细胞凋亡是一种受调控的细胞死亡形式，细胞内的分子机制使细胞解体，并促进其残余物的清除。它参与发育、组织稳态的维持，以及潜在有害细胞的清除。其典型特征包括细胞缩小、核内物质凝聚，以及细胞碎裂成由膜包裹的小体。尽管细胞凋亡常被称为程序性细胞死亡，但它并不等同于这一范围更广的类别：在正常生理过程和疾病中，也存在其他受调控的细胞死亡机制。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
历史发展
约翰·F. R. 克尔、安德鲁·H. 威利和阿拉斯泰尔·R. 柯里在1972年的一篇论文中提出了“细胞凋亡”（apoptosis）一词，用以描述一种独特的细胞消除模式。他们的观察将这一过程与正常组织更新、胚胎发育及肿瘤中的变化联系起来。这个概念将有序的细胞碎裂及随后由邻近细胞摄取的过程，与坏死时出现的细胞肿胀和崩解区分开来。此前已有研究者观察到发育过程中的细胞死亡，但1972年的这项工作确立了细胞凋亡作为一种广泛存在的生物学现象的地位。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
后续研究将这些形态学观察与受遗传控制的分子机制联系起来。对秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）的研究帮助人们发现了调控细胞存活与死亡的保守因子。2002年诺贝尔生理学或医学奖授予悉尼·布伦纳、H. 罗伯特·霍维茨和约翰·E. 萨尔斯顿，以表彰他们在器官发育和程序性细胞死亡的遗传调控方面所作的发现。(ncbi.nlm.nih.gov)
细胞变化与清除
凋亡细胞通常会缩小，同时其染色质凝聚，细胞核碎裂。细胞膜形成称为膜泡的突起，细胞还可能分裂成含有细胞质和细胞核碎片的凋亡小体。在凋亡早期，细胞膜通常仍保持完整，从而限制细胞内物质立即释放。这些变化使典型的凋亡形态有别于坏死形态，但仅凭外观并不能确定其背后的细胞死亡机制。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
濒死细胞会在表面暴露识别信号，其中尤为重要的是磷脂酰丝氨酸。邻近细胞和专门的吞噬细胞通过吞噬作用清除濒死细胞或其碎片。高效清除通常有助于限制炎症，但细胞凋亡并不总是不引发免疫反应。其后果取决于诱发刺激、组织环境和清除效率。如果凋亡细胞的残余物持续存在，细胞膜最终可能失去完整性，导致继发性坏死。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
分子执行机制
经典的细胞凋亡机制以半胱天冬酶为核心，这是一类能够切割特定蛋白质的酶。它们通常以无活性的前体形式合成。启动型半胱天冬酶在信号复合物中被激活，随后激活执行型半胱天冬酶，尤其是半胱天冬酶-3和半胱天冬酶-7。这一级联反应协调细胞的解体，而不是不加选择地消化所有细胞组分。(ncbi.nlm.nih.gov)
执行型半胱天冬酶切割结构蛋白和调控蛋白，破坏细胞骨架和细胞核的组织结构。它们还促使核酸酶被激活，进而使脱氧核糖核酸断裂。因此，不同的实验标志物反映的是细胞凋亡的不同阶段或环节；DNA断裂、细胞膜变化和半胱天冬酶活性不一定同时出现。(ncbi.nlm.nih.gov)
内源性与外源性通路
内源性通路响应细胞内部的异常，例如广泛的DNA损伤或存活信号的丧失。其核心事件是线粒体外膜通透性增加。BCL-2蛋白家族的成员调控这一事件：BAX和BAK促进外膜通透性增加，而BCL-2和BCL-XL等蛋白则抑制这一过程。这些调控因子之间的平衡将细胞应激与死亡机制的激活联系起来。(ncbi.nlm.nih.gov)
外膜通透性增加后，细胞色素c进入细胞质，并与APAF1相互作用。组装形成的凋亡小体招募并激活半胱天冬酶-9，后者随后激活执行型半胱天冬酶。生化实验表明，细胞色素c以及依赖核苷酸的APAF1–半胱天冬酶-9复合物组装能够启动这一蛋白水解级联反应。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
外源性通路始于细胞表面的死亡受体。相应的配体与受体结合，例如Fas配体与Fas结合，会促进细胞内信号复合物的组装，从而激活半胱天冬酶-8。这既可以直接激活执行型半胱天冬酶，也可以通过线粒体通路放大死亡信号。两条通路之间的一种联系是BID的切割，其活化形式可促进线粒体外膜通透性增加。因此，这些通路相互作用，而非作为完全独立的系统发挥功能。(ncbi.nlm.nih.gov)
生物学作用与疾病关联
在发育过程中，细胞凋亡清除不再需要的细胞，并帮助塑造组织。在成年人中，细胞凋亡与细胞分裂相互协调，有助于维持稳定的组织大小。在免疫系统中，它有助于清除不需要的淋巴细胞，并控制活化免疫细胞的存续。这些功能将细胞凋亡与免疫耐受及免疫应答的调节联系起来。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
细胞凋亡失调可能使异常细胞得以存活，从而促进癌症的发生。相反，过度或不适当的凋亡激活可能造成细胞丢失和组织损伤。这些关联取决于具体情境：一种疾病可能涉及多种细胞死亡机制，仅仅观察到凋亡标志物，并不能证明细胞凋亡是该疾病的主要病因。(nature.com)
实验鉴定
研究细胞凋亡需要结合相互补充的形态学观察和生化测量。通过显微镜观察，可以发现细胞缩小和细胞核碎裂。流式细胞术通常检测荧光标记的膜联蛋白V与暴露的磷脂酰丝氨酸的结合，同时使用不能透过完整细胞膜的染料，例如碘化丙啶，评估细胞膜的完整性。仅凭膜联蛋白V结合并不足以判定细胞凋亡，因为磷脂酰丝氨酸暴露也会发生在凋亡以外的情境中。半胱天冬酶检测、DNA断裂检测以及随时间进行的观察可提供进一步证据；解释结果时，应区分“检测到某种标志物”与“证实某种特定的细胞死亡机制”。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)