK2 phosphorylationncbi.nlm.nih.gov
Gene Therapy for Chronic Pain: How to Manipulate and Unravel Pain Control Circuits from the Brain?experiments.springernature.com
FDA Approves Suzetrigine, New Alternative to Opioids for Acute Painpharmacytimes.com
34356936dft 05/04/26 Development of Non- Opioid Analgesics for Chronic Painfda.gov
Chronic Pain and the Health of Populationsbu.edu
Global, regional, and national burden of low back pain, 1990–2020, its attributable risk factors, and projections to 2050: a systematic analysis of the Global Burden of Disease Study 2021 - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
The global epidemic of low back pain - The Lancet Rheumatologythelancet.com
The global health and economic impact of low-back pain attributable to occupational ergonomic factors in the working-age population by age, sex, geography in 2019ncbi.nlm.nih.gov
The Lancet: New study shows low back pain is the leading cause of disability around the worldhealthdata.org
Editorial. Valuing headache’s solutionncbi.nlm.nih.gov
Rethinking chronic pain - The Lancetthelancet.com
Availability and Use of Essential Opioid Analgesics in Sub-Saharan Africa: A Scoping Review Protocolncbi.nlm.nih.gov
Selection- Model List of Essential Medicinessyntheticdrugs.unodc.org
Global, regional, and national consumption of controlled opioids: a cross-sectional study of 214 countries and non-metropolitan territories - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
Perceptions of Barriers to Using Opioid Analgesics: A Mixed Methods Study - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
Analysis of opioid analgesics consumption in Africathelancet.com
Views and experiences of opioid access amongst palliative care providers and public representatives in a low-resource setting: A qualitative interview studyncbi.nlm.nih.gov
Pain characteristics and incidence of functional disability among community-dwelling older adultsjournals.plos.org
Global, regional, and national burden of low back pain, 1990–2020, its attributable risk factors, and projections to 2050: a systematic analysis of the Global Burden of Disease Study 2021 - The Lancet Rheumatologythelancet.com
Nociplastic pain: controversy of the conceptepain.org
Applying Nociplastic Pain Criteria in Chronic Musculoskeletal Conditions: A Vignette Studyncbi.nlm.nih.gov
Understanding Nociplastic Pain: Building a Bridge between Clinical Psychology and Medicinencbi.nlm.nih.gov
Assessment and Management of Pain in Patients With Disorders of Consciousness - ScienceDirectsciencedirect.com
Evaluation of pressure-induced pain in patients with disorders of consciousness based on functional near infrared spectroscopyncbi.nlm.nih.gov
Disorders of Consciousness: Painless or Painful Conditions?—Evidence from Neuroimaging Studiesncbi.nlm.nih.gov
Pain Perception in Disorder of Consciousness: A Scoping Review on Current Knowledge, Clinical Applications, and Future Perspectivencbi.nlm.nih.gov
Assessing pain in patients with chronic disorders of consciousness: Are we heading in the right direction? - PubMedpubmed.ncbi.nlm.nih.gov
The Meaning of Pain in the Clinical Management of Patients With Disorders of Consciousness: Is It a Neglected Issue? - Contrada - 2026 - European Journal of Pain - Wiley Online Libraryonlinelibrary.wiley.com
A paradigm shift in analgesic discovery: from rodent to human modelsepain.org
Poor Translatability of Biomedical Research Using Animals — A Narrative Review - Lindsay J. Marshall, Jarrod Bailey, Manuela Cassotta, Kathrin Herrmann, Francesca Pistollato, 2023journals.sagepub.com
Human Experimental Pain Models for Assessing the Therapeutic Efficacy of Analgesic Drugs - ScienceDirectsciencedirect.com
A paradigm shift in analgesic discovery: from rodent to human models - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
Editorial: Verification of Animal Pain Models by Reverse Translationncbi.nlm.nih.gov