外周免疫耐受是指防止成熟淋巴细胞对机体自身组织及某些无害外来物质产生有害反应的一系列机制。这些机制在淋巴细胞发育的主要场所之外发挥作用，与中枢选择机制相互补充。作为免疫耐受的组成部分，外周免疫耐受包括使细胞功能失活、清除具有反应性的细胞，以及由专门的调节细胞实施抑制。这些过程使免疫系统既能保有多样的抗原识别受体库，又能限制自身免疫。外周耐受并不等同于普遍性的免疫不活跃：其机制是在特定生物学情境下调控特定细胞和免疫反应。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)
与中枢耐受的关系
适应性免疫依赖于携带多样化受体的T细胞和B细胞。其中一些受体不可避免地会识别自身抗原。中枢免疫耐受在细胞发育过程中发挥作用，T细胞主要在胸腺中、B细胞主要在骨髓中接受这一过程；许多自身反应性细胞在进入循环之前便被清除或改变发育方向。然而，这种选择并不完全，健康个体中仍存在具有潜在自身反应性的淋巴细胞。外周机制会在这些细胞离开发育器官后对其加以约束。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)
二者的区别在于解剖位置和发育阶段，而不是将细胞群体截然分开。一些调节性T细胞在胸腺中发育，随后在外周组织中维持耐受。另一些调节性T细胞则由胸腺外的常规T细胞分化而来。中枢选择与外周调控共同维持免疫稳态。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)
功能失活与清除
无反应性是指仍然存活的淋巴细胞对刺激的反应能力降低的状态。对于T细胞而言，在缺乏充分共刺激的情况下识别抗原，可以诱导这种状态。因此，识别抗原并不一定会引发增殖或炎症活动：伴随抗原识别的其他信号有助于决定最终结果。处于无反应性状态的细胞，其信号传导和转录程序发生了改变；某些形式的无反应性可以在适当的实验条件下逆转。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)
与此不同，克隆清除通过细胞凋亡，即程序性细胞死亡，去除具有反应性的淋巴细胞。外周克隆清除可在细胞接触自身抗原后发生，其中包括淋巴结基质细胞呈递的抗原。反复刺激也可启动涉及Fas的细胞死亡通路。在耐受建立过程中，无反应性与克隆清除可能同时出现，但二者存在根本区别：前者改变细胞的反应能力，后者则将细胞清除。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)
不应将这些状态与T细胞耗竭混为一谈。T细胞耗竭是一种分化程序，尤其与慢性感染或癌症期间持续的抗原暴露有关。耐受与耗竭可能具有共同的抑制性受体，并都表现为效应功能降低，但其启动条件和分子程序不同。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)
调节细胞与抑制性通路
调节性T细胞会主动约束其他免疫细胞，而不只是自身保持无反应状态。研究最充分的一类调节性T细胞表达叉头框蛋白P3，这一转录因子对其发育和功能至关重要。这些细胞可通过多种互补机制影响常规T细胞、B细胞及抗原呈递细胞。没有任何一种抑制机制能够解释调节性T细胞在所有组织中的全部作用。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)
其中一种机制涉及免疫检查点，尤其是CTLA-4。调节性T细胞上的CTLA-4可减少树突状细胞表面可用的CD80和CD86共刺激分子，从而限制树突状细胞激活其他T细胞的能力。调节细胞还利用抑制性细胞因子，包括IL-10和转化生长因子β，来约束炎症反应。它们的高亲和力IL-2受体使其能够摄取消耗这一生长因子，从而可能减少正在应答的细胞可获得的IL-2。这些机制各自发挥多大作用，取决于靶细胞和组织环境。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)
外周B细胞耐受
B细胞离开骨髓后，耐受机制仍会继续发挥作用。外周自身反应性B细胞可能保持无反应性，受到生存限制，或无法获得有效激活所需的信号。这些检查点降低了自身识别导致致病性抗体分泌的可能性。因此，外周B细胞调控并非只是发育阶段选择过程的重复。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)
B细胞无反应性既涉及细胞内在的变化，也涉及其他细胞的影响。能否获得T细胞的辅助尤其重要：B细胞识别抗原本身，并不保证会产生完整的抗体应答。自身反应性的程度也各不相同，因此，外周调控必须适应连续变化的受体特性，而不是将所有B细胞简单划分为完全无害或有害两类。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)
与环境接触部位的耐受
外周耐受也会调控针对非自身物质的反应，而这些物质通常并不需要免疫系统发动炎症性攻击。口服耐受是指经胃肠道接触抗原后，针对该抗原的特异性反应受到抑制。它有助于防止机体对膳食蛋白产生不当反应，这与无法识别这些蛋白并不相同。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)
肠道抗原呈递细胞将膳食抗原运送至引流淋巴结，并可在那里促进抗原特异性调节性T细胞的形成。这些细胞随后进入肠道组织，参与局部和全身性的免疫抑制。这一过程需要抗原暴露、调节细胞和肠道环境之间的协调。对膳食抗原的耐受遭到破坏，与食物过敏及肠道炎症有关。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
与疾病的关系及相关研究
外周调控失效可使自身反应性淋巴细胞损伤组织。另一方面，调节机制也可能限制针对癌症的免疫反应，说明保护正常组织的通路也可能抑制有益的抗肿瘤活动。器官移植领域的研究则探讨如何通过细胞清除、低反应性和调节细胞的活动，控制针对供者抗原的反应。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)
实验研究通过细胞存活、抗原特异性增殖、细胞因子产生和抑制功能等指标，区分上述不同结果。在口服耐受研究中，抗原激发后抗体应答或T细胞应答减弱，可作为耐受的功能性证据。细胞培养、动物模型和人体研究的结果需要分别解读，因为其中的机制和测量终点不一定等同。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)