免疫检查点是调节免疫系统活性的分子通路。在癌症生物学中，这一术语通常指细胞表面蛋白质之间能够抑制免疫应答的相互作用，尤其是对T细胞应答的抑制。这些通路通常有助于防止健康组织受损，但癌症可以利用它们逃避免疫攻击。称为免疫检查点抑制剂的药物能够阻断特定的抑制性相互作用，使免疫细胞更有效地对抗某些肿瘤。因此，检查点是一种生物调控机制，而不是用于阻断它的药物。(cancer.gov)
生物学作用
T细胞的活化取决于多种相互作用的信号。对主要组织相容性复合体呈递的抗原的识别赋予应答特异性，而T细胞共刺激信号则有助于决定能否形成有效应答。抑制性检查点通路的作用是制衡活化信号，而非简单地关闭整个免疫系统。最终结果取决于细胞上存在哪些受体及其相互作用分子、这些分子所处的位置，以及应答细胞的状态。(nobelprize.org)
检查点调控有助于维持外周免疫耐受，限制针对机体自身组织的应答。实验表明，检查点分子的缺失会导致免疫系统过度活化或自身免疫，这说明了检查点调控的重要性。检查点既在参与应答的T细胞内部发挥作用，也通过与其他细胞的相互作用发挥作用；例如，CTLA-4可以减少邻近抗原呈递细胞上可供利用的活化分子。这些机制表明，检查点调控不同于免疫功能的普遍缺失。(nobelprize.org)
主要检查点通路
CTLA-4
CTLA-4，即细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4，是活化T细胞和调节性T细胞表达的一种抑制性受体。它与活化性受体CD28共用CD80和CD86这两种配体。这些配体呈现在抗原呈递细胞表面。CTLA-4限制这些配体参与CD28介导的刺激，从而抑制T细胞活化。(nobelprize.org)
其中一种经实验证实的机制是跨细胞内吞作用：表达CTLA-4的细胞从另一细胞上捕获CD80或CD86，将其内吞并降解。这会削弱另一细胞提供共刺激的能力。因此，CTLA-4不仅通过表达该受体的T细胞内部信号发挥作用，还可以通过影响周围细胞来调节免疫应答。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
PD-1及其配体
PD-1，即程序性细胞死亡蛋白1，是另一种抑制性受体。其配体包括PD-L1和PD-L2。这些分子存在于免疫细胞及其他类型的细胞上；某些肿瘤会大量表达PD-L1。PD-1与配体结合后会抑制活化信号，并可能限制T细胞攻击肿瘤的能力。(nobelprize.org)
利用生化重构体系和完整细胞开展的研究发现，CD28是PD-1介导的抑制作用的主要靶点。这一发现将抑制性PD-1通路与共刺激的调控直接联系起来。PD-1还参与调节受到持续刺激的T细胞，包括发生T细胞耗竭的细胞。CTLA-4与PD-1的功能各有特点，但也存在重叠；它们的活动并不严格局限于彼此分离的解剖部位。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)
LAG-3
LAG-3，即淋巴细胞活化基因3蛋白，是癌症治疗所针对的另一种抑制性检查点受体。瑞拉利单抗阻断LAG-3，而纳武利尤单抗阻断PD-1。2022年3月18日，美国食品药品监督管理局批准了两者的固定剂量复方制剂，用于治疗患有不可切除或转移性黑色素瘤的成人及12岁以上（含12岁）儿童。这使获批的检查点阻断治疗不再局限于CTLA-4和PD-1/PD-L1通路。(fda.gov)
癌症中的检查点阻断治疗
免疫检查点抑制剂是一类癌症免疫治疗药物，通常使用单克隆抗体来干扰受体或其配体。其主要目的是改变免疫调控，而不是直接毒杀癌细胞。例如，阻断PD-1或PD-L1，可以阻止原本会抑制靶向肿瘤的T细胞的抑制性相互作用。(cancer.gov)
检查点抑制剂用于多种癌症的特定治疗情境，包括黑色素瘤、肺癌、肾癌、膀胱癌和霍奇金淋巴瘤。其疗效因癌症类型和患者而异。有些患者的治疗应答能够持续较长时间，而有些肿瘤则不产生应答，或在应答后再次进展。在特定情况下，联合阻断不同检查点可以改善疗效，但也可能增加免疫相关毒性。(cancer.gov)
生物标志物与局限性
生物标志物是可测量的特征，能够提供有关疾病或其可能的治疗应答的信息。与检查点治疗相关的生物标志物包括肿瘤PD-L1表达、错配修复缺陷和肿瘤突变负荷。这些指标反映了肿瘤生物学的不同方面，相应检测不能相互替代。(cancer.gov)
没有任何单一标志物能保证治疗产生应答。PD-L1阴性肿瘤有时也会产生应答，而存在错配修复缺陷或大量突变的肿瘤仍可能对治疗具有抵抗性。治疗应答反映了肿瘤特征、免疫细胞与周围组织环境之间的相互作用。因此，生物标志物提供的信息取决于具体情境，并不能作为将所有肿瘤划分为有应答或无应答的通用依据。(nobelprize.org)
免疫相关不良反应
解除抑制性调控也可能引发针对健康组织的免疫攻击。检查点治疗可导致炎症，累及皮肤、肠道、肝脏、肺、分泌激素的腺体及其他器官。这些免疫相关不良反应不同于直接损伤快速分裂细胞的治疗所引起的典型毒性反应。其发生频率和严重程度因药物及治疗方案而异，有些甚至可能危及生命。(cancer.gov)
发展历史
CTLA-4于1987年被克隆，PD-1于1992年被发现。1996年，詹姆斯·P·艾利森及其同事证明，阻断CTLA-4可以促进小鼠排斥已经形成的肿瘤。后续研究确立了PD-1的抑制性功能，以及阻断其通路的治疗潜力。艾利森和本庶佑因发现通过抑制免疫负调控来治疗癌症的原理，获得了2018年诺贝尔生理学或医学奖。(nobelprize.org)