登革热

登革热是一种主要由雌性伊蚊（尤其是埃及伊蚊）传播给人类的急性病毒性疾病。它由黄病毒科的登革病毒（病毒）引起，存在四种抗原性各异的血清型（DENV-1 至 DENV-4）。感染后可能全无症状，也可能表现为起病急骤、伴随剧痛的发热性疾病；在少数病例中，还会引发严重的血浆渗漏、出血与休克。由于该病毒依赖城市蚊媒种群以及温暖湿润的环境，这种疾病已在热带和亚热带的大部分地区形成地方性流行，目前已有90多个国家报告了病例。登革热是全球公共卫生领域增长最快的病媒传播威胁之一，并且已成为流行病学、疫苗研发以及病媒控制的核心研究案例。

本词条涵盖了登革病毒及其传播媒介的生物学特性、临床病程与世卫组织对重症的分类、解释二次感染为何比首次感染更危险的免疫学机制，以及用于诊断和临床管理的各种方法。随后探讨了该病的全球疾病负担，包括近年来创纪录的疫情爆发、该疾病的历史起源，以及推动其蔓延的气候与城市化因素。最后几节审视了主要的预防手段——即疫苗、灭蚊措施和基于沃尔巴克氏体的防治策略，同时还介绍了监测系统、经济负担、争议问题以及影响当前应对策略的前沿研究课题。

病原病毒与血清型

登革病毒（DENV）属于黄病毒科黄病毒属。登革病毒的基因组为正链单链RNA，长度约为11 kb。病毒粒子具有一个核心，其RNA与衣壳蛋白结合，该核心位于脂质双层构成的脂质外被内。其基因组被翻译为一个单一的长开放阅读框，编码一种多聚蛋白。随后，病毒和宿主的蛋白酶将该多聚蛋白剪切为三种结构蛋白（衣壳蛋白、膜前体蛋白和包膜蛋白）以及至少七种非结构蛋白（包括NS1和NS5聚合酶）。包膜（E）蛋白携带被中和抗体识别的位点，四种血清型在该蛋白的氨基酸序列差异可高达40%。

目前公认有四种血清型，即DENV-1至DENV-4。它们在核苷酸水平上的同源性为67%–73%，在氨基酸水平上的同源性为69%–78%。其抗原差异最初是通过蚀斑减少中和试验确定的。感染某一血清型后会产生对该血清型的持久免疫力，但对其他三种血清型的交叉保护力只是部分且暂时的。再次感染异源血清型仅能提供部分或短暂的保护。针对某种血清型产生的抗体还可以与异源病毒结合却无法将其彻底中和，反而可能促进感染，这一机制详见免疫系统应答与抗体依赖增强作用。因此，人体需要同时获得针对所有四种血清型的保护，因为体内已有异型登革病毒抗体的人群感染后，病情加重的风险会显著上升。

在每种血清型内部，病毒又被划分为不同的基因型。在特定基因组区域内核苷酸序列差异不超过6%的登革病毒集群被进一步定义为基因型。DENV-1拥有五个基因型（I–V型），其中I、IV和V型在全球范围内流行；DENV-2拥有六个基因型：亚洲I型、亚洲II型、世界型（Cosmopolitan）、美洲型、亚洲/美洲型以及丛林型；DENV-3拥有四个基因型；DENV-4拥有I–III型和丛林型共四个基因型。谱系差异对流行病学具有重要意义，因为它们会影响蚊虫传播毒株的效率以及毒株在地区间的扩散速度。不同谱系对临床严重程度的影响尚不够明确，关于该问题的研究也尚未得出一致结论。

登革病毒还拥有起源于森林的祖先谱系。丛林型登革病毒毒株在生态和进化上具有独特性，属于古老的登革病毒谱系，在东南亚和西非的森林环境中，于非人灵长类动物和栖息在树冠层上的伊蚊属蚊虫之间循环。人类感染的四种登革病毒血清型，分别代表了丛林型登革病毒向人类独立发生的跨物种传播事件。在马来半岛的一项研究中，发现所有四种登革病毒血清型都在非人灵长类动物和森林树冠层的蚊虫之间循环，最有可能的传播媒介是白雪伊蚊群（Aedes niveus group）蚊虫。关于确认具有丛林谱系的血清型数量，各文献来源存在分歧：有一篇综述列出了至少三种血清型（DENV-1、DENV-2和DENV-4）的丛林毒株，这表明相关证据仍在不断完善中。在塞内加尔，丛林型DENV-2是西非唯一在丛林传播循环中发现的血清型，大约每隔八年呈现周期性扩增，当地猴群的血清学检测也显示出高水平的传播。

因此，丛林循环和城市循环既截然不同又紧密相连。某些虫媒病毒（如登革病毒、基孔肯雅病毒和寨卡病毒）已经完全适应了城市循环，不再需要非人灵长类动物、森林蚊虫和丛林循环来维持其种群。然而，森林循环对人类疾病仍然至关重要。它们可以作为虫媒病毒的避难所，使病毒在人类流行期结束且人群群体免疫力下降后卷土重来。在东南亚部分地区，病毒向人群的偶发性溢出仍在继续，包括马来西亚在内均有零星溢出感染的报道。由于丛林毒株与城市地方性登革病毒之间存在基因分歧，这些外溢事件常常未被及时检测到。

传播循环与蚊媒

埃及伊蚊（Aedes aegypti）是登革热在城市环境中的主要传播媒介。它与人类的联系极为密切：幼虫主要在住宅内及周边的储水容器中发育，成年雌蚊几乎完全以人类血液为食。在斯里兰卡开展的调查发现，约80%的幼虫孳生地为人工容器；该蚊种利用的容器种类极为广泛，包括储水箱、水桶、花盆、废弃轮胎，甚至地下化粪池。亚洲虎蚊——白纹伊蚊（Aedes albopictus）则是次要媒介。它既能利用人工容器，也能利用天然积水，通常比埃及伊蚊更偏向户周环境，更青睐植被茂密的室外区域。在两种伊蚊共存的地区，它们的生境偏好会直接决定防制措施的成效。老挝某村庄的一项研究显示，使用灭幼剂处理家庭储水容器使埃及伊蚊的数量锐减，但并未减少白纹伊蚊的数量，这正是由于二者对孳生地的偏好存在差异。成年埃及伊蚊的飞行范围十分有限，估计仅在200米左右，因此病毒远距离扩散在很大程度上依赖人类活动以及蚊卵和容器的转运。

登革热的传播循环在人类与蚊子之间进行。雌蚊在人类处于病毒血症期（通常始于发热前不久）吸血时感染病毒。病毒进入蚊体后，必须感染中肠并在其中复制，随后扩散至全身并进入唾液腺，蚊子才具备传播能力。从蚊子吸食带有感染性的血液到其具备传播能力之间的间隔时间，被称为外潜伏期（EIP）。外潜伏期受温度影响极大：模型估算表明，在25°C下，大多数外潜伏期在5至33天之间，平均约为15天；而在30°C下，则缩短至2至15天之间，平均约为6.5天。由于在一定范围内升温会缩短外潜伏期，同一蚊群在炎热季节的传播风险远高于凉爽季节。

外潜伏期必须与蚊子的寿命结合考量才有实际意义。如果蚊子在病毒进入唾液前死亡，便无法传播病毒；在自然条件下，许多蚊媒病原体的外潜伏期相对于媒介昆虫的寿命而言都显得偏长。对埃及伊蚊的研究表明，其成蚊平均寿命大约为两周，但个体差异很大；而雌性白纹伊蚊的预估寿命约为3至11天。由于雌性埃及伊蚊每隔几天就需要吸血一次，度过外潜伏期且寿命较长的雌蚊可以叮咬多人，每次叮咬都是一次潜在的传播事件。蚊子种群内部的遗传变异也会影响外潜伏期，较短的外潜伏期往往伴随着寿命的缩短，这表明这两种性状之间存在权衡取舍。

登革病毒还可以通过经卵（垂直）传播的方式，由受感染的雌蚊传递给后代。实验室研究表明，病毒能通过这种途径在埃及伊蚊中连续维持数代，且受感染的后代还包括不吸血的雄蚊。在巴西进行的野外研究中，研究人员在自然采集的蚊卵混合样本以及野生雌蚊产下的卵中均检测到了登革病毒，涵盖 DENV-1、DENV-2 和 DENV-4，不过部分野外样本尚无法区分真正的垂直传播与卵壳表面的病毒污染。人们普遍认为垂直传播的发生率较低，其流行病学重要性也存在争议，但它被视作在人类病例稀少的大流行间期维持当地蚊群中病毒库的一种可能机制。此外，蚊卵在干旱期仍能保持活性，这也是雨季来临时孳生地能够重新引发疫情的原因之一。

伊蚊的叮咬与栖息习性决定了人群的暴露风险。斯里兰卡的研究表明，这两种伊蚊均表现出昼行性叮咬模式，具有早晨和下午两个活动高峰，这意味着防蚊保护在日间同样重要，而不仅限于黄昏。埃及伊蚊主要是户内栖息的，喜好停留在室内的悬挂衣物、窗帘和家具上；而白纹伊蚊则更常见于室外植被中停歇。孳生地的充裕程度受气候条件和居民家庭储水习惯的共同影响。气温升高会加速幼虫发育与成蚊活动，降雨会重新注满各类容器，而间歇性供水则促使居民在家中储水。新加坡的一项监测数据集显示，埃及伊蚊阳性容器出现的季节性规律与平均气温密切相关；哥伦比亚的一项调查则发现，城乡家庭在储水习惯以及未成熟期蚊虫丰度上存在显著差异。这些发现共同表明，局部地区的传播潜能不仅取决于蚊虫种群的绝对数量，还受容器孳生地密度的调控。

临床病程与症状

潜伏期与三个临床阶段

从被蚊虫叮咬到出现首发症状的间隔时间通常约为一周，但个体差异较大。某国临床指南指出平均潜伏期为4至6天，范围在3至14天之间；美国疾病控制与预防中心（CDC）给出的典型潜伏期则为5至7天。疾病发作通常较为突然，随后经历三个阶段：发热期、极期和恢复期。

发热期以高热为特征，通常持续2至7天，并伴有病毒血症。部分患者的发热呈双峰热型。极期始于热退之时，通常持续24至48小时。这是整个病程中最危险的阶段。大多数患者在这一时期病情好转，但出现严重血浆渗漏的患者可在数小时内进展为重症登革热。体温下降可能会误导患者以为自己正在康复，从而延误就医。在恢复期，渗漏到组织间隙的血浆逐渐被重新吸收回血流中，生命体征恢复正常，食欲也开始好转。

常见表现

早期临床表现缺乏特异性。潜伏期过后，通常会出现发热以及头痛、背痛、全身乏力等各种非特异性全身症状，因此早期病程容易与其他发热性疾病混淆。

发热期的特征性症状包括剧烈头痛、眼眶后疼痛、肌痛和关节痛；恶心、呕吐及腹泻也很常见。由于经口摄入不足或胃肠道体液丢失，患者常伴有脱水。皮疹的出现具有特定的时间规律：发热起病后第3至6天左右，面部、颈部、胸部和腹部通常会出现第二轮皮疹，典型表现为斑丘疹。此外，还可能出现轻微出血征象，如瘀点、瘀斑、紫癜、鼻衄及牙龈出血；部分患者在发病后24至48小时内可出现口咽充血和面部红斑。

临床表现因年龄而异。一项来自亚洲某医院的病例研究显示，在发热期，老年患者出现骨痛、肌痛、头痛和皮疹的频率显著低于年轻成年人；而呕吐、胸腔积液及黏膜出血的发生率则明显更高。

实验室检查及其作为预警信号的应用

血常规通常是最早的诊断线索。早期血常规可能正常，也可能表现为白细胞减少和血小板减少。文献报道的发生率差异较大：根据某尼泊尔队列研究引用的既往资料，登革热病例中白细胞减少和血小板减少的检出率分别为25%至82%和40%至89%。在尼泊尔的一项急诊科研究中，163名患者（64.68%）出现白细胞减少（< 4000 个/mm³），102名患者（40.48%）出现血小板减少（< 150000 个/mm³）。另一项尼泊尔研究发现的白细胞减少发生率则低得多，这表明当地实际条件和评估标准对结果有重要影响。

这些指标的价值在于能够追踪病情向极期的转变。热退、进行性白细胞减少伴相对淋巴细胞增多，以及血小板迅速降至谷值，均提示进入高危阶段。白细胞减少被视为一种预后指标，有一篇综述指出它往往先于重症征象出现；而血小板减少则被视为评估出血风险和疾病严重程度的关键指标。在极期，红细胞压积升高也十分常见，同时腹水、黏膜出血和/或胃肠道出血的发生率显著上升。然而，两者的关系并非完全一致。有一项研究指出，血小板减少虽然普遍，但在轻症病例中反而更为多见；因此，这些指标主要用作加强临床监测的预警信号，而非判断重症的绝对预测指标。

无症状与轻症感染

很大一部分感染者始终不会出现可识别的临床症状。一项系统综述发现，在纳入的50项研究中，登革病毒感染者中无症状感染的平均比例为54%。这一术语本身存在一定歧义：它既被用来指“临床检测不到的感染”，也被用来指“未确诊的感染”或“轻症感染”。将这些类别合并的模型研究得出的比例要高得多；一项荟萃分析显示，在队列研究中，原发性登革热感染的“无症状”比例达82%，继发性感染为59%。

隐性感染对疾病传播具有重要意义。大约半数感染者虽然没有症状，但体内的病毒载量足以将病毒再度传播给蚊媒种群。轻症病例也常常未被报告，原因在于患者容易自行缓解、缺乏医疗资源，或被误诊为其他发热性疾病。因此，隐性感染的准确比例难以精确测定，而基于医院报告的病例数只能反映人群中实际传播的一部分情况。

重症登革热与疾病分型

大多数登革热病毒感染不引起症状或仅表现为轻症，但少数病例会进展为重症，若得不到及时救治可能危及生命。临床上描述这一疾病谱的方式随时间发生了演变。多年来，世界卫生组织一直采用1997年的分类方案，将登革热分为普通登革热（DF）和登革出血热（DHF）。登革出血热的诊断要求同时具备发热、出血倾向、血小板计数低于100,000/mm³以及血浆渗漏证据；其分为四个级别，其中最严重的两个级别被称为登革休克综合征（DSS）。由于旧的分类方法在临床（尤其在繁忙或资源匮乏的医院）中难以统一执行，世界卫生组织于2009年发布了修订版指南。该指南废弃了DF/DHF/DSS的术语体系，将疑似病例归为三类：无预警指征的登革热、伴有预警指征的登革热以及重症登革热。2009年方案围绕床旁分诊设计，而非基于单一的明确综合征，患者无需实验室确诊即可进行归类。当流行区的患者出现发热并伴有至少两项支持性表现（如恶心或呕吐、皮疹、全身酸痛、束臂试验阳性或白细胞计数偏低），或出现任何预警指征时，即应怀疑登革热。

预警指征是用于识别病情可能恶化患者的特征表现。这些指征通常在首发症状出现后3至7天内显现，往往恰逢体温消退之时，因此体温下降不应被视作病情好转的信号。2009年指南列出的指征包括：腹痛或压痛、持续呕吐（通常定义为24小时内至少呕吐3次）、临床体征提示的体液积聚（如腹水或胸腔积液）、黏膜出血（牙龈、鼻腔或胃肠道出血）、嗜睡或烦躁不安以及肝脏肿大。实验室预警指征包括红细胞压积升高伴血小板计数下降。这些指征表明患者可能正在进入极期（危重期），此时毛细血管开始发生血浆渗漏。出现预警指征的患者需要密切监测，通常应收治入院观察，因为这部分人群的病情恶化风险明显高于无预警指征者。

重症登革热的定义为具备以下三项特征之一或以上：严重血浆渗漏、严重出血或严重器官受损。严重血浆渗漏可导致休克（有时称登革休克）或伴有呼吸窘迫的体液积聚。在临床上，休克的识别标准为红细胞压积升高至少20%并伴有心动过速、收缩压低于90 mmHg，或脉压变窄至20 mmHg以下。严重出血由主治医生评估，包括可能需要输血的显著胃肠道出血或其他部位出血。严重器官受损包括肝脏受累（转氨酶水平达到或超过1,000 IU/L）、意识障碍以及心脏功能障碍。器官功能衰竭可在无明显血浆渗漏或休克的情况下发生，因此即便没有典型的血流动力学异常表现，患者也可能处于重症状态。2009年的这一分类框架也受到了一些批评。斯里兰卡的一项研究显示，近四分之三的住院患者被归类为具有预警指征，但其中仅有一小部分表现出明确的血浆渗漏证据；一些学者据此建议保留1997年的血浆渗漏诊断标准，或进一步完善关于出血和器官受损的定义。

病情进展的风险取决于多种因素。年龄是最明确的风险因素之一：一项针对拉丁美洲多项研究的汇总分析显示，低龄儿童和老年人群的风险更高；新加坡的一项成年人队列研究发现，60岁及以上人群以及患有糖尿病、心脏病、哮喘或合并两种及以上基础疾病的患者，发生严重器官受累的比例更高。既往患有糖尿病、高血压、肾病和心血管疾病也与病情进展相关；在儿童中，女性以及感染血清型DENV-2同样是危险因素。二次感染不同血清型的病毒是导致重症的主要因素。来自台湾的一项基于人群的队列研究表明，发生二次感染的患者罹患重症登革热的风险约为初次感染者的两到三倍，且当两次感染间隔超过两年时风险最高。抗体依赖性增强作用（ADE）被认为是其可能的机制解释，尽管并非所有重症病例都继发于既往感染。在婴儿中，病情严重程度与出生后第一年内经胎盘获得的母体IgG抗体相关。发热期早期的实验室指标（包括血小板计数较低、血清白蛋白较低以及转氨酶水平升高）也与随后的病情加重密切相关。

参考

发病机制与免疫应答

登革病毒通过受染蚊虫叮咬进入人体，首先在皮肤及局部驻留的免疫细胞中进行复制。树突状细胞是最早的靶细胞之一。单核细胞、巨噬细胞和肥大细胞同样易感；实验室研究表明，无论成熟与否，树突状细胞在没有抗体存在时均能大量产生病毒。感染后，树突状细胞将病毒抗原转运至引流淋巴结及其他淋巴组织，病毒在此进一步扩增并启动适应性免疫应答。受感染的髓系树突状细胞会释放 TNF-α 和干扰素-α 等细胞因子，将前期的病毒复制与后期的炎症反应串联起来。

抗体依赖性增强（ADE）是解释异型血清型继发感染比初次感染更严重的主流假说。初次感染产生的抗体虽能与新血清型病毒结合，但在亚中和浓度下无法有效阻断病毒。这些病毒-抗体复合物随后被表面带有抗体受体的细胞摄取——尤其是单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞表面的 Fcγ 受体，从而增加了受染细胞的数量。对人原代树突状细胞的研究显示，ADE 现象仅发生于成熟细胞，在很大程度上依赖于 FcγRIIa 受体，且与附着分子 DC-SIGN 的表达水平呈负相关。暴露于促进 ADE 浓度的患者血清中时，受染细胞会释放 TNF-α 和 IL-6，但不释放 IL-10 或干扰素-γ，提示抗体与受体的结合还会向细胞内传递信号。流行病学证据支持该模型：母源抗体逐渐衰减的婴儿重症风险增高，且异型继发感染后的重症风险最高。该机制目前仍是核心假说，尚未在人体内被彻底证实，但也深刻影响着疫苗设计（详见疫苗研究小节）。

导致血浆渗漏的急性炎症暴发与细胞因子及内皮损伤密切相关。受登革病毒感染的巨噬细胞释放大量 TNF，其条件培养基可在体外破坏单层内皮细胞完整性；这一破坏效应大多可被抗 TNF 抗体中和，表明 TNF 是引起血管渗漏的主要介质。IL-6 和 IL-8 等其他细胞因子与趋化因子在重症病例中均见升高，IL-10 则与血小板减少及肝酶升高相关。在内皮表面，调控血管通透性的糖蛋白与蛋白聚糖结构层——糖萼——最先遭受破坏。实验表明，病毒蛋白 NS1 能通过激活组织蛋白酶 L，诱导内皮细胞表达唾液酸酶和乙酰类肝素酶，脱去细胞表面的唾液酸并促使硫酸乙酰肝素蛋白多糖脱落。糖萼降解导致血管通透性增加，体液渗入胸膜腔和腹膜腔，最终引起休克。

NS1 是一种分子量约 48 kDa 的糖基化蛋白，由受染细胞分泌进入血循环，高血循环浓度与重症相关。2015 年的小鼠实验表明，单凭 NS1 即可诱发血管渗漏和炎性细胞因子产生；若在注射亚致死剂量 DENV-2 的同时给予 NS1，可导致致命的渗漏综合征。所有四种血清型的 NS1 均会增加人内皮单层细胞的通透性，而抗 NS1 抗体或 NS1 免疫接种能阻断这些效应，保护小鼠免受致命攻击。但其作用机制仍存争议：后续研究报道，由哺乳动物细胞纯化表达的 NS1 并不激活 Toll 样受体 4（TLR4），且对内皮完整性的破坏极弱，远不及 TNF。因此在人体中，抗 NS1 抗体的保护作用比 NS1 本身的直接致病作用得到了更充分的证实。

T 细胞应答具有双重作用。初次感染诱导产生的 CD8⁺ T 细胞主要识别非结构蛋白 NS3 和 NS5 上的表位，其中许多细胞对不同血清型具有交叉反应性。发生异型血清型继发感染时，初次感染产生的记忆细胞往往在应答中占据主导，这一现象被称为“原抗原原罪”。这类交叉反应细胞对新血清型的亲和力通常较低，清除病毒效率低下，同时还会大量释放炎性细胞因子；一些研究将其在恢复早期的激活与重症发生联系起来。然而也有研究发现这类细胞的数量与病情严重程度无相关性，且在小鼠模型中，交叉反应性 CD8⁺ 细胞能降低组织病毒载量，表现出保护功能。人类抗体应答同样存在类似模式：2010—2011 年一项针对尼加拉瓜儿童患者的研究发现，在 DENV-3 感染期间，血液中循环的抗体分泌细胞有相当一部分特异性针对 DENV-2。此外，宿主遗传背景亦有影响，某些特定 HLA 等位基因与更强的多功能 CD8⁺ 应答及更低的重症风险显著相关。

诊断与鉴别诊断

临床诊断及其局限性

在流行地区，临床医生通常首先根据病史和体格检查做出拟诊。然而，登革热的早期症状与许多其他无关的发热性疾病重叠，且无法提供判断感染会维持轻症还是会转为重症的可靠指征（基于临床表现的登革热早期诊断十分困难，因为发热期的症状无法与无关的发热性疾病区分开来，也无法预示病情是呈轻症还是向重症进展）。因此，实验室确诊至关重要，而检测方法的选择则取决于症状出现以来的天数。

实验室检测方法与检测时机

在发病第一周内，美国疾病控制与预防中心（CDC）指南建议将分子检测（RT-PCR）或 NS1 抗原检测与 IgM 抗体检测联合使用（在此期间，应使用这两种检测组合之一对血清样本进行实验室诊断）。NS1 蛋白是一种早期标志物，通常在发病后第 1 至 9 天存在，但在血清转化发生后，其在血清中可能难以检出。一项针对参考检测的汇总分析发现，RT-PCR 和 NS1 酶联免疫吸附测定（ELISA）在发病初期的准确度相近，两者的敏感度分别为 95%（95% 可信区间 77–99）和 90%（68–98），因此研究作者建议，在无法开展 PCR 检测的地区可以使用成本更低的 NS1 ELISA。该分析还指出，发病前四天内不应单独使用 IgM ELISA，因为该时期的诊断准确度较差（由于症状出现后前 4 天的诊断准确度欠佳，IgM ELISA 不应作为该时期的单一检测手段）。

抗体检测在发病后期更具价值。IgM 反应通常在第 4 天左右开始出现，IgG 随后出现（在原发性感染中，IgM 是最早出现的抗体，其次是 IgG）。大约一周后，IgM 检测提供的信息更为丰富，而 NS1 在此后的数天内仍可能被检出（对于发热超过 1 周后就诊的患者，抗登革病毒 IgM 检测，如 MAC-ELISA，更有诊断价值，尽管 NS1 在发热开始后长达 12 天仍可能呈阳性）。当 NS1 和分子检测结果均为阴性时，IgM 检测仍可提示近期是否存在感染暴露（对于 NS1 阴性且 RT-PCR 阴性或无法检测的人群，应检测是否存在登革病毒 IgM 抗体，以明确近期是否可能感染过登革病毒）。结合 IgG 与 IgM 的反应特征还可以判断感染属于原发性还是继发性（根据特定病程日的 IgG:IgM 比值，利用疾病急性期采集的单份血清样本即可确定登革病毒免疫状态）。

交叉反应与鉴别诊断

由于黄病毒科病毒具有相似的结构和序列特征，它们的抗体常常相互发生交叉反应（这些病毒之间具有序列与结构同源性，从而导致血清学交叉反应）。原发性登革热感染中的问题尤为突出：原发性登革病毒感染会诱发大量交叉反应性 IgM 抗体，这很可能是由登革病毒颗粒的特殊结构所致。登革病毒血清复合群内部的交叉反应最为强烈（登革病毒血清复合群内的交叉反应程度高于其他黄病毒）。在实际应用中，寨卡病毒 IgM 反应被证实特异性更高，而登革 NS1 快速检测试剂仅在寨卡病毒、昆津病毒或黄热病毒载量极高时才会出现假阳性（使用登革病毒 NS1 快速检测试剂时，只有当寨卡病毒、昆津病毒和黄热病毒的病毒滴度相当高时才会导致假阳性结果）。在常规接种黄热疫苗的地区，诊断的复杂程度进一步增加；不过在一项研究中，所测试的四种商业试剂盒中仅有一种观察到了与登革 IgG 的交叉反应（仅在 Focus Diagnostics 的 Dengue Virus IgG Dx Select 试剂盒中发现与登革病毒 IgG 抗体存在 3.9% 的交叉反应率）。

鉴别诊断同样面临严峻挑战。登革热的早期表现与疟疾、基孔肯雅热和寨卡病毒感染相似，登革热与疟疾、基孔肯雅热和寨卡病毒等类似感染的显著重叠往往导致误诊。疟疾以及钩端螺旋体病等细菌性病因必须通过独立的检测予以排除，但在登革热常见地区的诊所中，往往缺乏这些检测手段。

即时检验及其局限性

快速诊断检测（RDT）是资源匮乏地区的主要选择。这些侧流层析装置价格实惠、操作简便且对储存条件要求极低，特别适合资源匮乏环境，并有助于区分原发性感染与继发性感染（RDT 能够区分原发性和继发性登革热感染）。然而，它们的局限性也十分显著。在老挝的一个队列研究中，NS1 快速检测的敏感度低于 RT-PCR（NS1 RDT 的敏感度低于登革病毒 RNA RT-PCR，为 72.7%），且肉眼判读结果依赖于操作者（RDT 结果的目视判读受操作者主观影响，这可能成为一个缺陷）。NS1 检测在继发性感染中的表现同样较差，NS1 RDT 在诊断继发感染病例时的低灵敏度归因于此类病例在疾病急性期的整体病毒血症水平较低。作为床旁替代手段的束臂试验敏感度一直偏低，它仅应与其他登革热诊断方法联合使用。最后，NS1 阳性结果虽可确诊感染，却无法提供具体的血清型信息。

临床治疗与特殊人群

登革热目前尚无特效抗病毒药物，因此临床管理以支持治疗为主。治疗的核心目标是预防脱水、及早识别血浆渗漏，并确保患者安全度过通常在退热时开始的危象期。没有预警征象的患者通常可在门诊接受口服补液并随访观察；而出现持续呕吐、剧烈腹痛、黏膜出血、尿量减少或红细胞比容上升等预警征象的患者，一般需要入院治疗。临床指南建议反复监测生命体征、尿量以及血常规，以密切追踪血液检查中的红细胞比容和体液平衡状况。

住院治疗期间，一旦发生血浆渗漏，主要干预手段是静脉补液。生理盐水或乳酸林格液等等渗晶体液通常是首选。补液速度需根据患者红细胞比容的动态变化进行调整；随着毛细血管通透性逐渐恢复（通常在退热后48小时左右），补液量应逐步减少。补液不足与体液过负荷皆具危险性：输液过量可能导致肺水肿和呼吸窘迫。在临床症状正在好转的患者中，单纯红细胞比容下降并不代表存在内出血。不建议仅因血小板计数偏低就进行预防性血小板输注，因为这并未被证实能减少严重出血，反而可能加重体液负荷。常规使用皮质类固醇亦不获推荐。输血仅保留用于严重出血或血小板极度偏低的情况，而用药选择也遵循同样的谨慎原则。

用药指南的核心在于避免使用影响凝血功能的药物。对乙酰氨基酚是控制发热和疼痛的首选药物，剂量需按年龄和体重调整；患者还应留意复方感冒药中是否已含有该成分，以防过量。阿司匹林等水杨酸类药物，以及布洛芬、萘普生、双氯芬酸和甲芬那酸等非甾体抗炎药均应避免使用，因为这类药物会损害血小板功能并刺激胃黏膜，对于血小板计数可能本就在下降的患者而言，会显著增加出血风险。因其他基础疾病正在服用阿司匹林或抗凝药的患者应咨询医生，切勿擅自突然停药。此外，亦不建议使用未经证实的草药偏方。

孕妇罹患重症及发生不良胎儿结局的风险更高。静脉补液治疗仍是妊娠期重症登革热管理的基础；当出现血浆渗漏时，需要重症监护专业团队进行严密监测。登革热与子痫前期可能同时表现为血小板减少和肝功能损害，两者有时难以鉴别。母婴传播可能在分娩前后发生，且孕妇感染与早产和低出生体重密切相关。法属圭亚那的一项队列研究（注：见参考文献）报告指出，孕期出现症状性感染的孕妇所产下的婴儿发生低出生体重的几率更高。《美国经济学刊：应用经济学》（American Economic Journal: Applied Economics）发表的一项研究也显示，母亲在孕期罹患登革热的儿童，其极低出生体重率及幼年住院率均明显更高。

婴幼儿是罹患重症风险最高的人群之一。其临床症状往往难以识别，且一旦开始发生血浆渗漏，病情可能迅速恶化。幼儿的预警征象包括烦躁不安、哭闹不止、反应能力改变、皮肤湿冷以及体温骤降。由于存在出血风险，应避免肌内注射；当患儿无法进食或饮水时，可能需要静脉补液。

老年患者的临床表现则有所不同。60岁以上人群发生严重器官受累的风险显著增高，而合并糖尿病、心脏病、哮喘及多种慢性病等并发症会进一步加大这一风险。老年患者的症状往往不典型，发热可能是其主要或唯一的体征，眼眶后疼痛等典型症状相对少见，白细胞减少的发生率也较低，这容易导致延误诊断。此外，该人群合并细菌感染及发生医院感染的几率也更高，因此通常建议放宽入院指征并保持密切观察。

随着血浆渗漏停止、外渗体液逐渐被重新吸收进入血液循环，患者便进入恢复期。通常在满足以下条件时可考虑出院：在未使用退热药的情况下体温恢复正常已满24小时、食欲良好、尿量充足、红细胞比容稳定、休克纠正已至少48小时且无呼吸窘迫。出院时应向患者交代需立即返医复诊的预警征象。急性期过后，虚弱和乏力感可能持续数周，在经历重症的患者中尤为明显；存在器官受累或慢性基础疾病的患者可能还需要随访监测器官功能及基础病况。

流行病学与全球分布

对登革热真实疾病负担的评估在很大程度上取决于采用模型估算的感染数还是官方报告的病例数。一项模型估算显示，全球每年约有3.9亿例登革病毒感染，其中约9600万例出现临床症状。官方统计数据则远低于这一水平。许多流行地区的监测能力薄弱，因此报告的总数低估了该疾病的实际规模，世界卫生组织（WHO）也经常指出这一局限。病例分类方式同样体现了这种差距。在2025年的美洲地区，报告的总数包括约446万例疑似病例，其中约168万例经实验室确诊——向泛美卫生组织（PAHO）报告的确诊登革热病例为4,459,521例疑似病例和1,682,588例确诊病例。

在过去的四分之一个世纪里，报告病例数急剧上升。世卫组织的数据显示，病例数已从2000年的505,430例增至2024年的1460万例。此前全年的最高纪录创于2019年，当时报告了318万余例病例、28,208例重症病例和1,823例死亡。不同来源对2024年的统计数据并不完全一致。世卫组织报告当年创下历史新高，报告病例超过1460万例，登革热相关死亡病例超过12,000例；而一项基于同一监测系统的同行评审分析则统计到1410万例病例和9,508例登革热相关死亡，计算得出全球病死率为0.07%。这些差异可能反映了数据截点日期及后续修正的不同。

从区域来看，美洲承担了大部分报告的疾病负担。2024年，美洲区域占全球疾病负担的绝大部分，向世卫组织报告的病例超过1300万例。在该区域内，巴西是受登革热影响最严重的国家，其次是阿根廷和墨西哥。东南亚是受影响第二严重的区域，在2024年1月至11月期间共报告了693,596例病例。非洲在报告数量上受影响较小，但存在明显的疫情热点；2024年初，布基纳法索报告的病例数占该区域自2023年初至2024年4月28日总病例数的72%，死亡病例占89%。登革热传播也已波及欧洲，2024年有三个欧洲国家（法国、意大利和西班牙）向世卫组织报告了308例病例，同时法国海外属地也出现了本土感染病例。

拉丁美洲和加勒比地区在经历2024年的大流行后，2025年出现了显著回落。与创下超过1300万例历史新高的2024年相比，该地区报告病例数减少了66%，死亡人数减少了74%。这种下降并不均衡：南锥体地区报告的病例数仍然最多，但与2024年相比下降了65%；相比之下，加勒比地区的病例数反比前一年增加了7%。这一下降趋势延续到了2026年。2026年前四周的数据显示，与2025年同期相比，病例数减少了83%，死亡人数减少了98%。截至流行病学第36周，累计登革热疑似病例为1,695,825例，与2025年同期相比减少了56%，与过去5年平均水平相比减少了63%。这些2026年的数据为暂定数据，随着后续补报将有所修正。特大流行后的病例下降通常与易感人群消耗有关，不过天气和防控措施也会影响这一走势。

亚洲的情况则更为复杂，2026年部分国家报告病例居高不下，而其他国家则有所下降。截至7月下旬，斯里兰卡成为该地区的热点，报告82,007例病例，约为其2025年同期增速的2.5倍。截至8月15日，马来西亚共记录了58,079例登革热病例和55例死亡，病例数较2025年同期增加了56.2%。在越南，2026年1月至5月全国共记录超过50,000例登革热病例，其中包括5例死亡，较2025年同期增加了2.5倍。孟加拉国（截至2026年9月17日）报告了58,400例病例和176例死亡，而2025年全年为102,562例（412例死亡）。相比之下，菲律宾的病例数低于2025年同期记录的254,137例，且截至2026年10月初死亡人数也有所下降。新加坡则依旧保持着低疾病负担的特例状态。

血清型的更替决定了各次疫情的演变格局。2025年，美洲区域检测到了全部四种登革病毒血清型的流行，巴西、哥伦比亚、哥斯达黎加、萨尔瓦多、墨西哥、巴拿马和波多黎各均报告了四种血清型同时流行的情况。泛美卫生组织此前曾警告称，美洲区域DENV-3型病毒传播增加存在引发登革热暴发的风险。某种长期在人群中罕见的血清型重新出现，意味着许多人体内缺乏针对该型的中和抗体，因此即便整体病例数处于下降趋势，该血清型的传播也可能激增。曾感染过不同血清型的人在再次感染时发生重症的风险尤其高，这也增加了此类血清型转换的临床危险性。在非洲，世卫组织非洲区域已发现四种登革病毒血清型中的三种（DENV-1、DENV-2、DENV-3）在流行；而在毛里求斯，截至2024年初仅检测到DENV-2型，这表明单一血清型的传入即可引发当地暴发。

历史出现与传播

类似登革热的疾病自中国晋代以来的医学典籍中便有记载，但直到18世纪末该病才得以明确确认。其出现的标志是三场大流行：两场发生于1779年，分别在开罗和荷属东印度的巴达维亚（今雅加达）；另一场于1780年爆发于费城。本杰明·拉什（Benjamin Rush）在费城诊治了患者，并于1789年发表了首份临床描述。英文名称“breakbone fever”（断骨热）源自患者报告的剧烈骨痛和关节痛。1771年波多黎各的西班牙语文献中也曾出现过类似表述，因此这一名称并非仅局限于某一座城市。“dengue”一词通常追溯至斯瓦希里语短语如 ka dinga pepo，到1801年已被西班牙语采纳。其具体词源至今仍存在争议。

该传播媒介蚊虫被认为起源于非洲。基因组学研究表明，埃及伊蚊的一个适应人类生活的亚种在大西洋奴隶贸易后于美洲出现，随后扩散至全球。历史学家将18和19世纪视为登革热沿航运路线扩散的时期。感染者和蚊虫通过加勒比贸易抵达包括费城在内的港口城市。1779年至1916年间席卷全球的暴发浪潮通常被称为第一次登革热大流行。由于每次往往只有一种血清型流行，这些疫情通常持续时间较短，且局限于特定城市。20世纪中叶以前，埃及伊蚊是大多数亚洲城市中占主导地位的日间叮咬蚊虫。随着航运业的发展，它取代了更适于花园和植被边缘而非密集城区的白纹伊蚊。到20世纪中叶，这两种伊蚊在大多数亚洲城市共存，白纹伊蚊基本局限于植被绿化区域。

20世纪带来了更为剧烈的变化。第二次世界大战期间军队与军用物资的调动，将该病毒及其媒介蚊虫带到了亚洲和太平洋的大部分地区。战争结束后，东南亚快速的经济增长与城市化进程催生了人口稠密、供水不稳定且废物处理条件差的居住区，为蚊虫孳生和疾病传播提供了温床。二战结束时，许多亚洲国家已有全部四种血清型同时流行。重症登革热正是在这种背景下首次被人们认识。有记录的最早登革出血热疫情于1953年至1954年发生于马尼拉，随后于1958年在曼谷暴发。随后在20世纪60年代，新加坡、马来西亚和越南出现疫情；70年代印度尼西亚和缅甸也相继暴发。在1956年菲律宾疫情期间鉴定了2型、3型和4型血清型，在1958年泰国疫情期间鉴定了1型血清型。1970年之前，仅有9个国家经历过重症登革热疫情。到1975年，重症登革热已成为许多东南亚国家儿童住院和死亡的主要原因之一。20世纪80年代，该病再度向南亚扩散，波及斯里兰卡、印度和马尔代夫。1981年古巴疫情期间，美洲首次记录到重症登革热。

清除后的再次侵扰是这段历史中反复出现的主题。在美洲，始于20世纪40年代末的区域性根除行动消除了许多国家的埃及伊蚊。随后数十年间，由于针对这些行动的资金投入减少，该蚊虫在多地卷土重来。欧洲南部在20世纪中叶之前已无该蚊种分布，但后来又出现了反扑，使欧洲再次面临登革热的风险。包括关岛、塞班岛和夏威夷在内的一些太平洋岛屿通过强力的城市防治措施消除了该蚊，植被区白纹伊蚊的竞争也对此起到了辅助作用。台湾北部也一直没有该蚊种分布，而台湾南部自19世纪起便已有蚊患。这些模式表明，局部清除虽然能在数十年内减少疾病传播，但只要蚊虫仍能通过贸易和旅行从周边地区再次传入，就无法消除潜在的风险。

气候、城市化与生态驱动因素

温度会在传播周期的多个环节同时对登革热产生影响。气温升高会加快病毒在伊蚊体内的发育：一项模型综述指出，30°C时的平均外潜伏期约为6.5天，而在25°C时约为15天；因此，外潜伏期哪怕只轻微缩短，也能显著增加存活至具备传染性的蚊虫比例。30°C下的平均外潜伏期（6.5天）短于25°C（15天），该周期的微小缩短便能通过增加存活至具备传染期的蚊虫数量，显著促进病原体的传播。更温暖的环境还会加快蚊虫的叮咬吸血节律，因为吸血与产卵之间的间隔会随温度升高而缩短；叮咬率与生殖营养周期（即蚊虫从吸血到产卵之间的时间）密切相关，而这一周期会随气温上升而加快。

这种关系并非简单的线性递增。模型研究描述了一条倒U形曲线，表明气温变化对登革热风险的影响呈倒U形，其中27–31°C的温度区间风险最高。超过该区间后，蚊虫的存活率便成为限制因素：传播的发生要求蚊虫的寿命超过外潜伏期，而当高温超过一定临界点后，蚊虫寿命会随温度上升而缩短；为了使传播得以发生，随气温升高而缩短的蚊虫寿命必须大于外潜伏期。新加坡的现场分析同样表明，在最高气温32°C且湿度适中的条件下登革热风险增加，而在极端炎热和极度干燥的环境中风险反而下降。这意味着持续变暖可能并不仅是在各地普遍推高传播风险，而是会使炎热地区的风险决定因素从蚊虫叮咬转向其他方面（例如人体感染期的持续时间）；当气温超过31°C时，登革热风险的决定因素开始从蚊虫叮咬率和环境容纳量转向人体感染期的长短。

降雨和水分条件决定了蚊虫滋生的时空分布。由于水生阶段依赖积水，降水对蚊虫发育具有关键影响，因为它为蚊虫生命周期中依赖水生环境的各个阶段提供了适宜的生境。然而，这种影响并不总是正面的。厄尔尼诺事件带来的气温升高与长期的环境升温相叠加，当强降雨冲刷掉滋生地时，便可能改变登革热的传播情况。干旱期则会带来另一种问题：研究显示，在干旱地区，清洁用水匮乏会促使人们在室外使用小型容器储水，从而增加登革热风险。因此在许多城市中，家庭储水行为使得登革热风险与市政供水的可靠性直接挂钩。

厄尔尼诺-南方涛动（ENSO）是年际变化最重要的驱动源。其暖相位与数个登革热流行地区的气温升高和降水异常密切相关，其影响在各地的历史记录中清晰可循。在委内瑞拉全国层面及两个重点研究区域，7次登革热流行中有4次与厄尔尼诺事件重合，其中包括2009—2010年一场持续时间长且极为严峻的登革热暴发。对厄瓜多尔记录的分析显示出反复出现的两年周期性，世界其他地区也报告了登革热传播存在两到三年的周期，尤其是在与厄尔尼诺事件相关的年份。ENSO的影响因地区和季节而异：在2015—2016年事件期间，东南亚和巴西的登革热活动与地表温度（LST）的相关性高于降水，登革热与地表温度异常显著相关，而与降水异常无显著关联。近期的归因研究表明，气候变化正在放大这些效应：一项多国模型估计，人为气候变化（ACC）可以解释东太平洋型厄尔尼诺所致登革热新增病例中的48.64%（95% eCI: 38.01%至60.19%）。在秘鲁，2023年热带气旋与沿海厄尔尼诺现象叠加，在一个原本干旱的地区引发了疫情；研究人员将秘鲁2023年的登革热暴发追溯至气旋天气条件，发现60%的病例源于极端降雨和高温。

城市化决定了气候条件是否会转化为大规模疫情暴发。由于全球范围内的快速城市化、水资源短缺和气候变化，登革热已成为一种新发媒介传染病。自来水间歇供应、垃圾清运不规律且住房拥挤的高密度城市街区，提供了大量的储水容器、阴凉角落以及高密度的宿主人群，这些因素均极有利于家栖蚊虫的繁衍。城市热岛效应可使局部气温高于区域平均水平，从而加剧这些状况，并可能将温度推向有利于传播的最适区间，不过其净效应取决于特定城市本身的基础温度。

气候变化还在扩大登革热传播媒介的地理分布范围。白纹伊蚊目前已在16个国家和369个地区定殖，而约十年前仅分布于114个地区。欧洲南部随着媒介扩散也出现了本土感染的登革热病例：欧洲共报告了304例本土感染病例，较往年呈上升趋势（2023年为130例，2022年为71例）。近期规模最大的一次暴发发生在意大利，该国记录到了欧洲有史以来最大规模的登革热疫情，截至2024年10月确诊了200多例本土病例。这种传播已不再局限于盛夏时节：2025年初在马德拉群岛确诊的一起传播事件就发生在蚊虫丰度低且气候适宜度较差的时期。针对温带地区的预测则存在更大的不确定性。一项针对美国的研究模型提示，气候变化可能导致登革热在目前尚无免疫力的群体中传播，气候变化或将在全年创造出适宜登革热传播的条件。综合而言，这些研究表明，气候变暖很可能会扩大登革热的风险区域并延长传播季节，而当地的降雨特征、储水习惯及媒介控制措施，将继续决定这些潜在的输入病毒中有多少会最终演化为暴发疫情。

媒介控制与基于沃尔巴克氏体的策略

源头减量、幼虫控制与社区动员

源头减量针对的是埃及伊蚊孳生的储水容器：住户对这些容器进行清空、加盖或废弃，对无法清除的积水则投放双硫磷等灭幼剂。这些措施唯有在持续执行时才能发挥作用。一旦住户停止清空容器或社区停止参与，伊蚊孳生便会迅速恢复，因此相关项目依赖于长期的持续动员，而非一过性的活动。社区参与还决定了微生物干预措施是否能够启动。在日惹，在与社区开展了长达两年的沟通动员并获得省政府批准后，日惹市内才正式启动了携带沃尔巴克氏体的蚊虫释放工作。实地工作团队报告称，在开展释放的地点，社区接受度极高。

杀虫剂、抗药性及空间喷雾的局限性

在疫情暴发期间，成蚊控制主要依赖车载喷雾机进行拟除虫菊酯类杀虫剂的空间喷雾。室外喷雾往往收效甚微，因为药雾液滴无法穿透至埃及伊蚊栖息的室内环境中。一项系统综述指出，尽管该方法是标准的疫情应对措施并受到世界卫生组织（WHO）的推荐，但目前可用于充分评估该方法有效性的研究证据十分匮乏。

抗药性进一步加剧了这些局限。对拟除虫菊酯的抗药性与敲倒抗性（kdr）突变（V1016G 和 F1534C）相关，这些突变已在部分省份被检测到，并显示出与拟除虫菊酯抗药性的强相关性。在 20 世纪 90 年代就检测出抗药性的马提尼克岛，对具抗性种群施药后抗性蚊虫的死亡率极低，且处理后埃及伊蚊幼虫和成蚊的种群密度均未出现下降。这一问题也因频繁使用杀虫剂而加剧：在巴西博阿维斯塔，强化喷雾在数月内就导致抗药性倍率急剧攀升。抗药性的分布在地理上极不均衡，亚洲、非洲和美国的抗药性水平总体较低，而拉丁美洲则普遍较高，但也不乏例外。出于这些原因，杀虫剂抗药性问题促使防控项目转向生物及遗传学手段。

沃尔巴克氏体：机制、扩散与现场应用结果

沃尔巴克氏体这一细菌是一种通过卵母系遗传的胞内共生菌，它通过胞质不相容性（CI）操纵昆虫繁殖，从而有利于自身种群的扩散。其扩散机制十分简明：当携带沃尔巴克氏体的雌蚊与不携带沃尔巴克氏体的雄蚊交配时，其所有后代都将携带沃尔巴克氏体。引入埃及伊蚊体内的菌株还能阻断登革病毒的传播。在幼虫饲养温度较高时，wAlbB 菌株比 wMel 菌株能保持更高的菌群密度。

种群定殖是关键变量。在巴西大坎普，wMel 的稳定感染率达到至少 60% 时，登革热发病率降低了 63.2%；而沃尔巴克氏体定殖不稳定或仅部分定殖的区域，登革热发病率未出现具有统计学显著意义的下降。在里约热内卢，种群侵入面临重重困难，蚊群中的沃尔巴克氏体感染频率往往达不到 50%，在释放区域平均仅为 32%。世界蚊子计划（World Mosquito Program）将该方法描述为具有自我维持性：在 6 到 12 个月的时间内，沃尔巴克氏体便能在当地蚊群中全面定殖。然而，它是否在所有环境下都需要持续维护，仍存在争议。

较大规模研究所估算的保护效力十分显著。在日惹开展的随机对照试验报告称，登革热发病率降低了 77%，登革热住院病例减少了 86%，且对各血清型的保护效力相近。在马来西亚，与 76 个对照点相比，20 个释放点释放 wAlbB 使得登革热病例平均减少了 62.4%（置信区间 50%–71%）。在巴西尼泰罗伊，一项准实验研究表明，与对照区域相比，释放 wMel 与登革热发病率下降 69% 密切相关。

释放雄蚊策略与置换雌蚊策略

实践中通常区分为两种策略。释放雄蚊（种群压制）项目释放感染了沃尔巴克氏体的雄蚊，它们与野外不携带该菌的雌蚊交配。由于这类交配无法产生存活后代，野外种群数量便会下降。新加坡一项大规模整群随机试验发现，通过释放感染沃尔巴克氏体的不育雄蚊压制当地蚊群，大幅减少了登革热感染。干预组的平均蚊虫指数降至 0.041，而对照组为 0.277。试验报告显示，在持续干预至少三个月后，该干预措施的保护效力达到了 71% 至 72%。另一项针对该新加坡项目的合成控制法分析估计，其针对总病例数的综合干预效力为 56.88%（3941 例中减少 2242 例，95% CI 55.18%–58.46%）。

置换雌蚊（或种群置换）策略则同时释放雌雄蚊虫，使沃尔巴克氏体世代相传地扩散至整个野外种群，从而降低其传播病毒的能力。该策略的目的并非减少蚊虫数量，而是改变种群的媒介适宜度，并且其设计初衷便是在无需重复释放的情况下长期维持。上文总结的现场试验多属此类策略。其实施效果取决于定殖情况，这也是在监测病例数据的同时，还需要监测当地蚊群中沃尔巴克氏体感染频率的原因。

疫苗与研发

早期探索与首款获批疫苗

登革热疫苗必须同时针对抗原性各异的四种血清型提供保护，且不能对从未感染过该病毒的人群造成伤害。首款获批上市的登革热疫苗是由赛诺菲巴斯德研发的 Dengvaxia（CYD-TDV），该疫苗于2015年12月8日在墨西哥获批，随后累计在22个国家获得许可，但并未在所有这些国家都完成注册。其两项大型3期临床试验均达到了主要疗效终点，然而更长期的随访却在血清阴性受试者（即既往未曾感染过登革病毒的人群）中发现了安全性风险信号。2016年，菲律宾在未进行血清学筛查的情况下开展了一场大规模接种行动，为超过83万名学童接种了该疫苗。赛诺菲于2017年12月通报称，为既往未感染者接种该疫苗可能会模拟初次登革热感染，从而为后续发生抗体依赖性增强作用埋下隐患。随后的分析表明，与未接种的血清阴性对照组相比，接种疫苗的血清阴性者发生登革热住院及严重登革热的风险高出1.75倍。此后，该疫苗的接种范围被严格限制在有明确既往感染史的人群中，世界卫生组织亦建议在大多数场景下接种前均应进行血清状态筛查。菲律宾随后叫停了其校园接种项目，并于2019年2月实施永久禁令；赛诺菲则于2024年1月停产该疫苗，最后一批疫苗已于2024年8月到期。

TAK-003（Qdenga）

TAK-003 是武田制药研发的一种减毒活四价疫苗。它以 DENV-2 为骨架，携带有编码 DENV-1、DENV-3 和 DENV-4 表面蛋白的重组元件；与 Dengvaxia 不同，它可以接种给从未感染过登革热的人群。欧洲药品管理局于2022年11月授予其上市许可，首批疫苗于2023年2月开始分发。在4.5年的随访中，该疫苗预防经病毒学确诊登革热的有效率为61%，预防登革热相关住院的有效率为84%，但尚缺乏针对16岁以上人群的疗效数据。该疫苗的保护作用主要针对 DENV-2，而对血清阴性人群预防 DENV-3 和 DENV-4 的保护效果尚未明确确立。2023年9月，世卫组织免疫战略咨询专家组（SAGE）建议在登革热高传播地区为6至16岁儿童接种该疫苗，且无需提前筛查血清状态。世卫组织不建议在6岁以下儿童中常规接种该疫苗（因其在这一年龄段的有效率较低且儿童血清阳性率普遍偏低），也不建议在中低传播地区常规使用，直至进一步明确其在血清阴性人群中针对 DENV-3 和 DENV-4 的风险特征。该疫苗的接种程序为两剂，至少间隔三个月。在巴西，许多接种者并未返院接种第二剂，因而仅获得了部分保护。由于世卫组织倾向于在国家内部特定区域靶向推广，现有疫苗剂量通常集中在选定的高传播地区，这也限制了该疫苗的大规模普及。

Butantan-DV

Butantan-DV 是由圣保罗布坦坦研究所研发的单剂次减毒活四价疫苗。它脱胎于美国国家卫生研究院开发的技术平台，随后在巴西完成了优化与临床推进。在一项涉及16,235名受试者的3期临床试验中，该疫苗针对有症状且经病毒学确诊登革热的两年保护效力为79.6%，其中在无既往感染史人群中为73.6%，在有既往感染史人群中为89.2%。另一项3期试验报告称，该疫苗对 DENV-1 和 DENV-2 的保护效力为67.3%，但对 DENV-3 或 DENV-4 则未显示出保护效力。巴西国家卫生监督局（Anvisa）的技术评估显示，该疫苗在12至59岁人群中的总体保护效力为74.7%，因此公开发布的各项数据因分析方法而异。Anvisa 于2025年11月26日批准将该疫苗用于12至59岁人群，巴西由此成为全球首个推出单剂次登革热四价疫苗的国家。该疫苗的推广接种于2026年2月9日启动，计划覆盖约110万名基层卫生保健工作人员。布坦坦研究所还与中国药明公司合作扩大产能，预计将在2026年下半年交付约3,000万剂。

面临的挑战与上市后监测

目前各款候选疫苗针对全部四种血清型的保护效力仍不均衡。TAK-003 主要对 DENV-2 起效，而 Butantan-DV 在应对 DENV-3 和 DENV-4 方面的有记录效力相对较弱。由于抗体依赖性增强作用的作用机制仍在研究之中，在无既往感染史人群中的安全性依然是疫苗应用的核心制约因素。Dengvaxia 上市后关于有效性、安全性和接种率的数据较为有限，导致其长期的公共卫生影响难以评估。此外，不同被动监测系统在发现疫苗相关登革热病例方面的能力也参差不齐。世卫组织建议开展上市后研究以明确疫苗的长期安全性和有效性；而在许多国家的旅行指南中，对接种 Qdenga 的限制往往比监管机构最初的批准范围更为严格，尤其是针对没有既往感染证明的旅行者。

监测、疫情应对与公共卫生系统

在大多数登革热流行国家，疾病监测主要依赖被动报告：临床医生和实验室向卫生主管部门报告病例，再由后者汇总至国家数据库。实验室确诊是其中的薄弱环节。拉丁美洲国家曾试图对几乎所有疑似病例进行确诊，主要采用 IgM/IgG ELISA，并越来越多地应用 NS1 检测；但在大规模疫情期间，只有一小部分病例能接受检测，在巴西至少为 10%，在墨西哥为 30%。亚洲国家采用相同的检测方法，但实验室确诊仅针对小样本进行，通常覆盖不足 10% 的患者。一些国家增设了哨点监测机构，主动从选定的诊所和医院收集数据。在波多黎各，长期的被动监测系统依赖临床疑似诊断继以实验室确诊，却一直面临漏报和检测能力有限的问题，这促使当地在 2012 年至 2022 年间建立了一套强化的哨点系统。

哨点实验室系统与临床诊断的局限性

哨点能产生被动报告无法获取的数据。在斯里兰卡科伦坡开展的一项研究中，三家门诊诊所和三家公立医院每周招募多达 60 名不明原因发热的患者。研究人员采集其急性期血样，进行了登革特异性 PCR、NS1 ELISA 和 IgM ELISA 检测。在 3,127 名发热患者中，43.6% 的患者登革 PCR 和/或 NS1 呈阳性，且阳性率在不同就医场景中差异显著：住院患者中经实验室确诊为登革热的比例为 53.9%，而门诊患者中仅为 7.6%。该研究还发现，临床医生的初步诊断灵敏度为 84%，但特异度仅为 34%，这意味着仅凭临床报告会高估登革热的病例数。以实验室为基础的系统确实伴随着成本：哨点实验室监测能够提供高质量的病毒学和血清学数据，有助于发现输入性登革热，但如果检测结果脱离了临床和流行病学信息，解读时就必须保持谨慎。

预警系统与预测

预测模型正越来越多地用于将监测数据转化为前瞻性预警。在新加坡，一套基于 LASSO 回归的统计模型每周结合最新的病例数据、气象数据、病媒监测数据以及基于人口的国家统计数据进行更新，能够在提前 3 个月的时间跨度上提供具有实际操作价值的预测。新加坡随后开发的一个模型进一步加入了病毒血清型信息。与季节性基准模型相比，结合气候信息的模型将预测能力提高了 54%，而引入血清型信息后更是提升至 60%。孟加拉国的模型开发者也采用了类似路径，利用基于树的机器学习模型，整合了社会人口学、气候、景观和登革热监测流行病学数据。巴西的模型则更进一步，在深度学习预测中加入了历史登革热病例、滞后气候变量以及经人群流动性调整的输入病例。此前的一项分析表明，提前约 3 个月发出登革热预警，可以为采取有效的缓解措施争取充足的时间。

疫情应对与报告速度

疫情应对取决于疑似病例上报给卫生部门的速度，而不仅取决于确诊病例。许多医疗服务提供者在收到阳性实验室结果之前不会报告登革热疫情，因为他们并未意识到，一旦上报疑似病例，即可立即展开病媒控制。一些医生在疫情期间也可能因对临床诊断充满信心而略过检测，还有些医生不熟悉检测的时机，或者在多种黄病毒共同流行时难以准确解读检测结果。因此，针对病例激增的人力资源规划，以及对医务人员开展实验室检测和病例报告培训，都是应急准备工作的组成部分。报告速度还取决于基础设施。在斯里兰卡，纸质报告流程完成整个周期大约需要 12 天，这延误了对疫情的应对。部分国家指南设定了更严格的时限：东帝汶的指南要求，在城市地区，副区级病媒控制监督员必须在 24 小时内提交流行病学和昆虫学调查报告，并对未依法报告传染病的行为规定了处罚措施。

国际报告与数据不一致性

在全球层面，世界卫生组织收集并分析来自 100 多个会员国的官方登革热及重症登革热记录。这些记录并不具备直接可比性。世卫组织指出，由于监测方法和报告习惯存在差异，无法在国家和地区之间横向比较趋势，尽管可以观察单个国家内部随时间的变化趋势。监测覆盖范围也因时期而异：欧洲疾病预防控制中心报告称，2026 年 1 月至 3 月间有 78 个国家或地区报告了登革热病例，其数据来源于公开信息，而非统一的报告体系。区域汇总数据同样受到这些差异的影响。泛美卫生组织报告称，在 2026 年流行病学第 12 周，美洲地区共报告了 624,085 例登革热疑似病例，但由于这些是疑似而非确诊病例，该数据既反映了真实的发生率，也在很大程度上反映了当地的检测习惯。

社会经济负担与卫生系统压力

登革热造成的经济损失巨大，但由于其中大部分发生在正规卫生预算之外，因此很难精确衡量。一项被广泛引用的全球分析利用了141个国家和地区的2013年发病率数据，估计登革热疾病造成的年损失约为89亿美元（95%不确定性区间为37亿至197亿美元）。该分析还按就医场所对病例进行了分类：18%的患者入院治疗，48%作为门诊患者接受救治，34%被归为非医疗类，即从未获得过正规医疗照护。生产力损失在总成本中占很大比重，全球估算中有大约40%–42%归因于此；在针对中低收入国家的多项研究中，间接成本与自付费用之和往往超过直接医疗成本，占单次发病总支出的50%–75%。因此，家庭通过工资损失、照护时间消耗和自费支出承担了大部分负担。近期的研究指出，目前尚无对全球经济影响的最新全面评估，因此2013年的这一数字仍是常用的参考基准。

各国根据疫情状况和计算方法的不同，估算结果也各有差异。据估算，印度的年负担约为11亿美元，而巴西的估算值在3亿至10多亿美元之间不等，具体取决于疫情流行情况。印度尼西亚的年负担估计为3亿至5亿美元。单位成本差异显著，每例病例的平均成本在200至1,500美元之间，具体取决于病情严重程度、医疗服务的可及性以及国家收入水平。在公立医疗机构的住院患者中，平均总成本从布基纳法索的30.1美元到墨西哥的1,855.3美元不等，这种差距反映了住院时间、耗材物资和工资结构的差异。

疫情高峰期会给医院带来巨大的直接压力。例如在孟加拉国2026年，仅9月1日至15日，医院就记录了19,317例登革热入院病例，激增的病例负荷使病床容量、临床医护人员、诊断服务、输血系统和基本药物均出现紧缺。分诊是一个关键瓶颈：无警示指征的患者通常作为门诊管理，有警示指征的患者一般收治入院，重症患者则转入重症监护病房，因此病例暴增可能击垮各个环节。医院的应对措施包括取消非急诊医疗项目；在新加坡2005年疫情暴发期间，各医院取消了部分择期手术，以腾出病床收治登革热患者。调整入院标准有助于减轻这种负荷。在2004—2005年疫情之后，新加坡收紧了入院标准，登革热病例的住院比例从2004—2005年的93.2%降至2013—2014年的28.9%，且并未伴随不良后果的增加。

这种负担分布不均。在孟加拉国，人口稠密地区面临病床严重短缺，这可能影响了病死率。登革热还会加剧贫困：此类疾病会降低劳动生产率、阻碍学业成就，并在原本就资源匮乏的环境中耗尽医疗卫生资源。除现有文献中的数据外，这一规律已被广泛证实：居住拥挤、供水不稳定和垃圾收集不足使疾病传播集中在非正规居住区，而那里的居民获得及时临床救治、病假以及私立医疗服务的机会较少。因此，较贫困的家庭更有可能面临诊断延误和灾难性的自付医疗支出。

针对预防措施的经济学评价相对较少。一项综述指出，尽管登革热在亚洲和拉丁美洲十分重要，但关于其干预措施成本效益分析的报告却很少。在墨西哥科利马，社区参与媒介控制的成本估计为每避免一个伤残调整生命年（DALY）3,952.84美元，超低容量喷洒为每避免一个DALY 4,472.09美元，作者得出结论认为两者均具有成本效益。释放沃尔巴克氏体（Wolbachia）的模型研究相对更多。印度尼西亚的一项研究预测，在高密度城市地区释放沃尔巴克氏体具有极高的成本效益，每避免一个DALY的总成本低于1,500美元，且在10年的时间跨度内，此类项目有望实现成本节约。一项纳入9项研究的范围综述针对大型城市环境得出了类似结论，同时呼吁开展更多研究，探讨防效变异如何影响长期预测，以及沃尔巴克氏体如何与疫苗接种等其他措施相结合。在疫苗接种方面，哥伦比亚的一项模型研究发现，只有在诊断检测和疫苗接种成本下降之后，登革热疫苗接种才具有成本效益，而基于杀虫剂的措施排名更为靠前。预警系统也得到了评估：在巴西，在模型设定的假设条件下，预警系统在27个州中的25个被判定为极具成本效益。

旅行、输入性病例与血液安全

输入性病例与旅行医学

旅行是登革热传入非全年流行地区的主要途径。2024年间，美国报告了创纪录的3,798例登革热病例，其中97.2%与旅行相关，2.8%为本土感染。在欧盟/欧洲经济区（EU/EEA）和英国，自2012年以来每年报告的旅行相关病例数通常超过1,000例，并在2023年达到4,900例的峰值。由于许多感染者并无症状，这些统计数字很可能偏低。一项荟萃分析显示，约50%的感染呈无症状，因此报告数据很可能低估了每年的实际输入病例数。

输入性登革热在临床上也极易被漏诊。一名从孟加拉国返程的旅行者出现发热、皮疹、恶心、呕吐、肌痛和结膜炎等症状，由于无法获得既往登革病毒感染的实验室确诊结果，其出院诊断仅为病毒性发热并怀疑继发感染。因此，旅行医学门诊通常会在出行前提供防蚊叮咬建议，并给出明确的返程后就医指导方案。例如，夏威夷州卫生部在2026年报告称，该州当年所有8例登革热病例均有太平洋岛屿国家和地区的旅行史。其指导建议指出，从登革热风险地区返回的人员应在返程后三周内采取防蚊叮咬措施，若在返回后两周内出现症状，应及时就医评估。

传入非流行地区

当受感染的旅行者抵达存在适宜传播媒介的地区时，便可能引发本土传播。在环境条件适宜且存在登革热传播媒介的情况下，处于病毒血症期的旅行相关病例有时会将病毒传播给附近的常住居民，从而导致小规模聚集性疫情。白纹伊蚊（Aedes albopictus）已在欧洲大部定居，使得这种传播途径在当地尤为引人关注。在意大利伦巴第大区的洛迪省，2023年8月检出6例本土感染的1型登革病毒病例；基因组分析显示，这些病毒与2021至2023年间采集的秘鲁和巴西毒株高度同源，表明其源自境外输入。2024年，全欧洲共报告了304例本土登革热病例，与前几年相比呈上升趋势（2023年为130例，2022年为71例）。

输入现象也会发生在以往鲜有登革热报告的地区。卢旺达报告了2例在自巴西和中非共和国返回该国的旅行者中检出的轻度输入性登革热病例。在加勒比地区，控制国内生产总值、人口和年份等变量后，来自多米尼加共和国、牙买加和波多黎各的旅行感染率每上升一个对数单位，本土登革热病例的相关风险就会增加96%。基因组学与监测数据也能揭示病毒的来源。在几内亚，一名旅行者在发病两天后被分型确诊为1型登革病毒（DENV-1），该国内的系统发生分析将其与西非已知流行的城市型登革病毒联系在一起。

输血与器官捐献

经输血传播较为罕见，但已有文献记录。登革病毒通过输血传播的情况虽不常见，但也确有发生。其主要难点在于献血者通常身体状况良好。与许多其他虫媒病毒类似，DENV在高达80%的感染者中呈无症状表现。抗体检测虽然对临床诊断有用，但并不适合用于血液筛查，因为具有传染性的病毒血症期早于血清抗体阳转。因此，针对DENV RNA的核酸检测（NAT）被认为是血液筛查最合适的方法。中国大陆2026年的一项报告描述了一名无症状血小板捐献者，其在捐献时DENV RNA呈阳性，而抗DENV IgM/IgG抗体呈阴性，受血者的感染随后经分子生物学方法确诊。各地的筛查策略差异很大。由于美国本土捐献者面临的风险极低，美国未对献血者开展登革病毒筛查，也未实施针对登革热的暂缓献血措施。流行国家通常综合采用多项保障措施，包括地域性献血限制、旅行后暂缓献血、捐献样本筛查、病原体灭活/去除技术以及追溯机制。部分研究还建议联合开展DENV RNA、NS1抗原以及IgG/IgM抗体检测，这对于提高检出率并降低输血风险可能至关重要。器官捐献通常也以类似方式通过供体病史和实验室检测进行筛查，不过该领域的循证医学依据相对较少。

针对旅行者和受影响地区的公共卫生措施

针对输入性病例的公共卫生应对措施结合了快速实验室检测与媒介控制。在马德拉群岛，2025年出现两例疑似登革热病例后，当地加强了媒介昆虫学监测工作以确认是否存在本土传播。有关部门在蚊虫诱捕网络的基础上，在疑似病例附近布设诱捕器开展针对性监测。欧洲关于本土伊蚊传播疾病的指导方针根据媒介存在情况、环境条件以及近期传播态势划分了四个风险等级，并针对每个等级制定了相应的监测、预防和控制措施。临床意识仍是其中最薄弱的一环。在西班牙2024年的疫情中，病例检出主要依赖于临床怀疑，这突出表明临床医生对出现相应症状的返程患者排查登革热至关重要。

研究历史与关键发现

登革病毒于1943年首次分离成功。在日本长崎暴发疫情期间，木村廉和堀田进采集了患者的血液样本，并将病料接种到实验小鼠体内传代，证实该病原体是一种滤过性病毒。一年后，阿尔伯特·萨宾（Albert Sabin）和沃尔特·施莱辛格（Walter Schlesinger）也独立分离出了该病毒。这些早期分离株很快与各地的疫情暴发联系起来：1943至1944年间，DENV-1先后出现在日本、夏威夷、新加坡和法属波利尼西亚；1944年，研究人员又从新几内亚感染的美军士兵体内分离出DENV-2。研究人员逐渐认识到它们并非同一种病毒。利用患者血清进行的中和试验揭示了抗原差异，登革病毒因而被确认为包含四个不同血清型（DENV-1至DENV-4）。关于最后一个血清型被发现的时间，各文献记载不一：有资料称其约于1953年在泰国和菲律宾首次被鉴定，也有资料将其在菲律宾的分离时间定在1956年。由于感染某一血清型仅能对该血清型产生持久免疫力，血清型概念此后成为免疫机制研究、疫苗研发和疫情监测的核心。

登革热与埃及伊蚊（Aedes aegypti）之间的传播关系是通过一系列实验而非单一发现确立的。1925年，约瑟夫·西勒（Joseph Siler）及其同事在马尼拉建立了蚊群繁殖系，用于登革热传播实验；1930年，另一个研究团队在阿姆斯特丹开展了登革热传播研究。这些研究结合后来对热带亚洲该疾病历史的回顾，支持了以下观点：生活在人类居所附近且在家庭储水容器中繁殖的埃及伊蚊，是城市登革热暴发的主要传播媒介。该蚊嗜吸人血且偏好室内繁殖的习性，使其成为在人群间极其高效的病毒传播载体。后来的研究证实，白纹伊蚊（Aedes albopictus）同样能够传播登革热，在缺乏埃及伊蚊的地区尤为如此。有关媒介蚊本身的背景信息，参见埃及伊蚊。

该疾病的重症形式最早于20世纪50年代被认识。1953至1954年间，金托斯（Quintos）及其同事描述了马尼拉及其周边地区的一群患儿，他们出现高热、腹痛、束臂试验阳性、血小板减少、脉压变窄、休克及胃肠道出血等症状，研究人员最初将其命名为“菲律宾出血热”。1956年，菲律宾又记录了约1200例此类病例；当年身在该国的威廉·哈蒙（William Hammon）协助证实了其病毒病因。1954年，曼谷和马尼拉也报告了类似疫情；20世纪60年代，泰国研究人员与位于曼谷的美国陆军东南亚条约组织医学研究实验室共同阐明了登革休克综合征的临床生理学特征。随后在越南等地的研究进一步证实了该疾病在东南亚其他国家的存在。这一系列临床研究催生了当时的四级分级系统（I至IV级，其中III级和IV级伴有休克），这也是世界卫生组织2009年重新分类前所采用的分级框架。

抗体依赖性增强（ADE）概念源于一项临床观察：部分既往感染过登革病毒的患者，在继发感染另一种血清型时病情往往更为严重。20世纪60年代在泰国和越南开展工作的研究人员（尤其是斯科特·霍尔斯特德，Scott Halstead）在流行病学和临床研究中记录了这种现象，其免疫学解释在随后的数十年中得到进一步阐明。目前公认的机制是：先前感染产生的抗体与新血清型病毒结合后无法将其完全中和，反而协助病毒侵入表面带有Fc受体的细胞，特别是巨噬细胞和单核细胞。这会导致体内病毒载量骤增，并诱发强烈的炎症反应。对该机制的认识对疫苗设计产生了直接影响：一款有效的疫苗必须能够诱导针对全部四种血清型的均衡保护，因为部分或不均衡的免疫力在理论上可能增加接种者日后接触另一种血清型时发展为重症的风险。这一要求深刻影响了后文所讨论的各类疫苗的研发方向。

预防政策中的争议

登革热预防工作始终受到三项交织争议的影响：首款获批疫苗的安全性、接种是否应取决于既往感染史，以及公众对释放转基因或感染细菌蚊媒的接受程度。每一场争议不仅关乎背后的科学依据，也深刻影响着公众信任。

最具影响力的案例是 Dengvaxia（CYD-TDV），该疫苗于2015年面世，是首款获批的四价登革热减毒活疫苗。2016年，菲律宾启动了一项针对83万多名学童的接种计划，该计划在未预先筛查既往感染史的情况下推进，尽管此前学界已对血清阴性个体可能面临的抗体依赖增强（ADE）风险提出过警告。2017年末，生产商开展的审查证实，在极少数情况下，该疫苗会增加从未感染过登革热（即血清阴性者）且在接种后发生感染者的重症登革热风险。世界卫生组织随后建议，该疫苗仅应用于既往有登革热感染史的人群。菲律宾卫生部于2017年12月叫停了该接种计划，并于2019年2月撤销了赛诺菲关于 Dengvaxia 的产品许可证。该疫苗最终于2024年1月停产。

该计划的叫停还引发了更大范围的信任危机。尽管政府组织了全国电视对话、设立了热线并对接种者进行严密监测，但普遍的疫苗恐慌仍在菲律宾蔓延开来。家长对登革热疫苗的恐惧导致部分人开始拒绝让子女接种其他针对疫苗可预防疾病的常规疫苗。分析人士还将这一事件视为一个伦理难题：向健康的血清阴性人群接种疫苗，意味着该疫苗在预防一部分人罹患重症的同时，也让另一部分人面临患上重症登革热的风险。一些疫苗专家始终坚称中期安全性报告具备充分的科学依据，因此争议不仅在于风险信号本身，还在于风险沟通与管理的应对方式。

有关既往感染史的同一问题在 Qdenga（TAK-003） 上再次浮现，该疫苗的研发初衷是不论受种者此前是否感染过登革热均能提供保护。2023年9月，世卫组织正式建议，各国可考虑将 TAK-003 疫苗纳入针对6至16岁人群的常规免疫规划，但仅限于登革热传播强度高的地区。在高传播环境中，不建议采取“接种前筛查”策略将接种对象限制为血清阳性人群。在低至中度传播环境中，世卫组织在尚未更明确厘清血清阴性个体感染 DENV-3 和 DENV-4 的风险特征之前，不建议以规划形式常规使用该疫苗。针对旅行者的指南体现了各方的分歧：相关指导原则通常比监管机构批准的适应症更为严格；尽管各方普遍赞同向经实验室确诊既往感染过登革热的旅行者推荐接种，但对于没有确诊感染记录的人群，推荐意见差异巨大。

社区对蚊媒释放技术的接受度同样引发了一系列相关关切。使用转基因蚊子或昆虫不育技术（SIT）的项目旨在压制蚊群数量，这需要持续、大规模释放雄蚊以维持效果。世界蚊子计划（World Mosquito Program）采用的沃尔巴克氏体（Wolbachia）方法被宣传为不涉及任何基因改造，但将任何生物释放到环境中都需要当地社区的知情同意与参与。一份关于释放沃尔巴克氏体蚊媒的风险评估将“缺乏社区参与导致的社区反对”以及“正式监管审查”列为可能阻碍项目推进的因素，并将因政治或社区反对而导致的拒绝接受视为一种独特的阻碍。因此，公众参与度、透明度以及发起机构在公众心目中的信誉，对这些干预措施能否顺利落地至关重要。

关于沃尔巴克氏体能否实现“自我维持”的争论在很大程度上是科学问题，但也具有深远的政策影响。支持者指出，利用感染沃尔巴克氏体的雌蚊进行种群替换具备自我维持能力，并能大幅降低当地的登革热传播；相比之下，种群压制策略主要依赖因不育而降低蚊虫种群密度，需要持续不断地释放蚊子。研发机构常引用印度尼西亚日惹、巴西尼泰罗伊和哥伦比亚麦德林的试验结果作为有效性证据：日惹的登革热发病率降低了77%，尼泰罗伊降低了89%，麦德林则降低了90%以上。然而，批评者对其持久性提出质疑。来自里约热内卢的长期数据显示，即使在进行大规模释放后，wMel 菌株的基因渗入比例也从未突破欠佳水平（约32%）；在释放中断后，沃尔巴克氏体的携带频率急剧下降，在不到两年内跌至10%以下。在越南进行的一项独立释放试验中，沃尔巴克氏体的频率在约40至60周后降至20%，这表明该菌株过高的适应度代价使其在没有定期补充释放的情况下无法维持自身存在。因此，2025年的一篇述评指出，不应将沃尔巴克氏体法宣传为一种可自我维持或独立的解决方案，而应视为一种依赖后期维护且高度受环境影响的干预措施。此外，干预结果还取决于沃尔巴克氏体、病毒及其蚊媒宿主的协同进化，这给特定沃尔巴克氏体菌株的长期有效性带来了不确定性，因而这一分歧很难单凭某一次试验就能彻底平息。

当前研究前沿与未决问题

登革热目前仍无获批的特效抗病毒药物，因此多数研发工作尚处于早期临床阶段。一项由越南国家热带病医院与韩国现代生物科学公司（Hyundai Bioscience）联合主导的项目于2026年3月开始测试口服候选药物 XAFTY。该制剂将氯硝柳胺的生物利用度提高了五倍以上，从而使足够的药物能够进入血液起效。其推测的作用机制为间接作用：它不直接攻击病毒本身，而是激活宿主细胞自身的自噬作用。其他候选药物则针对病毒的酶系。由强生公司研发的化合物 mosnodenvir 在一项 2a 期临床试验中减少了 DENV-3 感染并降低了病毒 RNA 水平；该试验中志愿者接种了减毒的 DENV-3 人体挑战株，但此类化合物尚未公布在真实登革热患者中的临床试验结果。挑战研究的作者还指出，其样本量较小且暴露时机受控，限制了将其推广至多种血清型共同流行且暴露不可预测的现实场景中。更新的研究正在登革热患者中测试其他药物。牛津大学驻越南临床研究组于2026年4月针对早期出现症状的登革热患者启动了一项自适应 2 期平台试验；现代生物科学公司的一项 2/3 期研究则计划招募发热在72小时内且 NS1 抗原呈阳性的登革热患者。巴西的研究团队与诺华公司也登记了其他化合物的早期阶段研究。

生物标志物是另一个主要的未决缺口。临床医生在患者入院时仍无法可靠判断哪些人会发生血浆渗漏或休克，且大多数候选标志物仅在小规模的单中心队列中得到验证。一项纳入265名患者的泰国研究发现，血清皮质醇单独使用时鉴别能力较为有限（AUC 为0.62），但若将皮质醇与持续性呕吐及发热病程天数相结合，AUC 则提升至0.76。一项关于循环微小核糖核酸（microRNA）的研究最初仅包含19名患者的发现队列，而其最具前景的两个候选指标在更大规模的验证组中达到了0.83的 AUC。尿液标志物作为一种无创替代方案也得到了评估：在一组成人队列中，尿嗜中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）的 AUC 达到了0.88。包括 IL-6、可溶性肿瘤坏死因子受体1、血管生成素-2和血栓调节蛋白在内的炎症及内皮相关蛋白，也被提出可用作预后标志物。目前的研究项目正致力于通过人工智能预后工具，将此类分子数据与临床记录、血清型信息及气候数据相结合。主要尚未解决的问题在于跨人群、跨血清型和跨医疗环境的外部验证。

疫苗研究的核心难点在于：如何在不增加既往感染者发生重症风险的前提下，同时对全部四种血清型提供保护。默沙东公司与布坦坦研究所联合研发的 V181 是一种减毒活四价疫苗，其 3 期 MOBILIZE-1 试验设计为单剂接种。该研究计划在多个亚太国家招募约12,000名2至17岁的健康受试者，随机分配接种疫苗或安慰剂。其主要终点是对任何严重程度的、经病毒学确诊的有症状登革热的保护效果，重症登革热则为次要终点。该试验不设既往暴露状态的入组限制，这意味着在评估获益与风险的平衡之前，必须获得血清抗体阴性和阳性群体的细分数据。在疫苗广泛应用后，还需要进行上市后监测以发现重症发生模式是否出现改变。

病媒控制对生态环境的长期影响尚未得到充分认识。释放沃尔巴克氏体及其他蚊虫抑制方法改变了当地的伊蚊种群，但这些效果的持久性、非靶标昆虫的反应，以及其他病媒生物填补生态位空缺的可能性，仍然是悬而未决的问题，需要开展持续多年的监测。气候同样是一个不确定因素。气候变暖变湿可能延长传播季节并扩大伊蚊的分布范围，而与厄尔尼诺相关的气候波动则会导致病例数在多年尺度上出现剧烈震荡。因此，预测模型不仅需要体现病媒的生物学特征，还需结合塑造暴露环境的社会生态条件，而这些模型在数十年尺度上的准确性仍有待检验。

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