T细胞共刺激是指提供额外的活化信号，以补充T细胞对抗原的识别。这些信号有助于决定抗原识别能否引发持续的活化、增殖和功能分化。目前研究最充分的通路涉及T细胞表面的受体CD28，以及抗原呈递细胞上与其结合的CD80和CD86。共刺激是适应性免疫的核心调控环节，将抗原特异性与免疫应答发生的条件联系起来。(ncbi.nlm.nih.gov)
抗原识别与双信号模型
经典的双信号模型将抗原特异性识别与辅助刺激区分开来。当T细胞受体识别由主要组织相容性复合体分子展示的抗原来源肽时，便产生第一信号。第二信号由共刺激受体与配体的相互作用提供，其中尤以CD28与B7家族分子的结合为代表。在初始活化过程中，抗原呈递细胞通常是树突状细胞，可以同时提供这两种信号。这种机制使抗原识别与辅助刺激能够在同一次细胞接触中得到整合。(ncbi.nlm.nih.gov)
这一模型是一个有用的理解框架，但并非对T细胞活化过程的完整描述。细胞因子提供影响生长和分化的进一步信息，这些作用通常被称为第三信号。因此，抗原识别、共刺激和细胞因子作用所提供的信息各不相同，并不是可以相互替代的刺激。它们的综合作用决定了随后形成的免疫应答的强度和性质。(ncbi.nlm.nih.gov)
CD28–CD80/CD86通路
CD28是一种表达于初始T细胞表面的受体。在生理条件下，与其结合的主要分子是CD80（又称B7-1）和CD86（又称B7-2）。这些配体也能与抑制性受体CTLA-4结合，因此其可用性对活化和抑制都十分重要。尽管CD80和CD86具有相同的受体结合对象，但实验表明，两者与CTLA-4的相互作用，以及随后受体–配体复合物的转运过程，均存在差异。(ncbi.nlm.nih.gov)
CD28与配体结合后，会增强由T细胞受体启动的应答。它促进细胞因子产生、增殖、分化和代谢适应，而不是直接赋予抗原特异性。其中一个重要结果是白细胞介素-2的产量增加，从而支持已活化T细胞的生长。这些作用解释了为什么仅识别适当的抗原，并不能稳定地产生与伴有共刺激的抗原识别相同的应答。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)
细胞内信号传导与代谢
共刺激会改变维持免疫应答所需的细胞内程序。实验研究表明，CD28通过磷脂酰肌醇3激酶和Akt传递信号，可促进葡萄糖摄取增加并增强糖酵解。这种代谢反应与细胞生长、增殖和分化过程中增加的生物合成及能量需求相伴。因此，共刺激不仅影响T细胞是否作出应答，也影响其能否在代谢层面支持持续的应答。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
相反，在缺乏适当辅助信号的情况下，抗原受体刺激可能导致克隆无能，即细胞在后续刺激中反应能力降低的状态。对静息人T细胞的实验表明，以固定化的抗CD3抗体进行刺激，可诱导细胞在随后出现低反应性；而在所测试的条件下，加入辅助信号则可防止这一结果。这些发现支持将受体结合与有效活化区分开来，也有助于解释与外周免疫耐受相关的一种机制。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
其他共刺激通路
CD28并非唯一的共刺激受体。诱导性T细胞共刺激分子（ICOS）与CD28相关，但与另一种配体——ICOS配体——结合；该配体早期被称为B7相关蛋白-1。T细胞活化后，ICOS的表达会增加，其功能与CD28并不完全相同。鉴定ICOS及其配体的研究表明，这对分子能够独立于CD28–B7通路，对T细胞产生共刺激作用。(nature.com)
针对ICOS缺失小鼠的遗传学实验确立了ICOS对于T细胞与B细胞有效相互作用的重要性。这些小鼠表现出生发中心形成受损和免疫球蛋白类别转换缺陷，说明共刺激不仅能影响T细胞扩增，也能塑造抗体应答。因此，不同共刺激通路的生物学作用虽有重叠，却并不等同。(nature.com)
抑制性受体的调控
与免疫检查点相关的抑制性通路可对共刺激起到制衡作用。细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）与CD28共享CD80和CD86这两种配体。经实验验证的CTLA-4作用机制之一是跨细胞内吞：表达CTLA-4的细胞从与其接触的另一细胞上捕获这些配体，并将其内化降解。这些配体被移除后，可用于刺激CD28的配体随之减少。通过这一机制，调节性T细胞能够改变抗原呈递细胞的刺激能力。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）也能抑制共刺激信号传导。生化重构和细胞实验表明，在所研究的条件下，与PD-1相关的磷酸酶活性可优先使CD28去磷酸化。这一发现将抑制性检查点信号与共刺激受体的调控直接联系起来，但这并不意味着在所有生物学情境中，CD28都是PD-1的唯一靶点。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)
临床与实验应用
阻断共刺激是一种已确立的免疫调节方法。阿巴西普与CD80和CD86结合，阻止它们与CD28相互作用，可用于治疗包括类风湿关节炎在内的疾病。与其相关的融合蛋白贝拉西普阻断同一通路，用于预防成年肾移植受者的移植排斥反应。这两种药物的作用机制针对的是辅助活化通路，而非抗原识别本身。(dailymed.nlm.nih.gov)
共刺激信号传导机制也被整合到用于癌症免疫治疗的工程化受体中。在嵌合抗原受体T细胞的设计中，可将抗原识别和CD3ζ信号传导与源自CD28或4-1BB的细胞内共刺激结构域结合。这些结构域影响细胞活化及其行为；实验比较表明，其作用取决于受体设计和信号传导背景，并不存在一种在所有情况下都更优的结构域。(cancer.gov)