肾脏

肾脏是一对器官，分别位于脊柱两侧，负责过滤血液、清除代谢废物并生成尿液。通过这些工作，肾脏将体液容量、电解质组成和酸碱平衡维持在狭窄的范围内，这一作用是稳态的核心。肾脏还分泌影响血压、红细胞生成和钙代谢的激素，因此肾功能衰竭几乎会波及所有器官系统。由于全身几乎所有血液每天都要多次流经肾脏，肾脏的生理功能与心血管系统、葡萄糖的代谢以及免疫系统密切相关。

本词条从解剖结构讲到疾病与医学治疗。开篇介绍肾脏的大体结构以及功能单位——肾单位，它负责过滤、重吸收和分泌。随后考察各节段如何处理水、离子和酸，肾脏的激素功能如何发挥作用，以及废物和药物如何被清除。接着介绍发育生物学、肾脏的细胞类型，以及其功能的历史发现。后半部分转向肾脏疾病：急性损伤、慢性肾脏病及其分期、特定的肾小球疾病、囊性疾病和结石类疾病、全球流行病学、诊断方法以及肾脏替代治疗。词条最后比较各脊椎动物的肾脏解剖，并讨论再生和生物工程领域尚未解决的问题。

大体解剖与血液供应

位置与外形

肾是成对的腹膜后器官，位于腹后壁脊柱两侧，通常介于第十二胸椎与第三腰椎水平之间。由于肝脏将右肾向下推挤，右肾通常比左肾略低。成人每侧肾长约10–12厘米，宽5–7厘米，厚3–5厘米，重约120–170克。肾外包纤维囊、肾周脂肪和肾筋膜，上极与肾上腺相邻。内侧缘凹陷，其中央为肾门，肾动脉和神经由此进入，肾静脉、输尿管和淋巴管由此离开。肾门内，肾盂位于血管后方。自前向后的通常顺序为肾静脉、肾动脉、肾盂。肾动脉起自腹主动脉，位于肠系膜上动脉稍下方；左肾静脉则从主动脉与该动脉之间穿过，汇入下腔静脉。

内部结构

纵切面上，肾可分为外层的皮质、颜色较深的内层髓质，以及位于中央的肾窦。肾窦内含肾盂、肾盏、血管和脂肪。髓质由8至18个锥形的肾锥体构成，锥体底部朝向皮质，尖端即肾乳头，突入肾小盏。皮质组织在肾锥体之间延伸，形成肾柱。每个肾乳头汇入一个小肾盏，数个小肾盏合并为两至三个大肾盏，再汇入肾盂。肾盂在肾门处变窄并移行为输尿管，尿液借助蠕动波沿输尿管被推送至膀胱。皮质内分布着肾小体和大部分肾小管段，髓质则含有髓袢和集合管。这种结构布局是其他章节所述尿液浓缩机制的基础。

肾循环

成人静息时，肾约接受静息心输出量的五分之一至四分之一，即每分钟约1.0–1.2升。这一血流量远超肾自身的代谢需求，其主要作用是为滤过提供血浆。肾血浆流量约为每分钟600毫升，其中约五分之一的血浆被滤入肾小管。肾动脉分支为叶间动脉前的节段动脉，随后上行，穿过肾柱进入肾锥体之间，形成叶间动脉。在皮质与髓质交界处，叶间动脉弯曲成弓状动脉，横跨于肾锥体底部。小叶间动脉由弓状动脉分出，向外穿行于皮质，并发出入球小动脉，每条入球小动脉为一个肾小球供血。出球小动脉离开肾小球后，形成第二级毛细血管网。在皮质中，这一网络即管周毛细血管网。近髓肾单位还会发出长直血管，深入髓质。静脉回流路径与动脉相反，依次由小叶间静脉汇入弓状静脉、叶间静脉，最终进入肾静脉。皮质供氧充足，而髓质相对于其需氧量获得的氧气较少，因此易受缺血性损伤。

神经支配与淋巴引流

肾神经以交感神经为主。它们经肾丛进入肾脏，纤维主要来自下胸段和上腰段的交感干，大致位于T10至L1节段。这些纤维控制小动脉的张力，从而影响肾血流量和肾小球滤过。它们还刺激球旁细胞释放肾素，并增强肾小管对钠的重吸收，通过激素途径将神经调节与全身血压控制联系起来。副交感神经分布稀少，肾几乎不直接接受迷走神经支配。感觉传入纤维与交感神经一同经同一脊髓节段返回中枢，这解释了为何肾痛（例如输尿管结石引起的疼痛）会感觉在腰侧，并牵涉至腹股沟区域。淋巴管伴随血管，自皮质和髓质向肾门方向走行，主要引流至主动脉和下腔静脉周围的腰淋巴结（外侧主动脉淋巴结）。自主神经与淋巴联系共同使肾的滤过与血流与身体更广泛的生理学网络相连。

肾单位：结构与类型

肾单位是肾脏的功能单位。每个肾单位始于肾小体，肾小体由一团称为肾小球的毛细血管和包绕它的杯状肾小囊（鲍曼囊）组成，血浆在这里首先被滤过。滤液随后进入肾小管，肾小管依次分为近端小管、髓袢（包括降支和升支）、远端小管，最后汇入集合管，多个肾单位的终末段在集合管中汇合。最终尿液的成分大部分是在肾小管沿途通过重吸收和分泌形成的，各段的转运功能各不相同（详见后文）。

数量与发育

每个人的每侧肾脏约含有一百万个肾单位，但不同个体之间的差异很大。尸检和影像学研究报告的平均值约为每侧 90 万至 100 万个，个体差异范围约从 20 万个到超过 250 万个。在美国一项针对青年成人的研究中，每侧肾脏的数量约为 120 万至 140 万个。肾单位的数量在胎儿期就已确定。肾发生在妊娠约 34 至 36 周时完成，此后不再形成新的肾单位，因此肾单位的总数基本在出生时即已固定。随着年龄增长、高血压或肾脏疾病，肾单位会逐渐丧失，且无法再生补充。切除一侧肾脏后，剩余的肾脏主要通过已有肾单位的体积增大来代偿，而不是生成新的肾单位。肾单位数量偏少常与低出生体重或早产有关，由于其与日后高血压和肾脏疾病的关联，这一问题是目前活跃的研究领域。

皮质肾单位与近髓肾单位

根据肾小球的位置和髓袢的长度，肾单位大致分为两类。皮质肾单位约占总数的 85%，其肾小球位于外层的皮质中，髓袢较短，仅略微深入外髓质。近髓肾单位约占总数的 15%，其肾小球靠近皮质与髓质的交界处，髓袢较长，可深入内髓质，通常一直延伸到肾乳头顶端。两类肾单位的相对数量及髓袢长度共同决定了肾脏浓缩尿液的能力，因此近髓肾单位是形成髓质渗透压梯度的主要贡献者。浓缩机制本身将在后文中讨论。

肾小管的血液供应

血液经入球小动脉进入肾小球，再经出球小动脉离开。肾小球毛细血管是高压床，其功能是滤过。出球小动脉随后分支形成第二级毛细血管网，即管周毛细血管。管周毛细血管压力较低，环绕近端和远端小管。在皮质肾单位中，这一毛细血管网分布于迂曲的肾小管段周围。在近髓肾单位中，有一组特化的长毛细血管，称为直小血管，它们沿髓袢下行进入髓质，再折返向上。管周毛细血管会吸收肾小管重吸收的水和溶质，并将其送回循环。直小血管起着逆流交换器的作用：其血流缓慢、呈回折状，既能为髓质输送氧气和营养物质，又能带走重吸收的水分，同时不会冲散髓袢所建立的溶质梯度。皮质肾单位的直小血管则小得多，这与其较短的髓袢相适应。

肾小球滤过

肾小球滤过是尿液生成的第一步。血浆被压出肾小球毛细血管进入肾小囊（鲍曼囊），由此形成的液体即滤液，随后在肾小球的小管中被进一步修饰。只有一部分肾血浆流量会被滤过：滤过分数通常约为20%。

三层滤过屏障

滤过受一个三层结构屏障的调控。最内层是毛细血管的有孔内皮，其孔径约为70–100 nm。该层像一道粗筛，使血细胞留在循环系统中。其下是肾小球基底膜，由IV型胶原和硫酸乙酰肝素蛋白聚糖构成。其固定负电荷会排斥带负电的血浆蛋白，如白蛋白，因此该屏障既对电荷有选择性，也对大小有选择性。最外层由足细胞构成，其相互交错的足突之间由裂孔膜相连。这些间隙宽约20–30 nm，含有跨膜蛋白，主要是nephrin和podocin。破坏nephrin或podocin的突变会导致蛋白尿和肾衰竭，这说明最外层至关重要。总体而言，该屏障保留细胞和大部分大分子蛋白，而水和小分子溶质可以自由通过。分子量高达约70 kDa的蛋白质可以进入滤液，但实际上该滤过器的选择性远高于仅凭分子大小所能推断的程度。

Starling力

超滤遵循与其他毛细血管床物质交换相同的Starling原理。肾小球毛细血管的静水压约为55 mmHg，推动液体向外滤出。与之相对抗的是鲍曼囊内的静水压（约15 mmHg）和血浆蛋白的胶体渗透压（约30 mmHg）。因此，净滤过压约为10 mmHg。滤过速率可表示为：

式中 $P_{GC}$ 和 $P_{BS}$ 分别为肾小球毛细血管和鲍曼囊内的静水压，$\pi_{GC}$ 和 $\pi_{BS}$ 为相应的胶体渗透压，$K_f$ 为滤过系数，它综合了屏障的水力通透性及其表面积。毛细血管袢之间的系膜细胞负责调节该表面积。随着水分离开毛细血管，血浆蛋白浓度和胶体渗透压沿血管长度逐渐升高，从而逐步限制进一步的滤过。由于几乎没有蛋白质进入鲍曼囊，滤液本质上是去除大分子蛋白后的血浆，但仍保留了血浆中的水、电解质、葡萄糖和小分子物质。

肾小球滤过率及其调节

肾小球滤过率（GFR）是所有有功能的肾单位滤过速率之和。其数值通常以每1.73 m²体表面积为单位表示，青年人约为120 mL/min/1.73 m²，并随年龄增长而下降。因此，每日的总滤过量约为180 L。测量与估算方法在别处讨论，但GFR通常以校正体型后的数值报告，以便individual之间进行比较。

GFR取决于两条小动脉所决定的压力和血流。入球小动脉收缩会降低肾小球毛细血管压，从而降低GFR。出球小动脉收缩（受血管紧张素II促进）会提高毛细血管压，在入球血流下降时可维持GFR，但同时也会提高离开肾小球的血液中的蛋白质浓度。自身调节机制可在较宽的全身血压范围内（平均动脉压约为80至180 mmHg）使GFR保持相对稳定。负责这一作用的两种内在机制是：入球小动脉的肌源性反应（受牵拉时收缩）和管-球反馈。

管-球反馈

管-球反馈使GFR与到达远端肾单位的溶质量相匹配。致密斑是位于远端小管中、靠近肾小球的一块特化细胞区域，它通过管腔膜上的Na⁺-K⁺-2Cl⁻协同转运体（NKCC2）感知小管液中的NaCl浓度。当NaCl输送增加时，致密斑向入球小动脉发出信号使其收缩，从而降低单个肾单位的GFR；当输送减少时，小动脉舒张，GFR随之升高。参与信号传导的分子包括腺苷、ATP和一氧化氮。由于该机制由NKCC2驱动，阻断该转运体的袢利尿剂虽然会提高致密斑处的NaCl浓度，却不会通过这一途径提高GFR。同一类细胞还影响肾素的释放。因此，管-球反馈将输送至远端小管的负荷维持在较窄的范围内，并且在细胞外液容量减少时，其敏感性更高。

按节段的肾小管重吸收与分泌

近端小管

近端小管承担了大部分的体积性重吸收。其基底外侧的 Na⁺/K⁺-ATP 酶使细胞内钠浓度保持较低，因此经顶端膜进入细胞的钠离子会携带其他溶质一同转运。基底外侧膜上的 Na⁺/K⁺-ATP 酶使细胞内钠浓度低于滤液中的水平，葡萄糖则通过 SGLT 与 Na⁺ 以 1:1 的比例进入细胞。葡萄糖在此几乎被完全回收。SGLT2 位于近端小管早段（S1/S2 段），是低亲和力、高容量的转运途径；而位于远端 S3 部分的 SGLT1 是高亲和力、低容量的转运途径。据信 SGLT2 负责 80–90% 的肾脏葡萄糖重吸收，其余部分由 SGLT1 承担。随后，葡萄糖通过基底外侧的转运体 GLUT2 离开细胞。

钠还通过顶端的 Na⁺/H⁺ 交换体 NHE3 进入细胞。NHE3 与 SGLT2 共定位，并驱动了近端小管中大部分的钠摄取。抑制 NHE3 会促进碳酸氢盐排泄，这也是碳酸氢盐的处理与该节段相关的原因。水被动地跟随溶质移动，因此离开近端小管的液体渗透压接近血浆渗透压。这种耦联具有临床意义：SGLT2 抑制剂阻断钠的重吸收，同时也阻断尿酸的重吸收，从而增加尿酸排泄，使血清尿酸降低约 0.8–1.0 mg/dl。

髓袢升支粗段

髓袢升支粗段回收了大部分滤过的盐分。它利用顶端的 Na⁺-K⁺-2Cl⁻ 协同转运体 NKCC2，重吸收肾小球滤过的 NaCl 的 25–30%。该节段没有水通道，因此在移除盐分的同时将水留在小管中，使小管液被稀释，并有助于建立髓质渗透压梯度（该梯度的其他相关内容见别处）。升支粗段对水不通透，因此能够在不带走水的情况下将 Na⁺ 泵入间质。

NKCC2 在致密斑中还具有信号作用。在致密斑的特化细胞中，NKCC2 感知管腔内的氯离子浓度，并启动管-球反馈的信号。

袢利尿剂如呋塞米、布美他尼和托拉塞米在此发挥作用。它们通过与 NKCC2 的氯离子结合位点竞争而起效。这些药物并不具有特异性，也能强效抑制 NKCC1。由于大部分钠已在上游被移除，它们的效果有限。近端小管是钠重吸收的主要部位，因此阻断所有 NKCC2 通道只能在有限程度上提高钠排泄，这使袢利尿剂存在效应上限。在致密斑处阻断 NKCC2 还会减少钠进入致密斑细胞，从而刺激肾素释放，导致水钠潴留和肾小球滤过率升高。在肾病综合征中，盐和水的潴留往往对袢利尿剂产生抵抗，其机制目前仍不确定。

远曲小管

远曲小管（DCT）紧接在皮质段髓袢升支粗段之后，并以噻嗪类敏感的钠-氯协同转运体 NCC 为标志。在容量正常的情况下，远曲小管接收约 8–10% 的滤过钠，并重吸收其中的 5–7%。跨细胞钠重吸收的主要途径是电中性的 NCC，它存在于所有远曲小管细胞的管腔膜上。该节段在功能上可分为两部分：镁主要在 DCT1 段被重吸收，钙则主要在 DCT2 段和连接小管中被重吸收。远曲小管的能量供应十分充足，它是肾单位中线粒体最丰富的节段，这些线粒体为重吸收 5–10% 的滤过钠负荷提供 ATP。

噻嗪类利尿剂阻断 NCC。它们抑制早段远曲小管中的钠-氯协同转运体，减少钠的重吸收，从而增加钠和水的排泄，可用于治疗高血压。NCC 的活性受 WNK 激酶通过 SPAK 和 OSR1 激酶调节。NCC 基因的失活突变会导致 Gitelman 综合征，而 WNK 信号过度活跃则导致 Gordon 综合征，表现为高血压和高血钾。编码 NCC 的基因发生功能缺失突变同样会导致 Gitelman 综合征。

连接小管与集合管

连接小管和集合管含有主细胞和闰细胞。主细胞负责钠和钾的处理。这些细胞的钠摄取主要由噻嗪类敏感的 NCC 和阿米洛利敏感的钠通道介导，分布于中远段。集合管也是血管加压素类似物、盐皮质激素和阿米洛利发挥作用的部位。

闰细胞控制酸碱平衡。A 型闰细胞通过顶端膜上的液泡型 H⁺-ATP 酶分泌 H⁺并重吸收 HCO₃⁻；B 型闰细胞的转运方向则相反，这也是它们在碱中毒中具有重要意义的原因。

有机离子、钾和质子的小管分泌

分泌是将溶质从管周血液转运至管腔的过程，主要发生在近端小管。有机阴离子经基底外侧的有机阴离子转运体（OAT1 和 OAT3）摄取，再由顶端的多药耐药蛋白（如 MRP2 和 MRP4）排入管腔。有机阳离子主要经 OCT2 摄取，并由顶端的 MATE 转运体和 P-糖蛋白释放。同一批顶端和基底外侧转运体被许多药物共用，这是许多药物相互作用的基础。

钾主要由远端小管晚段和集合管的主细胞分泌，经由受基底外侧 Na⁺/K⁺-ATP 酶驱动的顶端钾通道完成。分泌随醛固酮水平和小管流量的升高而增强。氢离子则由近端小管的 NHE3 以及闰细胞的 H⁺-ATP 酶分泌，使分泌与碳酸氢盐的处理和血浆 pH 直接相关。

尿液浓缩与水平衡

逆流倍增与髓质梯度

尿液浓缩依赖于渗透梯度。在人体中，该梯度从皮质-髓质交界处的约 300 mOsm/kg 升至乳头尖端的约 1200 mOsm/kg。这一梯度由Henle袢中的逆流倍增器建立。髓袢升支粗段通过NKCC2协同转运蛋白主动将钠、钾和氯离子从管腔泵出，但该段对水不通透。因此，其中的液体在上升过程中逐渐变稀，而周围的间质则变得越来越高渗。降支的情况正好相反：它对水高度通透（通过水通道蛋白-1），但对盐的通透性较差。因此，向下流动的液体会与浓度不断升高的间质达到平衡，并失去水分。由于这种交换沿髓质长度反复发生，许多微小的转运步骤累积起来，形成了较大的轴向差异。长髓袢肾单位深入髓质最远，对梯度的贡献最大。

直小血管是髓质中的毛细血管，起逆流交换器的作用。其降支在失去水分的同时摄取盐和尿素，升支则回收水分并带走溶质。这种结构可以清除原本会使梯度消散的水和溶质，但直小血管本身并不产生梯度。

抗利尿激素与水通道蛋白

集合管的水通透性由抗利尿激素（精氨酸加压素）调控。当血浆渗透压升高，或血容量、血压下降时，该激素由垂体后叶释放。它与主细胞基底外侧膜上的V2受体结合，引发环磷酸腺苷和蛋白激酶A信号通路，使储存于胞内囊泡中的水通道蛋白-2（AQP2）发生磷酸化，并促使其转移至顶端膜。随后，水经基底外侧膜上的水通道蛋白-3和水通道蛋白-4离开细胞，并沿渗透梯度进入间质。长期暴露于抗利尿激素还会增加AQP2基因的表达。若缺乏该激素，AQP2大多保留在细胞内，集合管对水保持相对不通透，因此排出的是稀释尿。水通过渗透作用跨细胞膜移动，是这一调控的物理基础。

尿素再循环

尿素在髓质溶质负荷中占很大比例，在最大抗利尿状态下，其常被认为约占渗透压的一半。尿素在肾小球处被自由滤过，其中相当一部分在近端小管被重吸收。在内髓集合管，抗利尿激素通过UT-A1和UT-A3转运体增加尿素的通透性，使尿素进入髓质间质。随后，尿素扩散进入髓袢细段，并被带回集合管方向，因此溶质会在小管与间质之间循环，而不是流失。直小血管中的尿素转运体（包括UT-B）限制了尿素被冲刷出去。由于尿素是氨基酸分解代谢的产物，其生成量随膳食蛋白质摄入增加而上升，高蛋白饮食会增加肾脏需要处理的溶质负荷。

稀释尿、浓缩尿及其极限

人体尿液的渗透浓度范围大约为：最大稀释时约 50 mOsm/kg，最大浓缩时约 1200 mOsm/kg。浓缩能力受髓质梯度以及每日必须排出的溶质量限制。人体每日约需排出 600 mOsm 的溶质，因此在最大浓缩状态下，每日最少尿量约为 0.5 L。髓质梯度减弱（如高龄、慢性肾脏病）或溶质负荷增大时，最大浓缩能力会下降，并迫使尿量增加。

尿崩症

尿崩症因多尿和口渴而得名，与血糖无关，因此不同于糖尿病。其典型表现是排出大量稀释尿，每日常超过 3 L，并伴有代偿性烦渴。中枢性尿崩症由垂体或下丘脑损伤、肿瘤、手术、创伤或遗传缺陷导致抗利尿激素分泌不足引起，通常对合成的去氨加压素有效。肾性尿崩症则是肾脏对抗利尿激素无反应所致，最常见的原因是V2受体基因或AQP2基因突变，也可由锂剂等药物引起，还可能由高钙血症或低钾血症诱发。诊断依赖于测定尿液和血浆渗透压（通常在监测下进行禁水试验），以及观察对去氨加压素的反应，后者可用于区分中枢型和肾性型。

电解质与酸碱调节

肾脏决定了每种电解质经尿液排出体外的量，因此它是维持细胞外液中电解质和离子含量稳态的核心器官。钠、氯、钾、钙、镁和磷酸盐的滤过负荷中，大部分在肾单位各段被重吸收，最终尿液成分主要由远端肾单位在激素调控下决定。每种离子由不同的节段和转运体组合处理，而调控它们的激素大多各不相同：醛固酮调节钠和钾，甲状旁腺激素（PTH）和活性维生素D调节钙和磷，FGF23则作为磷代谢轴的调节因子。

钠几乎在整个肾小管中都被重吸收，氯则被动跟随钠，或通过耦联转运体被重吸收。远曲小管的钠-氯协同转运体是噻嗪类利尿剂的作用靶点；远曲小管末段和集合管的上皮钠通道（ENaC）是受调控的钠潴留的主要部位。醛固酮通过盐皮质激素受体发挥作用，可增强ENaC活性以及基底外侧Na⁺/K⁺-ATP酶的活性，使钠得以回收，同时以钾离子和氢离子进行交换。由于该节段的钠重吸收使管腔呈电负性，钾也会被推入尿液中排出。

钾的处理分为两个阶段。近端小管重吸收约三分之二的滤过钾，髁袢再重吸收其中约五分之一，因此到达远端肾单位的钾量较少。在正常情况下，大部分钾排泄随后受醛固酮敏感的远端肾单位调控，其顶端的ROMK通道介导钾的分泌；根据饮食摄入量的不同，排泄量可以从极少到超过滤过负荷。钾摄入量、血浆钾、醛固酮以及远端钠和尿流率都参与这一调控。醛固酮甚至可以在钠未被潴留的情况下刺激钾分泌，这种现象称为醛固酮悖论。当这一系统功能失常时便会出现钾代谢紊乱。肾小球滤过率下降后，能向远端节段输送钠和水的肾单位减少；加上分泌能力降低，以及使用阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统或盐皮质激素受体的药物，都会使高钾血症更易发生。相反，利尿剂导致的尿钾过度丢失或高醛固酮状态则可引起低钾血症。

钙和磷受一个激素网络调控。滤过的钙大部分在近端小管和髁袢粗段被重吸收；PTH通过TRPV5通道增加远曲小管对钙的重吸收，同时促进肾脏活化维生素D。磷的重吸收由近端小管中的钠-磷协同转运体NaPi-IIa和NaPi-IIc控制。PTH和主要由骨骼分泌的FGF23都会减少这两种转运体在细胞表面的表达，其中FGF23需与共受体α-Klotho共同发挥作用。FGF23还会抑制肾脏合成骨化三醇（活性维生素D），因此它对磷和钙的作用与PTH的作用相互关联。镁主要在髁袢粗段通过依赖claudin-16和claudin-19的细胞旁途径被重吸收，远曲小管则通过TRPM6通道对镁的排泄进行精细调节。

酸碱调节依赖两个相互关联的过程：滤过碳酸氢根的重吸收和氢离子的排泄。近端小管约重吸收滤过碳酸氢根的80%，主要通过顶端的Na⁺/H⁺交换体NHE3和基底外侧的电生性转运体NBCe1-A完成；髁袢粗段和远端肾单位再重吸收其余大部分，因此最终尿液中几乎不含碳酸氢根。分泌到管腔中的氢离子通过两种方式被缓冲：一是与滤过的碳酸氢根结合，使其回到血液；二是与尿液中的缓冲剂结合，例如磷酸盐（即所谓的可滴定酸），其每日排泄量通常约为20至40 mmol。分泌的氢离子大部分与氨结合，而氨由近端小管细胞利用谷氨酰胺生成。氨的生成约占净酸排泄量的一半到三分之二，同时还会产生新的碳酸氢根并返回血液。集合管通过闰细胞决定最终的尿液pH。因此，铵的排泄是代谢性酸中毒时最主要的代偿反应，而碳酸氢根的重吸收则最容易对呼吸性紊乱作出调整。身体呈碱中毒时，肾脏会减少碳酸氢根的重吸收并排出多余部分；在代谢性酸中毒时，如糖尿病酮症酸中毒，肾脏则会增加铵的生成与氢离子的排泄。这些过程并非总能完全有效：在晚期肾病中，氨生成减少以及肾小管组织的丧失，会导致代谢性酸中毒的倾向。

肾脏的酸碱功能与钾代谢功能密切相关，因为集合管中氢离子与钾离子的交换以及细胞内钾水平都会影响碳酸氢根的处理。因此，血浆钾的变化可以改变酸碱状态，而酸中毒反过来也会升高血浆钾。综合来看，这些调节机制将血液的酸碱度维持在狭窄的范围内，而它们的失效是肾功能下降最早出现、也最具影响的特征之一。

肾脏的内分泌功能

肾素与肾素-血管紧张素-醛固酮系统

肾脏是肾素的主要来源。肾素是一种酶，它启动了调节动脉血压和细胞外液容量的激素级联反应。肾素由球旁细胞（JG细胞）合成并储存，这些细胞位于入球小动脉进入肾小球之前的管壁中。入球小动脉压力下降会触发JG细胞释放肾素，压力升高则抑制其释放。交感神经作用于这些细胞上的β1肾上腺素能受体，同样可促进释放。第二个信号来自致密斑，即远端肾单位中的一小片小管上皮细胞。致密斑监测小管液中的氯化钠浓度，当浓度下降时，它促使JG细胞释放肾素。在这一通路中，致密斑细胞释放前列腺素E2，刺激JG细胞分泌肾素（即当致密斑细胞检测到低浓度NaCl时，会合成并分泌前列腺素E2，从而诱导肾素释放）。

肾素将肝脏合成的血管紧张素原裂解为血管紧张素I，后者再经血管紧张素转换酶转化为血管紧张素II。血管紧张素II使小动脉收缩，并刺激肾上腺皮质球状带分泌醛固酮。醛固酮主要作用于远曲小管，促进钠的重吸收，同时促进钾的排出。其综合效应是全身及肾内血管收缩，加上钠和水的潴留，从而恢复血容量和血压。由于该系统对肾灌注极为敏感，它也是高血压治疗的主要靶点之一。

促红细胞生成素

促红细胞生成素（EPO）是一种驱动红细胞生成的激素。在成人体内，它大部分由肾脏间质成纤维细胞产生，这些细胞现在常被称为肾脏EPO产生细胞。在缺氧条件下，皮质成纤维细胞是促红细胞生成素的主要来源。其产生受供氧状况调控，而不是简单地依赖于骨髓的反馈回路。EPO基因由缺氧诱导因子2α（HIF-2α）开启。在氧供充足的细胞中，HIF-2α通常被降解；而当氧含量下降时，它则得以稳定。在正常氧条件下，HIF的α亚基通过特定脯氨酸残基的羟基化而被降解，缺氧则阻断这一羟基化过程，使其稳定。该激素随后作用于骨髓中的红系祖细胞，促进红细胞生成，从而维持血红蛋白水平。在慢性肾脏病中，这些细胞会转化为形成瘢痕的肌成纤维细胞，并丧失产生EPO的能力，这是肾性贫血的原因之一。在CKD中，周细胞转分化为肌成纤维细胞，随后EPO的生成能力下降，导致肾性贫血。

维生素D的活化

维生素D刚生成时没有生物活性。它先在肝脏中羟化为25-羟维生素D，随后由肾脏完成第二个也是决定性的一步。25-羟维生素D3 1α-羟化酶（CYP27B1）主要位于近端小管，在此将25-羟维生素D转化为1,25-二羟维生素D，即骨化三醇（calcitriol）。1-α羟化酶活性的主要部位是肾脏近端小管。由于这一步骤是骨化三醇生成的主要调控点，其调节在很大程度上决定了循环中活性激素的水平。1-α羟化酶的主要诱导因子是甲状旁腺激素；血磷水平降低也会诱导其活性。骨化三醇则通过24-羟化而失活，该途径的调节方向与之相反。

骨化三醇作用于肠道，可增加钙的吸收；作用于骨骼，则促进骨矿化。活性维生素D化合物通过上调Ca²⁺转运蛋白，直接增强肠道和肾脏对Ca²⁺的重吸收。这一步骤出现障碍会导致疾病：CYP27B1突变会引起1型维生素D依赖性佝偻病，表现为低钙血症和骨矿化不良。慢性肾脏病早期，肾功能衰竭也会损害骨化三醇的合成，这也是该类患者矿物质代谢紊乱普遍存在的原因之一。

肾脏糖异生

肾脏（主要是皮质和近端小管）能够利用乳酸、谷氨酰胺和甘油等糖异生前体生成葡萄糖，并将其释放入血。这一功能在禁食期间尤为重要。不同研究和条件下，肾脏在全身葡萄糖输出中所占比例的估计值各不相同，但随着禁食时间延长，肾脏的贡献会上升，此时它提供相当一部分循环葡萄糖，与肝脏形成互补。胰高血糖素、肾上腺素和皮质醇可刺激肾脏糖异生，胰岛素则抑制其活性。酸中毒也会增强糖异生，因为生成用于排酸的铵的谷氨酰胺代谢与葡萄糖生成相关联；这使肾脏葡萄糖输出与酸碱反应平衡联系在一起。因此，在代谢应激期间，肾脏糖异生与肝脏共同维持向大脑及其他组织的葡萄糖供应。

含氮废物与药物的清除

含氮废物

机体需要排出的含氮物质大部分来源于氨基酸的分解代谢。在哺乳动物中，肝脏将有毒的氨转化为尿素，尿素扩散进入血液，随血流到达肾脏，经过滤后随尿液排出。尿素是尿液中占主导地位的含氮溶质，据一项估算，它约占尿液含氮成分的90%。由于尿素在肾小管中也会被重吸收，其尿排泄量并不简单取决于滤过，这也是它相较于肌酐而言不适合作为肾功能指标的原因之一。

肌酐是另一类废物。它由骨骼肌中的肌酸生成，因此其产生量取决于肌肉量，而不像尿素那样受饮食或蛋白质摄入的影响。肌酐以相对恒定的速率产生，不被代谢，并可被肾小球自由滤过。尿酸是人体嘌呤分解代谢的终产物，其处理方式则有所不同：它被滤过后，在近端小管中被大量重吸收和分泌。管腔膜上的 OAT4、OAT10 和 URAT1 参与近端小管对尿酸盐的吸收，这也是血清尿酸盐水平如此依赖肾小管转运、而不仅仅取决于滤过的原因。

肾清除率

肾清除率是定量描述肾脏从血浆中清除某物质效率的指标。药物的肾清除率是指单位时间内被肾脏从血浆中清除该药物的血浆容积。清除率按以下公式计算：$C = \frac{U \cdot V}{P}$。

将某物质的清除率与肾小球滤过率（GFR）进行比较，可以揭示肾小管对该物质的作用。被滤过且既不分泌也不重吸收的物质，其清除率等于 GFR。因此，菊粉的肾清除率等于肾小球滤过率，即 125 mL/min。清除率高于此值表明存在净肾小管分泌，低于此值则表明存在净重吸收。另一个极端的参考物质是对氨基马尿酸：它可被自由滤过、被充分分泌，且不被重吸收。

肌酐处于中间位置，这一点具有临床意义。在肾小球滤过率正常的患者中，近端小管分泌的尿肌酐约占15%。不同来源的数值并不一致；一篇综述报告，在健康个体中，这一分泌成分约占尿肌酐排泄量的10%。随着肾功能下降，分泌所占比例上升，因此基于肌酐的清除率会逐步高估 GFR。在研究中可以使用西咪替丁阻断这一分泌，因为西咪替丁能抑制肌酐分泌，因此在排尿通畅、无排空困难的情况下，CrCl 等于 GFR。

肾脏对药物和毒素的处理

药物通过相同的三个过程经肾脏排出体外。肾小球滤过是效率较低的途径，其速率取决于 GFR 以及血浆中药物的游离比例。主动肾小管分泌由转运体介导。OCT2 转运体主要表达于肾小管上皮细胞的基底侧膜，负责水溶性阳离子化合物（如二甲双胍和顺铂）的肾摄取。有机阴离子主要由 OAT1 和 OAT3 处理，OAT1 和 OAT3 参与甲氨蝶呤的肾清除，甲氨蝶呤是一种用于治疗自身免疫性疾病的化疗药物。物质经基底侧膜摄取后，再由 MATE1 和 MATE2-K 等顶端转运体排入管腔，因此该过程具有方向性。

由于多种药物共用相同的转运体，合并用药可能改变肾清除率。抑制这些载体会降低药物的分泌速率。丙磺舒是有机阴离子转运系统的抑制剂，它抑制了青霉素的肾清除，从而提高了青霉素的疗效，这是20世纪60年代和70年代的一个经典例子。较新的例子涉及西咪替丁与二甲双胍：在已报道的研究中，作为"致因药物"的西咪替丁使 CL_R 降低了 28/45%，同时二甲双胍的暴露量相应升高。

经肾清除药物的剂量选择

对于消除主要依赖肾脏的药物，随着 GFR 下降需要调整剂量或给药间隔，因为药物的肾小球滤过是效率较低的过程，因而取决于肾小球滤过率以及血液中药物的游离比例。许多β-内酰胺类抗生素部分由 OAT3 清除，这也是苄青霉素和头孢噻肟被列为依赖该转运体消除的药物的原因。氨基糖苷类抗生素和万古霉素是另外的例子，肾功能既决定其暴露量，也决定肾损伤的风险。临床医生通常根据估算的 GFR 或肌酐清除率调整给药剂量，并监测药物浓度。当 GFR 较低时停用二甲双胍，因为其清除率降低，乳酸酸中毒的可能性随之增加。这些做法依赖基于肌酐的估算值，而该估算值存在局限：随着 GFR 下降，肾小管分泌的肌酐比例增加，因此在 GFR 较低时，血浆肌酐会高估 GFR。因此，剂量决策既要参考估算的 GFR，也要认识到这些测量指标在严重损害时的表现。

细胞类型与球旁器

肾小球的固有细胞

肾小球由三种细胞构成，即内皮细胞、足细胞和系膜细胞；另有第四种细胞，即壁层上皮细胞，覆盖在肾小囊（鲍曼囊）的内表面。前三种核心细胞在功能上相互依赖，才能维持正常运作。足细胞高度特化，属于终末分化细胞，在肾小球滤过功能中起关键作用。它们在毛细血管周围伸出足突，足突是足细胞的胞质延伸，缠绕在肾小球毛细血管的外表面，与相邻足细胞的足突相互嵌合，形成称为裂孔隙膜的滤过裂隙。由于足细胞已永久退出细胞周期，无法通过分裂进行更新，因此足细胞受损会导致蛋白尿。

肾小球内皮细胞位于滤过屏障的血液一侧，其有孔的内衬通过肾小球基底膜与足细胞隔开。系膜细胞位于血管球的中央，约占肾小球细胞数量的30%–40%，嵌在系膜基质中、位于毛细血管襻之间。它们将肾小球毛细血管锚定在血管蒂上，提供结构支持；通过收缩减小肾小球的滤过表面积，从而间接参与滤过过程。此外，人们还认为它们参与基质更新和固有免疫反应。壁层上皮细胞具有异质性：位于尿极的壁层上皮细胞保留近端小管细胞的特征，位于血管极的则保留足细胞的特征，它们也可作为足细胞的前体细胞。

肾小管上皮细胞

肾小管上皮细胞的形态与其所在节段的转运功能相适应。近端小管细胞具有致密的刷状缘（微绒毛），以扩大管腔表面积，促进重吸收；细胞内含有大量线粒体。这些细胞器产生三磷酸腺苷（ATP），为基底外侧的Na⁺/K⁺-ATP酶提供能量，驱动钠耦联的葡萄糖、氨基酸和磷酸盐的摄取。髓袢升支粗段细胞同样富含线粒体，但微绒毛较少，其能量供应用于驱动本文他处所述的钠-钾-氯共转运。髓袢降支细段细胞扁平，基本上是被动转运；集合管的主细胞和闰细胞则因转运体不同，对钠、钾及酸碱平衡的调节方式恰好相反。

球旁器

球旁器是一个位于远曲小管与其所属肾小球相接处的感受装置。球旁器由入球小动脉和出球小动脉构成，并包括颗粒细胞（分泌肾素）、致密斑、远曲小管的一组特化细胞以及肾小球外系膜细胞（Lacis细胞）。它是一个解剖结构，将髓袢升支粗段末端的致密斑与肾小球血管极连接起来。致密斑是位于髓袢升支粗段末端的一片紧密排列的细胞，致密斑与球旁细胞之间缺少基底膜，以便两者直接接触。

致密斑是感受器。它对小管液中低氯化钠浓度作出反应，并向相邻的颗粒细胞发出信号。当致密斑细胞检测到小管液中氯离子浓度下降时，便刺激球旁细胞释放肾素。颗粒细胞是入球小动脉管壁中经过改造的平滑肌细胞；在紧邻肾小球之前的区域，部分入球小动脉平滑肌细胞表型略有不同，并因含有储存肾素激素的囊泡而呈颗粒状。肾素的释放还受神经调节：交感神经兴奋主要通过激活β1肾上腺素能受体刺激肾素分泌。其他影响因素包括交感神经活动增强、全身血压或入球小动脉压力降低，以及前列腺素E2（PGE2）增多。

第三种成分是肾小球外系膜细胞（Lacis细胞），它呈锥体状位于两条小动脉之间，底部与致密斑相接，顶端与肾小球系膜相连续。该装置通过管-球反馈机制，将小管流量与肾小球滤过联系起来，是局部调节肾素分泌和肾小球血管张力的核心结构。颗粒细胞释放的肾素进入肾素–血管紧张素–醛固酮系统，该系统将在内分泌部分中介绍。

间质细胞与成纤维细胞

肾间质成纤维细胞不属于滤过装置，但它们产生了人体大部分的促红细胞生成素。循环中绝大部分EPO由皮质和外髓质的间质成纤维样细胞群产生。这些产生促红细胞生成素的肾细胞（REP细胞）以缺氧诱导的方式生成促红细胞生成素，因此组织氧含量下降时其分泌量会增加。组织损伤会改变这些细胞：在组织损伤中，间质成纤维样细胞出现的变化包括细胞突起数量增多、结构更复杂，收缩性成分表达增强（尤其是中间丝结蛋白），而且许多细胞会转化为沉积基质的肌成纤维细胞。在慢性肾病中，肾纤维化和瘢痕形成由肌成纤维细胞介导，它们是一类产生胶原的间充质细胞亚群。因此，慢性肾病中促红细胞生成素分泌减少，与驱动瘢痕形成的同一种细胞转化过程有关。部分变化是可逆的：一旦消除炎症信号，转化为肌成纤维细胞的REP细胞会重新开始分泌EPO，恢复其生理表型。

间质细胞也参与肾素的供应。虽然肾小球旁细胞已知可持续分泌肾素，但肾间质细胞同样可以表达肾素；在贫血状态下以及受损肾脏中，间质会成为这种酶的额外来源。

肾脏的胚胎发育

依次出现的三种肾形态

脊椎动物的肾脏由中间中胚层发育而来，依次经历三个相互重叠的阶段：前肾、中肾和后肾。在小鼠中，沃尔夫管向尾侧生长，并依次诱导出各个阶段，后肾出现在中后肢的中段水平。前两种形态都是短暂存在的。在人类中，大多数前肾和中肾小管在妊娠第8周左右退化，而后肾则成为哺乳类、爬行类和鸟类的永久性肾脏。其集合系统约在妊娠第4至5周开始形成，肾单位则在约第10周开始产生尿液。后肾最初位于骨盆区，随着身体腰骶部生长、躯干伸直，逐渐沿后腹壁上升。

相互诱导与分支

后肾发育始于输尿管芽，它是肾（沃尔夫）管的一个突起，侵入后肾间充质，也称后肾原基。两种组织相互作用，且是双向的。来自间充质的信号驱使输尿管芽反复分支，这些分支形成集合管、肾盏和肾盂，而未分支的柄部则发育为输尿管。反过来，芽尖诱导周围的帽状间充质聚集，并发生间充质向上皮的转化，形成肾泡，进而成熟为肾单位。由于每个分支末端都会招募肾单位祖细胞，分支的多少在很大程度上决定了形成多少肾单位，这也是分支缺陷被认为易导致日后慢性肾病的原因。

由间充质分泌的GDNF作用于芽上的RET受体，是驱动分支的主要因子；下游的MAPK和PI3K–AKT通路对其起调节作用。FGF、BMP、Wnt、Shh、Notch和VEGF等其他信号则通过反馈环路相互作用。这些环路维持间充质、上皮和血管组织的相对比例平衡，使得向某一通路分化的细胞会抑制其他通路。

时间安排与肾单位数量

人类的肾单位发生在出生前即告结束，因此成年后的肾单位数量在子宫内即已确定，且无法再生。关于结束时间的估计各不相同：一篇综述认为约在妊娠32至36周完成，另一项研究则指出，约90%的人类胎儿肾单位形成于妊娠26至36周之间。早产儿的肾单位形成可在出生后持续一小段时间。早产肾脏表现出加速成熟的特征，肾单位发生区变窄，肾泡减少，肾小球也出现异常。

低出生体重，无论是由宫内生长受限（IUGR）还是早产引起，都与肾单位数量减少有关。尸检研究发现，宫内生长受限的死产婴儿，其肾单位比生长发育正常的对照组要少。肾单位数量较少的个体常表现出肾小球代偿性增大。流行病学数据显示，低出生体重、宫内生长受限和早产与成年后患高血压和慢性肾病的风险升高有关；一项纳入超过两百万人的挪威研究发现，这些因素会累积增加日后发生终末期肾病的风险。然而，实验证据表明，肾单位数量减少不一定是高血压的直接原因。母亲肥胖、糖尿病和子痫前期等孕期应激因素也与这些结局相关。由于目前出生后几乎无法增加肾单位数量，因此重点在于产前保健和出生后营养。

基因与信号通路

肾脏区域的早期模式形成依赖于转录因子，如Hox同源基因、LIM1、OSR1、PAX2、PAX8和EYA1。随后，WT1、SIX2、SALL1和HNF1B决定间充质对芽信号作出反应的能力。主要的信号系统包括GDNF–RET轴、Wnt、FGF、Hedgehog、视黄酸和BMP。BMP4限制芽可以形成的位置，而BMP7则支持肾单位祖细胞的存活。输尿管正确插入膀胱还需要RET、BMP4以及SLIT–ROBO轴。

这些通路的破坏会导致先天性肾脏和尿路畸形（CAKUT），包括肾缺如、发育不良、重复集合系统、梗阻性尿路病和膀胱输尿管反流。CAKUT是儿童期肾衰竭的主要原因之一。单基因缺陷约占病例的10%至20%，拷贝数变异及其他基因组变异可能解释高达三分之一的病例，目前已有超过50个基因被认为与之相关。基因型与表型之间的相关性通常较弱，母亲糖尿病和胎儿缺氧等环境因素也可能改变临床表现。目前，人类肾脏类器官和基因编辑工具正被用于在实验中检验候选通路。

肾功能的历史发现

在十七世纪之前，人们对肾脏的作用知之甚少，关于尿液如何形成的解释大多属于推测。马尔皮基的显微镜研究改变了这一局面。1666年，马塞洛·马尔皮基借助新式显微镜描述了肾小球，并提出尿液是通过血液与肾小管之间的滤过作用形成的。此前，安德烈亚斯·维萨里已经绘制过肾脏解剖图，但他的图示并未涉及功能问题。

十九世纪的争论焦点是，肾小球究竟是过滤血浆，还是分泌水分。1842年，威廉·鲍曼发表了对马尔皮基小体的详细描述，阐明了肾小球囊如何延续为近端小管，以及肾小球毛细血管的排列方式。然而，鲍曼认为肾小球分泌的是水，而肾小管分泌的是其他溶质。同年，卡尔·路德维希得出了相反的结论：肾小球进行的是高流量、由压力驱动的超滤过，而肾小管则重吸收了滤液中的大部分成分。1874年，鲁道夫·海登海因的研究结果使学界观点重新倾向鲍曼的看法；1917年，阿瑟·库什尼在其著作中认为现有证据不足以定论。这场争论最终在20世纪20年代得到解决，微穿刺技术的出现使这一问题有了答案。该技术可以从单个小管节段采集液体样本，使生理学家得以测量肾单位各部分实际发生的变化。

二十世纪的研究为肾脏生理学建立了定量框架。欧内斯特·斯塔林的胶体渗透压理论解释了静水压和胶体渗透压如何支配液体穿过毛细血管壁的运动，这一原理后来被应用于肾小球滤过的研究。肾脏清除率，即肾脏从血浆中清除某种物质的速率，成为比较个别溶质的滤过、分泌和重吸收的标准方法。同一时期，肾小管的转运功能也逐段得到了描绘。

肾素-血管紧张素系统的研究历史同样悠久。1898年，卡罗琳斯卡学院的罗伯特·蒂格斯泰特和佩尔·伯格曼报告说，将兔肾提取物注射到其他兔子体内会使血压升高，并将其中的活性物质命名为肾素。此后，这一发现在约四十年间基本被搁置。1934年，哈里·戈德布拉特通过夹闭狗的肾动脉制造出实验性高血压，重新激起了人们对肾脏作为升压物质来源的兴趣。大约在1936年，两个相互独立的研究小组分别位于布宜诺斯艾利斯和印第安纳波利斯的礼来公司，证实肾脏会释放一种升压物质。到1939年，两个小组已确定肾素是一种作用于血浆底物、生成肽类血管收缩剂的酶。1940年，佩奇和赫尔默将这种血管收缩剂命名为血管紧张素II。

这段历史的最后一部分涉及衰竭肾功能的替代治疗。第二次世界大战期间，威廉·科尔夫在被占领的坎彭从事研究，并制造出旋转鼓式透析机。1940年代，他与同事开始用该设备治疗患者。肾移植随后在1950年代出现。1954年12月23日，理查德·赫里克在波士顿的彼得·本特·布里格姆医院接受了来自其同卵双胞胎兄弟的肾脏，手术由约瑟夫·默里和约翰·梅里尔主刀。由于供者与受者在基因上完全相同，排斥反应不成问题，默里后来因这项工作分享了1990年的诺贝尔奖。此后，彼得·梅达沃对移植免疫的研究以及免疫抑制药物的发展，使非亲缘个体之间的移植成为可能。尸体器官捐献也于1950年代开始出现。透析与移植共同使肾衰竭成为可治疗的疾病，并使肾脏病学发展成为一门独立的临床专科。

急性肾损伤

定义与诊断标准

急性肾损伤（AKI）是指肾功能在数小时至数天内迅速下降。2004年的RIFLE标准结合了基于肌酐和尿量的阈值。近期的KDIGO定义是AKIN与RIFLE的结合。该定义将AKI界定为：48小时内血肌酐升高≥0.3 mg/dl，或7天内肌酐较基线升高≥50%。在KDIGO框架下，满足以下任一条件即可诊断（三项并列标准）：两天内肌酐升高至少0.3 mg/dL；过去一周内肌酐达到基线的1.5倍；或尿量低于0.5 mL/(kg·h)并持续六小时。

肌酐是一个滞后信号。血清肌酐通常要等到约一半肾功能丧失后才开始明显升高，因此也需要监测尿量。KDIGO规定的少尿阈值为0.5 mL/(kg·h)，一项研究发现，尿量变化可能比肌酐变化提前约11小时提示AKI。

肾前性、肾性和肾后性病因

损伤按缺陷的解剖部位分类。肾前性AKI是最常见的类型，如果不及时纠正，常会发展为肾实质性损伤。典型诱因包括容量丢失、脓毒症、心力衰竭、肝硬化，以及ACE抑制剂和非甾体抗炎药（NSAIDs）等药物（肾前性病因）。若灌注迅速恢复，肾前性氮质血症通常会在24小时内迅速逆转，因为肾实质结构保持完整。然而，严重或长期的低灌注可损伤肾小管上皮细胞，导致结构性的肾性AKI。非甾体抗炎药还有另一条途径：抑制前列腺素合成会导致入球小动脉收缩。

肾性AKI涉及肾脏的肾小管、肾小球、微血管或间质。公认的病因包括肾小球肾炎、狼疮性肾炎、急性肾小管坏死、某些抗生素、化疗药物和造影剂。在肾小管损伤中，受损的上皮细胞丧失紧密连接，导致滤液回漏至间质；与此同时，濒死细胞脱落进入肾小管，形成阻塞性管型，进一步降低GFR并导致少尿。

肾后性AKI由尿液排出受阻引起。最常见的原因是肾结石或输尿管结石、肿瘤、血凝块，或任何尿道梗阻。梗阻解除后，肾后性衰竭中尿路梗阻的迅速解除会使血管收缩迅速减轻。这些类别常相互重叠，尤其是在住院儿童中（多因素病因）。

临床病程

病程通常分为四个阶段：起始期、少尿期（肾小管损伤导致尿量减少）、利尿期（尿量增多，但肾小管修复尚不完全）和恢复期（肾小管肿胀消退）。并非所有患者都会出现少尿；对于许多肾毒性物质引起的AKI，多尿而非少尿往往是主要表现。恢复期间，尿量会稳步增加，可能出现大量水分和溶质流失，因此需密切关注液体与电解质的补充。预后取决于是否存在尿量、尿量多少、无尿持续时间，以及基础病因和肾损伤的严重程度。肾血流早期恢复尤为有利：早期肾血流恢复正常预示肾功能恢复的预后较好。在住院患者中，AKI还与显著的住院期间发病率和死亡率相关（住院期间的发病率与死亡率）。

远期后果

多年来，人们一直认为肌酐恢复即意味着良性预后。自2008年以来，多项观察性研究表明，急性肾损伤（包括轻度病例）与随后发生慢性肾脏病之间存在强烈且可重复的关联。在长期存活者中，约12.5%可能依赖透析，19%至31%可能患有慢性肾脏病。与未发生AKI的患者相比（与未发生急性肾损伤的重症或非重症患者相比），存活者的长期死亡率也更高。

风险似乎与严重程度和持续时间相关，但并不仅限于严重发作。与AKI分期较重或持续时间较长的人群相比，CKD发生或进展以及肾衰竭的风险更高；即使是AKI分期最轻或持续时间较短的人，风险也仍然偏高。肌酐已恢复至基线的患者仍显示风险升高，每次复发都与进展为晚期CKD的风险增加相关。既往疾病也会影响这一情况：风险大小似乎高度依赖于合并症的存在，包括心血管疾病、高血压、糖尿病、既往CKD以及肾功能恢复情况。并非所有研究对效应大小的结论一致。在CRIC队列中，在校正既往eGFR和蛋白尿后，轻度至中度AKI与CKD患者后续肾功能恶化之间的关联很小。总体而言，AKI日益被视为慢性肾脏病发生和加速的危险因素，肾功能未完全恢复的存活者需要有计划的随访。

慢性肾脏病及其分期

KDIGO 2024 指南将慢性肾脏病（CKD）定义为肾脏结构或功能异常，持续时间至少 3 个月，并对健康产生影响。时间要求正是 CKD 与急性肾损伤的区别所在。一次偶然的低肌酐值或一次阳性尿检结果不足以确立诊断，异常必须持续存在。

分期：CGA 体系

自 2012 年 KDIGO 指南发布以来，临床上用三个维度描述 CKD。CKD 依据病因（Cause）、肾小球滤过率（GFR）分级（G1–G5）和白蛋白尿分级（A1–A3）进行分类，简称 CGA。先确定病因，再确定滤过水平和尿蛋白丢失程度。

G 分级基于估算的 GFR，单位为 mL/min/1.73 m²。G1 为 90 或以上，G2 为 60–89（轻度下降），G3a 为 45–59，G3b 为 30–44，G4 为 15–29，G5 低于 15，对应肾衰竭。在没有肾损伤证据的情况下，G1 和 G2 都不满足 CKD 的标准。因此，正常或偏高的 GFR 本身并不说明存在疾病，还需要损伤标志物。

白蛋白尿通常以尿白蛋白/肌酐比值（UACR）测定，A 分级依据持续存在的数值确定。分级按 UACR 定义，且须持续至少 3 个月：A1 低于 30 mg/g，A2 为 30–300 mg/g，A3 高于 300 mg/g。白蛋白尿往往是肾小球损伤最早的信号，白蛋白尿量越大，或持续处于更高的白蛋白尿级别，提示病情进展或风险越大。

综合风险

KDIGO 将 G 与 A 分级组合成一个以颜色标识风险等级的表格。绿色表示低风险（若无其他肾脏疾病标志物，则不属于 CKD），黄色为中度增加的风险，橙色为高风险，红色为极高风险。研究表明，GFR 水平和白蛋白尿各自独立界定的较高分期或分级，预示着更高的相对风险，包括病情进展、心血管疾病、全因死亡和心血管死亡、肾衰竭以及急性肾损伤。

病因与机制

CKD 的主要病因是糖尿病和高血压，几乎一半的 CKD 病例源于糖尿病，无论是否合并高血压。其他病因包括肾小球肾炎、狼疮、多囊肾、长期服用镇痛药、肾动脉粥样硬化、尿路梗阻和镰状细胞病。

在糖尿病中，持续高血糖会提高单个肾小球内的压力和血流量，促使肾小球基底膜增厚、系膜扩张，并导致足细胞丢失。糖化蛋白和氧化应激也会损伤肾小管细胞，纤维化逐渐取代有功能的组织。在高血压中，全身压力升高会传递至肾小球毛细血管，而小动脉损伤（玻璃样变和硬化）削弱了肾脏缓冲这种压力的能力。两种情况都会导致肾小球硬化、肾小管间质纤维化和肾单位进行性丢失；此后，存活的肾单位进入高滤过状态，最终也会衰竭。

进展、肾衰竭与尿毒症

白蛋白尿，或更广义的蛋白尿，会加速肾功能下降。滤过的蛋白对肾小管细胞有毒性，并促进肾间质的炎症和纤维化。因此，与 GFR 相同但尿中蛋白很少的患者相比，蛋白尿严重的患者 GFR 往往下降得更快。肾衰竭一般以 GFR 低于 15 mL/min/1.73 m²，或需要透析或移植来判定。在早期的 KDOQI 框架中，5 期定义为 GFR 低于 15，或接受透析或移植治疗的肾衰竭。

随着排泄功能衰退，含氮废物及其他溶质蓄积，这种状态称为尿毒症。其表现包括：促红细胞生成素生成减少导致的贫血、磷和钙代谢紊乱伴骨病、高钾血症、代谢性酸中毒、液体潴留加重高血压和心力衰竭、心包炎、神经病变、瘙痒以及精神状态改变。

负担

CKD 的规模已显著扩大。在全球疾病负担（GBD）2023 年分析中，估计有 7.88 亿人（95% 不确定区间为 7.43–8.43 亿）患有 CKD，人群为 20 岁及以上。1990 年这一数字为 3.78 亿（95% 不确定区间为 3.54–4.07 亿）。2023 年，CKD 是全球第九大死因，造成 148 万（130–165 万）人死亡。早期的 GBD 版本报告的总数有所不同；例如，GBD 2021 分析估计 2021 年受影响人数为 6.74 亿。这些差异反映了模型版本、病例定义和数据来源的不同，因此跨研究比较时应谨慎。

特定肾脏疾病

肾小球疾病

肾小球疾病有一个共同特征：滤过屏障受损，血液或蛋白质漏入尿液，肾小球滤过率（GFR）常常下降。肾小球肾炎是肾小球炎症的统称。其典型急性形式为肾炎综合征，表现为血尿（有时伴红细胞管型）、高血压和肾小球滤过率下降。肾病综合征的定义是大量蛋白尿、血清白蛋白降低、水肿和血脂升高。它通常反映足细胞损伤，见于微小病变性肾病、局灶节段性肾小球硬化和膜性肾病。在膜性肾病中，当抗体针对足细胞抗原时，会在上皮下形成免疫沉积物，这一机制与其他自身免疫性疾病相同。狼疮性肾炎、抗肾小球基底膜病和ANCA相关性新月体性肾小球肾炎各有不同的免疫触发因素，包括循环免疫复合物、针对基底膜胶原的抗体，或激活中性粒细胞的自身抗体。

IgA肾病（IgAN）是全球最常见的原发性肾小球肾炎。其特征是系膜区沉积IgA，主要为IgA1亚类。目前主流解释是多重打击模型。第一次打击：循环中的IgA1在铰链区的O-聚糖缺少半乳糖，形成缺半乳糖IgA1（Gd-IgA1），后者作为自身抗原。第二次打击：机体产生针对这些异常糖链的IgG或IgA自身抗体。第三次打击：两者形成免疫复合物并沉积于系膜区，主要通过替代途径和凝集素途径激活补体。第四次打击：系膜细胞增殖，细胞外基质增多，并释放促炎细胞因子。第一次打击具有遗传因素：全基因组研究已将IgAN与影响糖基化酶的位点关联，如C1GALT1及其伴侣蛋白C1GALT1C1。采用一种基于凝集素的检测方法，约四分之三的患者血清Gd-IgA1升高，因此它是一种候选生物标志物。诊断仍依赖于显示IgA沉积的肾活检。相当一部分患者最终进展为肾衰竭，糖皮质激素及其他免疫抑制剂可以延缓这一进程。在系统性血管炎的儿童中常见的IgA血管炎（Henoch–Schönlein紫癜）肾炎中，也会出现密切相关的IgA沉积。

多囊肾病

常染色体显性多囊肾病（ADPKD）是最常见的遗传性肾脏疾病，估计发病率约为1/400至1/1000。多个充满液体的囊肿会使肾脏逐渐增大，也可能出现在肝脏、胰腺和精囊中。多数病例由位于16p13.3染色体上的PKD1杂合致病性变异引起，约占80%–85%；其余多数病例则由位于4q21染色体上的PKD2引起。这两个基因分别编码多囊蛋白-1和多囊蛋白-2。这些蛋白存在于初级纤毛中，被认为起机械感受器的作用，有助于维持正常的肾小管结构。ADPKD遵循双打击模型：每个细胞都携带生殖系变异，随后体细胞事件使个别肾小管细胞中的第二个等位基因失活，从而引起局灶性增殖和囊肿形成。患者的每个子女都有50%的概率遗传该变异。基因型对预后有显著影响：截断型PKD1变异多与第五或第六个十年发生肾衰竭相关，而PKD2变异通常病程较晚且较轻。GANAB、DNAJB11、ALG5、ALG9和IFT140等较罕见的基因仅见于少数家系，两个主要基因同时出现变异（双等位或双基因遗传）则与更早发病、病情更严重相关。隐性遗传形式即常染色体隐性多囊肾病，由PKHD1变异引起，通常在儿童期发病。ADPKD的治疗以控制血压为核心；血管加压素V2受体拮抗剂托伐普坦已获批用于减缓高风险快速进展患者的囊肿生长。

肾结石

肾结石（肾石病）是尿路中形成的固体结晶性团块，发生于尿液对成石盐类过饱和时。多数结石含有钙。草酸钙是最常见的类型，在一种常用分类中约占结石的35%–70%，其次是磷酸钙（约5%–20%）和草酸钙-磷酸钙混合结石（约10%–30%）。尿酸、鸟粪石（与产脲酶的尿路感染相关）和胱氨酸结石（由遗传性疾病胱氨酸尿症引起）占其余大部分。已发表的钙结石比例估计各不相同，部分原因在于结石的分类方式。钙和草酸盐的过饱和是草酸钙结晶的驱动力，而尿枸橼酸盐通常通过与钙结合来抑制这一过程。高钙尿症和高草酸尿症是主要的代谢性危险因素。其他诱因包括尿量少、低枸橼酸尿症和尿尿酸水平升高。饮食也很重要：动物蛋白和食盐会增加尿酸和钙的排泄，而高草酸食物则会增加草酸负荷。与餐同服的膳食钙具有保护作用，因为它能在肠道中与草酸结合，因此限制钙摄入反而可能增加结石风险。肥胖、慢性腹泻性肠病、减重手术和家族史也会增加风险。急性期治疗以止痛和促进结石排出为主，预防复发则依赖充足的液体摄入和纠正代谢异常；较复杂的结石可能需要体外冲击波碎石术或输尿管镜等手术治疗。

肾细胞癌及其他肿瘤

肾细胞癌（RCC）是成人肾脏中最常见的癌症。透明细胞癌是主要亚型，乳头状癌和嫌色细胞癌占其余大部分。吸烟、肥胖和高血压是已确立的危险因素。遗传性的von Hippel–Lindau综合征由VHL基因的突变引起，通过激活缺氧诱导通路而易患透明细胞肿瘤。许多肿瘤是在影像检查中偶然发现的。对于局限性疾病，主要治疗方式是手术切除：技术可行时，小肿瘤首选部分肾切除术，较大的肿瘤则采用根治性肾切除术；经过仔细筛选的小肿块也可以先观察而不立即治疗。晚期疾病则采用阻断血管内皮生长因子信号或mTOR的靶向药物，并常与免疫检查点抑制剂联合使用。其他肾脏肿瘤包括肾盂尿路上皮癌（其治疗更接近膀胱癌）、儿童最常见的肾脏恶性肿瘤肾母细胞瘤（Wilms瘤），以及良性的嗜酸细胞瘤。

全球流行病学与公共卫生

慢性肾脏病（CKD）负担的估计值因数据集、病例定义和建模方法而异。最新的综合分析是全球疾病负担研究（GBD）2023，涵盖204个国家和地区。该研究估计，2023年全球20岁及以上成年人中患有CKD的人数为7.88亿（95%不确定性区间为7.43亿至8.43亿），而1990年为3.78亿。这一增长很大程度上源于人口结构变化。1990年至2023年间，原始患病率上升约18.9%，这一变化反映了世界人口的老龄化；而年龄标准化患病率仅上升约3.5%，达到成年人的14.2%。早期的GBD研究结论有所不同：2021年的一轮研究报告受影响人数为6.74亿，并指出自1990年以来年龄标准化患病率略有下降。因此，二手资料引用的数字各不相同，从KDIGO 2025年会议报告中的“超过8亿”到世界卫生组织相关材料中的约8.5亿不等。

死亡率估计也呈现类似的上升趋势。2023年，CKD是全球第九大死亡原因，导致148万（130万至165万）人死亡，并且是第12位的伤残调整生命年（DALY）致病原因。倡导团体描述了其排名的持续攀升：有资料指出，CKD从1990年的第17位死因上升至2020年的第10位，并于2024年升至第9位。预测则更为悲观。模型显示，到2040年CKD将成为第五大死因；还有一项综述预计它将成为第五大寿命损失致因。令人担忧的部分原因在于，许多死亡发生在相对年轻的年龄段，因此每例死亡所损失的寿命年较高。不同资料给出的年度死亡总数也有差异，这取决于肾脏病是被计为根本死因还是促成因素。心血管疾病是其中的重要关联：KDIGO 2025年会议报告指出，CKD是心血管疾病的主要驱动因素。

负担的分布并不均衡。在GBD 2023中，年龄标准化患病率最高的地区是北非和中东（18.0%）；超过三分之一的CKD患者居住在中国（1.52亿）和印度（1.38亿）。GBD 2021分析发现，高收入的北美地区患病率保持稳定，但死亡率仍较高；东亚地区患病率下降了11.7%；而社会人口指数较低的地区（包括撒哈拉以南非洲和南亚的部分地区）负担最重。医疗可及性是最突出的不平等问题。超过200万人接受透析或移植，但其中逾80%居住在高收入国家。器官移植和透析的费用也很高：在高收入国家，肾脏替代治疗可占去医疗卫生预算的多达3%。因此，许多死亡与其说是由疾病本身造成的，不如说与缺乏治疗有关。

主要可改变的风险因素与代谢相关。在GBD分析中，糖尿病和高血压是CKD的主要病因，代谢性风险因素导致了CKD造成的大部分DALY和死亡。在中国，高血压所致的比例在更早的时期（自2004年起）就已成为首要死因。其他驱动因素包括肥胖症、吸烟、饮食和缺乏运动。评论者还指出吸烟、不健康饮食、缺乏身体活动和饮酒，以及作为环境因素的气温上升。由于这些风险与糖尿病、高血压和心血管疾病相互重叠，筛查项目往往以患有这些疾病的人群为重点对象。

公共卫生应对措施正在加速推进。2025年，世界卫生组织在第78届世界卫生大会上通过了首项专门针对肾脏疾病的决议，这是一个值得注意的转变。此前，世界卫生组织关于非传染性疾病的行动计划主要聚焦于心血管疾病、癌症、慢性呼吸道疾病和糖尿病，并未涵盖肾脏病。该决议围绕四个重点领域展开，包括提高公众认识，以及将病例发现纳入初级卫生保健。此前，KDIGO已指出，CKD可以通过简单的实验室检测发现，而治疗可以预防或延缓并发症。其2024年临床实践指南目前已成为评估和管理的主要参考。仍有一些关键问题悬而未决，包括如何覆盖服务不足的人群，以及如何在资源有限的地区为筛查和治疗筹集资金。

诊断与监测

尿液分析与蛋白尿

尿液分析通常是实验室检查的第一步。试纸条依靠一种pH指示剂染料，遇到蛋白质时会改变颜色。该染料对白蛋白的反应比对其他尿蛋白更强，因此试纸对蛋白尿最为敏感。试纸法快速且便宜，但其半定量结果与实验室测量的一致性只是中等。在一项包含970名受试者的诊断研究中，不同试纸品牌与KDIGO蛋白尿分级的不一致率从27%到73%不等。KDIGO指南仅在无法进行实验室检测时，才接受1+的试纸结果替代定量检测。尿沉渣镜检用于观察红细胞、白细胞和管型。这些发现提示肾小球或肾小管间质疾病，常促使进一步检查。

定量检测通常采用随机尿白蛋白与肌酐比值（ACR）。以肌酐进行校正可以消除尿液浓度的影响，因此随机尿样所提供的信息与24小时尿收集几乎相同。KDIGO将蛋白尿分为A1（低于30 mg/g，或3 mg/mmol）、A2（30–300 mg/g）和A3（高于300 mg/g）三级。当需要测定的是总蛋白而非仅白蛋白时，例如某些肾小球疾病，则使用蛋白与肌酐比值。运动、发热、感染、月经以及明显的高血糖都可能使尿白蛋白暂时升高，因此出现意外的异常结果时，通常先复测再作解读。

估算肾小球滤过率

由于直接测量肾小球滤过率需要静脉输注标志物并进行定时收集尿液，临床上通常使用估算公式。2021年CKD-EPI肌酐方程去除了早期版本中使用的种族系数。对于成年人，该方程根据血清肌酐、年龄和性别估算肾小球滤过率：

其中 $S_{cr}$ 为以 mg/dL 计的标准化血清肌酐，κ 女性为0.7、男性为0.9，α 女性为 −0.219、男性为 −0.144。

胱抑素C是另一种滤过标志物。它的产生速率相对稳定，比肌酐更少受肌肉量和饮食影响，且主要经肾脏清除，不过肾脏微小病变可能较早改变其水平。2021年肌酐–胱抑素C联合方程在与实测肾小球滤过率的验证研究中准确性最高，并且在不同人群间的差异较小。方程的选择具有重要的临床意义：在一项包含435名患者的队列中，约10%的患者因所用方程不同而被划入不同的KDIGO肾小球滤过率分级。对于肌肉量异常的人群，如截肢者或严重营养不良者，基于肌酐的估算结果并不可靠；孕期以及急性肾损伤中，肌酐尚未达到稳态时也是如此。某些药物还会影响肾小管对肌酐的分泌，在真实滤过功能未变的情况下改变测定值。

影像学检查与肾活检

超声通常是首选的影像学检查。它无辐射，可显示肾脏大小、皮质厚度、回声、囊肿、肿块以及肾积水（提示尿路梗阻）。计算机断层扫描用于检查结石、肿块和梗阻，但含碘造影剂有导致肾损伤的风险，在肾功能已经下降时必须权衡利弊。磁共振成像无需含碘造影剂即可对肾脏肿块和血管进行定性分析；含钆造影剂在肾小球滤过率较低时需谨慎使用。

肾活检通常在超声或CT引导下经皮进行，仍是确定肾小球疾病类型的确诊方法，例如肾小球肾炎或狼疮性肾炎中所见的免疫沉积物，也用于评估移植肾的排斥反应。光学显微镜、免疫荧光和电子显微镜通常同时应用于同一标本。术前，临床医生会检查血压和凝血功能，因为出血是其主要并发症。

正在研发的生物标志物

血清肌酐和血尿素氮对急性损伤的反应缓慢且缺乏特异性，这种滞后性促使人们寻找更早期的标志物。候选指标包括尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）、肾损伤分子-1（KIM-1）、白细胞介素-18、肝型脂肪酸结合蛋白以及胱抑素C。KIM-1是一种跨膜糖蛋白，在健康肾脏中基本不存在，损伤时近端肾小管细胞中表达上调，并脱落进入尿液。在一项系统综述中，尿KIM-1对急性肾损伤的合并敏感度约为74%，特异度约为84%，有一定价值，但不足以单独使用。包括KIM-1和NGAL在内的多种损伤标志物已获美国FDA和欧洲药品管理局认定为临床前药物研发中的安全性生物标志物，但其在患者中的常规临床应用仍较有限。目前的研究更倾向于联合指标组合而非单一标志物，且参考区间必须考虑年龄和性别因素，儿童尤其如此。

肾脏替代治疗

肾脏替代治疗（kidney replacement therapy，KRT）在自身肾功能下降到无法维持生命的水平时，接替肾脏完成滤过、液体与电解质调节以及排泄等工作。它有三种形式：血液透析、腹膜透析和肾移植。三者对血管或腹腔通路的要求、患者承受的负担和风险各不相同。

血液透析

在血液透析中，血液从动脉管路离开人体，流经内含数千根中空半透膜纤维的透析器，再经静脉管路回到体内。废物溶质通过弥散穿过膜，多余的水则在跨膜压梯度驱动下经超滤清除。透析液的成分经过调整，以纠正钾、碳酸氢根和钙的异常，通常还会给予抗凝剂，防止体外循环管路凝血。指南建议血管通路能够使透析器的血流量达到至少约 300 mL/min。大多数血液透析患者每周进行三次治疗。在某些地区，也会采用居家透析和夜间透析等方案，这类方案的每次治疗时间更长，频次也更高。

血管通路是最重要的实际问题之一。外科医生将患者的一条动脉与一条静脉吻合，通常位于上臂或前臂皮下。由此形成的动静脉（AV）内瘘通常是首选的长期通路。内瘘需要 6–8 周愈合，条件允许时，应在开始透析前至少 2–3 个月完成制作。血液流经内瘘后，静脉逐渐增粗，管壁也变得更厚、更坚韧。如果缺乏合适的静脉，可以用人工血管搭桥连接动脉和静脉；人工血管往往比内瘘更早可以使用，但长期可能需要更多维护。中心静脉导管置于颈部、胸部或腹股沟，可以立即开始治疗，但它只是过渡手段而非长期方案，因为其血流速度较慢，且感染和血栓风险较高。

腹膜透析

腹膜透析利用患者自身的腹膜作为交换面。腹腔内置入导管后，透析液可灌入腹膜腔，在其中留置一段时间，再被引流出来。透析液中的葡萄糖产生渗透压，驱动水分被移除。在持续非卧床腹膜透析（CAPD）中，患者手动更换透析液，每天约进行四次。每次引流和灌注通常需要约 1 小时。自动化腹膜透析则使用透析机：机器自动完成灌注、留置和引流，通常在夜间进行，从而减少患者白天的换液次数。腹膜透析无需穿刺针，也不需要血管通路，但导管途径存在腹膜炎等感染风险，并且依赖清洁的居家环境以及腹膜功能的持续保持。

肾移植

与透析相比，肾移植通常能带来更好的长期生存率和生活质量。移植肾可来自活体供者，也可来自脑死亡或心脏死亡的已故供者。活体供者的肾脏通常移植后即刻就能工作：移植即刻，97% 的活体供肾功能完全正常，而已故供者肾脏的这一比例为 50%–60%。已故供者的肾脏可能需要数天甚至数周才能恢复正常功能。两者的生存率也有差异：一项综述显示，活体供肾移植和已故供肾移植的 5 年生存率分别约为 80% 和 65%。

供者与受者的配型用于应对免疫屏障。供体器官本身具有同种抗原性，既往致敏、HLA 不合、ABO 血型不相容以及移植肾延迟功能恢复，都是公认的排斥风险因素。排斥反应可以由 T 细胞介导，也可以由抗体介导；慢性排斥仍然是肾移植失功的主要原因。通过在手术前清除受者体内的抗体，可以使原本不相容的活体供者变为可行。因此，受者需要服用免疫抑制药物，这些药物可分为诱导用药和维持用药。诱导药物在排斥风险最高的手术前后使用，而维持方案通常联合使用钙调神经磷酸酶抑制剂、抗增殖药物，有时还加用皮质类固醇，并且需要长期持续。这种终身抑制免疫的治疗会增加感染和恶性肿瘤的风险。

分配、等待名单与伦理

已故供者的肾脏通过国家或地区系统进行分配。在美国，器官获取与移植网络（Organ Procurement and Transplantation Network）由 UNOS 承包运营，采用基于积分的分配系统，综合考虑等待时间、HLA 配型、抗体致敏程度、年龄和地理位置等因素。等待时间可能非常漫长：在纽约，等待已故供肾的平均时间为五至七年。活体捐献（包括将互不相容的供者–受者配对串联起来的配对交换）则提供了另一条途径。各国的知情同意制度也不相同，从明确的选择加入制到部分欧洲国家的推定同意制都有。

器官分配也引发了一些有争议的问题：如何在等待时间与医疗紧急程度之间取得平衡，是否应优先考虑移植成功的可能性，如何对待高龄或高风险的候选人，以及如何避免资格标准中的种族偏见。大多数国家禁止器官买卖，而心脏死亡后的捐献则引发了其他方面的伦理争论。

全球差异与费用

各地获得肾脏替代治疗的机会差异悬殊。在中低收入国家，许多需要透析或移植的人从未接受过治疗；即便有相关治疗，往往也需要患者自费承担。透析需要长年坚持，费用高昂，在许多医疗体系中，它占据了肾脏相关支出的很大比例。移植一开始的费用通常更高，但长期来看一般更为经济，这也是移植可及性成为核心政策目标的原因之一。扩大居家透析以及提升移植能力，是国际肾脏病组织讨论的主要策略。

比较解剖与进化

各脊椎动物类群的肾脏设计

在 25 个目的 230 种鸟类中，盐腺、大型肾脏以及在咸水环境中生活的习性，似乎不止一次独立演化。脊椎动物肾脏的构成单位也呈现出类似的差异。斑马鱼胚胎的前肾最初只有两个肾单位，之后作为支架，发育出由数百个肾单位组成的中肾。纵观脊椎动物，结构复杂度逐步提高，直至哺乳动物的后肾，其肾单位数量可达一百万个。

在成年鱼类和两栖类中，有功能的肾脏是中肾，这些类群的中肾在胚后期的肾单位发生已有充分记录。哺乳动物则遵循另一种模式：新肾单位的形成在出生前后停止，成体中不再发生。在羊膜动物中，早期的肾脏形式在发育过程中逐渐退化，最终由后肾取而代之。而在无颌的圆口类中，前肾本身就构成成熟的肾脏。

亨勒袢、爬行类与鸟类

与尿液浓缩关系最为密切的结构是亨勒袢，但参考资料对它存在于哪些类群的说法并不完全一致。《不列颠百科全书》将其描述为爬行类、鸟类和哺乳动物肾单位中呈长 U 形的小管段。然而，克努特·施密特-尼尔森（Knut Schmidt-Nielsen）的一部经典著作指出，爬行类的肾脏中没有袢，因此不存在逆流倍增系统。2020 年一篇关于肾脏演化的综述则认为，袢是较晚出现的创新结构，它将重吸收与肾小球联系起来，从而限制有用溶质的流失。

鸟类的情况较为复杂。鸟类的肾脏中，皮质部分有类似爬行类的、无袢的肾单位，髓质部分则有类似哺乳动物的、具有长袢或中等长度袢的肾单位；只有一小部分肾单位（15%–25%）具有袢。不同估计差异较大，另一篇综述给出的数字是 70%–90% 的肾单位没有袢。即便如此，鸟类排出的尿液浓度仍可达血浆的约两倍，尽管其带袢肾单位的发育程度不及哺乳动物。

哺乳动物在这一点上独树一帜。哺乳动物是唯一一个肾脏始终是渗透压调节主要器官的脊椎动物纲。袢的主要作用是从尿液中回收水和氯化钠，从而使尿液的浓度远高于血液。来自干旱栖息地的物种最能体现这一点：许多沙漠物种拥有高效的亨勒袢，其中袋鼠鼠常被引为极端的例子。

盐腺与海洋适应

饮用海水的动物面临着一个仅靠肾脏可能无法解决的盐分问题。海鸟拥有分泌盐分的鼻腺，摄入海水时，它们能产生高渗的氯化钠溶液。分泌出的液体浓度，比鸟类所能产生的最浓尿液还要高出数倍。在与肾脏协同工作的系统中，海鸟和河口鸟类如果没有这些腺体便无法生存。盐腺并不只存在于海鸟中，在多个陆生目中也有功能性盐腺的记录。

对亲缘关系相近的鸭类的比较，展示了两个器官如何分担工作。最偏好海洋环境的巴罗眼凫，其肾小球滤过率、肾小管重吸收率和盐腺分泌率都是最高的，并且只有它能够通过盐腺分泌全部摄入的盐分；而最偏好淡水的绿头鸭，这三个过程的速率都较低。海洋硬骨鱼面对同样的挑战，它们通过鳃来排出多余的盐分，其机制基本上与淡水鱼所用的机制正好相反。

肾单位的起源与早期排泄系统

许多无脊椎动物中都存在排泄结构，但它们并非脊椎动物意义上的肾脏。一些无脊椎动物中的排泄管与肾脏功能相似，但并不是真正的肾脏。在脊椎动物内部，肾脏通常被追溯到鱼类，肾小球和肾小管在那里各自独立演化，随后合并为单一的功能单位。最早的脊椎动物由海洋脊索动物演化而来，很可能生活在淡水或微咸水中。因此，一些学者认为，肾脏的一些特征是在海洋鱼类获得之前，先在淡水环境中得到完善的。

霍默·W·史密斯（Homer W. Smith）的著作《从鱼到哲人》（From Fish to Philosopher）塑造了二十世纪肾脏演化研究的大部分框架。他提出，随滤液流失钠、钾、葡萄糖和氨基酸等宝贵溶质，是新生生命形式面临的一个难题。在他看来，肾脏发展出亨勒袢，并将其与肾小球相连，以限制这些物质的流失。史密斯的重建带有推测性质，但它把滤过与重吸收联系起来，视为应对水分和溶质平衡的一种统一的演化反应。

比较证据与人类的水平衡

比较生理学有助于人们理解哺乳动物（包括人类）如何保存水分。袢、集合管和直小血管的逆流结构解释了髓质溶质梯度是如何建立的，而沙漠哺乳动物则显示了这一系统的极限。人类与其他哺乳动物一样，以肾脏为中心进行渗透压调节，不过人类的尿液浓缩能力比袋鼠鼠要温和得多。鸟类和爬行类的肾单位结构不同，它们说明了当肾脏功能受限时，盐腺和泄殖腔处理等替代途径如何起到补偿作用。

尚未解决的问题与未来方向

成人肾脏能否以有意义的方式再生，目前仍无定论。哺乳动物的肾脏在出生后不会再生成新的肾单位，因此因损伤而丢失的肾单位无法得到替代。急性肾小管损伤之后，存活的上皮细胞主要通过铺展、分裂并重新覆盖裸露的肾小管来修复损伤。修复失败时，通常的结果是瘢痕形成（纤维化），而不是恢复原有结构。已有多个研究团队描述了成人肾小管和肾小球微环境中存在的祖细胞样细胞，认为它们可能是治疗的细胞来源，但它们的身份、在体内的实际贡献，以及形成功能性肾单位的能力，仍存在争议。因此，目前的研究重点是保护存活的肾单位、引导修复信号，以及分离或扩增祖细胞样细胞。这类再生疗法目前尚未在临床上确立。

肾类器官为实现同样的目标提供了一条实验室途径。不同实验室已能利用人类多能干细胞，在培养皿中部分再现肾脏的发生过程，产生所谓的肾类器官。这些结构包含自组织形成的类肾单位结构，由早期足细胞簇与表达近端小管、髓袢和远端小管标志物的管状结构相连而成。迄今为止，它们的主要用途是疾病建模。将与多囊肾病或肾小球肾炎相关的突变引入健康细胞后，前者会出现囊肿形成，后者则出现细胞间相互作用改变，这可能导致滤过屏障渗漏。另一个研究团队对一种先天性肾病综合征进行了建模，发现了裂孔隔膜的缺陷，并校正了致病突变。由于可以从患者体内取细胞，再对其进行重编程和分化，因此可以在体外模拟患者特有的肾脏疾病特征。类器官还用于毒性测试，例如通过检测顺铂暴露后的损伤标志物来进行追踪。

其局限性相当明显。目前的类器官类似于未成熟的组织，血管化程度有限，并且不具备功能性的肾小球滤过屏障。它们的组成也不稳定，且缺乏完整的尿液排出系统。针对微流控芯片和生物打印等生物工程方法的研究，旨在改善其成熟度和可规模化生产的能力。

基因编辑猪肾的异种移植已从动物实验和脑死亡供体研究迈入正式临床试验阶段。2025年2月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了美国首批肾脏异种移植临床试验。目前有三个项目正在进行：一个使用带有十处基因编辑的肾脏，另一个将单一编辑的肾脏与胸腺组织配对使用，第三个则使用带有69处编辑的肾脏。在《柳叶刀》2026年的一份报告中，一名66岁的受者在接受猪源移植肾后，在未透析的情况下维持了271天，之后才接受了人源肾脏移植。报告作者指出，猪肾出现了微血管损伤，这一点关系到免疫抑制、供体工程改造以及监测方案。通过对供体动物进行基因编辑，早期超急性排斥反应已基本得到克服，但加速性排斥反应的发生可能对手术的成功构成重大限制。专家们希望在十年内获得批准。伦理问题包括动物病毒传播给受者的风险、动物福利、知情同意，以及异种器官是否会与人体器官在分配上形成竞争。

可植入或可穿戴的人工肾旨在取代透析机。生物人工肾将合成滤过膜与活的肾细胞结合，意在重现重吸收、代谢和内分泌功能。纯机械过滤器依赖被动的物理过滤，无法复制天然肾脏的代谢和内分泌功能。最为人所知的研究项目是由Shuvo Roy和William Fissell领导的“肾脏计划”（The Kidney Project），该项目已在健康猪身上测试了小型原型机，其滤过膜采用从电子制造业借鉴的技术，在硅上构图制成。部分设计意在利用患者自身的血压运行，从而无需电动泵。主要障碍包括细胞来源的供应、移植细胞的免疫隔离，以及长期耐久性，其中涉及凝血问题，以及细胞在高血流剪切力下的存活问题。

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