FOXP3，即叉头框蛋白P3，是一种转录因子，通过调控基因活性，在调节性T细胞（Treg）的发育和功能中发挥关键作用。这类细胞抑制免疫系统的反应，有助于防止自身免疫，即免疫反应损伤机体自身组织的现象。FOXP3这一名称既指蛋白质，也指编码它的基因。人类这一基因的致病性变异可导致一种罕见的遗传性疾病——IPEX综合征，表明依赖FOXP3的调控对正常免疫功能至关重要。(medlineplus.gov)
基因与蛋白质结构
人类FOXP3基因位于X染色体的Xp11.23位置，编码叉头型（又称翼状螺旋型）转录调控因子家族的一员。可变剪接可产生编码不同蛋白质异构体的转录本。按照基因命名规范，人类基因写作斜体的FOXP3，相应的小鼠基因则写作Foxp3。(ncbi.nlm.nih.gov)
FOXP3含有一个能够结合脱氧核糖核酸（DNA）的叉头结构域，以及参与其分子结构组织的锌指区和亮氨酸拉链区。结构实验研究了锌指—亮氨酸拉链区域，也研究了包含叉头结构域、DNA和转录因子NFAT1的复合物。这些研究表明，FOXP3的功能既涉及蛋白质之间的相互作用，也涉及对DNA序列的识别。因此，它是在分子复合物中发挥作用，而非作为一个独立开关，控制所有与Treg相关的基因。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
在调节性T细胞中的作用
FOXP3与CD4阳性T细胞中的调节性亚群密切相关。这类细胞中的许多在胸腺内发育，并高水平表达CD25，即白细胞介素-2受体的α链。它们通过限制可能对自身成分产生反应的淋巴细胞的应答，促进免疫耐受，尤其是外周免疫耐受。在实验中，将Foxp3导入小鼠初始T细胞，可使其转向调节性表型。这不仅说明Foxp3可用作标志物，也确立了它在这一过程中的因果作用。(medlineplus.gov)
Treg发育完成后，仍然需要Foxp3。在小鼠条件性基因删除实验中，从成熟的调节性细胞中删除Foxp3，会使这些细胞丧失抑制功能，并开始产生白细胞介素-2和促炎性细胞因子。这些细胞中Foxp3靶基因的表达也发生了变化。因此，Foxp3的持续表达维持着已经建立的调节性程序，而不只是一次性启动细胞分化。这些发现表明，细胞群体的形成与维持其功能身份所需的机制是两回事。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
表达调控与稳定维持
FOXP3的表达受细胞外信号和调控性DNA元件的调节。白细胞介素-2通过依赖STAT的信号通路，支持人类Treg中FOXP3的表达。在小鼠Treg中，一种称为CNS2的保守内含子元件有助于在细胞分裂期间维持Foxp3的表达，尤其是在白细胞介素-2不足时。CNS2还能抵消某些信号的作用；这些信号原本会在炎症期间破坏表达的稳定性。由此，CNS2将环境信号与调节性细胞身份在子代细胞中的延续联系起来。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
DNA甲基化提供了另一层调控。人类研究发现，已稳定分化为Treg的细胞在FOXP3基因座上具有独特的去甲基化模式，与稳定表达和抑制功能相关。全基因组实验还发现，靶基因座的甲基化状态可影响FOXP3结合DNA的能力。这些观察结果表明，FOXP3处于一个更广泛的表观遗传程序之中：蛋白质是否存在，以及其调控靶位点是否可被接近，是彼此相关但相互独立的特征。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
人类疾病
FOXP3的致病性突变可导致免疫失调、多内分泌腺病、肠病、X连锁综合征，简称IPEX。这种疾病表现为累及肠道、皮肤和内分泌器官的自身免疫异常。相关变异可能破坏DNA结合区域，或产生异常缩短的蛋白质，从而损害调节性细胞的正常功能。2001年发表的遗传学研究确立了人类FOXP3突变与IPEX之间的联系。(medlineplus.gov)
FOXP3相关疾病并不总能简单地归因于Treg缺失。患者研究发现了多种不同的异常：部分患者仍保留着具有调节性细胞相关表面标志物或可检测到FOXP3蛋白质的细胞，但这些细胞并非在所有实验条件下都能正常发挥功能。因此，蛋白质检测、细胞数量和抑制能力是不同的测量指标。致病性变异可以影响功能，而不必消除调节性细胞群体的所有相关表型特征。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
发现过程及作为标志物的解读
FOXP3研究的一项重大进展来自scurfy小鼠。这种小鼠携带X连锁突变，表现出严重的淋巴细胞增殖和多器官免疫细胞浸润。2001年，研究人员确定发生缺陷的基因为Foxp3，并将其蛋白质产物命名为scurfin。该突变产生的蛋白质缺少叉头结构域；遗传互补实验表明，该基因对免疫稳态至关重要。随后，2003年发表的研究直接将Foxp3与调节性T细胞的发育联系起来。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
FOXP3是一种有价值的Treg相关标志物，但在不同实验情境中，对它的解读有所不同。活化的常规人类T细胞可短暂表达FOXP3，却不获得抑制活性。另一项人类研究发现，转化生长因子β可诱导大量FOXP3表达，却不能产生调节性表型。因此，仅凭FOXP3阳性，不能认定某个人类细胞就是已稳定分化且具备功能的Treg。表达历史、甲基化模式和功能检测可提供相互补充的证据，尤其适用于活化或体外培养的细胞群体。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)