肺癌

肺癌是一组起源于肺部的恶性肿瘤，通常发生于气道或肺泡的内衬细胞。它不同于起源于其他部位、随后转移至肺部的癌症。临床上主要分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌；前者包括腺癌和鳞状细胞癌。这两大类肺癌在生物学特征、扩散模式和治疗方式上均有差异。(cancer.gov)

肺癌是全球重大的公共卫生问题。据估计，2022年全球新发肺癌病例约250万例，死亡约180万例，使其成为癌症死亡的首要原因。吸烟是肺癌最主要的可预防病因，但从不吸烟的人也可能患肺癌；环境和职业暴露也会增加患病风险。早期肺癌可能几乎没有症状，许多病例在确诊时已经广泛扩散。(who.int)

理解肺癌需要综合考虑其组织学分类、分子特征和解剖学分期。影像学检查和活组织检查用于确立诊断并确定病变范围，生物标志物检测则可识别与治疗相关的特征。诊疗可能涉及外科学相关的手术治疗、放射治疗、化学治疗、靶向药物和癌症免疫治疗，同时配合支持治疗和缓和医疗。预防和循证筛查是这些措施的重要补充。(cancer.org)

定义与解剖学起源

肺癌是起源于肺组织的原发性癌症，通常发生于肺内气道或远端气腔的衬里上皮细胞。“原发性”指明恶性肿瘤最初发生的器官，而不是此后所有发现恶性肿瘤组织的器官。例如，乳腺癌扩散到肺部后，仍属于转移性乳腺癌，而不会变成肺癌。同样，肺癌即使扩散至胸腔以外，仍被认定为起源于肺部。主要的上皮性恶性肿瘤分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌两大类；其详细分类依据显微镜下的病理学特征，而不单凭发生部位。(cancer.gov)

原发性肺部恶性肿瘤还必须与起源于胸膜的癌症相区分。脏层胸膜覆盖肺表面，壁层胸膜衬覆胸壁内面，两者之间隔着一个含有液体的狭窄间隙。胸膜间皮瘤起源于这层覆盖组织，与起源于肺内部的癌是不同的恶性肿瘤。不过，肺癌也可以侵犯胸膜，或在胸膜上形成转移灶。因此，仅凭肺表面或胸腔积液中存在癌细胞，并不能确定肿瘤起源于哪种组织。(training.seer.cancer.gov)

气道树在解剖上构成了一系列连续的潜在肿瘤起源部位。气管分为左、右主支气管，随后分支为肺叶支气管、肺段支气管以及逐渐变细的细支气管。右肺有三叶，左肺有两叶。支气管壁有软骨支撑，而较细的细支气管中则不再有软骨。沿着这一分支系统向远端延伸，衬里上皮由以纤毛柱状上皮为主，逐渐变为结构更简单的立方上皮和鳞状上皮。肺泡管和肺泡构成气体交换区域，其薄层上皮壁将吸入的空气与毛细血管内的血液隔开。上皮结构的这些差异，有助于解释肺癌为何并非均匀分布于整个肺内。(training.seer.cancer.gov)

中央型肿瘤位于较大的支气管和肺门附近。肺门是肺内侧供气道、血管、淋巴管和神经出入的门户。鳞状细胞癌通常起源于中央部位的支气管附近，而腺癌则更常起源于肺的周边组织，包括远端呼吸道上皮。这些只是解剖部位上的倾向，并非界定肿瘤显微镜下类型的规则。传统术语支气管源性癌强调肿瘤起源于气道上皮，但在临床上，其范围涵盖小细胞癌和非小细胞癌，而不仅限于肉眼可见起源于大支气管的肿瘤。因此，不应将这一术语理解为排除了周边型肺癌，也不应认为它特指某一种组织学亚型。(training.seer.cancer.gov)

区域淋巴系统的引流通路将肺与肺内、肺门及纵隔淋巴结相连。肺内淋巴结群沿亚段支气管、肺段支气管和肺叶支气管分布；叶间淋巴结位于肺叶支气管之间，肺门淋巴结则位于肺根。纵隔淋巴结群包括位于气管分叉下方的隆突下淋巴结，以及位于气管两侧的气管旁淋巴结。国际肺癌研究协会制定的解剖图谱将区域淋巴结划分为14个站组，其中也包括下颈部—锁骨上淋巴结组。这种分布为记录区域淋巴结受累情况提供了解剖学框架，与原发肿瘤本身的位置有所区别。(training.seer.cancer.gov)

组织学分类

2021 年第五版世界卫生组织肿瘤分类依据显微镜下的组织结构、细胞特征和分化情况对肺肿瘤进行分类。非小细胞肺癌（NSCLC）是一个统称，而非单一的组织学诊断；其主要类型包括腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌。腺癌表现出腺样分化或黏液产生。浸润性非黏液性腺癌通常含有多种生长模式，需记录各模式所占比例及其中的主要成分：沿既有肺泡壁生长的贴壁型、形成腺泡的腺泡型、具有纤维血管轴心的乳头型、不具有此类轴心的微乳头状细胞簇，以及呈实性片状排列的实性型。浸润性黏液性腺癌是一种独立类型，通常由富含黏液的柱状细胞或杯状细胞样细胞构成。(publications.iarc.fr)

鳞状细胞癌的特征是角化或细胞间桥；此外还包括非角化型和基底样型。大细胞癌是一种未分化癌，经充分检查后，仍无法证实存在腺样、鳞状或神经内分泌分化。其诊断属于排除性诊断，需要对切除标本进行充分取材，而不能仅因肿瘤细胞较大就作出这一诊断。较少见的非小细胞肺癌类型包括腺鳞癌，其腺癌和鳞状细胞癌成分各占肿瘤的至少 10%；肉瘤样癌，可含有梭形细胞或巨细胞；以及唾液腺型癌，包括黏液表皮样癌和腺样囊性癌。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

小细胞肺癌由密集排列的小细胞构成，细胞质稀少、细胞边界不清、染色质呈细颗粒状，核仁缺如或不明显。核塑形，即相邻细胞核相互挤压而形成彼此吻合的轮廓，是其特征，且核分裂活性高。复合型小细胞癌含有可识别的小细胞癌成分，同时伴有另一种癌成分，如腺癌或鳞状细胞癌。对这些附加成分通常没有最低比例要求；但若附加成分为大细胞神经内分泌癌，则其比例必须至少为 10%。“复合型”描述的是同一肿瘤内存在不同的组织学成分，而非多个独立的原发癌。(cancer.gov)

肺神经内分泌肿瘤包括分化良好的典型类癌和不典型类癌，以及分化差的小细胞癌和大细胞神经内分泌癌。类癌通常由相对均一的细胞形成排列规则的巢状或梁状结构，染色质呈细点状。典型类癌每 $2\,\mathrm{mm}^{2}$ 的核分裂象少于 2 个，且无坏死；不典型类癌每 $2\,\mathrm{mm}^{2}$ 的核分裂象为 2–10 个，或存在坏死，或两者兼有。两者分别对应低级别和中级别肿瘤，其中不典型类癌更容易复发和转移。大细胞神经内分泌癌既具有神经内分泌组织结构和标志物表达，又表现为细胞较大、细胞质较丰富或核仁明显、核分裂活性高，且常有广泛坏死。它与小细胞癌均属于侵袭性强的高级别癌；这四种类型的划分并不意味着类癌必然逐步进展为癌。(nature.com)

浸润前病变包括非典型腺瘤样增生、原位腺癌和原位鳞状细胞癌。原位腺癌是大小不超过 3 cm、完全呈贴壁生长且无浸润的肿瘤。微浸润性腺癌的大小同样不超过 3 cm，但以贴壁生长为主，且浸润成分的最大径不超过 5 mm；若存在血管或胸膜侵犯，或肿瘤坏死，则不能作出这一诊断。确立这两类诊断都需要检查整个病灶，因为小块活检无法排除未取样区域存在浸润。2011 年由威廉·D. 特拉维斯、伊丽莎白·布兰比拉和野口雅之牵头制定的多学科分类引入了这些区分，并停用了“细支气管肺泡癌”这一名称，因为它此前涵盖了生物学行为不同的病变。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

组织学分级描述的是分化程度和组织结构，而非解剖学上的病变范围。国际肺癌研究协会（IASLC）于 2020 年提出的浸润性非黏液性腺癌分级系统，将贴壁型为主的肿瘤归为 1 级，将腺泡型或乳头型为主的肿瘤归为 2 级，前提是高级别生长模式所占比例低于 20%。任何含有至少 20% 实性、微乳头状或复杂腺样生长模式的肿瘤均归为 3 级。因此，一个以乳头型为主、但含有 25% 实性生长成分的肿瘤，尽管其主要生长模式为乳头型，仍被归为低分化。这一系统并非适用于所有肺癌的通用分级方案。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

全球流行病学与疾病负担

世界卫生组织下属的癌症研究机构——国际癌症研究机构（IARC）估计，2022年全球肺癌新发病例约为250万例，死亡人数约为180万。在GLOBOCAN 2022数据集中，肺癌占新确诊癌症病例的12.4%，占癌症死亡人数的18.7%；合并统计男女两性时，肺癌是最常确诊的癌症，也是癌症死亡的首要原因。这些数字对应的估算年份为2022年，而非主要报告的发表年份；该报告于2024年4月发表。该数据集覆盖185个国家或地区，采用以人群为基础的癌症登记资料、国家生命统计资料，以及适合当地现有数据的估算方法。因此，这些数字是估计值，而非对全球病例的完整清点；其不确定性部分取决于基础记录的覆盖范围、时效性和质量。(iarc.who.int)

不同人群之间的比较采用年龄标准化发病率和死亡率，以每年每10万人中的病例数或死亡人数表示，并按同一世界标准人口进行加权。这种方法消除的是人口年龄结构不同造成的差异，而非疾病发生情况本身的差异。2022年，全球年龄标准化发病率为23.6，死亡率为16.8。男性发病率为32.1，女性为16.2；相应的死亡率分别为24.8和9.8。男性新发病例约为157万例，女性约为91万例；死亡人数分别约为123万和58万。(dr2pp.oss.ns-svc.cn)

年龄标准化后，地区差异仍然存在。2022年，东亚和东欧的男性发病率分别为51.4和49.8，而北美和西非分别为33.8和2.5。女性发病率在北美为30.4、东亚为28.4、东欧为11.9、西非为1.5。因此，北美的男女发病率差距远小于东欧。死亡率也存在显著的性别差异：东欧男性死亡率为39.5，女性为9.1。这些标准化率反映的是人群层面的疾病发生情况；病例绝对数还取决于人口规模。(dr2pp.oss.ns-svc.cn)

要了解疾病负担如何随年龄变化，应使用年龄别指标，而非年龄标准化率。肺癌主要发生于老年人。以有记录可查的美国全国数据为例，美国监测、流行病学与最终结果（SEER）癌症登记系统中2019—2023年确诊病例的诊断年龄中位数为71岁：36.4%的病例发生于65—74岁，28.4%发生于75—84岁，而45岁以前发生的病例仅占1.1%。美国2020—2024年的死亡记录显示，死亡年龄中位数为73岁。这些年龄分布仅适用于记录所涵盖的人群和时期，并非全球估计值。(seer.cancer.gov)

肺癌随时间的变化模式与不同出生队列的烟草使用历史密切相关。在英国、美国等国家，男性肺癌发生率随吸烟率的相应变化而上升、达到峰值后下降，但大约滞后20—25年。女性普遍吸烟的时间通常较晚，因此在许多人群中，男性肺癌发生率下降时，女性的峰值出现得更晚，或发生率仍在持续上升。IARC于2025年发布的分析指出，在此前30—40年间，多数国家的男性发病率总体下降，而女性发病率则呈上升趋势。这些变化轨迹并非普遍适用：美国数据显示，2014—2023年年龄调整发病率平均每年下降1.9%，2015—2024年死亡率平均每年下降4.1%。(dr2pp.oss.ns-svc.cn)

从不吸烟者构成肺癌疾病负担中一个独特的群体。美国疾病控制与预防中心（CDC）估计，美国10%—20%的肺癌病例发生于从未吸烟或一生吸烟不足100支的人群中。在一些人群中，这一比例更高，尤其是吸烟率相对较低的东亚女性；包括空气污染和家庭固体燃料燃烧在内的环境暴露，是形成这些分布特征的因素之一。根据CDC的描述，在从不吸烟者的肺癌病例中，腺癌约占50%—60%。从不吸烟者在肺癌病例中所占比例上升，本身并不能证明该人群的发病率正在上升：随着吸烟相关肺癌减少，这一比例也可能增加。(cdc.gov)

病因与危险因素

吸烟是目前已确立的肺癌病因中最主要的一项。烟草烟雾含有烟草特异性亚硝胺、多环芳烃等致癌物，可损伤脱氧核糖核酸。肺癌风险随吸烟年限和每日吸烟支数的增加而上升；美国国家癌症研究所估计，当前吸烟者的风险约为不吸烟者的20倍。累积暴露量通常用“包年”表示，计算方法为每日吸烟包数乘以吸烟年数：每天吸烟一包、持续30年，即为30包年。这一指标记录的是累积吸烟量，而吸烟年限和每日吸烟量仍是暴露的两个不同维度。二手烟——由烟草燃烧产生的烟雾及吸烟者呼出的烟雾构成——也是已确立的肺癌病因。接触二手烟的不吸烟者，其风险比未接触二手烟的不吸烟者高约20%；这是相对风险增加，并非绝对风险增加20个百分点。(cancer.gov)

氡是岩石和土壤中的铀衰变所产生的一种天然放射性气体。它可从地下进入建筑物，并在室内积聚。吸入的放射性衰变产物会沉积在气道内，对附近细胞产生辐射，损伤DNA。相关证据来自高暴露水平的地下矿工，以及欧洲、北美和中国的住宅研究。世界卫生组织估计，长期平均氡浓度每增加 $100\ \mathrm{Bq/m^3}$，肺癌风险约增加16%。氡可使从未吸烟的人患病，但它与吸烟的交互作用使吸烟者承受的绝对疾病负担大得多。(who.int)

石棉可导致肺癌，这与它导致间皮瘤的作用是相互独立的；间皮瘤是一种发生于胸腔或腹腔内衬膜的恶性肿瘤。石棉暴露曾见于保温材料制造、建筑施工、造船，以及维修或拆除过程中对含石棉材料的扰动。风险取决于暴露剂量、持续时间和纤维特性；石棉相关疾病可能在暴露数十年后才出现。同时接触石棉和吸烟所产生的肺癌风险，大于两者单独作用之和。其他已确立的职业性肺部致癌物包括砷、镍化合物、铬化合物、铍、镉以及焦油或烟炱。柴油发动机尾气也是肺癌的病因：国际癌症研究机构（IARC）在2013年专论中发表的评估，部分依据来自对地下矿工及其他暴露工人的职业研究。即使不吸烟，这些暴露也可导致肺癌。(cancer.gov)

基于室外空气污染及其颗粒物成分可导致肺癌的证据，IARC于2013年将两者列为对人类致癌。对于室内燃烧，则需区分不同燃料：家庭燃煤产生的排放物于2006年被列为对人类致癌，而家庭燃烧生物质（包括木材和农作物残余物）产生的排放物则被列为很可能对人类致癌。后一分类反映的是证据尚不够确凿，而不是证明所有固体燃料的风险都相同。家庭燃烧排放物的暴露尤其发生在烹饪和取暖时，其程度随燃料、燃烧条件和通风状况而变化。(who.int)

年龄较大与较高的肺癌风险相关，尤其是在同时有长期或大量吸烟史的情况下。家族史也与风险相关：美国国家癌症研究所概述的一项荟萃分析发现，有亲属患肺癌的人，其风险约为无此家族史者的两倍。家族聚集现象本身并不能确立遗传性的因果关系，因为亲属之间可能有共同的吸烟习惯和二手烟暴露。不过，特定的遗传易感性确实存在：一项纳入39个家庭、共77人的前瞻性研究记录了一种家族性综合征，涉及 EGFR 基因的致病性生殖系变异，主要为T790M。这类遗传性变异不同于肿瘤内部后天获得的突变。既往接受过胸部放射治疗，包括因乳腺癌或霍奇金淋巴瘤接受的治疗，是已确立的辐射相关危险因素；风险随辐射剂量增加而上升，吸烟还会进一步放大这一风险。(cancer.gov)

癌变与分子生物学

烟草中的致癌物可通过形成DNA加合物损伤DNA：具有化学反应活性的代谢物与DNA碱基共价结合。如果这些损伤未能被DNA修复机制修复，并在复制过程中被错误地复制，就会成为永久性突变。2016年，卢德米尔·亚历山德罗夫及其同事分析了5,243个癌症基因组，识别出数种与吸烟相关的突变特征。其中一种现被称为SBS4，富含胞嘧啶到腺嘌呤的替换，与实验中由烟草烟雾致癌物苯并[a]芘所产生的突变模式相似。这些特征记录的是突变过程，并不能确定每一个突变的成因；内源性过程也参与肺癌的发生。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

肿瘤的发展涉及发生改变的细胞群体之间的选择。驱动性改变会增强细胞的生存或增殖能力，使其后代得以扩增；乘客突变则伴随这一扩增过程出现，但不一定带来优势。影响生长信号、细胞周期检查点、DNA修复和细胞凋亡的改变可协同作用，突破正常组织的限制。浸润性癌还会获得侵入周围组织的能力，不再局限于其所在的上皮组织内。抑癌基因功能受损与癌基因激活有所不同：TP53的丧失会削弱细胞对损伤的应答，而RB1的丧失则会解除对细胞周期推进的一项重要制约。朱莉·乔治及其同事于2015年开展的一项基因组研究分析了110例小细胞肺癌，发现几乎所有受检肿瘤中的TP53和RB1均有两个拷贝失活。(cancer.gov)

EGFR和KRAS体现了生长信号异常的两种途径。EGFR编码一种受体酪氨酸激酶；常见的激活性改变包括第19外显子的框内缺失，以及L858R突变，即第858位氨基酸由亮氨酸替换为精氨酸。这些改变会提高激酶活性，并增强包括MAPK和PI3K–AKT在内的下游通路信号。KRAS编码一种小GTP酶，在与GTP结合的活性状态和与GDP结合的非活性状态之间切换。G12C等突变会损害对GTP水解的调控，并促进有利于生长的信号传导，但G12C仍保留核苷酸循环能力，而非永久锁定在活性状态。癌症基因组图谱项目于2014年对230例经手术切除的肺腺癌进行分析，报告其中33%存在KRAS突变，14%存在EGFR突变；这些频率仅适用于该研究队列，不能作为普遍人群的估计值。此类驱动突变通常是肿瘤细胞谱系中后天获得的改变，也称体细胞改变，与遍布全身的遗传性生殖系变异不同。仅凭肿瘤测序结果无法确定某一变异是否具有遗传性。(doi.org)

肿瘤的起源细胞与其最终表型不一定相同。在2022年的一项谱系追踪研究中，Eml4–Alk驱动的小鼠腺癌既可起源于Ⅱ型肺泡细胞，也可起源于气道棒状细胞。源自棒状细胞的肿瘤经历了表观遗传转换，获得了类似Ⅱ型肺泡细胞的表型。这证明了该实验体系中的细胞可塑性，但并不意味着所有人类腺癌的起源都已得到确定解释。人类肿瘤也会演化出遗传组成不同的亚克隆。亚历山大·弗兰克尔及其同事于2023年开展的TRACERx分析研究了421名非小细胞肺癌患者的1,644个肿瘤区域，记录到广泛的分支式演化，以及亚克隆驱动性改变受到选择的现象。因此，单份组织样本未必能代表肿瘤完整的遗传组成。(nature.com)

肿瘤微环境同样会施加选择压力。突变蛋白可产生能被T细胞识别的新抗原，但新出现的癌细胞群体可能通过丢失携带抗原编码序列的基因组区域，或降低新抗原表达来逃避免疫识别。雷切尔·罗森塔尔及其同事在2019年关于免疫逃逸的TRACERx研究中记录了这些机制。肿瘤细胞还可通过PD-L1与T细胞上的程序性细胞死亡蛋白1结合，启动一种通常用于限制过度免疫反应的免疫检查点机制，从而抑制免疫活动。这些相互作用使肿瘤演化不仅取决于癌细胞的突变，也取决于周围的免疫环境；由此形成的生物学特性在不同肿瘤之间，以及同一肿瘤的不同区域之间均存在差异。(nature.com)

症状、局部影响与全身表现

肺癌可能没有症状，而没有症状并不意味着病变仅局限于肺部。常见表现包括持续或加重的咳嗽、咯血（咳出血液或带血丝的痰）、呼吸困难、胸痛、食欲减退、原因不明的体重下降以及疲劳。胸痛可能在深吸气或咳嗽时加重。这些症状并非恶性肿瘤所特有，也可见于非恶性呼吸系统疾病。症状的分布反映了肿瘤的位置、其对周围结构的影响以及全身性紊乱，而非某一种固定的特征性表现。(cancer.org)

在支气管内生长或从外部压迫支气管的肿瘤，可限制气流并引起喘鸣或呼吸困难。阻塞可能导致阻塞部位远端的肺组织萎陷，称为肺不张，并可引起阻塞后炎症或肺炎；感染可能持续存在或反复发生。胸腔积液是指肺与胸壁之间的液体积聚。在癌症患者中，胸腔积液可由胸膜上的肿瘤沉积、血管通透性增加或淋巴系统引流受阻引起。积液限制肺的扩张，可能导致呼吸困难、咳嗽和胸部不适。肺癌患者的胸腔积液并非都含有恶性细胞：肺不张或淋巴结受累等相关情况也可导致液体积聚。(cancer.gov)

上腔静脉受压或被肿瘤侵犯，会阻碍上半身的静脉回流，导致面部、颈部和手臂肿胀、浅表静脉扩张以及呼吸困难。严重阻塞可引起头痛或意识状态改变。喉神经受压可导致声音嘶哑，食管受累则可引起吞咽困难。肺尖部癌，通常称为潘科斯特肿瘤，可引起严重的肩部疼痛，并影响支配面部和眼部的交感神经。由此产生的霍纳综合征表现为患侧上眼睑下垂、瞳孔缩小和出汗减少。这些属于局部解剖结构受累所致的影响，有别于发生在远处的副肿瘤性疾病。(cancer.gov)

副肿瘤综合征由肿瘤产生的物质或免疫反应引起，而非肿瘤直接侵犯受累器官所致，并且可能在肺部肿瘤被发现之前出现。肿瘤细胞释放甲状旁腺激素相关肽时，可引起高钙血症；这种肽作用于骨骼和肾脏，使血钙升高。其表现包括口渴、尿频、便秘、无力和意识混乱。抗利尿激素分泌不当综合征（SIADH）尤其与小细胞癌相关，异位产生的血管加压素使肾脏潴留水分，造成稀释性低钠血症。症状可从恶心、疲劳发展至意识混乱、癫痫发作或昏迷。威廉·B·施瓦茨及其同事此前曾报告两名支气管源性癌患者，随后在1960年的代谢研究中描述了第三名患者的这些异常；尽管血液呈低渗状态，尿液仍持续浓缩，这支持存在不适当的抗利尿作用。(cancer.org)

兰伯特–伊顿肌无力综合征是一种免疫介导的神经肌肉传递障碍，尤其与小细胞肺癌相关，但也可发生于无癌症者。针对突触前电压门控钙通道的抗体会损害神经递质的释放。典型表现包括下肢近端肌无力、从椅子上起身或爬楼梯困难、反射减弱，以及口干等自主神经功能紊乱；开始活动后，肌力可能短暂改善。2010年发表的一项前瞻性研究对63名确诊小细胞肺癌的患者进行了检查：其中5人的钙通道抗体水平升高，但仅有2人（约3%）具有兰伯特–伊顿综合征的临床和电生理证据。这一区别说明，仅检出抗体并不等同于存在有症状的神经肌肉疾病。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

诊断检查与鉴别诊断

胸部X射线检查可能显示肿块、肺叶不张、持续性肺实变或胸腔积液，而X射线计算机断层成像（CT）能够发现更小的病灶，并更清晰地显示其与气道、血管、胸膜及区域淋巴结的关系。诊断性CT用于明确异常病变的特征，但仅凭CT本身不能确定病灶是否为恶性。增强CT还有助于选择取样部位。英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）于2019年发布、2024年更新的指南规定，活检前应对胸部、肝脏、肾上腺和颈部下段进行影像学检查。因此，发现可疑病灶和确诊癌症是两个不同的步骤：病理学确诊有赖于在组织或细胞学标本中检出恶性细胞。(cancer.org)

取样方法的选择取决于病灶位置、取样部位是否易于到达、操作风险，以及所获标本能否同时用于确立诊断和判断病变范围。可弯曲支气管镜检查可直接观察较大的气道，并对可见的中央型肿瘤进行活检。支气管内超声引导下经支气管针吸活检（EBUS-TBNA）利用超声成像识别气道壁外的结构，并引导穿刺针进入纵隔或肺门淋巴结；淋巴结标本若检出恶性细胞，便可能在同一次操作中提供诊断和分期信息。外周病灶可通过CT引导下经皮活检取样，操作时穿刺针穿过胸壁进入病灶。细针穿刺抽吸主要获取细胞，而粗针活检可保留组织结构。气胸和出血是这类操作的重要局限。较小或难以到达的病灶可能无法提供足量的标本；当创伤较小的方法不能得出明确结论时，有时需要通过胸腔镜取样。(cancer.org)

存在胸腔积液时，可通过胸腔穿刺获取液体，进行细胞学检查。检出恶性细胞可确认胸膜受累，但积液也可能由感染、心力衰竭或其他非恶性病变引起。细胞学检查结果阴性并不能排除胸膜恶性病变，因为诊断敏感性会随肿瘤类型和所获标本而变化。2023年英国胸科学会指南规定，首次细胞学检查应采集25–50 mL积液，并采用直接涂片和细胞块制备方法处理；指南还指出，阴性结果可能需要进一步检查，包括影像引导下或胸腔镜下胸膜活检。痰细胞学检查的适用范围较为有限，主要用于无法进行侵入性取样的中央型病灶。(thorax.bmj.com)

病理学检查通过显微镜评估组织结构和细胞形态。免疫组织化学利用抗体检测有助于肿瘤分类的蛋白质，尤其适用于低分化肿瘤或小标本。国际肺癌研究协会（IASLC）病理委员会2019年的建议指出，当仅凭形态学不足以判断时，TTF-1和p40可作为一组精简而有效的标志物，用于区分腺癌与鳞状细胞癌。在适当的临床病理背景下，TTF-1表达支持肺腺癌的诊断，而强阳性且分布范围足够广的p40细胞核染色支持鳞状分化。这两种标志物均不能单独确定所有肿瘤的解剖学来源。区分原发性肺癌与转移瘤，需要综合影像学表现、既往肿瘤病史、形态学特征及有针对性的其他染色结果，最好还能与既往肿瘤标本进行比较。减少不必要的染色有助于保留标本材料，以供后续预测性生物标志物检测使用。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

肺结节的鉴别诊断包括感染性肉芽肿（其中包括与结核病相关的肉芽肿）、错构瘤等良性肿瘤、肺内淋巴结，以及转移性恶性肿瘤。某些CT表现强烈提示良性病变：2015年英国胸科学会肺结节指南将弥漫性、中央型、层状或“爆米花样”钙化，以及肉眼可辨的脂肪列为典型的良性特征。其他病灶则仍可能性质不明，需要评估临床风险、随访期间的生长情况，或进行取样。未能得出明确诊断的活检结果——例如标本中仅含正常肺组织、坏死物质，或具有代表性的细胞过少——并不等同于良性诊断。解读阴性活检结果时，必须结合检查前对恶性可能性的估计；如果影像学仍持续提示可疑病变，应考虑再次取样或外科活检，而不能将首次结果视为已排除癌症。(doi.org)

分子及预测性生物标志物检测

生物标志物若有助于识别疾病或对疾病进行分类，就具有诊断性；若能提供有关疾病可能进程的信息，就具有预后性；若能判断患者从某种治疗中获益的可能性较高还是较低，就具有预测性。这些功能不能相互替代：与疾病侵袭性强相关的变异，并不一定能指示哪种药物有效。在非小细胞肺癌（NSCLC），尤其是腺癌中，肿瘤分子特征分析可识别与治疗选择相关的分子特征，作为病理诊断的补充。肿瘤DNA检测主要考察后天获得的体细胞变异，与遗传性癌症易感性检测不同；不过，某些肿瘤检测结果需要另行检测非恶性细胞，才能确定相应变异是否为遗传性变异。(cancer.gov)

组织检测使用活检材料、手术标本或保存状况良好的细胞学制备物。实验室会评估癌细胞含量和标本质量，因为肿瘤材料不足可能导致检测失败或降低灵敏度。采用新一代DNA测序技术的多基因检测面板可并行检测多个靶标，避免通过连续进行单基因检测而消耗标本。美国病理学家协会、国际肺癌研究协会和分子病理学协会于2018年联合发布的指南，优先推荐多重测序面板，而非多项单基因检测。实验室也会根据检测靶标，使用聚合酶链式反应、荧光原位杂交或经过验证的免疫组织化学方法；例如，ALK蛋白检测可作为荧光原位杂交检测ALK重排的替代方法。(cap.org)

能够指导治疗的检测结果取决于具体变异，而不只是某个基因是否发生了改变。例如，EGFR第19外显子缺失和第21外显子L858R替换；ALK和ROS1重排；BRAF V600E；KRAS G12C；导致第14外显子跳跃的MET变异；RET融合；以及涉及NTRK基因的融合。在特定临床情境下，这些异常可用于确定适合接受相应分子靶向治疗的患者。EGFR第20外显子插入与常见的EGFR敏感性变异属于不同的治疗类别。同样，针对KRAS G12C的靶向治疗证据不能推广至所有KRAS突变，NTRK序列变异也不等同于具有致癌作用的NTRK融合。解读结果时，仍需考虑疾病分期、既往治疗，以及支持特定药物与变异配对的证据。(cancer.gov)

PD-L1检测测量的是蛋白质表达，而不是基因组层面的驱动变异。PD-L1是免疫检查点PD-1的配体，其表达情况有助于选择某些免疫治疗方案。免疫组织化学检测用抗体对肿瘤切片进行染色；22C3检测报告肿瘤比例评分（TPS），即出现部分或完整细胞膜染色的活肿瘤细胞所占百分比。在NSCLC中，其分类包括TPS ≥1%的表达阳性和TPS ≥50%的高表达，但适用阈值取决于治疗适应证。PD-L1检测不能替代基因组特征分析：某些免疫治疗适应证排除了由EGFR或ALK驱动的肿瘤，而某些化疗联合免疫治疗方案已显示，无论PD-L1表达如何，患者均可获益。因此，未见染色并不意味着患者无法从任何含免疫治疗的方案中获益。(accessdata.fda.gov)

液体活检可以分析循环肿瘤DNA（ctDNA），即血浆游离DNA中来源于肿瘤的片段。当组织不足或难以获取时，它为分子特征分析提供了另一种途径，也可用于研究疾病进展后的分子变化。然而，不同肿瘤释放的DNA量存在差异，血浆中的DNA也未必能代表所有肿瘤细胞群；因此，低于检测方法检出限的变异可能导致假阴性结果。血浆检测结果为阴性，并不能证明肿瘤不存在可指导治疗的变异，因此组织检测仍具有互补作用。血浆基因分型也无法提供组织学分类所需的显微形态信息。检出变异本身并不保证治疗有效：良性变异和意义未明的变异并非已确立的治疗选择标志物，即使是经过验证的生物标志物，也只是提示获益的概率，而非保证一定产生治疗反应。(iaslc.org)

分期与扩散模式

肺癌可通过直接侵犯、淋巴播散及经血流发生的肿瘤转移而扩散。直接蔓延可累及脏层胸膜、胸壁、膈肌、纵隔或大血管。肿瘤细胞进入淋巴系统后，可在肺内及肺门淋巴结、纵隔淋巴结以及更远处的淋巴结群中形成转移灶；淋巴结受累并不总是遵循依次扩散的路径。血行播散常累及大脑、骨、肝和肾上腺。肿瘤扩散至胸膜或心包表面，可形成恶性结节或引起恶性积液。这些转移灶仍属于肺癌，而不是受累器官的原发性癌。(cancer.gov)

TNM分期系统描述原发肿瘤（T）、区域淋巴结受累情况（N）及转移情况（M）。第九版肺癌TNM分期于2025年启用，纳入了国际肺癌研究协会（IASLC）分期项目制定的修订内容。T分类保留了上一版的主要标准：T1肿瘤最大径不超过3厘米，T2肿瘤通常大于3厘米且不超过5厘米，T3大于5厘米且不超过7厘米，T4大于7厘米；无论肿瘤大小如何，某些特定的侵犯表现都可使其归入更高类别。例如，侵犯胸壁归为T3，侵犯心脏或大血管则归为T4。属于同一癌症的独立肿瘤结节，若位于同一肺叶，归为T3；若位于同侧另一肺叶，则归为T4。(iaslc.org)

N0表示无区域淋巴结转移；N1表示同侧肺内、支气管周围或肺门淋巴结受累。N2表示同侧纵隔或隆突下淋巴结受累，第九版将其分为N2a和N2b：前者仅累及一个淋巴结站，后者累及多个淋巴结站，而非仅根据阳性淋巴结数量区分。N3包括对侧纵隔或肺门淋巴结受累，以及任一侧斜角肌或锁骨上淋巴结受累。M1a包括对侧肺内肿瘤结节、胸膜或心包结节，以及恶性胸腔积液或恶性心包积液；M1b表示单个胸外转移灶。多个胸外转移灶进一步细分为M1c1和M1c2，前者局限于一个器官系统，后者累及多个器官系统。(education.iaslc.org)

不同的TNM组合构成各分期组：0期表示原位癌，I—III期对应无远处转移的特定组合，IV期表示M1疾病。M1a和M1b归为IVA期；M1c1和M1c2归为IVB期。第九版中的例子包括：T1N1M0归为IIA期，T1N2aM0归为IIB期，T1N2bM0归为IIIA期。这说明，除肿瘤大小外，淋巴结受累的位置和分布也十分重要。临床分期以前缀c表示，依据治疗前的查体、影像学及活检结果确定。病理分期以前缀p表示，在此基础上加入对切除肿瘤及淋巴结的检查，可能发现临床检查未能识别的病变。仅凭针刺活检确认癌症，并不构成完整的病理分期。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

分期检查将解剖影像学检查与隐匿性扩散评估相结合。胸部及上腹部CT可明确肿瘤与局部结构的关系，并发现可能的转移病灶。采用氟脱氧葡萄糖（FDG）的正电子发射断层成像（PET）–CT可评估代谢活跃的淋巴结及远处转移灶，但炎症可引起假阳性摄取，微小转移灶也可能漏检。脑部磁共振成像（MRI）用于评估颅内扩散；由于正常脑组织也会摄取示踪剂，FDG-PET无法可靠地替代这项检查。可疑纵隔淋巴结可通过支气管内超声引导下针吸活检、内镜超声或纵隔镜检查进行取样。当淋巴结检查结果会改变治疗目的时，取得组织学证据尤为重要；淋巴结肿大或PET阳性并不必然意味着恶性病变。(cancer.gov)

小细胞肺癌还采用以治疗为导向的局限期与广泛期划分。局限期病变仅限于胸内及区域淋巴结部位，且可纳入患者能够耐受的胸部放射治疗照射范围。广泛期病变则超出这一范围；任何M1疾病，包括恶性胸腔积液，均属广泛期。局限期与TNM分期中M0的I—III期大体重叠，但体积庞大或胸内分布广泛的病变，即使没有远处转移，也可能无法纳入可耐受的放射治疗照射范围。因此，TNM分期提供了两分类体系所省略的解剖学细节，例如可在局限期内区分无淋巴结转移的小肿瘤与纵隔淋巴结广泛受累的病变。(cancer.gov)

筛查与早期发现

筛查是对没有症状的人群进行检查，以发现原本未被怀疑存在的癌症；针对症状开展检查，或处理在其他目的的影像检查中偶然发现的结节，属于诊断流程，而非筛查流程。低剂量计算机断层扫描（LDCT）使用比常规诊断性 CT 更低的辐射剂量生成肺部横断面图像，通常不需要静脉注射造影剂。它可以发现小结节，但本身不能确立癌症诊断。筛查方案根据结节的大小、形态和生长情况，区分哪些发现只需常规筛查、哪些需要短期内复查影像，以及哪些需要进一步诊断评估。胸部 X 线摄影和痰细胞学检查尚未显示出足以支持其作为替代筛查方法的肺癌死亡率降低效益。(cancer.org)

美国国家肺癌筛查试验（NLST）纳入了 53,454 名年龄为 55–74 岁、吸烟暴露量至少为 30 包年的人，其中包括戒烟未满 15 年的既往吸烟者。参与者被分配接受连续三年、每年一次的 LDCT 检查或胸部 X 线摄影。2011 年发表的结果显示，两组肺癌死亡率分别为每 10 万人年 247 例和 309 例：相对降低 20.0%，95% 置信区间为 6.8%–26.7%。在平均 6.5 年的随访期间，绝对差异约为每 1,000 名参与者减少 3 例肺癌死亡。这些结果证实了筛查在特定高危人群中能够降低死亡率，而不仅仅是表明 CT 能发现更多早期肿瘤。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

Harry de Koning 及其同事于 2020 年报告了荷兰—比利时 NELSON 随机对照试验的结果。该试验将 13,195 名男性和 2,594 名女性分配至基于结节体积评估的 LDCT 筛查组或不筛查组，参与者年龄均为 50–74 岁。检查安排在基线以及第 1、3 和 5.5 年进行；结节体积及其增长情况用于指导后续评估。在以男性为主要对象的分析中，十年时的肺癌死亡率分别为每 1,000 人年 2.50 例和 3.30 例，率比为 0.76（95% 置信区间为 0.61–0.94）。规模较小的女性亚组率比为 0.67，但其置信区间为 0.38–1.14，包含了代表无差异的数值 1。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

不同筛查项目和指南制定机构的筛查资格标准有所不同。美国预防服务工作组于 2021 年 3 月 9 日发布的建议规定，年龄为 50–80 岁、吸烟暴露量至少为 20 包年，且目前仍在吸烟或戒烟未满 15 年的成年人，应每年接受一次 LDCT 筛查。一个包年相当于每天吸一包烟、持续一年；因此，每天吸两包烟、持续十年，即为 20 包年。美国癌症协会于 2023 年 11 月 1 日更新的建议采用了相同的年龄和吸烟暴露量门槛，但取消了对戒烟年限的限制。两种方案都会考虑严重疾病是否限制预期寿命或接受根治性治疗的能力。英格兰 2025 年的筛查方案面向年龄为 55–74 岁的当前或既往吸烟者，并采用多变量风险阈值：使用 PLCOm2012 模型评估的六年风险至少为 1.51%，或使用 LLPv2 模型评估的五年风险至少为 2.5%。这些模型除吸烟暴露量外，还纳入家族史和呼吸系统疾病等因素。(uspreventiveservicestaskforce.org)

假阳性结果是指检查提示癌症，但最终并未发现癌症。按照 NLST 最初采用的阈值，三轮筛查中有 24.2% 的 LDCT 检查结果呈阳性，而阳性结果中有 96.4% 为假阳性。大多数通过影像检查得到澄清，但部分结果导致了活检或手术，并伴有相关并发症。判定标准更严格的结节分类系统可以减少假阳性。偶然发现的异常，包括肺气肿、冠状动脉钙化以及肺外异常，可能引发额外检查。反复筛查和随访也会使辐射暴露累积：NLST 中单次 LDCT 检查的平均有效剂量约为 1.4 mSv。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

过度诊断与假阳性不同：检出的癌症确实存在，但在患者一生中本不会引起症状或导致死亡。估计值在很大程度上取决于随访时间；随着观察时间延长，NLST 对筛查检出癌症中过度诊断比例的估计从约 18% 降至 3%。提前期偏倚是指，仅仅因为诊断时间提前，即使死亡时间并未改变，从诊断时开始计算的生存期也会显得更长。病程长度偏倚则是因为筛查更容易检出生长较慢、可被检测到的临床前阶段较长的肿瘤。因此，筛查检出并确诊后生存期更长，本身并不能证明筛查有益；通过随机对照比较肺癌死亡率，可以应对这些结果解读上的问题。(cancer.gov)

治疗规划与局部治疗

治疗规划需要区分可切除性与可手术性：前者指肿瘤能否被完整切除，后者指患者能否耐受拟实施的手术。多学科评估汇集胸外科、呼吸内科、肿瘤内科、放射肿瘤科、放射学及病理学等专业的意见。决策时需综合考虑解剖学分期、体能状态（即进行日常活动的能力）、合并疾病以及患者意愿。心肺功能评估包括心血管评估、测定第一秒用力呼气容积的肺通气功能检查，以及一氧化碳弥散能力测定；通过预测术后数值来估计切除后剩余的功能储备，必要时还需进行运动试验。局限性非小细胞肺癌（NSCLC）可接受以治愈为目标的治疗，其中也包括因身体状况无法接受手术、转而接受放射治疗的部分肿瘤。对于晚期疾病，局部治疗则可能用于控制特定病灶或缓解症状。(ncbi.nlm.nih.gov)

不同手术方式切除的组织范围及其所遵循的解剖结构有所不同。肺叶切除术切除一个肺叶；肺段切除术切除一个解剖学上的支气管肺段；楔形切除术则不按解剖单位，切除包含肿瘤及其周围组织的一部分肺组织。全肺切除术切除一侧肺，而袖式切除术切除受累的一段气道并重建支气管，从而有可能保留有功能的肺组织。切除手术还包括通过系统性取样或清扫，评估肺门及纵隔淋巴结，以确定病理分期并指导后续治疗。电视辅助胸腔镜及机器人辅助手术通过小切口完成切除，而非采用传统开胸方式；随机对照的 VIOLET 试验报告，电视辅助胸腔镜肺叶切除术后的早期身体功能恢复优于开胸手术。(cancer.gov)

肺叶切除术仍是一种重要的手术方式，但部分经过筛选的小型周围型肿瘤可采用保留更多肺组织的切除术。在于2023年发表的 CALGB/Alliance 140503 试验中，纳赛尔·阿尔托尔基及其同事将697名周围型 NSCLC 患者随机分组；这些患者的肿瘤直径不超过2厘米，且术中已确认无淋巴结转移。亚肺叶切除术（包括肺段切除术或楔形切除术）的无病生存率不劣于肺叶切除术：两组的五年无病生存率估计值分别为63.6%和64.1%。这些结果适用于该试验中经过严格筛选的患者群体，并不意味着对于较大肿瘤、中央型肿瘤或淋巴结阳性肿瘤，这些手术方式可以相互替代。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

胸部放射治疗将射线集中照射肿瘤，同时限制正常肺组织、心脏、食管和脊髓受到的照射。常规分割放疗将治疗分为每日给予的小剂量照射；对于不可切除的Ⅲ期 NSCLC，广泛使用的一种根治性放化疗方案是总剂量60 Gy，分30次照射。相比之下，立体定向体部放射治疗（SBRT）在较短疗程内给予高度适形的较大剂量照射，通常分三至五次完成；对于因身体状况无法接受手术、无淋巴结转移的早期疾病，这已是一种确立的、以治愈为目标的治疗选择。肿瘤与主要气道的距离会影响剂量和分割方案，因为中央型病灶的毒性风险更高。较短疗程的姑息性放疗可缓解胸部疼痛、出血或梗阻，而不以消除全部病灶为目标。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

对于可切除的 NSCLC，围手术期治疗旨在控制手术切除范围之外的病变：新辅助治疗在手术前进行，辅助治疗则在手术后进行。对于许多已接受切除、身体状况良好的Ⅱ至Ⅲ期患者，含铂化疗是已确立的治疗方式；部分肿瘤也适合接受由生物标志物指导的辅助治疗或免疫治疗。2023年10月16日，美国食品药品监督管理局批准，对于肿瘤直径至少4厘米或淋巴结阳性的可切除 NSCLC，术前使用帕博利珠单抗联合含铂化疗，术后继续使用帕博利珠单抗。部分可切除的Ⅲ期病例需要协调制定多种治疗方式相结合的方案；肺上沟瘤就是一个例子，可在切除前先行放化疗。(cancer.gov)

不可切除的Ⅲ期疾病通常采用根治性联合放化疗，而非计划性手术。在身体状况适宜的患者群体中，同步放化疗的生存结果优于先化疗后放疗的序贯治疗，但毒性也更大；不适合同步治疗时，序贯治疗仍是一种选择。若放化疗后疾病未进展，则可进行巩固治疗：PACIFIC 试验确立了度伐利尤单抗在符合条件患者中的应用，疗程最长为12个月。分子检测结果可能改变这一治疗路径。2024年9月25日，美国食品药品监督管理局批准，对于携带 EGFR 第19号外显子缺失或第21号外显子 L858R 突变、不可切除的Ⅲ期 NSCLC，在同步或序贯含铂放化疗后使用奥希替尼。(cancer.gov)

非小细胞肺癌的全身治疗

对于转移性或复发性非小细胞肺癌（NSCLC），全身治疗方案的选择取决于组织学类型、可用于指导治疗的分子改变、PD-L1表达、既往治疗以及身体功能状态。细胞毒性化疗通常采用顺铂或卡铂联合另一种药物。铂类化合物通过形成交联损伤DNA；与其联用的药物则干扰核苷酸代谢或微管功能。含培美曲塞的联合方案用于非鳞状细胞肿瘤，而鳞状细胞肿瘤通常采用吉西他滨、紫杉醇或纳米颗粒白蛋白结合型紫杉醇联合铂类药物。这种区别基于临床证据，并非意味着这些药物可以按偏好互换：在一项随机对照研究中，腺癌患者接受顺铂联合培美曲塞后的中位总生存期为12.6个月，接受顺铂联合吉西他滨则为10.9个月；而在鳞状细胞癌患者中，相应结果更支持吉西他滨方案，其中位总生存期为10.8个月，培美曲塞方案则为9.4个月。（cancer.gov）

癌症靶向治疗可阻断具有特定分子特征的肿瘤所依赖的信号传导。奥希替尼是一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂，用于携带EGFR第19号外显子缺失或第21号外显子L858R替换突变的肿瘤，可单独使用，也可与铂类药物及培美曲塞联用。2023年发表的FLAURA2随机试验纳入了557名患者，经研究者评估，联合治疗组的中位无进展生存期为25.5个月，奥希替尼单药组则为16.7个月；联合治疗组的重度不良事件更为常见。针对这些分子改变，另一种已确立的一线治疗选择是拉泽替尼联合埃万妥单抗；后者是一种靶向EGFR和MET的双特异性单克隆抗体。该联合方案于2024年8月19日在美国获批。EGFR第20号外显子插入突变需要采用不同的治疗策略，不应不加区分地将其与上述常见的敏感突变归为一类。（nejm.org）

存在ALK重排的肿瘤可使用阿来替尼或洛拉替尼等ALK抑制剂；对颅内病灶的疗效是区分这些药物的重要特征。艾丽斯·肖及其同事于2020年报告的CROWN试验比较了洛拉替尼与克唑替尼作为一线治疗的效果，结果显示洛拉替尼在无进展生存期和颅内缓解方面更优。针对KRAS的治疗同样具有分子改变特异性：索托拉西布和阿达格拉西布靶向的是KRAS G12C，而非所有KRAS突变。这两种药物在美国的适应证涵盖既往接受过至少一种全身治疗的、KRAS G12C阳性的局部晚期或转移性NSCLC。阿达格拉西布于2022年12月12日就这一适应证获得加速批准；这种批准并不等同于不受限制地适用于所有携带KRAS改变的肿瘤。（nejm.org）

免疫检查点抑制剂通过阻断抑制性信号传导，包括T细胞上的PD-1与PD-L1之间的相互作用，恢复抗肿瘤免疫活性。对于经筛选的PD-L1表达阳性肿瘤，帕博利珠单抗单药治疗是已确立的治疗选择；其在美国的一线治疗适应证要求肿瘤比例评分至少为1%，且不存在EGFR或ALK基因组异常。单药治疗的证据在高表达组中尤为充分，高表达定义为肿瘤比例评分至少为50%。化疗联合免疫治疗并不要求PD-L1表达阳性：KEYNOTE-189研究评估了帕博利珠单抗联合铂类药物及培美曲塞治疗不伴EGFR敏感突变或ALK改变的转移性非鳞状细胞NSCLC；KEYNOTE-407研究则为帕博利珠单抗联合卡铂及紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇治疗鳞状细胞癌提供了支持。因此，PD-L1是一种预测性生物标志物，而不是所有免疫治疗方案通用的准入条件。（cancer.gov）

维持治疗旨在初始治疗后继续控制疾病，而不是等待疾病进展后再治疗。完成约四个周期的含铂诱导治疗后，非鳞状细胞癌患者可继续使用培美曲塞；若初始方案包含帕博利珠单抗，也可继续使用，而铂类药物通常停用。疾病进展后，后续治疗取决于既往用药情况，以及是否仍有与分子特征匹配的治疗选择。已确立的细胞毒性药物选择包括多西他赛单药或联合雷莫西尤单抗，以及在适用且既往未使用过的情况下给予培美曲塞。重新进行分子检测可以确定患者是否适合使用另一种靶向药物。针对耐药机制的新型联合方案和试验性药物，除非已有明确适应证支持，否则仍应在临床试验中使用；早期研究中观察到的抗肿瘤活性，本身并不能证明其优于现有治疗。（cancer.gov）

小细胞肺癌的治疗

局限期小细胞肺癌（SCLC）通常采用以治愈为目标的铂类药物联合依托泊苷化疗，并同步进行胸部放疗。铂类药物首选顺铂；若患者因合并疾病不宜使用顺铂，可选用卡铂。胸部放疗通常在第一或第二个化疗周期开始。一种成熟的方案是在三周内给予总剂量45 Gy，分30次照射，每日两次；也可采用每日一次的放疗方案。不适合同步治疗时，可采用序贯化疗和放疗。手术的适用范围有限，主要用于经仔细分期确认为T1–2N0M0的患者：切除前须进行纵隔病理学评估，术中须行系统性淋巴结清扫，术后仍须接受化疗。切缘阳性或纵隔淋巴结受累时，还可能需要术后放疗。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

对于接受含铂同步放化疗后未出现进展的局限期患者，度伐利尤单抗是一种有证据支持的巩固治疗。这种免疫疗法通过阻断PD-L1，切断抑制抗肿瘤T细胞活性的免疫检查点通路。在Ⅲ期ADRIATIC试验中，度伐利尤单抗组的中位总生存期为55.9个月，安慰剂组为33.4个月；两组的中位无进展生存期分别为16.6个月和9.2个月。这些估计值针对的是放化疗后未出现进展、随后入组试验的患者，而不是所有确诊为局限期小细胞肺癌的患者。美国食品药品监督管理局（FDA）于2024年12月4日批准了这一适应证，治疗可持续至疾病进展、出现不可接受的毒性，或最长达24个月。(cancer.gov)

广泛期患者通常接受铂类药物联合依托泊苷，并加用阿替利珠单抗或度伐利尤单抗，随后进行免疫维持治疗。在IMpower133试验中，阿替利珠单抗联合卡铂和依托泊苷组的中位总生存期为12.3个月，而单纯化疗组为10.3个月；CASPIAN试验同样显示，加用度伐利尤单抗可带来生存获益。对于部分治疗有效但胸部仍有残留病灶的患者，胸部巩固放疗有一定作用，不过其证据主要来自化疗联合免疫治疗尚未成为常规之前。2025年10月2日，FDA批准芦比替定联合阿替利珠单抗用于接受阿替利珠单抗、卡铂和依托泊苷诱导治疗后未出现进展的患者，拓展了美国的维持治疗选择。在IMforte试验中，从维持治疗随机分组时起算，而非从初次诊断时起算，联合治疗组的中位总生存期为13.2个月，阿替利珠单抗单药组为10.6个月。(cancer.gov)

预防性颅脑照射（PCI）用于尚未检出脑转移的患者，以降低后续颅内复发的风险。对于治疗有效的Ⅱ–Ⅲ期局限期患者，它仍是一种成熟的治疗选择，常用方案为总剂量25 Gy，分10次照射。实施PCI前须通过脑部MRI排除已存在的脑转移；若已有脑转移，则需要治疗性而非预防性治疗。认知功能毒性是需要重点考虑的问题，尤其对于高龄、基线认知功能受损或存在严重合并疾病的患者。在广泛期患者中，适当的临床情况下可选择定期MRI监测作为替代方案。高桥俊明及其同事于2017年开展的随机试验纳入了224名化疗有效且脑部MRI未发现转移的患者：与监测相比，PCI降低了脑转移发生率，但未改善总生存期。试验中，第一年每三个月进行一次MRI检查，并在第18个月和第24个月再次检查。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

复发时，从完成化疗到复发的时间间隔有助于预测患者对后续细胞毒性治疗的反应。研究中常用的定义将治疗结束超过90天后发生的复发归为化疗敏感型；更早复发或对治疗无反应则提示耐药。间隔较长时，可以考虑再次使用铂类药物联合依托泊苷，但累积毒性也会影响治疗选择。后续治疗方案包括口服或静脉使用拓扑替康，以及选择性抑制致癌性转录的芦比替定。这些药物各有不同的证据基础和毒性特征；复发时间并不是划分生物学特性的绝对界限。(cancer.gov)

塔拉妥单抗是一种双特异性T细胞衔接器，可同时结合肿瘤细胞上的DLL3和T细胞上的CD3，使免疫效应细胞与肿瘤细胞接触。在随机DeLLphi-304试验中，509名接受含铂化疗后疾病进展的患者接受了塔拉妥单抗或研究者选择的化疗：两组中位总生存期分别为13.6个月和8.3个月。该药于2024年获得加速批准后，FDA于2025年11月19日授予其常规批准，用于治疗在含铂化疗期间或之后进展的广泛期小细胞肺癌。其黑框警告指出，该药可能引起危及生命的细胞因子释放综合征和神经系统毒性，包括免疫效应细胞相关神经毒性综合征。(cancer.gov)

支持治疗、并发症与癌症生存期照护

姑息治疗与抗肿瘤治疗同步开展，旨在处理症状、心理困扰和实际困难，并促进围绕治疗目标的沟通；它并非仅适用于生命的最后几周。临终关怀是一种不同的照护模式，其首要目标是舒适，而非治愈。支持早期整合姑息治疗的证据包括詹妮弗·S.·特梅尔及其同事于2010年开展的一项随机对照试验，该试验纳入了马萨诸塞总医院151名新确诊的转移性非小细胞肺癌患者。第12周时，与仅接受肿瘤专科治疗的患者相比，同时接受早期姑息治疗的患者，其肺癌特异性生活质量评分更高，分别为98.0分和91.5分；出现抑郁症状的比例也更低，分别为16%和38%。这些结果针对的是特定的晚期肺癌人群，并不适用于所有肺癌诊疗情境。(cancer.gov)

症状管理首先需要评估症状的严重程度、对功能的影响，以及可能逆转的病因。疼痛管理可结合使用非阿片类镇痛药、阿片类药物及用于神经性疼痛的辅助药物；姑息性放疗可通过减少局部肿瘤负荷，缓解骨转移引起的疼痛。呼吸困难可能源于气道阻塞、胸腔积液、感染、贫血、肺栓塞、原有肺部疾病或治疗毒性，且常由多种因素共同造成。因此，处理措施既包括胸腔积液引流等针对病因的干预，也包括呼吸技巧、风扇送风以及药物缓解症状。氧疗主要适用于血氧水平降低的患者，而不是普遍适用于所有呼吸困难患者。(cancer.gov)

对于疲乏，需要评估贫血、睡眠障碍、疼痛、抑郁及体力活动减少等促成因素；管理措施包括根据患者状况适当调整的运动和心理社会干预。营养照护旨在处理摄入不足、恶心、味觉改变、食欲减退及吞咽困难，并由营养师评估能量和蛋白质需求。癌症恶病质不同于单纯的营养不良：炎症和代谢变化会促使骨骼肌和脂肪流失，仅靠营养支持无法逆转这一综合征。心理照护着重处理焦虑、抑郁、对复发的恐惧，以及适应独立生活能力或家庭角色变化时的困难。心理咨询和社会工作支持也能帮助患者及家属应对现实负担。(cancer.gov)

治疗并发症可能导致治疗中断，并持续至癌症生存期。化疗可抑制骨髓生成血细胞：中性粒细胞减少会增加感染风险，贫血会加重疲乏和呼吸困难，而血小板减少会增加出血风险。临床处理包括监测血细胞计数，并根据严重程度和具体治疗情况调整治疗、给予生长因子支持或输血。铂类化合物和紫杉烷类等具有神经毒性的药物可引起周围神经病变，表现为麻木、刺痛、疼痛、无力或平衡障碍。这些功能损害可能妨碍行走和日常活动，因此即使化疗已经结束，仍可能需要功能评估和康复。(cancer.gov)

肺炎性炎症是一种炎症性肺损伤，可发生于胸部放疗或全身治疗之后；放射相关损伤还可能遗留肺纤维化。新出现的咳嗽、呼吸困难或影像学异常，需要与感染和癌症进展相鉴别。免疫检查点抑制剂可引发健康组织的炎症，包括肺炎性炎症、结肠炎、肝炎、甲状腺或垂体功能障碍，以及较少见的心肌炎或神经系统炎症。这类不良反应可能在治疗期间出现，也可能在停药后发生，因此毒性监测需延续至末次给药之后。(cancer.gov)

康复着重改善肌力、耐力、活动能力和日常生活能力，并根据持续存在的症状和功能限制调整物理治疗及作业治疗。对照护者的支持包括提供信息、情感支持及协助协调照护；当患者体重下降或丧失独立活动能力时，照护者也可能承受心理困扰。治疗后的随访既要评估复发或第二原发癌，也要识别持续存在及延迟出现的治疗影响。癌症生存期照护计划记录诊断与治疗情况、预期的晚期影响、监测安排，以及肿瘤专科和基层医疗服务各自的职责。癌症生存期人群既包括未检测到癌症病灶的人，也包括在持续治疗下带癌生存的人。(cancercontrol.cancer.gov)

预后、复发与治疗耐药性

预后在很大程度上取决于疾病分期，也受到组织学亚型、分子特征、功能状态和治疗反应的影响。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，分期越晚、存在血管侵犯以及淋巴结受累越广泛，均与较差的结局相关。对于无法手术的患者，体能状态差（即日常活动能力下降）和体重减轻超过10%是不良预后因素。分子改变可通过影响肿瘤对特定治疗的敏感性，进而影响结局；因此，存在可作为治疗靶点的突变，并不单纯意味着肿瘤本身的生物学行为较为有利。预测某种特定药物获益的生物标志物，与不论采用何种治疗均与结局相关的预后因素，是不同的概念。治疗开始后，肿瘤缩小程度和疾病控制持续时间可提供进一步的信息。（cancer.gov）

不同的生存指标回答的是不同的问题。相对生存率将患者的实际生存情况与可比的无癌人群的预期生存情况进行比较，无须知道每例死亡的记录死因，即可估计超额死亡率。总生存期衡量从规定的起点到因任何原因死亡的时间；起点可以是诊断之时，也可以是临床试验中的随机分组之时。无进展生存期衡量从起点（通常为随机分组之时）到确认疾病进展或死亡的时间；在此期间，患者体内可能始终存在可检测到的癌症。它并不等同于治愈，也不等同于根治性治疗后未发生复发。评估时间安排和疾病进展定义的差异可能影响无进展生存期，而这一终点的改善并不一定能证明总生存期也有所改善。（surveillance.cancer.gov）

美国癌症协会引用的美国SEER癌症登记数据估计值，展示了分期和组织学类型的影响。在2015—2021年确诊的非小细胞肺癌患者中，五年相对生存率分别为：局限期67%、区域扩散期40%、远处转移期12%，所有分期合计为32%。在2012—2018年确诊的小细胞肺癌患者中，相应估计值分别为34%、20%和4%，总体为9%。这里，局限期指癌症局限于肺内；区域扩散期指癌症已扩散至邻近结构或淋巴结；远处转移期指癌症已扩散至远处部位。这些SEER概括性分期类别，并不等同于具体的TNM分期组，也不等同于小细胞肺癌的局限期／广泛期分类。这些数字反映的是初次诊断时不同分期患者的生存情况，而非复发后的生存情况。两组数据所涵盖的诊断时期不同，也限制了直接比较；此外，历史人群的平均数据并未涵盖后来引入的治疗所带来的全部获益。（cancer.org）

复发是指原有癌症在一段无法检测到的时期后再次出现，可发生于局部、区域或远处。第二原发性肺癌则是独立发生的新癌症，而非第一个肿瘤的扩散。仅凭新出现的肺部病灶的位置或间隔时间，无法可靠地将其归入上述任一类别。重新评估需要综合影像学检查、详细的病理对比，以及在有助于判断时对原肿瘤和新肿瘤进行的分子特征分析。组织学类型不同，可有力支持两者为独立的原发癌；但仅有组织学类型相同，并不足以证明两者具有共同起源。这一区分会改变分期和治疗目标：独立发生且局限于局部的原发癌，仍可能适合接受根治性局部治疗。对于复发或进展的疾病，再次活检还可能发现组织学类型或分子靶点的变化。（pubmed.ncbi.nlm.nih.gov）

原发性耐药在治疗前就已存在，而获得性耐药则是在最初对治疗敏感后才显现。治疗可能筛选出原先已存在的耐药细胞群，而存活下来的细胞也可能获得额外改变，使其即使在治疗作用下仍能生长。在EGFR突变型非小细胞肺癌中，已记录的耐药机制包括药物靶点的改变，例如奥希替尼治疗期间出现EGFR C797S突变，以及MET扩增，后者可激活替代性的生长信号通路。组织学转化是另一条途径：Lecia Sequist及其同事在2011年的研究中，对37名EGFR突变型非小细胞肺癌患者在对EGFR抑制剂产生耐药后取得的活检样本进行了分析，发现其中5例肿瘤已转化为小细胞癌，同时仍保留原有的EGFR突变。这些发现展示了所取样患者队列中的肿瘤演化，而非普遍适用的变化顺序。多种耐药机制可能同时存在，也可能因肿瘤部位不同而异，或仍无法确定；仅凭实验室模型的结果，无法确定这些机制在患者中的发生频率或临床重要性。（cancer.gov）

预防与人群层面的癌症控制

防止开始吸烟和促进戒烟是预防烟草相关肺癌的主要措施。不吸烟可避免烟草致癌物的累积暴露；戒烟则可逐步降低风险，但既往暴露仍会影响此后的风险。美国国家癌症研究所报告，戒烟十年后，肺癌风险可降低30%–60%，具体降幅取决于吸烟史和戒烟时间。戒烟服务通过行为咨询和药物治疗（包括尼古丁替代疗法），提高持续戒烟的成功率。二手烟同样会导致肺癌，因此，保护不吸烟者是一项独立的预防目标，而不只是戒烟计划的延伸。(cancer.gov)

人群层面的烟草控制综合采用多种干预措施，改变烟草的价格、可获得性、促销方式以及烟草使用的社会环境。世界卫生组织的MPOWER框架包括监测烟草使用情况、保护人们免受烟草烟雾危害、提供戒烟帮助、警示烟草危害、实施烟草广告和赞助禁令，以及提高烟草税。税收措施可减少消费并抑制开始吸烟，尤其对年轻人如此；广告限制可减少人们接触烟草促销信息的机会，而无烟立法则保护室内工作场所、公共交通工具和公共场所中的人群。这些措施相互配合，而非彼此孤立的宣教活动。巴西按照世界卫生组织的最高实施标准落实了全部六项MPOWER措施，其吸烟率从2003年的22.4%降至2019年的12.6%。这一观察到的人群变化体现了综合性计划的实施效果，但无法单独确定任何一项政策的贡献。(who.int)

职业预防从源头减少暴露。世界卫生组织指出，停止使用所有形式的石棉，并以危害较低的材料替代，是预防石棉相关疾病最有效的办法；在维护和拆除现有含石棉材料时，仍须采取措施防止暴露。针对可吸入结晶二氧化硅，工程控制措施包括湿式钻孔、封闭式操作室和局部排风。局部排风可在切割、破碎或研磨产生粉尘的地点将其捕集，防止其扩散到工作场所的空气中。暴露监测为评估控制措施提供依据；在仍有残余暴露的情况下，呼吸防护可作为工程措施的补充。这些防护措施针对的是工作场所危害，不受劳动者吸烟史的影响。(who.int)

住宅氡控制结合国家检测规范、建筑要求和治理计划。世界卫生组织建议将住宅氡浓度的年平均参考水平设为$100\ \mathrm{Bq/m^3}$；如果国情不允许达到这一水平，参考水平也不应超过$300\ \mathrm{Bq/m^3}$。由于浓度会波动，持续至少三个月的测量比短期测量更能准确估计年度暴露。降氡措施包括地板下通风、氡气集气坑系统、密封氡的进入通道，以及防止地下室空气进入有人使用的房间。建筑规范可要求在施工时加入预防性设计，而资金支持可促进现有建筑的治理。这些干预措施可减少人们吸入放射性衰变产物；这些产物会沉积于气道并损伤DNA。(who.int)

空气污染控制需要在交通、能源、工业、住房和废弃物管理等领域采取措施。例如，减少工业排放、采用更清洁的车辆和燃料、投资公共交通，以及让家庭能够使用清洁能源做饭和取暖。这类政策针对个人难以自行控制的暴露，在减少污染相关肺癌的同时，也可减少其他心肺疾病。因此，世界卫生组织面向人群的防控策略不仅限于烟草，还涵盖环境排放和家庭燃烧污染源。(who.int)

使用补充剂进行化学预防的作用尚未得到证实，而且大型随机试验表明，高剂量β-胡萝卜素会造成危害。1994年报告的芬兰α-生育酚、β-胡萝卜素癌症预防试验纳入了29,133名50–69岁的男性吸烟者。与未服用β-胡萝卜素的参与者相比，每日服用20毫克β-胡萝卜素使肺癌发病率增加了18%；维生素E则未能降低发病率。1996年报告的美国β-胡萝卜素与视黄醇疗效试验纳入了18,314名吸烟者、既往吸烟者和接触石棉的劳动者。每日联合服用30毫克β-胡萝卜素和25,000国际单位棕榈酸视黄酯，使肺癌发病率增加了28%，全因死亡率增加了17%，因此试验提前终止。这些发现涉及研究人群服用药理剂量的补充剂，并不涉及日常饮食中摄入含类胡萝卜素的食物。(cancer.gov)

医疗服务可及性、不平等与卫生系统组织

地理和社会经济方面的不平等会影响肺癌诊断、治疗获得情况及结局。健康的社会决定因素贯穿这一过程，其作用并不仅限于致癌物暴露的差异：弱势人群也可能更难及时获得检查和有效治疗。筹资是各国普遍面临的一项重要制约因素。世界卫生组织于2024年2月发布的一项覆盖115个国家的调查显示，仅39%的国家报告将基本癌症诊疗纳入面向全体公民、由公共资金支付的卫生服务保障范围，另有28%的国家还将包括一般性疼痛缓解在内的姑息治疗纳入保障。这些数据涉及整体癌症服务，并非专指肺癌，但反映了肺癌诊疗所处的筹资环境。(cancer-inequalities.iarc.who.int)

即使在医疗基础设施完善的国家，国内也存在差异。一项美国联邦医疗保险（Medicare）队列研究纳入了126,352名在2016—2018年间新确诊、尚未发生转移的肺癌参保者。大都市地区居民中，有22.1%被记录为接受了针对癌症的手术，而小型都市地区、小城镇和偏远农村地区居民的这一比例分别为18.7%、17.5%和17.8%。在校正年龄、性别、种族或族裔、合并症以及当地社会经济贫困程度后，居住在非大都市地区仍与较低的手术接受率相关。在接受手术的患者中，大都市地区居民的就医路程中位数为10.6英里，小城镇或农村居民则为51.9英里；大都市地区以外的患者术后急诊就诊也更为频繁。自确诊起90天内的死亡率在大都市地区为16.8%，在偏远农村地区为20.2%。这些观察性研究结果记录了不平等现象，但不能证明仅凭地理因素就造成了结局差异。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

诊断基础设施包括组织取样服务、经验丰富的病理实验室，以及开展计算机断层扫描、正电子发射断层扫描、脑部影像检查和纵隔淋巴结取样等分期检查的条件。分子和免疫生物标志物检测则是连接诊断与治疗选择的又一环节：要识别可能具有治疗靶向价值的分子改变，需要合格的标本、经过验证的检测方法，以及能够及时提供给治疗团队的检测结果。美国国家癌症研究所的治疗概要指出，在为晚期非小细胞肺癌选择治疗方案前，肿瘤基因组评估和PD-L1检测至关重要。因此，仅能获得药物并不意味着能获得依据分子特征选择的诊疗；实验室服务与临床服务必须相互衔接。(cancer.gov)

治疗能力同样依赖人员配置和持续的运行资源，而不只是购置设备。多学科诊疗路径将胸外科、肿瘤内科、放射治疗和姑息治疗连接起来。放射治疗服务需要治疗计划系统、剂量测量设备、放射肿瘤科医师、医学物理师、放射治疗技师、护理人员以及维护支持。国际原子能机构的规划指南强调预防性维护、书面的质量保证程序、持续的员工培训，以及对治疗结局的系统随访。当多种治疗方式由不同科室或机构实施时，协调治疗计划尤为重要。(who.int)

筛查的可及性并不只取决于是否符合低剂量CT筛查条件。在珍娜·希费尔拜因（Jenna Schiffelbein）牵头开展的一项2020年混合方法研究中，23名符合筛查条件、但未按时接受筛查的农村成年人参加了五个焦点小组。参与者报告的障碍包括缺乏筛查相关信息、未获得临床医师的推荐，以及交通困难。样本量较小，无法据此估计全国范围内的发生比例，但研究指出了医疗服务可及性可能出现问题的具体环节。筛查项目还需要安排异常结果的进一步检查以及向治疗服务的转诊；如果缺少这些后续环节，单次扫描并不能构成完整的早期发现服务。服务连续性的问题也延伸至诊断之后，Medicare队列中患者的就医出行负担和术后急诊服务使用情况便说明了这一点。这些是服务提供方面的障碍，并非个人应为患病负责的证据。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

癌症登记系统为衡量这些差异提供了基础设施。登记系统从医院、实验室、门诊服务及其他报告来源收集人口学特征、肿瘤部位和组织学类型、分期、治疗、生存状态及生存时间等信息。个人标识信息有助于核查重复记录，而安全的数据管理则保护信息的保密性。美国“监测、流行病学和最终结果”（SEER）项目等以人群为基础的项目，将癌症记录与人口数据结合起来，以考察不同地理区域和人口群体的发病率、分期分布及生存情况。这类公共卫生监测为服务规划和评估提供支持，包括识别持续存在诊断偏晚或结局不平等现象的人群。(seer.cancer.gov)

历史里程碑与研究方向

1950年，两项具有重要影响的病例对照研究揭示了吸烟与肺癌之间的关联：恩斯特·温德和埃瓦茨·格雷厄姆在美国报告了研究结果，理查德·多尔和A.布拉德福德·希尔则于9月发表了他们在英国开展的研究。通过比较肺癌患者与对照者的吸烟史，这些研究提供了两者相关的证据，包括吸烟量越大、风险越高；后续的前瞻性研究进一步支持了这一因果关系的解释。这些发现成为流行病学的里程碑，而非来自将人分配到吸烟组的实验。1964年1月11日，美国卫生局局长卢瑟·L.特里发布了《吸烟与健康》报告。报告的咨询委员会参考了7,000多篇出版文献，得出结论：吸烟可导致男性肺癌，并很可能是女性肺癌的病因；针对女性的措辞反映了当时已有证据的状况。(cancer.gov)

依据分子特征选择治疗方案的发展，源于人们认识到：组织学上相似的肿瘤，对治疗的敏感性可能不同。2004年，包括J.吉列尔莫·帕埃斯及其同事的工作在内的多项研究，将EGFR体细胞突变与对吉非替尼的敏感性联系起来。吉非替尼是一种抑制受体酪氨酸激酶信号传导的药物，已于2003年在美国获得加速批准；2015年，该药获批用于转移性疾病的初始治疗时，明确要求患者具有符合条件的EGFR突变，体现了治疗向使用预测性生物标志物的转变。另一个里程碑发生在2015年3月4日：纳武利尤单抗在美国获批，用于既往接受过治疗的晚期鳞状非小细胞肺癌。这种免疫疗法阻断T细胞上的PD-1，切断抑制性信号，而不是直接抑制肿瘤生长通路。此次批准以一项纳入272名患者、与多西他赛进行随机比较的试验为依据。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

筛查的进展同样依靠以死亡率为终点的试验，而不只是观察影像检查是否发现了更小的肿瘤。美国国家肺癌筛查试验于2002—2004年纳入53,454名高风险参与者，比较了连续三年每年一次的低剂量CT检查与胸部X线检查。其2011年报告显示，肺癌死亡率相对降低了20.0%。荷兰—比利时NELSON试验于2020年报告结果，将基于结节体积的CT筛查与不筛查进行比较，发现男性在十年时的肺癌死亡率比为0.76。这些随机对照试验证实，特定的筛查方案能够减少死亡，而不只是使确诊日期提前。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

更早发现肺癌的研究包括血液和痰液标志物，旨在补充影像检查。循环肿瘤DNA（ctDNA）是血液中来源于肿瘤的DNA片段，已被用于识别某些与治疗相关的突变：美国食品药品监督管理局（FDA）于2016年批准了一项血浆EGFR伴随诊断检测。这与在以治愈为目的的治疗后检测分子残留病灶有所不同。2023年的一项TRACERx分析在197名患者的1,069份血浆样本中，追踪了中位数为200个的肿瘤突变；术后检测识别出了部分后来复发的患者，但未能识别所有复发病例。因此，检测结果能够提供预后信息，却不能仅凭其本身证明调整治疗可以改善结局。MRD-PORT等试验正在研究术后ctDNA能否指导Ⅱ—Ⅲ期患者的治疗。基于血液或痰液的早期检测，仍是一个不同于已确诊癌症患者突变检测的独立研究问题。(cancer.gov)

耐药性研究结合了多次组织取样、纵向血液检测和实验模型。TRACERx将原发肿瘤中遗传特征不同的区域与随后出现的转移灶进行比较，以重建克隆演化过程；这些基于观察的重建可提出有关肿瘤播散的假说，但不能证实某种治疗的疗效。患者来源的类器官及其他培养体系可用于检验相关机制和候选药物，通过与原始肿瘤进行分子层面的比较，有助于评估模型对原始肿瘤特征的保真程度。临床获益仍需在患者中进行评估。入组人群的代表性也很重要：2023年3月启动的Pragmatica-Lung简化了试验流程，并允许身体功能状态较差的患者参加，其入组范围比许多传统试验更宽，以缩小经过筛选的研究人群与日常临床诊疗人群之间的差距。(nature.com)

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