生物标志物又称生物标记物，是一种定义明确、可测量的特征，可反映正常生物活动、疾病过程，或机体对暴露或干预的反应。在医学中，生物标志物可用于疾病检测、监测、治疗研究及疗效评估。其形式包括分子测量指标、组织特征、影像学表现和生理测量指标。与对症状、功能或生存情况的直接评估不同，生物标志物提供的是有关生物学过程的证据，而非直接衡量一个人的感受或健康状况。(fda.gov)
形式与测量
生物标志物并不限于单个分子。血液中的葡萄糖、血压和肿瘤大小，分别是生化、生理和影像学测量指标的例子。生物标志物可以是一项特征，也可以是由多项测量指标组成的组合。完整描述一种生物标志物，需要明确所测量的特征、样本或其他来源，以及分析方法；仅给出某种物质的名称，并不能完整界定其测量方式或预期解读。(fda.gov)
在癌症中，生物标志物包括基因改变、蛋白质水平以及肿瘤细胞的其他特征。检测可针对单个标志物、多个标志物，或肿瘤脱氧核糖核酸中的大范围区域。分子检测能够区分发生于同一器官、但在具有生物学意义的特征上存在差异的肿瘤。样本可通过组织活组织检查获取；某些检测也可使用血液或其他体液样本。通过血液检测肿瘤来源物质的方法，通常称为液体活检。(cancer.gov)
用途分类
美国食品药品监督管理局与美国国立卫生研究院联合制定的 BEST 术语体系，按照预期用途将生物标志物分为七类。这些类别描述的是测量结果用于确定什么，而不是将物质划分为不同类别。(fda.gov)
- 易感性／风险生物标志物：提示发生某种疾病或状况的可能性。
- 诊断性生物标志物：用于发现或确认疾病，或识别疾病亚型，为诊断提供支持。
- 监测性生物标志物：通过反复测量，评估疾病状态、暴露情况或干预的效果。
- 预后性生物标志物：提示已患有相关疾病或处于相关状况的人发生临床事件、复发或疾病进展的可能性。
- 预测性生物标志物：用于识别更可能因某项干预而出现特定效应的人群。
- 药效学／反应性生物标志物：表明机体已对暴露或干预产生生物学反应；但这种反应并不一定意味着存在临床获益。
- 安全性生物标志物：提示与暴露或干预相关的毒性可能发生或已经存在。(ncbi.nlm.nih.gov)
只要每种解读都有证据支持，同一项测量就可以服务于多种用途。例如，反复测量的安全性标志物也可以作为监测性标志物。连续测量可以反映疾病进展、治疗反应、药物暴露或毒性；有意义的信息可能是测得的水平、其变化速率，或其与患者其他特征的关系。(ncbi.nlm.nih.gov)
验证与临床实用性
生物标志物在生物学上的合理性，与证明其检测性能合格的证据是两回事。分析验证用于确认检测确实测量了其预定测量的对象。临床验证用于确认通过该检测测得的生物标志物，能够检出、衡量或预测相关临床概念。因此，可靠的测量和可复现性是必要条件，但仅凭这些并不能确立所有拟议的医学用途。(ncbi.nlm.nih.gov)
临床实用性还取决于检测结果旨在为哪种决策提供依据。某个标志物在研究中能够区分不同疾病组，并不意味着它自然就适用于筛查、治疗选择或预测治疗获益。因此，对生物标志物的评价既包括评估测量结果与生物学过程及临床结局之间关联的证据，也包括评估其拟议用途。(ncbi.nlm.nih.gov)
在癌症早期检测方面，美国国家癌症研究所的早期检测研究网络采用五阶段框架：发现、临床检测方法开发与验证、回顾性纵向研究、前瞻性筛查，以及癌症控制研究。其实验设计方法包括先前瞻性收集样本，再进行回顾性盲法评价，旨在减少发现和验证过程中的偏倚。(edrn.cancer.gov)
生物标志物与替代终点
在临床试验中，用作替代终点的生物标志物，可以替代对临床获益的直接测量。与仅仅表明干预影响了某个生物学过程相比，这种用途的要求更高。必须有证据支持该标志物的变化能够预测所关注的临床获益，而不能仅将其作为生物活动的证据。(fda.gov)
美国食品药品监督管理局的术语体系将替代终点区分为候选替代终点、合理可能的替代终点和已验证的替代终点。候选终点仍处于评价阶段。已验证的终点具有机制依据，并有临床证据有力支持干预对该终点的影响与特定临床获益之间的关系。其解读取决于具体情境；支持某种疾病或治疗情境的证据，并不能确立其普遍适用性。糖化血红蛋白（HbA1c）水平的降低，就是一个已获认可的例子，用于某些糖尿病临床试验。(fda.gov)
治疗选择与监管资格认定
生物标志物检测通过识别与治疗选择相关的特征，为精准医学提供支持。例如，某些 EGFR 基因改变可以识别出可能适用相应 EGFR 靶向治疗的癌症。检测也能识别与治疗无反应相关的改变。不过，即使生物标志物与治疗相匹配，也不能保证治疗有效：肿瘤内可能存在不同的细胞群体，其生物标志物特征也可能随时间发生变化。(cancer.gov)
监管资格认定不同于对某项具体检测的验证。在美国食品药品监督管理局的生物标志物资格认定计划中，资格认定用于确立：在药物开发中明确界定的使用情境下，可以依赖某种生物标志物作出特定解读。所需证据由该使用情境决定。资格认定允许不同开发项目在获认定的情境内使用该生物标志物，但不意味着对其所有用途作出不受限制的认可，也不意味着批准所有测量方法。(fda.gov)