阿片类物质

阿片类物质是作用于阿片受体的物质。阿片受体是一类参与疼痛感知及其他生理过程的G蛋白偶联受体。阿片类物质包括吗啡等天然来源的鸦片衍生化合物、半合成和合成药物，以及体内产生的肽类物质。在医学语境中，这一术语通常指具有吗啡样作用的药物，尤其是能缓解疼痛的药物。“阿片类物质”（opioid）的范围比“鸦片衍生物”（opiate）更广，后者传统上指从鸦片中提取或衍生的物质。(who.int)

阿片类药物在重度疼痛治疗、麻醉和缓和医疗中发挥着重要作用；其中一些也用于治疗阿片类物质使用障碍。其作用和风险因受体活性、药物特性及具体临床情况而异。不良反应包括便秘、镇静和呼吸抑制，反复使用则可能导致耐受和躯体依赖。阿片类物质使用障碍与躯体依赖并不相同，过量使用可能致命。这些特性使阿片类物质的药理学与临床医学、成瘾治疗及公共卫生紧密相连。(who.int)

这一主题涵盖阿片类药物的研发、内源性阿片系统、作用机制、医疗用途以及接触或使用这些物质的后果，也涉及非医疗使用和过量使用的流行病学、监管，以及镇痛药物获取机会的不平等。在讨论这些人群层面的问题时，需要区分药品使用与非法药物供应，也需要区分治疗可及性不足与阿片类物质相关危害。(cdc.gov)

术语、范围与分类

在药理学中，阿片类物质是根据物质与阿片受体的相互作用来界定的，而不是依据某一种化学结构或制造方法。广义的科学术语涵盖从体外给予的化合物以及内源性阿片肽，后者包括内啡肽、脑啡肽和强啡肽。不过，在日常临床用语中，“阿片类药物”通常指能激活这些受体并产生吗啡样效应的药物，尤其是具有镇痛作用的药物。因此，阿片类镇痛药这一功能性名称的范围比*阿片受体配体*更窄：后者还包括能与受体结合却不激活受体的物质。世界卫生组织的临床定义包括从罂粟中提取的化合物，以及具有类似受体介导特性的半合成和合成化合物。(doi.org)

Opiate（阿片制剂）在传统的狭义用法中，指天然存在的阿片生物碱，尤其是吗啡和可待因。Opioid（阿片类物质）的涵盖范围更广，并不要求物质来源于阿片。这些术语的用法并不完全统一：有些出版物也将半合成阿片衍生物称为“opiates”，因此必须区分其实际所指的范围与仅限于天然化合物的严格定义。Narcotic（麻醉药品）则更不精确。该词在历史上与昏沉和感觉迟钝有关，既曾用于指称阿片类物质，也曾被宽泛地用于指称其他药物。它并不明确指出受体靶点、分子结构或受体激活程度，因此不适合作为精确的药理学同义词。(drugabuse.gov)

按来源分类时，外源性阿片类物质——即从体外引入的物质——通常分为三类。天然阿片类物质，如吗啡和可待因，天然存在于罂粟（Papaver somniferum）中。半合成阿片类物质通过对天然阿片化合物进行化学修饰制得，例如羟考酮、海洛因、氢可酮和氢吗啡酮。合成阿片类物质，包括芬太尼、美沙酮和哌替啶，通过化学合成制造，而不是通过修饰提取出的阿片生物碱制得。这些类别描述的是化学来源，并不说明某种药物是否获准用于医疗、激活受体的强度如何，或以何种方式供应。美国缉毒局（DEA）的2024年资料指南采用了这种三分法。(dea.gov)

按受体作用分类，则区分为完全激动剂、部分激动剂和拮抗剂。对于μ-阿片受体，吗啡通常被归类为完全激动剂，能够使所研究的受体系统产生最大反应。丁丙诺啡是一种部分激动剂：它与受体结合的亲和力很高，但内在激活效能较低，因此结合牢固并不意味着能完全激活受体。以纳洛酮为代表的拮抗剂会阻断激动剂的作用，而不是产生同样的激活反应。这些描述针对的是物质在特定受体上的作用；它们既不是衡量化学来源的标准，也不能作为临床有效性的同义标签相互替换。因此，纳洛酮属于阿片受体药理学的研究范围，但并不是阿片类镇痛药。(pharmacologyeducation.org)

药理学上的归属也不同于法律地位和生产条件。药用芬太尼与非法制造的芬太尼可能含有相同的活性化合物；“非法”并不意味着具有不同的受体作用机制。在美国，获准使用的芬太尼产品包括注射制剂、透皮贴剂和经黏膜给药制剂。秘密生产的芬太尼也以粉末或假冒药片的形式流通，可能单独存在，也可能与其他物质混合。两者的区别在于生产控制、制剂形式、流通方式和监管，而不是分别属于不同的药理学类别。相比之下，芬太尼类似物是与芬太尼在化学上相关、但并不相同的化合物，不应不加区分地将其视为与芬太尼本身相同。(fof.dea.gov)

阿片类药物及其研究的历史发展

十九世纪以前，阿片类药物主要是鸦片及其制剂，例如鸦片酊（laudanum），这是一种含有多种罂粟生物碱的酒精酊剂。十九世纪初，德国药剂师弗里德里希·威廉·瑟图尔纳从鸦片中分离出吗啡，并以希腊梦神摩耳甫斯（Morpheus）之名将其命名为“morphium”。从植物提取物中分离出活性化合物，使药物配制能够以化学上可明确鉴定的成分为基础，而不再依赖整个混合物，这是实现稳定药物强度和可重复给药剂量的关键一步。1832年，法国化学家皮埃尔-让·罗比凯分离出另一种鸦片生物碱——可待因，后者随后成为用于镇痛和抑制咳嗽的药物。由此，吗啡和可待因确立了一条路径：不仅可以将粗制鸦片用作药物，也可以将其中的单一成分制成药物并开展研究。(cen.acs.org)

对这些生物碱进行化学修饰，开辟了研发阿片类药物的第二条路径。海洛因，又称二乙酰吗啡，于1874年首次由吗啡合成；拜耳公司于1898年将其引入医疗用途，包括用作镇痛药和镇咳药。区分发现与作为药品上市这两个时间点十分重要：海洛因首次合成比其商业化医疗应用早了24年。此后出现的半合成药物包括由鸦片生物碱蒂巴因制得的羟考酮，以及卡尔·曼尼希和海伦娜·勒文海姆于1920年在德国首次由可待因合成的氢可酮。哌替啶和美沙酮等全合成化合物，使阿片类药物的研发不再局限于对提取自罂粟的生物碱进行化学修饰。1959年，保罗·扬森研制出芬太尼，这是一种用于外科手术静脉镇痛的全合成阿片类药物，也是实验室设计镇痛与麻醉药物这一不断发展传统的延续。(museum.dea.gov)

1973年，研究人员获得了阿片类物质识别位点的直接实验证据。坎迪斯·珀特和所罗门·斯奈德报告称，氚标记的纳洛酮会特异性地结合哺乳动物大脑和豚鼠肠道中的位点；其他阿片类药物竞争这些位点的能力，与其药理效力高度一致。与此同时，埃里克·西蒙、让·希勒和伊西多尔·埃德尔曼独立证明，标记的埃托啡在大鼠脑匀浆中的结合具有立体特异性和可饱和性；拉尔斯·特雷尼乌斯则研究了大鼠脑突触膜制备物中的立体选择性结合。这些实验将受体假说转化为可测量的生化证据。结合的可饱和性表明结合位点的数量有限，竞争现象将结合与药物作用联系起来，而对不同旋光异构体的区分则支持选择性的分子识别，而非与组织发生无选择性的结合。这些测定证实了识别位点的存在，但尚未确定其完整的分子结构。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

两年后，研究人员鉴定出天然存在的受体配体。1975年12月18日，约翰·休斯、汉斯·科斯特利茨及其同事发表了甲硫氨酸脑啡肽和亮氨酸脑啡肽的结构。这两种源自脑组织的五肽具有很强的阿片激动活性。它们各含五个氨基酸残基，序列分别为 Tyr–Gly–Gly–Phe–Met 和 Tyr–Gly–Gly–Phe–Leu。研究人员先采用丹磺酰–埃德曼法和质谱法进行氨基酸序列分析，再合成这些肽，并将人工合成的肽与天然物质进行比较，以此确定其结构。这项工作为此前主要通过外源给药研究的位点提供了化学结构明确的内源性配体，表明阿片受体参与机体内部的信号传递系统，而不只是植物生物碱或合成药物的作用靶点。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

阿片受体与内源性信号传导

三类经典阿片受体分别为 μ（mu）、δ（delta）和 κ（kappa），也称为 MOP、DOP 和 KOP；MOR、DOR 和 KOR 也是常用缩写。它们均为具有七个跨膜区段的 G 蛋白偶联受体。第四种相关受体识别伤害感受肽／孤啡肽 FQ，称为 NOP，旧称 ORL1。尽管 NOP 在结构上与经典受体相关，但其配体特征有所不同：伤害感受肽／孤啡肽 FQ 是其主要的内源性激动剂，而经典阿片肽对它几乎没有活性。反过来，伤害感受肽也不能有效激活 μ、δ 或 κ 受体。经典受体对拮抗剂纳洛酮敏感，而 NOP 介导的反应对纳洛酮相对不敏感。（doi.org）

主要的内源性阿片肽家族由较大的前体蛋白质经酶切产生。由 PENK 编码的脑啡肽原可产生各含五个氨基酸的甲硫氨酸脑啡肽和亮氨酸脑啡肽，以及含有脑啡肽序列的较长肽。阿片黑皮质素原（POMC）可产生 β-内啡肽和几种非阿片类激素；强啡肽原（PDYN）可产生强啡肽 A、强啡肽 B 及相关肽。这些肽家族对受体的选择偏好存在重叠，并非各自只作用于某一种受体：脑啡肽可激活 δ 和 μ 受体，β-内啡肽主要作用于 μ 和 δ 受体，而强啡肽则优先激活 κ 受体。因此，不同组织中特有的前体加工方式会影响可供利用的活性肽种类，而不只是前体的表达量。伤害感受肽／孤啡肽 FQ 属于由 PNOC 编码的另一套前体系统。（govinfo.gov）

阿片受体和产生阿片肽的细胞在整个中枢神经系统中的分布并不均匀。相关部位包括脊髓背角、导水管周围灰质等脑干疼痛调控区域，以及参与感觉和情感加工的前脑结构。外周感觉神经末梢和胃肠道中也存在这些受体，其中包括肠神经系统的神经元。这种分布使阿片信号既能影响上行的伤害性感觉输入，也能影响局部肠道功能。外周信号传导并不只是脑内肽释放的延伸：在发炎组织中，浸润的免疫细胞可直接向附近的感觉神经提供阿片肽。1990 年，克里斯托夫·施泰因及其同事在足爪发炎的大鼠中证实了这一机制；阻断局部阿片肽或受体，会减弱实验诱导的抗伤害感受反应。（govinfo.gov）

内源性信号传导依赖于肽的合成、储存、刺激依赖性释放和酶降解。肽可储存在致密核心囊泡中，并在带有受体的细胞附近释放；肽酶则限制其存留时间及接触受体的机会。2003 年发表的大鼠脊髓实验显示，抑制肽酶后，内源性释放的阿片肽能够在背角神经元中引起可检测到的 μ 受体内化，这说明降解作用可以限制受体激活。外源给予的阿片类药物不一定会重现这种在空间和时间上受到限制的暴露模式。配体的种类也会影响受体的转运过程：2003 年一项针对豚鼠肠神经元的研究发现，甲硫氨酸脑啡肽和芬太尼可诱导 μ 受体迅速内化，而在相同实验条件下，吗啡并未引起这种反应。（pubmed.ncbi.nlm.nih.gov）

内源性阿片系统参与疼痛调节、胃肠道调控以及与应激和奖赏有关的过程，但其作用取决于受体亚型、解剖位置和生理情境。人体疼痛调节的证据包括乔恩-卡尔·祖别塔及其同事于 2005 年开展的一项分子影像学研究：在受试者预期会获得镇痛效果的情况下给予安慰剂，可增强前扣带皮质、岛叶和伏隔核等区域的内源性 μ-阿片系统活性，同时降低疼痛评分。这类受体层面的测量并不能确定释放的是哪一种肽，也不能证明某种肽会专门产生某一种情绪。它们所表明的是，在相互作用的神经回路中，阿片信号传导系统被调动起来。（guidetopharmacology.org）

药物作用的分子与神经环路机制

阿片受体属于 G 蛋白偶联受体，主要通过抑制性 $G_{i/o}$ 蛋白传递信号。激动剂与受体结合后，促进 G 蛋白 α 亚基上的 GDP 被 GTP 置换，使 α 和 βγ 组分能够调节细胞内效应分子。活化的 $G_{\alpha i}$ 抑制腺苷酸环化酶，减少环磷酸腺苷（cAMP）的生成，并降低下游依赖 cAMP 的信号传导。与此同时，$G_{\beta\gamma}$ 可抑制电压门控钙通道，并激活 G 蛋白门控内向整流钾通道（GIRK）。这些机制部分并行运作：快速的通道调节不一定以 cAMP 水平先行下降为前提。突触前末梢的钙内流减少，会降低神经递质的释放；钾电导增加则使膜电位趋向钾离子的平衡电位，通常会使神经元超极化，并降低其放电活动。各机制的作用大小取决于细胞中的受体、通道及信号传导系统。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

镇痛作用可发生于外周、脊髓及脊髓以上的部位。在外周感觉神经末梢，μ 受体活化可抑制兴奋活动和钙信号传导：2015 年，兰登·贝利（Landon Baillie）、赫尔穆特·施密德哈默（Helmut Schmidhammer）和肖恩·马利根（Sean Mulligan）在已鉴定的、含降钙素基因相关肽（CGRP）的伤害性感受神经末梢中，证实了 N 型钙通道信号传导受到抑制。在脊髓背角，阿片类物质抑制初级传入纤维释放递质，并降低突触后神经元的兴奋性，从而限制伤害性信息的进一步传递。2010 年发表的实验将 μ 受体对 N 型钙通道 $Ca_V2.2$ 的抑制与吗啡在脊髓中的镇痛作用联系起来，并表明该通道的选择性剪接会改变其对阿片类物质调节的敏感性。这些发现将受体活化与具体的离子通道机制联系起来，而不是把镇痛看作对神经系统活动的均一抑制。(sciencedirect.com)

在脊髓以上的神经结构中，抑制一个抑制性神经元，反而可增强其下游靶细胞的活动，这种环路效应称为去抑制。在导水管周围灰质中，γ-氨基丁酸（GABA）释放减少，可调动下行抗伤害性通路；这些通路通过包括延髓头端腹内侧区在内的脑干中继结构，影响脊髓的信息处理。克里斯托弗·沃恩（Christopher Vaughan）和麦克唐纳·克里斯蒂（MacDonald Christie）于 1997 年开展的大鼠脑切片实验表明，甲硫氨酸脑啡肽使诱发的 GABA 能突触电流减少了 57%；兴奋性电流也受到抑制，说明其环路作用比单纯的去抑制更为复杂。伤害性信息传递的减少，与疼痛相关不愉快感或厌恶感的减轻并不相同。2005 年一项研究前扣带皮层内阿片受体活化的大鼠实验，证实了对疼痛相关厌恶反应的选择性调节，支持将感觉效应与情感效应区分开来。(onlinelibrary.wiley.com)

同样的抑制机制也作用于疼痛通路之外。μ 受体活化会抑制呼吸控制网络的部分组成结构，包括延髓的前包钦格复合体，以及脑桥的臂旁核／科利克–富塞区。2021 年的一项实验纳入了 48 只接受人工通气的去大脑兔，瑞芬太尼使其呼吸频率中位数从每分钟 36 次降至 16 次；局部注射拮抗剂仅使呼吸频率部分恢复，表明网络中多个部位均有参与。在肠道中，肠神经递质释放受到抑制，会扰乱协调的推进性收缩，这构成了肠内容物转运减慢及便秘的发生机制。在奖赏环路中，抑制反而可增加下游活动：史蒂文·约翰逊（Steven Johnson）和 R. 艾伦·诺思（R. Alan North）于 1992 年证明，μ 受体激动剂可使大鼠腹侧被盖区切片中含 GABA 的中间神经元超极化，从而减少多巴胺神经元所接受的抑制性输入。这种去抑制作用是促成阿片类物质强化效应的机制之一。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

受体亲和力、效价和内在效能描述的是不同性质。亲和力指结合强度；效价指产生某一指定反应所需的浓度或剂量，常以 $EC_{50}$ 表示；内在效能则指配体与受体结合后激活信号传导的能力。因此，受体占有率并不直接决定反应幅度：受体数量和信号放大作用可使系统在受体尚未全部被占据时就达到最大反应，由此形成受体储备。部分激动剂的内在效能较低，在特定系统中，即使占据了大量受体，也可能只能产生较低的最大反应。2024 年，Jun Zhao 及其同事比较了九种 μ 受体配体，并将它们不同的效能——包括低效能的丁丙诺啡和较高效能的吗啡——与不同的受体构象群体联系起来。效价更高意味着产生某一确定效应所需的药量更少，并不一定意味着最大镇痛作用更强或临床获益更大；镇痛通路与不良反应通路必须分别考虑。(ncbi.nlm.nih.gov)

药代动力学、剂型与个体差异

给药途径和剂型决定了阿片类药物进入血液循环的速度，以及有多少药物以原形进入循环。口服吗啡会经历显著的体循环前代谢，即首过代谢：其口服生物利用度低于40%，且个体间差异较大。静脉注射绕过了胃肠道吸收和首过代谢，而肌内注射仍需药物从注射部位吸收。口服速释制剂与缓释制剂含有相同的活性药物，但以不同的速率释放；缓释吗啡延缓的是药物释放，而非从根本上改变该分子的消除机制。因此，剂型可以延长药物暴露时间，但不会提高药物本身的效价。(dailymed.nlm.nih.gov)

经皮制剂与经黏膜制剂具有不同的吸收特征。芬太尼贴剂在标定的72小时使用期内，经皮肤持续输送药物。首次贴用后，血清浓度通常在12至24小时之间趋于稳定；移除贴剂后，皮肤中残留的芬太尼仍会继续进入血液循环，其浓度约在20至27小时内下降一半。外部热源可增加药物吸收。相比之下，经口腔黏膜给药的芬太尼既可经颊黏膜较快吸收，其吞咽部分又可经胃肠道较慢吸收。具体到ACTIQ含锭，总剂量中约有25%直接经颊黏膜进入体循环，另有约25%来自吞咽部分，经首过代谢后进入体循环，因此总体生物利用度接近50%。这些比例取决于具体剂型，并非芬太尼的普遍特性。(dailymed.nlm.nih.gov)

药物的分布和消除也使镇痛持续时间与清除药物所需的时间有所不同。芬太尼迅速分布到组织中，并蓄积于骨骼肌和脂肪，随后可从这些组织缓慢返回血液循环。美沙酮尤其清楚地体现了这种区别：药品说明书报告，单次给药研究中的镇痛持续时间为4至8小时，而不同研究中的血浆消除半衰期为8至59小时。因此，即使前一次给药的镇痛效果已经减弱，反复给药仍可能导致药物蓄积。美国疾病控制与预防中心（CDC）2022年指南也指出，美沙酮的呼吸抑制作用达到峰值的时间可能晚于其镇痛作用，持续时间也可能更长。因此，消除半衰期并不能直接衡量镇痛持续时间，也不能直接衡量每一种不良反应的持续时间。(dailymed.nlm.nih.gov)

肝脏代谢可能使阿片类药物失活，也可能产生参与其药理作用的代谢物。CYP2D6酶将可待因转化为吗啡；CYP2D6基因的遗传差异会影响这一转化过程。慢代谢者生成的吗啡明显较少，通常获得的镇痛效果也较弱，而超快代谢者则可能出现异常高的吗啡暴露水平。临床药物遗传学实施联盟2021年指南报告，在健康志愿者研究中，超快代谢者的血浆吗啡浓度—时间曲线下面积中位数比正常代谢者高45%，同时强调同一基因型组内仍存在显著差异。吗啡本身会发生葡萄糖醛酸化，生成吗啡-3-葡萄糖醛酸苷和吗啡-6-葡萄糖醛酸苷。后者具有镇痛活性，前者则无显著镇痛活性。两者均主要经肾脏排泄。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

器官功能、年龄和合用药物会进一步影响药物暴露。肾衰竭可增加吗啡暴露，并使其葡萄糖醛酸苷代谢物蓄积；肝硬化则会降低吗啡清除率，延长其半衰期。老年人更常出现肾功能或肝功能下降，使有效暴露水平与中毒水平之间的安全范围缩小。药物相互作用取决于所涉及的代谢途径：CYP3A4抑制剂可升高芬太尼浓度，而酶诱导剂可降低其浓度；CYP2D6抑制剂可减少可待因向吗啡的转化。这类相互作用影响的是药物浓度或代谢物的生成，有别于合用中枢神经系统抑制剂所产生的叠加镇静作用。(dailymed.nlm.nih.gov)

吗啡毫克当量（MME）用一个近似的统一比较尺度来表示阿片类药物的用量。它有助于在临床记录和人群研究中描述药物暴露，但并不能证明不同阿片类药物或不同剂型可以互换。CDC的2022年指南明确指出，等镇痛剂量换算只是估计值，无法反映个体在遗传和药代动力学方面的差异。从一种阿片类药物换用另一种时，不完全交叉耐受会进一步限制这种等效关系，而美沙酮消除过程的变异性使简单换算尤其困难。因此，MME并不代表普遍等效的药物浓度、临床效应或替换剂量。(cdc.gov)

医疗用途与获益证据

阿片类镇痛药在重度急性疼痛的治疗中具有公认的作用，包括挤压伤、烧伤和重大外科手术引起的疼痛。这些情况不同于持续性非癌性疼痛：治疗针对的是损伤或手术及其后的恢复期，而不是持续时间不定的病症。美国疾病控制与预防中心（CDC）2022年指南将严重创伤和侵入性手术列为阿片类药物治疗的重要适用情境，同时指出，对于许多常见的急性病症，阿片类药物并不比非阿片类治疗更有效。因此，镇痛获益取决于具体临床情境；重大手术后有效，并不能证明其在治疗无并发症的肌肉骨骼疼痛或牙痛时更具优势。(cdc.gov)

在麻醉中，阿片类药物承担围手术期照护中的镇痛作用，而不只是用于术后止痛。美国枸橼酸芬太尼注射液的处方说明书列出的用途包括：在麻醉前用药、麻醉诱导、麻醉维持和术后早期恢复期间提供短时镇痛，以及作为全身麻醉或区域麻醉的辅助用药。说明书还包括在某些高风险手术（如心脏直视手术）中与氧气合用，作为麻醉药使用。这些适应证针对有监护的操作环境和特定注射剂型，与在门诊持续治疗慢性疼痛有所不同。(accessdata.fda.gov)

对于中度至重度癌症疼痛，吗啡、羟考酮、氢吗啡酮及其他阿片类药物都是公认的镇痛选择。美国国家癌症研究所的证据综述报告称，口服吗啡研究中的大多数参与者都获得了明显的疼痛缓解；而2022年的一项综述发现，羟考酮与其他强效阿片类药物的镇痛效果没有明确差异。癌痛治疗可将阿片类药物与非阿片类药物、针对疼痛病灶的放射治疗，或其他针对疾病本身的干预相结合。在姑息治疗中，缓解症状和维持生活质量是核心目标；在生命末期，当下的舒适可能优先于较长期的功能结局。阿片类药物常用于缓解生命最后数小时的疼痛。这些情境下的证据不能与持续性非癌性疼痛试验的证据混用，因为后者研究的人群、时间跨度和结局指标均不相同。(cancer.gov)

某些阿片类药物还有非镇痛适应证，尤其是镇咳。含可待因的制剂可以仅含可待因，也可以与其他成分组成复方，其获批用途因产品和司法管辖区而异。2018年1月11日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布修改药品标签，将含可待因或氢可酮的处方止咳及感冒药限制为仅供18岁及以上成人使用。在欧盟，2015年4月通过的措施规定，12岁以下儿童禁用可待因治疗咳嗽和感冒，并且不建议呼吸功能受损的12至18岁青少年使用。欧洲的评估还发现，可待因治疗儿童咳嗽的有效性证据有限。这些限制针对特定适应证，并不表明所有阿片类制剂都具有相同的获批用途。(fda.gov)

对于持续性非癌性疼痛，短期镇痛效果的证据比持续改善功能或生活质量的证据更充分。支持CDC 2022年指南的证据综合分析发现，在一个月至不足六个月的治疗期内，与安慰剂相比，阿片类药物使疼痛强度平均小幅降低：在0至10分量表上降低0.79分，同时伴有轻微的功能改善。随着随访时间延长，获益有所减弱，而且缺乏六个月及以上的安慰剂对照证据。因此，仅凭疼痛评分不能证明日常活动能力得到了持久改善。多模式照护将药物治疗与运动、心理治疗和康复等方法相结合，关注镇痛之外的结局。(cdc.gov)

埃琳·克雷布斯及其同事于2018年开展的SPACE随机对照试验提供了较长期的直接比较。该试验纳入240名患有慢性背痛或髋、膝骨关节炎疼痛的患者，在12个月内比较了阿片类与非阿片类药物的阶梯式治疗策略。12个月时，阿片类药物组的简明疼痛量表平均疼痛干扰评分为3.4分，非阿片类药物组为3.3分，两组在疼痛相关功能方面没有显著差异；阿片类药物组与用药相关的症状更常见。这项试验针对的是特定慢性肌肉骨骼疾病及其治疗策略，而非重度术后疼痛或癌痛，也说明了为何短期疼痛缓解的证据本身不足以证明长期功能获益。(jamanetwork.com)

不良反应、相互作用与特殊人群

常见不良反应包括便秘、恶心、呕吐、瘙痒、头晕和镇静。其发生频率取决于药物、剂量、制剂、既往用药情况以及所研究的人群；不同试验中的发生率不能用于可靠地比较各类阿片药物的安全性。2021年10月版 OxyContin 羟考酮缓释制剂说明书所报告的安慰剂对照试验中，227名接受药物治疗的受试者发生便秘、恶心和嗜睡的比例均为23%；相比之下，45名接受安慰剂的受试者中，相应比例分别为7%、11%和4%。接受药物治疗的受试者中，头晕和瘙痒的发生率均为13%，呕吐的发生率为12%。便秘是肠道推进性收缩减少、平滑肌张力增加的结果，而不只是活动量或进食量减少所致。(accessdata.fda.gov)

呼吸抑制是一种可能致命的不良反应，即使按医嘱用药也可能发生，尤其是在开始治疗或增加剂量时。阿片类药物会降低脑干呼吸中枢对二氧化碳浓度升高的反应性；由此导致的二氧化碳潴留可进一步加重镇静。(accessdata.fda.gov) 同时使用苯二氮䓬类药物、乙醇或其他中枢神经系统抑制剂，可加重镇静和呼吸功能受损，导致昏迷或死亡。2016年8月31日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布，要求对阿片类药物与苯二氮䓬类药物合用的风险添加黑框警告，涉及近400种产品。(fda.gov) 其他需要注意的合用药物包括镇静催眠药、肌肉松弛剂，以及加巴喷丁和普瑞巴林等具有镇静作用的抗惊厥药。美国疾病控制与预防中心（CDC）2022年的证据综述纳入了一项观察性研究，其中，同时处方苯二氮䓬类药物与过量用药死亡风险升高相关，风险接近仅处方阿片类药物时的四倍；这一关联并不意味着每位患者或每种药物组合的风险都会按相同倍数增加。(cdc.gov)

老年人还面临更多风险，因为药物清除能力下降、多种疾病并存以及合并用药，都可能缩小镇痛作用与毒性作用之间的安全范围。镇静、意识混乱和平衡能力受损会增加跌倒方面的担忧；原有的认知障碍也会增加用药错误的可能性。CDC的2022年指南特别指出了65岁及以上成年人面临的这些问题。一项针对接受阿片类药物治疗的退伍军人的病例对照分析发现，睡眠呼吸暂停与危及生命的呼吸抑制、中枢神经系统抑制或过量用药风险增加有关。(cdc.gov) 药品说明书还指出，慢性阻塞性肺疾病、呼吸储备降低、缺氧以及原有的二氧化碳潴留，都是增加呼吸并发症易感性的因素，即使使用推荐剂量也不例外。(accessdata.fda.gov)

阿片类药物能够穿过胎盘，使胎儿在母亲怀孕期间暴露于药物；分娩前后的药物暴露可导致新生儿镇静和呼吸抑制。产前长期暴露还可能造成身体依赖，并在出生后引发新生儿阿片类药物戒断综合征。其表现包括易激惹、睡眠异常、尖声啼哭、震颤、呕吐、腹泻以及体重增长不足。发作时间和严重程度因阿片类药物种类、暴露持续时间、母亲最后一次用药的时间以及新生儿清除药物的能力而异。这种戒断综合征不同于新生儿循环中尚存的阿片类药物所产生的即时呼吸抑制作用。(fda.gov)

儿童用药及哺乳期用药的限制因药物和产品而异。2017年4月20日，FDA宣布，禁止在12岁以下儿童中使用可待因治疗疼痛或咳嗽，以及使用曲马多治疗疼痛；同时，禁止在18岁以下人群扁桃体或腺样体手术后使用曲马多，而可待因此前已受到后一项限制。该公告还强化了使用可待因或曲马多期间不应哺乳的警告，因为婴儿经乳汁接触这些药物可能出现过度嗜睡和严重呼吸问题。可待因快速转化为吗啡，是导致药物暴露难以预测的一个重要原因。(fda.gov) 2018年1月11日，FDA另行规定，含可待因或氢可酮的处方止咳感冒药仅限18岁及以上成年人使用。这些限制针对的是特定产品和适应证，而不是适用于所有阿片类药物的统一年龄禁令。(fda.gov)

耐受性、身体依赖与戒断

耐受性是指反复接触某种药物后，其作用减弱：相同剂量引起的反应变小，或需要更大剂量才能达到此前的效果。**身体依赖**则是一种适应状态，在阿片类药物暴露减少或受体激活中断时，会出现戒断反应。这两种现象彼此不同，均可在医疗监督下的治疗过程中形成；任何一种现象单独存在，都不足以判定为阿片类药物使用障碍。美国疾病控制与预防中心（CDC）的2022年指南明确指出，如果阿片类药物仅在适当的医疗监督下使用，那么耐受性和戒断不计入《精神障碍诊断与统计手册》第五版（DSM-5）的相关诊断标准。阿片类药物使用障碍所指的是具有临床意义的问题性使用模式，其特征包括使用控制能力受损，以及即使已造成危害仍继续使用等。(fda.gov)

依赖反映的是对阿片类药物有反应的细胞和神经回路发生了代偿性变化，而不只是药物持续留存在体内。蓝斑中的去甲肾上腺素能神经元就是一个经过充分研究的例子。急性阿片类药物暴露会抑制这些神经元的活动，而反复暴露则会引发抵消这种抑制的适应性变化。在1997年的一项实验研究中，长期给予吗啡使环磷酸腺苷（cAMP）信号通路中的一些组分增加，包括特定形式的腺苷酸环化酶和cAMP依赖性蛋白激酶。对转录因子CREB进行实验性干预，为其参与这些适应性变化提供了证据。当阿片类药物的抑制作用消失后，已经发生适应的系统可能变得过度活跃，从而促成戒断反应。这一实验模型解释了戒断综合征的部分机制，但并不能解释人类依赖的所有表现。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

耐受性具有作用特异性：对镇痛作用产生适应，并不意味着对呼吸抑制也获得了同等程度的保护。耐受性的形成还取决于具体药物和暴露模式。罗布·希尔及其同事在2016年发表的一项小鼠研究中报告，对吗啡呼吸效应的耐受性形成得比对其抗伤害感受效应的耐受性更慢。人体实验的证据同样表明，对呼吸抑制的耐受并不完全。2021年的一项基于模型的研究估计，要使通气量降低50%，长期使用高剂量阿片类药物者所需的芬太尼浓度约为从未使用过阿片类药物的参与者的4.3倍；然而，耐受性并未消除发生呼吸抑制的可能性。这些发现表明，剂量—反应关系发生偏移，并不等于能够免受过量危害。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

戒断可同时出现自主神经、胃肠道和心理方面的表现。体征包括出汗、流泪、流鼻涕、打哈欠、瞳孔扩大、起鸡皮疙瘩、震颤和心率加快；症状包括腹部绞痛、恶心、呕吐、腹泻、肌肉酸痛、焦虑、坐立不安、失眠和疼痛加重。出现时间随阿片类药物种类及其作用持续时间而异。美国物质滥用与精神卫生服务管理局（SAMHSA）的《治疗改进方案第63号》指出，短效阿片类药物的早期戒断表现通常在末次使用后约8—24小时出现，长效药物则出现得更晚。自发性戒断发生于停药或减量后，随着药物暴露水平下降而出现。催促性戒断则发生于受体激活水平更突然地下降时，例如纳洛酮阻断了已有身体依赖者的阿片受体。在特定的药物暴露条件下，丁丙诺啡等部分激动剂取代完全激动剂时，也可能诱发催促性戒断。(cdc.gov)

减少药物暴露或停止使用后，耐受性可能下降，因此恢复使用时，过去能够耐受的剂量可能变得更加危险。世界卫生组织（WHO）将停用后恢复使用列为药物过量的风险因素，包括脱毒治疗后或出狱后恢复使用。对于疼痛加重，也需要区分其原因是耐受性导致的镇痛效果下降、戒断相关疼痛、基础疾病进展，还是**阿片类药物诱发的痛觉过敏**；在后一种情况下，阿片类药物暴露本身会使疼痛敏感性增加。这些机制可能导致相互重叠的临床表现。2023年4月13日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布在药品标签中新增有关阿片类药物诱发痛觉过敏的警示，明确将其与耐受性和戒断区分开来，同时指出识别这种现象存在困难。因此，仅凭疼痛加重，无法确定究竟是哪一种机制所致。(who.int)

阿片类物质使用障碍及其治疗

阿片类物质使用障碍（OUD）是一种造成临床上显著功能损害或痛苦的阿片类物质使用模式。其主要特征包括对使用行为的控制能力受损、渴求、多次尝试减少使用却未能成功，以及尽管已造成身体、心理或人际关系方面的损害，仍继续使用。根据《精神障碍诊断与统计手册》第五版（DSM-5）的框架，诊断要求在十二个月内符合十一项标准中的至少两项；符合两项或三项为轻度障碍，四项或五项为中度障碍，六项及以上为重度障碍。如果阿片类药物完全是在适当的医疗监督下使用，耐受和戒断不计入诊断标准。因此，疼痛治疗期间出现的身体依赖本身并不足以确诊OUD；需要考察更全面的行为模式和功能损害，才能将这种障碍与预期的生理适应区分开来。(cdc.gov)

美沙酮、丁丙诺啡和纳曲酮提供了三种药理机制不同的治疗途径。美沙酮是一种阿片受体完全激动剂，其持续作用可抑制戒断症状并减轻渴求。丁丙诺啡是μ-阿片受体的部分激动剂：它与受体的结合亲和力很高，但激活受体的程度低于完全激动剂。它同样能减轻戒断症状和渴求；由于能够置换受体上的其他激动剂，在某些既往阿片类物质暴露条件下，开始使用丁丙诺啡可能诱发戒断。纳曲酮是一种拮抗剂，它阻断阿片受体的激活，而不产生激动剂样刺激。开始使用前，必须先让体内的阿片类物质清除，以免诱发戒断。维持治疗提供持续的药理支持，而脱毒治疗针对的是戒断过程。单纯脱毒并不能在预防再次使用阿片类物质、过量或过量死亡方面提供与维持治疗同等的保护。(irp.nida.nih.gov)

治疗研究评估的指标包括持续接受治疗的情况、非医疗用途的阿片类物质使用、过量、死亡以及功能状况，而不只是戒断症状的缓解。路易斯·索尔多及其同事于2017年开展的一项荟萃分析纳入了十九个队列，对接受美沙酮治疗的122,885人和接受丁丙诺啡治疗的15,831人进行了随访。汇总后的数据显示，美沙酮治疗期间与未接受治疗期间的全因死亡率分别为每1,000人年11.3例和36.1例；丁丙诺啡对应的数值分别为4.3例和9.5例。治疗期间的过量死亡率也较低。这些观察性比较支持持续接受治疗与较低死亡率之间存在关联，但患者群体之间的差异意味着，不能将这些数字解读为两种药物的直接比较。停止治疗后不久，死亡风险尤其高。(bmj.com)

行为及心理社会服务着眼于受体药理作用无法解决的照护需求，包括应对技能、并存的心理健康问题、住房困难，以及持续参与治疗等。心理咨询、精神科诊疗和个案管理可以与药物治疗相结合。在联邦合格卫生中心开展的研究发现，中心内提供心理咨询和精神科药物治疗，与患者更好地持续接受丁丙诺啡治疗有关，但此类关联并不能证明每位患者都需要同样的一整套服务。临床指南明确区分了提供心理社会照护与将其作为治疗前提：无法获得心理咨询或拒绝接受咨询，都不应成为不给予或推迟药物治疗的理由。(nida.nih.gov)

治疗可在专门的阿片类物质治疗项目、初级卫生保健机构和急诊科开展。在美国，针对OUD的持续美沙酮治疗通常由经认证的阿片类物质治疗项目提供，而丁丙诺啡可由诊所医生开具处方。《2023年综合拨款法》取消了联邦层面单独设置的丁丙诺啡处方豁免许可及其相关的患者人数上限；这一变化并未改变美沙酮的治疗管理框架。急诊科可以启动药物治疗，并帮助患者衔接门诊随访。盖尔·多诺弗里奥及其同事于2015年开展的一项随机试验纳入了329名患者，其中，在急诊科开始接受丁丙诺啡治疗的患者有78%在三十天后仍参与治疗，相比之下，仅接受转诊的患者为37%，接受简短干预并获得转诊协助的患者为45%。已有记录的治疗可及性及连续性障碍包括污名、临床培训不足、转诊体系碎片化、保险限制、治疗费用、交通困难，以及难以兼顾的工作或育儿责任。(samhsa.gov)

过量与临床毒理学

阿片类物质中毒的主要特征是意识水平下降和通气功能受损。脑内阿片受体被激活后，呼吸驱动受到抑制，导致呼吸缓慢、浅弱，甚至完全停止。通气不足会导致氧气供应不足，即水体缺氧，并可能进一步引发脑损伤、心搏骤停和死亡。针尖样瞳孔、意识丧失和呼吸困难构成典型的过量三联征，但这三种表现不一定全部出现。一项1994年的医院研究根据患者对纳洛酮的即时反应，将其判定为麻醉性镇痛药过量；其中仅有两名患者出现了完整的三联征。因此，不能仅凭瞳孔大小确立或排除诊断；呼吸功能受损才是危及生命的核心表现。(who.int)

毒性取决于进入血液循环的量、吸收速度、暴露持续时间，以及个体的耐受程度和清除药物的能力。药物迅速进入体内可导致突发性呼吸抑制，而缓释制剂则可能延长暴露时间。停止使用后，例如接受治疗后或出狱后，耐受性会降低，此时恢复使用以往的剂量会增加危险。同时使用酒精、苯二氮䓬类药物或其他呼吸抑制剂，会进一步增加风险。即使药品的成分已经标准化，仍可能因剂量过大、给药错误或误服而发生中毒。非法产品则带来额外的不确定性：海洛因、可卡因或假冒药片中可能含有芬太尼，而使用者并不知情，因此，产品表面上的种类或数量并不能可靠地说明其阿片类物质含量。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

纳洛酮通过竞争性占据阿片受体位点而不激活受体，逆转阿片类物质的作用。其公认的急救用途是逆转阿片类物质引起的呼吸抑制和中枢神经系统抑制；目前有注射剂和鼻内给药制剂可用。这种逆转作用不一定能持续：当纳洛酮的拮抗作用减弱后，阿片类物质可能仍在发挥作用，使呼吸抑制在最初改善后再次出现。2023年美国版Narcan鼻喷雾剂处方说明书明确指出了这一风险，并说明了重复给药和持续监测的要求。说明书还指出，纳洛酮可能无法完全逆转与丁丙诺啡相关的呼吸抑制，可能需要更大剂量或重复给予拮抗剂。对于存在躯体依赖的患者，迅速拮抗受体可诱发急性戒断。(who.int)

专业评估与处置包括气道管理、辅助通气、拮抗剂治疗，以及对呼吸和意识状态的反复评估。呼吸支持直接处理当下的通气衰竭，而不是等待药物被清除；纳洛酮不能替代全面的急救措施。在患者看似已对治疗产生反应后，继续观察十分重要，因为随着拮抗剂作用减弱，毒性可能再次出现。世界卫生组织2014年的社区管理指南将现场旁观者给予纳洛酮视为临时应急措施，而其过量处置指导则将气道管理、辅助通气和持续观察直至完全恢复列为救治的组成部分。(who.int)

毒理学检测提供的是接触过相关物质的证据，而不能直接衡量中毒的严重程度。美国疾病控制与预防中心（CDC）2022年的处方指南解释，常规尿液“阿片剂”免疫测定通常检测的是吗啡，检出结果可能反映曾使用吗啡、可待因或海洛因，但这类检测无法检出芬太尼或美沙酮；羟考酮和丁丙诺啡也可能需要单独检测。因此，常规筛查结果为阴性，并不能排除临床上有重要意义的阿片类物质中毒。反过来，尿液检测结果为阳性，也不能确定摄入量、剂量，或检出的物质是否能解释当前的临床表现。针对性检测以及用于确证的气相或液相色谱—质谱分析，可以帮助明确接触过哪些特定物质，但检测结果必须结合临床检查加以解读，不能取代对呼吸和意识状态的评估。(cdc.gov)

人群健康、监管与可及性

阿片类物质的流行病学研究区分药品配发、非医疗使用、阿片类物质使用障碍和过量死亡，因为这些指标衡量的是不同现象。配发率统计的是处方数量，而非患者人数：美国疾病控制与预防中心（CDC）估计，2023年美国零售药房配发的阿片类药物处方为1.255亿张，相当于每100名居民37.5张处方。因此，同一患者的多次处方会产生多条记录。人群调查则估算特定时期内的使用比例及使用障碍的患病率。2023年美国全国药物使用与健康调查将处方镇痛药的不当使用定义为：在没有开给本人处方的情况下使用，或不按医嘱使用，包括剂量过大或使用过于频繁，即使使用目的是缓解疼痛，也属于此列。该调查依据诊断标准估算阿片类物质使用障碍，而不是将每一次不当使用都视为使用障碍。调查结果还受到自我报告以及抽样人群覆盖范围的影响。(cdc.gov)

过量的公共卫生监测采用死亡人数和死亡率，死亡率通常以每10万人中的死亡人数表示；经年龄调整的死亡率可用于比较年龄结构不同的人群。涉及阿片类物质的死亡是所有药物过量死亡中的一部分：2023年，约10.5万名美国人死于药物过量，其中近8万例死亡涉及阿片类物质，约占76%。“涉及”并不意味着阿片类物质是唯一促成死亡的物质。一例同时涉及芬太尼和可卡因的死亡可能被计入这两类物质，因此不能简单地将各类别的总数相加。死亡证明所记录信息的详尽程度、调查不完整以及报告延迟，都会限制对数据的解读；随着记录陆续提交和调查结束，暂定统计数字也会修订。(cdc.gov)

CDC将美国阿片类物质过量死亡的变化描述为三个相互重叠的浪潮。第一波发生在20世纪90年代阿片类药物处方增加之后，涉及处方阿片类药物的死亡至少从1999年起开始增加；这一统计类别包括天然及半合成阿片类物质和美沙酮。第二波始于2010年，涉及海洛因的死亡迅速增加。第三波始于2013年，涉及美沙酮以外的合成阿片类物质的死亡增加，其中尤以非法制造的芬太尼为甚。这些时间点标志着全国死亡趋势的变化，并非各类药物首次出现的时间，也不代表彼此互不重叠的时期。处方阿片类药物、海洛因和合成阿片类物质始终并存，单例死亡也可能涉及多个类别。(cdc.gov)

美国的监管制度将药品审批与受控物质分类分开。美国食品药品监督管理局（FDA）在获益—风险框架下评估阿片类药物，既考虑按处方使用的情况，也考虑不当使用对公共卫生的影响，并在药品获批后继续开展安全性监测。受控药物的分级管理则构成另一套法律框架：根据《受控物质法》，吗啡、羟考酮、美沙酮和芬太尼均为第二类受控物质。由各州运行的处方药监测项目收集受控药物的处方记录，为临床实践提供参考，并识别可能带来危险的处方开具模式。这些记录反映的是药品配发情况，而不是对非法药物接触情况的全面衡量。(fda.gov)

药品安全标签和公共卫生项目与上述管制措施并行实施。2023年12月15日，FDA宣布最终批准并实施阿片类镇痛药标签更新，涉及风险提示和处方信息。2023年3月29日，FDA批准了首款非处方纳洛酮产品，即4毫克鼻喷剂。这改变了逆转过量的药物的获取方式，但并未改变阿片类镇痛药的法律地位。CDC的“过量数据促进行动”（Overdose Data to Action）项目向卫生部门提供资金，将致死性和非致死性过量监测与预防活动相结合，包括改进数据收集，以及针对当地情况采取应对措施。(fda.gov)

国际层面的药物可及性呈现出另一种人群健康问题。世界卫生组织于2023年6月发布的报告《在疼痛中被遗忘》（Left behind in pain）记录了医用吗啡供应的不平等，其中，高收入国家与较低收入国家组别之间的估计消费量中位数存在5至63倍的差距。经济水平相近的国家之间，消费量也有显著差异，且消费量并不总是与估计的医疗需求相符。报告指出的障碍包括过度严格的立法、不可靠的采购和供应、服务不足、培训欠缺，以及对阿片类药物的误解。这些发现涉及受监管的医疗获取途径，包括姑息治疗，而不是对非医疗消费或非法供应的衡量。因此，即使一个国家存在非法阿片类物质市场，其患者所需的吗啡供应仍可能不足。(who.int)

研究方法与尚待解决的科学问题

受体结合实验用于区分配体识别与受体激活。饱和结合测定通过逐步提高标记配体的浓度，估算结合亲和力及可用结合位点的数量；竞争结合测定则测量另一种化合物对标记配体的置换作用。功能实验测量的则是G蛋白偶联、环磷酸腺苷（cAMP）生成受抑制或β-arrestin募集等反应。2020年，Tao Che及其同事将这些方法与构象选择性纳米抗体相结合，研究κ阿片受体。Nb6可稳定受体的非活性状态，而Nb39可稳定其类活性状态；在Nb39存在时，强啡肽A的亲和力约为Nb6存在时的200倍。生物发光共振能量转移技术还使研究人员能够在活细胞中监测纳米抗体与受体的结合，从而将结合测量结果与构象变化联系起来。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

结构研究方法可揭示这些反应背后的分子排列。Che及其同事利用X射线晶体学，以3.3 Å的分辨率解析了κ受体–JDTic–Nb6复合物，发现跨膜螺旋5与6之间存在一个位于细胞内侧的纳米抗体结合位点。然而，晶体学和冷冻电子显微术更容易捕捉经过稳定化的构象，而非受体运动的完整范围。2024年，Jiawei Zhao、Matthias Elgeti及其同事利用双电子–电子共振和单分子荧光共振能量转移研究μ受体的动态变化。他们区分出两种构象：一种是能够结合G蛋白的预激活构象，另一种是可显著降低受体–G蛋白复合物对GDP亲和力的完全激活构象。这些测量将配体效能与受体状态之间的转换联系起来，而不只是将其归因于某个单一的“活性”结构。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

信号偏向性是指相对于参照配体，某种配体更倾向于激活一条信号通路，而非另一条；内在效能低则意味着其激活受体的能力有限。能否区分这两者，在很大程度上取决于实验设计。具有信号放大作用的G蛋白测定可使弱激动剂产生较强的反应，而信号放大程度较低的β-arrestin测定对同一化合物可能仅显示微弱反应，从而造成表面上的偏向性。受体丰度、反应上限及测量时机又进一步增加了比较的复杂性。Alexander Gillis及其同事在2020年报告，采用旨在避免信号测量窗口受限的测定方法进行评估时，奥利西定、PZM21和SR-17018均表现出较低的内在效能。他们的测量显示，这些化合物在受体激活、G蛋白偶联和β-arrestin募集方面的效能彼此相关，支持以部分激动作用作为另一种解释，说明此前报道的这些化合物的作用特征。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

如何将镇痛作用与呼吸抑制、便秘及其他不良作用分离，仍是转化研究中的一个难题。提出的策略包括选择性激活特定通路，以及通过变构位点调控受体构象。Gillis及其同事对抗伤害感受作用和呼吸的测量结果支持这样一种解释：较低的效能可能是实验中治疗窗改善的原因。这类细胞和动物研究结果只能确立机制上的可能性，并不能证明临床安全性：有利的信号特征本身并不表明某种药物会在人类中造成更少的严重不良事件。同样，构象选择性探针提供的是检验假说的工具，而非治疗获益的证据。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

临床上尚不确定的问题涉及持续镇痛、功能、生活质量、个体疗效预测及治疗留存。美国疾病控制与预防中心（CDC）2022年指南所依据的证据综述发现，没有安慰剂对照的阿片类药物试验评估过六个月或更长时间的慢性疼痛治疗效果，也没有经过验证的可靠方法能够预测个体获益或严重伤害。随机试验可比较所分配的治疗策略，而观察性研究可考察更长期及较少见的结局，但会受到疾病严重程度和治疗选择所造成的混杂影响。治疗留存研究还需关注研究场景和随访情况：Yih-Ing Hser及其同事于2014年开展的二次分析纳入了九个治疗项目中的1,267名参与者，这些参与者被随机分配接受为期24周的丁丙诺啡/纳洛酮或美沙酮治疗。该分析考察了治疗完成情况及退出治疗的预测因素，而更长期的治疗连续性，以及结果在这些项目之外的适用性，仍需另行研究。(cdc.gov)

参考来源

1. Opioid overdosewho.int
2. Opioid receptors (version 2019.4) in the IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology Databasedoi.org
3. Receptors | IUPHAR - PEPpharmacologyeducation.org
4. Opioids | National Institute on Drug Abuse (NIDA)drugabuse.gov
5. Community management of opioid overdoseafro.who.int
6. Drugs of Abuse: A DEA Resource Guide, 2024 Editiondea.gov
7. Initiating Buprenorphine Treatment in the Emergency Departmentnida.nih.gov
8. A Review of Opioids and Treatment of Opioid Dependencenida.nih.gov
9. What is Fentanyl? | Faces of Fentanylfof.dea.gov
10. Facts about Fentanyldea.gov
11. FENTANYLdeadiversion.usdoj.gov
12. Morphinecen.acs.org
13. FDA Summary Review: NDA 207975accessdata.fda.gov
14. Opium Poppymuseum.dea.gov
15. Heroin Bottlemuseum.dea.gov
16. Drugs of Abuse: A DEA Resource Guide, 2024 Editiondea.gov
17. Fentanyl Analogspnnl.gov
18. Opiate receptor: demonstration in nervous tissuepubmed.ncbi.nlm.nih.gov
19. Stereospecific binding of the potent narcotic analgesic (3H) Etorphine to rat-brain homogenatepubmed.ncbi.nlm.nih.gov
20. Identification of two related pentapeptides from the brain with potent opiate agonist activitypubmed.ncbi.nlm.nih.gov
21. NOP receptor | Opioid receptors | IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGYguidetopharmacology.org
22. The Concise Guide to PHARMACOLOGY 2025/26: G protein-coupled receptorslangenhan-lab.org
23. Opioid Peptides: Molecular Pharmacology, Biosynthesis, and Analysis, 70govinfo.gov
24. Met]enkephalin | Ligand page | IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGYguidetopharmacology.org
25. dynorphin A | Ligand page | IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGYguidetopharmacology.org
26. The Concise Guide to PHARMACOLOGY 2023/24: G protein-coupled receptorsresearch.edgehill.ac.uk
27. Opioids from immunocytes interact with receptors on sensory nerves to inhibit nociception in inflammationpubmed.ncbi.nlm.nih.gov
28. Localization and Regulation of Fluorescence-Labeled Delta Opioid Receptor, Expressed in Enteric Neurons of Micepmc.ncbi.nlm.nih.gov
29. Opioid peptides and noradrenaline co-exist in large dense-cored vesicles from sympathetic nervepubmed.ncbi.nlm.nih.gov
30. Peptidases Prevent μ-Opioid Receptor Internalization in Dorsal Horn Neurons by Endogenously Released Opioidspmc.ncbi.nlm.nih.gov
31. Ligand-induced mu opioid receptor endocytosis and recycling in enteric neuronspubmed.ncbi.nlm.nih.gov
32. Ligand-dependent G protein dynamics underlying opioid signaling efficacypmc.ncbi.nlm.nih.gov
33. Opioid mu, delta, and kappa receptor-induced activation of phospholipase C-beta 3 and inhibition of adenylyl cyclase is mediated by Gi2 and G(o) in smooth muscle.pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
34. Voltage-dependent modulation of N-type calcium channels by G-protein beta gamma subunitspubmed.ncbi.nlm.nih.gov
35. Functional couplings of the delta- and the kappa-opioid receptors with the G-protein-activated K+ channelpubmed.ncbi.nlm.nih.gov
36. Opioid inhibition of N-type Ca2+ channels and spinal analgesia couple to alternative splicingpmc.ncbi.nlm.nih.gov
37. Molecular identification of bulbospinal ON neurons by GPER, which drives pain and morphine tolerancepmc.ncbi.nlm.nih.gov
38. Selective regulation of pain affect following activation of the opioid anterior cingulate cortex system.pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
39. Dose-dependent respiratory depression by remifentanil in the rabbit Parabrachial Nucleus/ Kölliker-Fuse Complex and preBötzinger Complexpmc.ncbi.nlm.nih.gov
40. Regulatory role of enteric mu and kappa opioid receptors in the release of acetylcholine and norepinephrine from guinea pig ileumpubmed.ncbi.nlm.nih.gov
41. DailyMed — MORPHINE SULFATE solutiondailymed.nlm.nih.gov
42. Fentanyl Citrate Injectionaccessdata.fda.gov
43. DailyMed — MORPHINE SULFATE tablet, film coated, extended releasedailymed.nlm.nih.gov
44. DailyMed — FENTANYL TRANSDERMAL patch, extended releasedailymed.nlm.nih.gov
45. DailyMed — ACTIQ—fentanyl citrate lozengedailymed.nlm.nih.gov
46. DailyMed — FENTANYL CITRATE injectiondailymed.nlm.nih.gov
47. DailyMed — METHADONE HYDROCHLORIDE tabletdailymed.nlm.nih.gov
48. CDC Clinical Practice Guideline for Prescribing Opioids for Pain — United States, 2022cdc.gov
49. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for CYP2D6, OPRM1, and COMT genotype and select opioid therapypmc.ncbi.nlm.nih.gov
50. Fentanyl Citrate Injection prescribing informationaccessdata.fda.gov
51. Cancer Pain (PDQ®) – Health Professional Versioncancer.gov
52. Last Days of Lifecancer.gov
53. FDA requires labeling changes for prescription opioid cough and cold medicines to limit their use to adults 18 years and olderfda.gov
54. Codeine not to be used in children below 12 years for cough and coldema.europa.eu
55. OxyContin (oxycodone hydrochloride) extended-release tablets: prescribing information, October 2021accessdata.fda.gov
56. New Safety Measures Announced for Opioid Analgesics, Prescription Opioid Cough Products, and Benzodiazepinesfda.gov
57. FDA Briefing Documentfda.gov
58. Transcript of FDA Media Briefing on Codeine and Tramadol in Certain Children and Nursing Mothersfda.gov
59. FDA opioid prescribing information: Drug Abuse and Dependencefda.gov
60. CREB (cAMP response element-binding protein) in the locus coeruleus: biochemical, physiological, and behavioral evidence for a role in opiate dependencepubmed.ncbi.nlm.nih.gov
61. CREB (cAMP Response Element-Binding Protein) in the Locus Coeruleus: Biochemical, Physiological, and Behavioral Evidence for a Role in Opiate Dependencepmc.ncbi.nlm.nih.gov
62. Ethanol Reversal of Tolerance to the Respiratory Depressant Effects of Morphinepubmed.ncbi.nlm.nih.gov
63. Tolerance to Opioid-Induced Respiratory Depression in Chronic High-Dose Opioid Users: A Model-Based Comparison With Opioid-Naïve Individualspmc.ncbi.nlm.nih.gov
64. TIP 63 — Medications for Opioid Use Disorderlibrary.samhsa.gov
65. FDA updates prescribing information for all opioid pain medicines to provide additional guidance for safe usefda.gov
66. Opioid Use Disorder: Diagnosiscdc.gov
67. About OUDcdc.gov
68. Medications to Treat Opioid Use Disorderirp.nida.nih.gov
69. Medications to Treat Opioid Use Disordernida.nih.gov
70. Opioid Use Disorder: Treatingcdc.gov
71. Medication Treatment for Opioid Use Disorder in the Federally Qualified Health Center Settingnida.nih.gov
72. Substance Use Disorders: Statutes, Regulations, and Guidelinessamhsa.gov
73. Waiver Elimination (MAT Act)samhsa.gov
74. Emergency department-initiated buprenorphine/naloxone treatment for opioid dependence: a randomized clinical trialpubmed.ncbi.nlm.nih.gov
75. Barriers to Broader Use of Medications to Treat Opioid Use Disorderncbi.nlm.nih.gov
76. Difficulties in diagnosing narcotic overdoses in hospitalized patientspubmed.ncbi.nlm.nih.gov
77. Opioid overdose: preventing and reducing opioid overdose mortalitycdn.who.int
78. Clinical Practice Guidelines for Assessment and Management of Patients with Substance Intoxication Presenting to the Emergency Departmentpmc.ncbi.nlm.nih.gov
79. Community management of opioid overdosewho.int
80. NARCAN (naloxone hydrochloride) nasal spray: prescribing information, revised March 2023accessdata.fda.gov
81. United States Dispensing Rate Mapscdc.gov
82. Key Substance Use and Mental Health Indicators in the United States: Results from the 2023 National Survey on Drug Use and Healthsamhsa.gov
83. 2023 National Survey on Drug Use and Health (NSDUH): Methodological Summary and Definitionssamhsa.gov
84. Understanding the Opioid Overdose Epidemiccdc.gov
85. Products - Vital Statistics Rapid Release - Provisional Drug Overdose Datacdc.gov
86. Opioid Medicationsfda.gov
87. Preventing Opioid Use Disordercdc.gov
88. FDA approves safety labeling changes for opioid pain medicinesfda.gov
89. FDA Approves First Over-the-Counter Naloxone Nasal Sprayfda.gov
90. Left behind in pain: Extent and causes of global variations in access to morphine for medical use and actions to improve safe accesswho.int
91. People with medical needs are “left behind in pain” reveals new reportwho.int
92. Nanobody-enabled monitoring of kappa opioid receptor statespmc.ncbi.nlm.nih.gov
93. Ligand efficacy modulates conformational dynamics of the µ-opioid receptornature.com
94. Low intrinsic efficacy for G protein activation can explain the improved side effect profiles of new opioid agonistspubmed.ncbi.nlm.nih.gov
95. Intrinsic Efficacy of Opioid Ligands and Its Importance for Apparent Bias, Operational Analysis, and Therapeutic Windowpubmed.ncbi.nlm.nih.gov
96. Treatment retention among patients randomized to buprenorphine/naloxone compared to methadone in a multi-site trialpubmed.ncbi.nlm.nih.gov