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健康 / dendritic-cell

树突状细胞

树突状细胞向T细胞呈递抗原,将病原体识别与适应性免疫联系起来,并参与维持免疫耐受。

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树突状细胞是免疫系统中一类特化的白细胞,能够捕获和加工抗原,并将其呈递给T细胞。树突状细胞是一类高效的抗原呈递细胞,尤其擅长启动初始T细胞的应答;初始T细胞是指尚未接触过其特异性抗原的T细胞。树突状细胞将包括微生物信号识别在内的固有免疫与适应性免疫联系起来。根据自身亚型和周围的信号,它们既可以促进保护性免疫应答,也可以帮助维持免疫耐受。其名称源于许多这类细胞表面可见的分支状突起。(nobelprize.org)

发现与基本特征

1973年,拉尔夫·M.斯坦曼和赞维尔·A.科恩描述了小鼠外周淋巴器官中的树突状细胞。后续实验证实,这类细胞刺激初次T细胞应答的能力格外强,使其在功能上有别于包括巨噬细胞在内的其他辅助细胞。斯坦曼因发现树突状细胞及其在适应性免疫中的作用,获得了2011年诺贝尔生理学或医学奖的一半奖金。(nobelprize.org)

树突状细胞分布于外周组织和淋巴器官。组织中的树突状细胞能够收集抗原,并迁移至T细胞与抗原呈递细胞相遇的部位。不能仅凭形态确定其身份:分类还需考虑发育来源、表面标志物和功能。现代研究区分了多个树突状细胞群体,而不再将所有树突状细胞视为单一、均一的细胞类型。(nobelprize.org)

发育与主要细胞群体

常规树突状细胞来源于骨髓相关的造血祖细胞。其发育依赖生长因子信号,尤其是FLT3配体–FLT3通路,以及多种转录因子的共同作用。在小鼠和人类中,常规树突状细胞主要分为cDC1和cDC2两大群体,但用于识别它们的标志物因物种和组织而异。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

**1型常规树突状细胞(cDC1)**在向CD8阳性T细胞呈递来自其他细胞的物质方面尤为重要,从而支持针对感染细胞和肿瘤的免疫应答。**2型常规树突状细胞(cDC2)**在激活CD4阳性辅助性T细胞,以及协调针对多种细胞外抗原的应答方面发挥重要作用。这些功能特化既有重叠,也受所在组织及炎症状态的影响。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

浆细胞样树突状细胞的突出特点是,在检测到病毒核酸或其他核酸后,能够迅速产生大量I型干扰素。这些细胞因子可启动周围细胞的抗病毒机制,并影响其他免疫细胞群体。浆细胞样树突状细胞也具有抗原呈递和免疫调节功能,但其特化方向不同于常规树突状细胞。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

其他细胞群体则需单独考虑。在炎症过程中或实验室培养条件下,单核细胞可以形成树突状细胞样的抗原呈递细胞。表皮中的朗格汉斯细胞具有类似树突状细胞的抗原捕获和呈递功能,但其发育历程独具特点。不应认定这两类细胞在发育上与常规树突状细胞相同。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

抗原加工与T细胞激活

树突状细胞通过包括吞噬作用在内的多种过程摄取细胞外物质。抗原性蛋白质被分解为肽,随后可由主要组织相容性复合体(MHC)分子展示。肽–MHC II类复合物由CD4阳性T细胞识别,肽–MHC I类复合物则由CD8阳性T细胞识别。这种识别取决于T细胞受体的特异性。(nobelprize.org)

其中一条尤为重要的途径是交叉呈递:细胞外抗原或细胞相关抗原由MHC I类分子展示,而非仅进入MHC II类呈递途径。因此,即使树突状细胞本身未受感染或未发生恶变,也能启动针对相应靶标的CD8阳性T细胞应答。交叉呈递也可能促进免疫耐受;抗原展示并不必然引发免疫攻击。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

要有效激活初始T细胞,仅有抗原识别还不够。树突状细胞还会提供T细胞共刺激信号,包括涉及CD80和CD86的相互作用,以及影响T细胞分化的细胞因子。对微生物的识别和炎症信号可促进树突状细胞成熟,增强其呈递抗原和引导T细胞应答的能力。包括CCR7在内的迁移相关受体发生变化,有助于使已激活的细胞定位于淋巴组织中。(nobelprize.org)

在免疫耐受中的作用

树突状细胞也会呈递来自正常组织的物质。当抗原呈递发生时,若缺乏引发强烈效应应答所需的信号,就可能促进外周免疫耐受。其结果包括T细胞发生克隆无能、对抗原有反应的细胞被清除,或促进能够抑制免疫应答的调节性T细胞。这些过程有助于防止免疫系统对机体自身成分作出不适当的反应。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

免疫耐受并不只是树突状细胞缺乏活动的结果。它可能涉及主动的抑制性信号传导、调节性细胞因子,以及与其他免疫细胞的相互作用。最终结果取决于抗原所处的情境、负责呈递的细胞群体和组织环境,而非取决于将树突状细胞绝对划分为“免疫型”与“耐受型”。(nobelprize.org)

临床与研究意义

树突状细胞生物学为疫苗研发和癌症免疫治疗提供了依据。实验性策略包括在体外使患者来源的抗原呈递细胞接触肿瘤抗原,再将制备好的细胞回输给患者。另一种方法是将抗原直接递送至选定的树突状细胞群体。这些方法旨在同时调控抗原呈递,以及决定最终免疫应答的相关信号。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

用于某些类型晚期前列腺癌症的西普鲁塞-T(Sipuleucel-T),是自体细胞免疫治疗中一个已确立的实例。该制剂含有患者来源的外周血单个核细胞,其中包括富集了树突状细胞组分的抗原呈递细胞;这些细胞曾接触一种含前列腺酸性磷酸酶和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的融合蛋白。因此,它并不是仅由纯化树突状细胞组成的制剂。(cancer.gov)