纤维化

纤维化是一种病理过程，其特征是由被称为肌成纤维细胞的活化细胞过度沉积以胶原蛋白为主的细胞外基质蛋白，从而导致组织硬化并形成瘢痕。纤维化本是创伤愈合的正常环节，但当诱发损伤或慢性炎症持续存在时，修复程序便无法关闭。其结果是受累器官发生结构损伤及功能丧失。由于几乎所有组织都可能发生这一相同的基本病理过程，纤维化与肺、肝、肾、心脏及皮肤的多种疾病密切相关，是全球范围内导致慢性器官衰竭的主要原因。

本词条首先界定纤维化的定义，并将其与正常组织修复区分开来；随后阐释其背后的细胞与分子机制，包括肌成纤维细胞的来源、驱动这些细胞的信号通路，以及免疫细胞在维持该反应中的作用。接着，词条概述了纤维化的病因、类型及其在主要器官中的表现。最后几部分介绍了纤维化的诊断与评估方法、当前的治疗策略、其科学研究史，以及纤维化与癌症的关联和关于可逆性及发病机制的未解问题。

定义与基本特征

纤维化是指组织中细胞外基质（ECM）的过度沉积，从而引起受累器官发生瘢痕化和硬化。细胞外基质是由蛋白质和多糖构成的网状结构，既为组织提供结构支撑，也向其中的细胞传递信号。其主要结构成分是胶原蛋白，尤其是Ⅰ型和Ⅲ型胶原。在健康器官中，基质的生成与降解保持着动态平衡，基质的更替速度较为缓慢。正常的创伤修复则有所不同：它会产生一种临时基质，在伤口闭合后，该基质会发生重塑并逐渐消退。纤维化则是这种自限性修复过程失控的结果。在初始致病刺激消除后基质生成仍在持续，或者基质积聚的速度超过了清除速度，从而导致组织僵硬并丧失原有的正常结构。

组织学上通常将以下四个特征视为纤维化的核心标志。其一是成纤维细胞及其活化后代——肌成纤维细胞的增殖。其二是基质的积聚，主要是胶原蛋白及其他纤维状蛋白质。其三是基质成分的改变：纤维状胶原蛋白的比例上升，而更具弹性的成分、基底膜成分以及其他组织特异性成分减少；同时，赖氨酰氧化酶等引起的酶促交联作用使沉积的基质变得更加僵硬，并且更不易被降解。其四是基质降解减少。这反映了基质降解酶（如基质金属蛋白酶）与其抑制剂（如基质金属蛋白酶组织抑制剂，TIMP）之间平衡的失调。这些改变相互作用，使得即使初始诱因消失，纤维化状态仍会持续存在。

持续性纤维化之所以有害，是因为瘢痕组织会取代具有功能的实质组织。肝细胞、肺泡上皮细胞和肾单位细胞等特化细胞逐渐丧失，或因僵硬基质的阻隔而脱离血供，正常功能所依赖的组织构筑也遭受破坏。随着功能性组织比例的下降，器官代偿能力逐渐减退。在晚期，这可能导致器官衰竭，正如在肝硬化中的肝脏以及慢性肾脏病中的肾脏所见的那样。因此，人们通常不将纤维化仅仅视为单一病变，而是看作一个随时间推移不断削弱器官功能储备的病理过程。

病理学中常使用几个含义重叠的相关术语。“纤维化”是指过量纤维结缔组织形成的过程，在广义上也指由此形成的组织。“瘢痕化”是一个临床和描述性术语，指损伤愈合后可见的或结构上的结果，既可以是正常的，也可以是病理性的。“硬化”描述组织的变硬，在疾病名称中常作为纤维化的同义词（如系统性硬化症），但它在其他领域中还有其他含义；例如，多发性硬化的决定性病理特征是脱髓鞘改变，而非基质沉积。“促纤维增生”则是主要用于肿瘤学的一个术语，指肿瘤周围致密的纤维间质反应。它是肿瘤微环境背景下的一种特殊形式的纤维化改变，而非一种独立的病理过程。

研究与语境说明

细胞来源与成纤维细胞–肌成纤维细胞转化

常驻成纤维细胞与肌成纤维细胞表型转换

在正常生理条件下，细胞外基质由处于静息状态的常驻成纤维细胞维持，这些细胞以较低的速率合成并重塑基质。当组织受损时，这些细胞可被激活。已知促纤维化细胞因子在动物体内和体外培养细胞中均能驱动这一转变，因此长期以来，常驻成纤维细胞一直被视作肌成纤维细胞形成的核心来源细胞群。直到20世纪90年代中期，学界普遍认为肌成纤维细胞几乎完全来源于这些常驻细胞。随后的研究提出了其他几种潜在的前体细胞，自此关于各类前体细胞贡献比例的争论一直未曾停息。

肌成纤维细胞的典型特征

肌成纤维细胞的显著特征是表达α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA），该命名反映了其与平滑肌细胞的相似性。这类细胞因表达α-SMA且在生物学特征上与成纤维细胞相似，因而被称为肌成纤维细胞。在细胞培养条件下，α-SMA会组装融入应力纤维中，这一改变与黏着斑的成熟密切相关。有研究发现，肌成纤维细胞将α-SMA整合入应力纤维并形成成熟的黏着斑后，其黏附能力显著增强。

收缩性是其第二个核心特征。肌成纤维细胞借助肌动蛋白-肌球蛋白复合系统对细胞外基质产生牵拉力，这在伤口闭合过程中发挥重要作用。肌成纤维细胞通过利用富含α-平滑肌肌动蛋白的平滑肌型肌动蛋白-肌球蛋白复合体产生收缩力，进而收缩创口边缘以加速伤口修复。然而，α-SMA本身在收缩中的确切作用尚不完全明晰。在心脏成纤维细胞中进行的实验表明，siRNA敲低与过表达实验显示α-SMA参与了胶原凝胶块的收缩，但其单独存在并不足以诱导基质收缩。一项基因敲除研究还发现，缺失α-SMA的成纤维细胞在转化生长因子-β1（TGF-β1）刺激下仍能获得肌成纤维细胞表型，这表明α-SMA更多是一种标志物与效应蛋白，而非表型转换的绝对前提。此外，α-SMA作为标志物的可靠性也受到质疑；一项研究指出，在小鼠组织纤维化模型中，α-SMA在标记具备收缩能力的成纤维细胞和产生胶原的成纤维细胞时均表现出不一致性。

第三个特征是基质产生能力显著增强。肌成纤维细胞能大量合成胶原及其他结构蛋白。在体外分离的心脏成纤维细胞中，若应力纤维高表达α-SMA，通常也伴随着细胞外基质蛋白的大量合成。在临床上，收缩作用的有益与有害之间的平衡至关重要：在修复过程中产生收缩力属于正常生理反应，但如果过度收缩（如增生性瘢痕），则会对组织功能带来不利影响。

其他细胞来源

除常驻成纤维细胞外，研究人员还提出了多种可转化为肌成纤维细胞的其他细胞来源。外周血循环中的骨髓源性纤维细胞是最早被提出的替代来源之一。上皮细胞和内皮细胞也可以通过间充质转化（上皮-间充质转化 [EMT] 或内皮-间充质转化 [EndMT]）转变为间充质状态；此外，在不同器官中，周细胞、血管平滑肌细胞和脂肪细胞也被认定为潜在的前体细胞。在多数组织中，肌成纤维细胞主要被认为来自常驻成纤维细胞，但也可以衍生自其他细胞类型（多为间充质来源），如血管平滑肌细胞、周细胞及脂肪细胞。

内皮-间充质转化（EndMT）在心脏纤维化领域尤为受到关注。2007年的一项研究报道称，心肌纤维化与源自内皮细胞的成纤维细胞的出现密切相关。但后续研究得出了互相矛盾的结论：部分研究反驳了上述观点，指出成人体内从头发生的EndMT在心肌纤维化中的作用微乎其微。需要将胚胎发育期内皮细胞分化为心脏成纤维细胞（此过程已获广泛认可）与成年个体中从头发生的EndMT区分开来，后者正是目前争议的焦点。在肾脏中，EndMT被认为与毛细血管丢失及缺氧相关，但尽管在人肾活检组织和肾纤维化动物模型中均观察到了EndMT的证据，关于EndMT在慢性肾脏病（CKD）新形成的肌成纤维细胞池中究竟占据多大比重，仍存在广泛争议。

器官特异性模式与尚未解决的争议

不同来源细胞的相对贡献程度高度取决于受累器官及损伤类型。在肺部，谱系示踪研究未能提供上皮细胞或纤维细胞转化为肺肌成纤维细胞的实验证据；相反，最有力的证据指向常驻间充质细胞，其在小鼠肺损伤与肺纤维化模型中是肌成纤维细胞的重要来源。2025年一项结合多种遗传示踪技术的肾脏研究发现，肾脏肌成纤维细胞主要源自常驻成纤维细胞，其他细胞谱系通过间充质转化的贡献并不显著。与之相反，早期有关肾脏的综述认为骨髓源性纤维细胞扮演着主要角色，其中有综述提出常驻成纤维细胞和骨髓源性纤维细胞是肾纤维化中肌成纤维细胞的两大主要来源。

不同研究给出的定量估算差异巨大，部分原因在于所使用的动物模型和谱系示踪工具存在差异。例如，在一项汇总肾脏研究的表格中，骨髓源性纤维细胞在肌成纤维细胞中所占的比例在单侧输尿管结扎（UUO）模型中为8.6%，而在大鼠缺血再灌注损伤（IRI）模型中高达32%；另有文献则报道常驻成纤维细胞或周细胞占据了更大份额。因此，这类量化数据应被视为依赖于特定模型的估算，而非确证的固定比例。

总体而言，目前的共识认为在许多组织中，常驻间充质细胞（主要是成纤维细胞和周细胞）提供了大部分肌成纤维细胞。尽管其他细胞类型的直接分化贡献可能很小，但它们仍可通过旁分泌信号发挥重要影响。谱系示踪实验虽然未能证实上皮细胞或纤维细胞有显著的直接细胞分化贡献，但它们可能通过旁分泌机制在肌成纤维细胞的激活中起到关键调控作用。未来有待阐明的问题包括：这些细胞来源之间如何相互重叠、它们在人类疾病中各自贡献几何，以及在实验层面上能否将这些不同来源的贡献清晰区分开来。

信号通路：TGF-β、Wnt 与其他调控因子

TGF-β 与肌成纤维细胞分化

在驱动瘢痕形成的各类信号中，生长因子 TGF-β1 声名最显赫。它是诱导多种不同前体细胞分化为肌成纤维细胞的核心生长因子。其经典通路始于配体结合并使 II 型与 I 型丝氨酸/苏氨酸受体激酶相互靠近。激活的 I 型受体随后磷酸化 SMAD2 和 SMAD3。这些蛋白与 SMAD4 结合成对，进入细胞核并改变纤维化相关基因的转录，包括与 α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）等肌成纤维细胞标志物相关的基因。

通过 TGF-β 进行的信号传导亦可经由非依赖 SMAD 蛋白的途径进行。其中包括 MAPK 家族成员（ERK、JNK、p38）、Rho 样 GTP 酶以及 PI3K/AKT 通路。各途径的重要性取决于细胞类型和微环境。在原代人肺成纤维细胞中，TGF-β 诱导的肌成纤维细胞分化依赖磷脂酰肌醇-3-激酶通路。相比之下，据报道 PPARγ 配体主要通过非 SMAD 依赖性机制阻断这种分化（PPAR-γ 配体通过非 Smad 途径抑制 TGFβ 介导的人肺成纤维细胞分化）。在一项成纤维细胞凋亡研究中，TGF-β1 的抗死亡作用依赖于 SMAD2/3 与 ERK1/2 的协同作用，而 Akt 通路并未参与其中。

这些途径之间亦存在相互作用。ERK 可增强 SMAD 的转录活性，从而协同驱动 TGF-β/SMAD 依赖性上皮-间质转化。机械信号输入同样能汇入该网络。在间充质基质细胞中，胶原基质和 Rho/ROCK 通路通过调控 Smad 连接区（linker region）的不同磷酸化位点来影响 TGF-β3/Smad2/3 通路。由于该研究采用的是肌腱成型细胞而非纤维化细胞，其与纤维化的关联属于间接推论。

基质中储存的潜在型 TGF-β 及其机械激活

组织中的绝大部分 TGF-β 以无活性的复合体形式沉积。TGF-β 与其前结构域结合形成潜在复合体，储存于细胞外基质中。潜在型 TGF-β1 与细胞外基质组分——潜在 TGF-β1 结合蛋白-1（LTBP-1）相束缚。LTBP1 通过与原纤蛋白（fibrillin）或纤连蛋白（fibronectin）结合，将该潜在复合体锚定在细胞外基质中。

其释放依赖机械力。整合素（特别是 αvβ1、αvβ3、αvβ5 和 αvβ6）与前结构域中的 RGD 基序结合，并将细胞牵引力传递给它。这种由整合素介导的力学激活要求潜在型 TGFβ 与 LTBP1 发生交联，以此抵抗细胞牵引力，诱导潜伏相关肽（LAP）发生构象改变，进而释放具有活性的 TGFβ。单分子测量表明，约 40 皮牛顿（pN）的张力（即单个整合素所能传递的力学尺度）便足以解开束缚该因子活性的“束缚带”（整合素传递的 >40 pN 作用力可从大潜在复合体中激活 TGF-β1）。机械信号的输入也可发生在更早阶段：在激活步骤之前发生的细胞外基质重塑，会像压缩机械弹簧一样预先对潜在型 TGF-β1 进行机械性预负荷。通过这种机制，基质的力学特性与 TGF-β 信号的强度直接偶联。基于这些发现，研究人员指出，通过降低整合素亲和力、细胞收缩性以及潜在型 TGF-β1 与细胞外基质的结合来阻断机械激活，有望成为调控 TGF-β 作用的治疗途径。

Wnt/β-catenin 信号通路与 PPARγ 的拮抗作用

TGF-β1 处于一个受经典 WNT/β-catenin 与过氧化物酶体增殖物激活受体 γ（PPARγ）双重拮抗系统调控的体系中。这两个分支彼此对抗：当 PPARγ 表达升高时，WNT/β-catenin 信号减弱；而当 WNT/β-catenin 信号升高时，PPARγ 表达则下降。因此，TGF-β1 刺激倾向于推动细胞趋向 WNT 活性并抑制 PPARγ，而 PPARγ 反过来又会抑制这一复合回路（TGF-β1 可激活经典 WNT 信号并下调 PPARγ 表达；相反，PPARγ 则抑制 TGF-β1/WNT/β-catenin 通路）。

在破坏复合体水平上，炎症可刺激 WNT 配体释放。当这些配体与 Frizzled 及 LRP5/6 受体结合时，AXIN/APC/GSK-3β 破坏复合体被灭活，β-catenin 磷酸化中止，从而防止其在蛋白酶体中降解。通过药物激活 PPARγ 可上调 Smad7、GSK-3β 和 DKK1 的水平以降低 β-catenin，从而拮抗这一过程（PPARγ 激动剂通过激活 WNT 通路抑制因子如 Smad7、糖原合成酶激酶-3 [GSK-3β] 和 Dickkopf 相关蛋白 1 [DKK1] 来降低 β-catenin 水平）。在肝星状细胞中，Dkk-1 可增强 PPARγ 驱动的 PPRE 启动子活性（这是成脂分化的关键转录参数），消除激动剂刺激诱导的收缩，并恢复体外培养的肝星状细胞的静息状态。在小鼠模型中，阻断 Wnt 信号可抑制肝纤维化。WNT 信号的作用范围不仅限于 TGF-β 轴：除了作为成纤维细胞激活关键介质的 TGF-β 信号通路外，Wnt/β-catenin 信号通路在纤维化反应中同样发挥着重要作用。

YAP/TAZ 机械传导与基质刚度

YAP 和 TAZ 是转录共激活因子，能够根据细胞的力学状态在细胞质与细胞核之间穿梭，该过程部分受 Hippo 通路和肌动球蛋白张力的调控。在具有高收缩张力的刚性基质上，它们在细胞核内富集，与 TEAD 转录因子结合，并驱动基质蛋白和 α-平滑肌肌动蛋白相关基因的表达。这形成了一个正反馈循环：越刚硬的基质支持越多的肌成纤维细胞生成，而后者又分泌沉积更多胶原蛋白，进一步使组织硬化。YAP 和 TAZ 亦与 WNT 信号通路相连；由于 YAP 和 TAZ 从破坏复合体中解离，该破坏复合体受到抑制。在活体纤维化组织中，相较于 SMAD 和 WNT 信号输入，YAP/TAZ 的相对贡献仍是一个活跃的研究领域。

炎症与免疫系统的作用

纤维化通常被视为机体在损伤消除后未能及时终止修复反应的结果。在许多器官中，受损组织会招募巨噬细胞、T细胞、中性粒细胞及其他白细胞。当这种招募持续发生时，浸润的免疫细胞会使创面维持在活跃状态，从而阻碍损伤的消退。巨噬细胞在此过程中处于核心地位，它们能够启动、维持并放大炎症反应。在肝脏中，库普弗细胞与单核细胞来源的巨噬细胞共同影响着纤维化的进展与消退。浸润细胞的组成也会随时间发生动态改变。早期病变以中性粒细胞和单核细胞来源的巨噬细胞为主，而慢性病变中淋巴细胞的比例则显著增加。因此，致病性与促消退性 T 细胞和 B 细胞程序之间的平衡，决定了受损组织是顺利愈合还是形成瘢痕。

免疫细胞主要通过释放细胞因子和趋化因子发挥作用，这些因子会作用于周围组织中的成纤维细胞和上皮细胞。其中最显著的信号是TGF-β，它能促使成纤维细胞转变为具有收缩性的肌成纤维细胞表型，并增加胶原的合成。2型细胞因子会增强这一效应。IL-4 和 IL-13 可通过 STAT6 信号通路激活成纤维细胞。IL-13 还能升高基质金属蛋白酶组织抑制剂的水平，抑制基质降解酶，并激活 TGF-β 本身，从而形成促炎与基质积聚的自分泌环路。IL-5 可促使嗜酸性粒细胞扩增，并抑制具有抗纤维化活性的细胞因子 IFN-γ。Th17 细胞和 M2 极化巨噬细胞释放的 IL-17A、血小板衍生生长因子及 SPP1，会进一步推动成纤维细胞活化和胶原沉积。在肺纤维化中，NLRP3 炎症小体的活化会导致 caspase-1 成熟以及 IL-1β 和 IL-18 的释放，进而促进纤维化进程。

辅助性 T 细胞的表型特征同样至关重要。有效的组织修复通常与占主导地位的 Th1 型反应相关，而向 Th2 型反应的偏移则与慢性炎症相关，并最终可能导致纤维化。调节性 T 细胞与 IL-10 通常能抑制这一过程，因此调节功能受损会促使瘢痕形成。在系统性硬化症中，T 细胞亚群向 Th2 和 Th17 表型倾斜，调节性 T 细胞功能减退，且相关细胞因子水平与疾病活动度呈正相关。非常规淋巴细胞也参与其中。在酒精相关性肝病或脂肪性肝病患者中，黏膜相关恒定 T 细胞在纤维隔中积聚；小鼠模型研究也显示，这类细胞富集的小鼠会发生更严重的肝纤维化。类似地，恒定自然杀伤 T 细胞的活化也与中性粒细胞招募、炎症小体活化，以及巨噬细胞和成纤维细胞的活化密切相关。

纤维化组织一旦形成，就会自我维持其炎性微环境。成纤维细胞与巨噬细胞之间存在双向旁分泌串扰，这种相互作用在正常情况下是维持组织稳态所必需的。但在慢性应激、损伤或衰老条件下，这种交流会发生紊乱，并产生难以消退的稳定病理细胞状态。活化的成纤维细胞分泌趋化因子和细胞因子以招募更多免疫细胞，而免疫细胞反过来又进一步强化成纤维细胞的活化。这一恶性循环解释了为何在原始诱因减轻后，瘢痕化进程仍可继续发展。免疫失调还解释了为何面对同一种损伤，某些个体的免疫系统能够使组织消退恢复且不留永久损伤，而另一些个体的相同组织却会进展为纤维化。

自身免疫性疾病和抗原持续存在是诱发该循环的两条主要途径。在自身免疫性疾病中，纤维化被视为创伤愈合消退失败的表现，持续存在的免疫介导性损伤推动了向慢性炎症的转变。这一过程常被描述为循序渐进的阶段：早期的损伤感知，随后的天然免疫放大，以及后期的获得性免疫极化。类风湿关节炎、系统性硬化症、系统性红斑狼疮、干燥综合征、炎症性肠病和自身免疫性肝炎中均可见显著的纤维化改变。免疫系统无法彻底清除的感染也会产生类似效应。病毒对肺泡上皮的损伤可在肺部诱发慢性低度炎症，而慢性病毒性肝炎则是公认的肝纤维化病因。结核病等肉芽肿性感染便是典型例证，持续存在的抗原使免疫细胞始终处于激活状态。在许多情况下，确切的免疫诱发机制仍不明确，且先天性免疫和获得性免疫反应在不同器官和疾病中的作用也存在差异。

病因与类型

主要诱因

纤维化并非单一疾病，而是多种损伤均可诱发的病理反应。其诱因大致可分为几大类。毒性物质包括吸入的矿物粉尘（如二氧化硅和石棉）、某些药物（如化疗药博来霉素和抗心律失常药胺碘酮）以及损伤肝脏的酒精。感染原（包括乙型和丙型肝炎病毒、结核分枝杆菌和血吸虫属）可引起持续的炎症与肉芽肿，随后的修复过程可能遗留纤维化组织。自身免疫反应（见于系统性硬化症等自身免疫性疾病）兼具免疫激活与微血管损伤，促使皮肤和内脏器官中的成纤维细胞活化。机械应力（如高血压或主动脉瓣狭窄引起的慢性压力负荷过重）可驱动心脏间质纤维化。代谢性损伤（包括脂肪肝中的脂质蓄积以及糖尿病肾病中的持续高血糖）为细胞外基质沉积提供了源源不断的刺激。辐射会损伤实质细胞和基质细胞，并可在照射后数月或数年引发迟发性纤维化。多种诱因常在同一患者身上并存，其联合作用通常大于任何单一诱因的影响。

按病因和组织受累模式分类

纤维化通常根据损伤的性质和组织受累模式进行分类。其中替代性纤维化与反应性纤维化的区分最为典型。替代性（修复性）纤维化发生于细胞死亡后，由富含胶原的瘢痕填补组织缺损。在心脏中，心肌梗死后会形成此类纤维化，瘢痕虽有助于维持心室的结构完整，但过度瘢痕化亦会损害心功能。相比之下，反应性纤维化在没有大量实质细胞丧失的情况下即可发生，表现为细胞外基质在组织间质或血管周围弥漫性沉积，通常由持续的血流动力学或炎症信号驱动。血管周围纤维化往往先于间质纤维化出现，并可限制组织获得氧气和营养物质。浸润性纤维化是另一类别，伴有异常物质（如淀粉样蛋白或糖鞘脂）的蓄积。这些模式并非互斥；例如在心肌梗死后，梗死部位的替代性纤维化可与周围心肌中的反应性间质纤维化并存。

按病因分类还将具有明确诱因的纤维化与原因不明的纤维化区分开来。特发性肺纤维化是后者的典型代表，而继发于感染、毒素暴露或自身免疫的纤维化则按其诱发事件分类。此类分类方案在临床上颇为实用，但也存在局限，因为同一器官可同时呈现多种病变形式，且单一诱因在不同个体中可能通过不同机制发挥作用。

明确界定的疾病及其诱发损伤

若干具体疾病清楚地展现了特定损伤如何演变为可辨识的纤维化病变。在特发性肺纤维化中，普遍认为肺泡上皮的反复损伤会导致异常修复，尽管其始动事件仍不明确。慢性乙型或丙型肝炎、酒精滥用以及代谢功能障碍相关脂肪性肝炎是肝硬化最常见的先兆病变，进行性瘢痕形成最终破坏肝脏架构并形成再生结节。在肾脏中，长期糖尿病和高血压以及肾小球损伤，是进展为慢性肾脏病及伴随间质纤维化的常见途径。系统性硬化症是一种自身免疫性疾病，血管受损后会出现进行性皮肤增厚，部分患者还会波及内脏器官。血吸虫感染可引起肝脏门静脉周围纤维化，而放射线照射则可导致肺、肠道和皮肤的迟发性纤维化。

遗传与环境易感性

仅凭环境暴露并不能解释为何特定个体更易罹患纤维化。大多数成人发病病例为散发性，此类患者的遗传风险通常归因于多个微效等位基因，而非单一显效基因。家族聚集现象较为少见但极具研究价值：少数肺纤维化病例存在明显的家族聚集倾向，特发性肺纤维化中家族性病例的比例通常估计在5%至20%之间。研究最为充分的变异是 MUC5B 启动子多态性（rs35705950），杂合子携带者的患病风险增加数倍，纯合子增幅更高；然而许多突变携带者终身不发病，表明该变异为不完全外显。该位点的等位基因频率在不同人群中差异显著，在欧洲血统人群中远高于东亚或非洲人群。端粒酶基因（如 TERT 和 TERC）的罕见突变也与发病相关，受累家族中的端粒缩短与后代发病年龄提前密切相关。环境因素（包括吸烟、职业粉尘、病毒感染、空气污染和胃食管反流）在上述遗传背景下推波助澜，基因、暴露与衰老之间的相互作用共同塑造了最终的表型。这一模型解释了为何暴露相似的两人病程可能大相径庭，以及为何某些器官的纤维化相较于其他器官与遗传因素的关联更为紧密。这种异质性的诸多机制目前仍仅被部分阐明。

主要器官中的纤维化

特发性肺纤维化（IPF）是特发性间质性肺炎中最常见的一种，其特征是肺实质发生不可逆的瘢痕化，伴随肺功能进行性下降。该病多发于50至70岁之间，确诊后的中位生存期通常为3至5年。目前主流的发病机制模型认为，在具有遗传易感性的老年人群中，持续的肺泡上皮微损伤会引发一系列失调的修复过程。受激活的上皮细胞释放转化生长因子-β（TGF-β），从而驱动成纤维细胞迁移、增殖并分化为肌成纤维细胞。成纤维细胞灶（即靠近气-组织界面的活跃成纤维细胞微小聚集区）被视为新发纤维化的形成部位。衰老、吸烟以及端粒酶相关基因变异均为公认的危险因素。该病的诊断通常依赖于高分辨率CT。

由肺损伤、感染或结缔组织疾病继发的纤维化，虽然具有不同的明确诱因，但最终结局同样是组织僵硬和通气受损。常见诱因包括严重急性呼吸窘迫后的瘢痕形成、结核病与2019冠状病毒病肺炎后遗症，以及与类风湿关节炎和系统性红斑狼疮相关的间质性肺病。胶原血管疾病中产生的自身抗体被认为是造成肺泡损伤的途径之一。

肝纤维化是肝脏对急性或慢性损伤的一种创伤愈合反应，具有动态性，且原则上是可逆的。活化的肝星状细胞增殖并沉积基质，形成扭曲肝脏结构的纤维间隔。METAVIR分期系统将这一进展过程划分为F0（无纤维化）至F4期。在F1和F2期，瘢痕向汇管区周围扩展；在F3期，纤维间隔形成桥接，将汇管区与中央静脉相连。达到4期纤维化的肝脏即相当于肝硬化。肝硬化的定义是在交联胶原构成的网状结构中形成再生结节，进而破坏正常组织架构与血管解剖结构。在欧洲和北美，酒精相关性肝病与脂肪性肝病约占病例的40%至60%，慢性病毒性肝炎则占25%至30%。变形扭曲的血管使门静脉压力升高，导致静脉曲张、腹水和肝性脑病；随着功能性实质的丧失，肝脏的合成能力也随之下降。

纤维化在较早期阶段存在逆转的可能。若原发病因得到有效控制或治疗，早期纤维化有可能实现逆转。例如，在丙型肝炎治疗中获得持续病毒清除的患者，其肝脏瘢痕往往会随时间推移逐渐消退。在一项针对遗传性血色病患者的队列研究中，初次活检显示肝硬化（F4期）的23例患者在接受放血治疗后再次行活检，有10例（43.5%）的纤维化程度减轻。然而，确立已久的肝硬化发生逆转的情况极为罕见且不稳定，因为即便纤维瘢痕变薄，结节和血管的重塑改变往往仍会长期存在。

无论最初的致病诱因如何，肾纤维化几乎是所有慢性肾脏病（CKD）的共同终点。CKD病理生理学的共同终末通路包括肾小球硬化、肾小管萎缩和肾间质纤维化。肾间质基质扩张压迫周围的肾小管与毛细血管，使得残存肾单位必须承担日益增加的滤过负荷，而每一次肾单位的丧失都会加速肾小球滤过功能的衰退。TGF-β被普遍视为主导驱动因素，其作用包括刺激胶原、蛋白聚糖和糖蛋白的生成，同时减少基质降解。在梗阻性肾病、残肾模型和糖尿病肾病的动物模型中，阻断Smad2/3信号通路分支可减少胶原积聚并缓解纤维化。鉴于成年人中CKD的全球患病率估计约为11%至13%，深入阐明肾脏瘢痕形成通路具有广泛的临床意义。对于终末期肾衰竭患者，器官移植或透析仍是主要的治疗手段。

心肌纤维化主要表现为两种形式：心肌梗死后形成的无收缩力瘢痕属于替代性纤维化；而在压力负荷过重或衰老的心肌中（如长期高血压或主动脉瓣狭窄），过量胶原沉积则表现为反应性间质纤维化和血管周围纤维化。多余的胶原导致心室变硬，阻碍舒张期充盈，进而促成射血分数保留的心力衰竭。此外，瘢痕组织还会将心肌细胞相互分隔并使其排列紊乱，减缓并破坏电信号传导，从而为室性心动过速等折返性心律失常提供了病理基质。因此，心肌纤维化是组织重塑与心血管疾病之间的重要纽带。

在皮肤组织中，纤维化最典型的代表是系统性硬化症。这是一种自身免疫性疾病，其特征为进行性真皮增厚与变硬，临床上常通过皮肤评分评估其严重程度。相同的纤维化病理过程还可累及肺部（表现为间质性肺病）、肾脏（表现为硬皮病肾危象）、心脏以及胃肠道。患者的预后通常取决于内脏器官的受累情况，而非仅由皮肤改变决定。

诊断、分期与测量

组织学评估与活检的局限

长期以来，肝活检一直是评估肝脏瘢痕化的基准。肝活检于1923年首次引入，现已广泛用于肝脏疾病的诊断，并且仍是评估慢性肝病中肝纤维化的参考金标准。在显微镜下，胶原沉积可通过特异性染色显示出来。马松三色染色（Masson's trichrome）能对纤维进行着色，使纤维间隔和桥接胶原与肝细胞明显区分开来；而在偏振光下观察的天狼星红染色（picrosirius red）则能区分粗细胶原纤维。随后，病理学家采用半定量方案进行分期。常用于对组织学样本进行分级的系统包括 Ishak 改良组织学活动指数（Histology Activity Index）、METAVIR 和 Batts-Ludwig 系统。这些系统并不统一，各肝纤维化分期系统之间也缺乏一致性，这可能会增加异质性，并降低不同研究之间诊断效能的可靠性。

活检的局限性主要源于样本量的大小以及纤维化的分布特点。典型的粗针穿刺活检组织长约 10–30 毫米，直径约 1–2 毫米，仅占全肝质量的约 0.002%。由于肝纤维化的严重程度在肝脏内部往往存在区域异质性，单个穿刺样本可能无法真实反映整个器官的病变情况。在配对样本研究中，取自不同部位的标本对中，约有三分之一的组织学纤维化分期存在差异。阅片者之间的意见不一致构成了第二种误差来源，据估计，抽样误差最高可达 35%，观察者间和观察者自身的变异最高可达 20%。操作本身的风险亦不容忽视：在 F3/F4 期病变患者中，肝活检引发出血的风险为 0.6%，且当血小板计数低于每微升 50,000 至 60,000 时，出血风险最高。这些因素使得重复活检在病情监测中变得不切实际。在临床实践中，依靠反复活检来持续监测纤维化分级是不可行的。

弹性成像（Elastography）

由于瘢痕组织硬度较高，无创检测方法可以通过测量机械波在组织中的传播情况来评估其硬度。在正常肝脏中，组织相对较软，导致剪切波衰减更快、传播速度更慢。随着纤维化的进展，肝脏硬度增加，机械波的传播速度也随之加快。瞬态弹性成像（FibroScan）通过肋间隙施加低频压缩脉冲。磁共振弹性成像（MRE）则利用驱动装置产生剪切波，借助改良的相位对比磁共振序列进行成像，并通过图像处理生成剪切刚度的定量分布图。其检测结果以千帕（kPa）表示，MRE 已被用于评估肝脏、乳腺、肌肉、肾脏和脾脏等多种器官的组织硬度。

该技术在肝脏中的准确率很高，但受阈值设定和检测条件的影响。一项纳入 5 项试验的荟萃分析显示，MRE 在区分 F0–F1 期与 F2–F4 期时的灵敏度为 94%，特异度为 95%。各项研究所确定的最佳截断值各不相同：在 12 项研究中，报道用于诊断进展期纤维化（≥ F3）的最佳硬度阈值在 2.9 至 4.8 kPa 之间不等。此外，组织硬度增加并非纤维化所特有。在活动性炎症、胆汁淤积、肝淤血或进食后，弹性成像可能会高估纤维化程度；而在肥胖、腹水或肋间隙狭窄的情况下，其检测技术也可能受到限制。基于超声技术的检测结果也呈现类似规律：在肥胖患者以及急性炎症病例中，实现测量标准化仍然是一项挑战。

血清生物标志物与评分系统

血清学检测主要分为两类。间接标志物结合了常规实验室检查指标。FIB-4 指数基于年龄、血清天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）活性以及血小板计数计算得出，可能是目前用于肝纤维化初筛最广泛的血清指数。直接标志物则直接反映基质本身的代谢更新。增强型肝纤维化检测（ELF 试验）测定了参与基质代谢的三个成分：透明质酸、金属蛋白酶组织抑制因子-1（TIMP-1）和 III 型前胶原氨基端肽（PIIINP）。许多医疗机构将这些指标组合应用于分步诊疗流程中。在某基层医疗队列中，当 FIB-4 ≥ 1.3 时即判定为阳性并进一步行 ELF 检测；若 ELF ≥ 9.8，则可确证 FIB-4 阳性结果，提示存在进展期纤维化。

生物标志物本身也存在局限性。其截断值尚未统一，缺乏公认的诊断进展期纤维化和肝硬化的截断值是一个公认的缺陷。其测定数值还会受炎症影响而波动：在丙型肝炎中，四种肝纤维化生物标志物均受到组织病理学活动度分级的影响，这也是在此类情况下活检仍被作为金标准参考的原因。

测量的局限与分级困难

没有单一方法能够在所有分期中均表现出色。大多数无创检测在排除进展期纤维化或识别肝硬化方面的表现，要优于区分中间分期，这导致了一个诊断“灰色区域”，在此区间可能仍需联合检测或进行肝活检。由于活检本身并不完美，它为对比测试所能体现的准确性设定了上限：来自观察者变异和取样效应的不确定性，使得无论对照检测方法本身多么精确，其所能证明的诊断效能都存在一个无法突破的上限。

检测早期或可逆性纤维化尤为困难。在某些情况下，纤维化逆转已得到证实；例如，在长期抗病毒治疗后肝纤维化可以发生逆转，但由于肝活检的有创性、取样误差及观察者变异，难以通过活检进行常规监测。反复进行无创测量有助于追踪此类变化，但其在监测微小变化时的精度仍然有限。此外，将这些方法推广至肝脏以外器官的有效性验证尚不充分，针对肝纤维化建立的分期阈值也无法直接套用于其他器官。

治疗策略与干预

肺部抗纤维化治疗的发展最为成熟。吡非尼酮和尼达尼布是仅有的获批用于治疗特发性肺纤维化（IPF）的两种药物；两者作为IPF的首批药物疗法，均于2014年10月获得美国食品药品监督管理局批准。这两种药物都无法恢复已丧失的组织，其主要获益在于延缓肺功能的下降速度；它们只能减缓而非逆转纤维化的进展。两者的作用机制目前仅得到部分阐明。吡非尼酮通常与其抗炎活性以及对TGF-β和肿瘤坏死因子信号传导的抑制作用相关。尼达尼布是一种细胞内酪氨酸激酶抑制剂，作用于血管内皮生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体和血小板衍生生长因子受体，能够干扰成纤维细胞的增殖、分化与迁移以及细胞外基质的分泌。对IPF成纤维细胞培养物的电子显微镜观察还显示，这两种药物均能减少胶原原纤维的形成，表明其不仅能影响细胞行为，还能影响基质组装。药物不良反应包括胃肠道症状、皮肤反应和肝毒性，这些反应较为常见，因此需要持续监测。针对伴有进展性纤维化表型的其他间质性肺疾病开展的临床试验拓展了这一治疗思路，近期多项设计严谨的随机对照试验证实了以下假说：这些药物也能使部分非IPF患者获益。

靶向肝纤维化的药物

肝纤维化领域迎来了一批新获批的治疗选择。2024年3月，美国食品药品监督管理局加速批准瑞司美替罗用于治疗伴有中至重度纤维化的非肝硬化性代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH）。瑞司美替罗是一种靶向肝脏的甲状腺激素受体-β激动剂，能够减少肝脏脂肪。2025年8月，该机构批准司美格鲁肽2.4毫克作为MASH的第二种治疗药物。这两项批准均涵盖F2和F3期病变，但不适用于已确诊的肝硬化。瑞司美替罗的批准目前仍基于组织学替代终点，这意味着其维持批准取决于后续的确证性临床结局试验。这些药物针对的是驱动纤维化的代谢损伤，而其对瘢痕的作用尚未被证实能够改变长期临床结局。

去除病因与纤维化逆转

针对病因的干预依然是各器官纤维化治疗的基石。纤维化逆转最明确的例证来自慢性丙型肝炎。针对丙型肝炎的高效且耐受良好的治愈性疗法表明，一旦病毒被清除，纤维化便有可能消退。逆转的程度取决于瘢痕发展的严重程度：纤维化程度越轻，完全逆转的可能性就越高；一旦患者出现门静脉高压和肝脏结构扭曲，逆转的可能性便显著降低。在20世纪90年代《胃肠病学》发表的一项队列研究中，49%接受治疗的肝硬化患者观察到了逆转。一项为期10年的前瞻性队列研究则呈现了更为审慎的结果：43例患者中有24例肝硬化发生消退，但同时新增了15例，净减少率仅为5.3%。从机制上看，纤维化的逆转体现为金属蛋白酶对基质的降解，这得益于其抑制剂TIMP-1水平的下降以及肝星状细胞的凋亡。晚期纤维化分期和高基线血清血管生成素-2水平与第96周未能实现逆转相关，提示这些因素有助于识别需要更密切监测的患者。

因此，纤维化的消退是不均衡的。临床试验仍是检验新药物的主要途径，但试验必须测定组织学改变（成本高昂且依赖组织取样）或经过验证的无创标志物。器官移植仅用于晚期器官衰竭，如终末期肝病、肾病或肺部疾病，当瘢痕形成超过不可逆拐点后，更换受损器官便成为唯一的选择。另一些策略靶向TGF-β信号转导及相关通路，但广泛阻断这些通路存在破坏正常组织修复和免疫调节的风险，因此临床试验必须在疗效与不良反应（包括非预期的炎症和皮肤病变）之间权衡取舍。

研究历史

对瘢痕形成和组织硬化的描述最早可追溯至19世纪及20世纪初的病理学，当时人们主要通过大体肉眼观察和显微镜下的形态表现来识别纤维化。病理学家能够观察到致密的结缔组织取代了具有功能的实质，但对于究竟是何种细胞合成了这些组织，鉴别手段却十分有限。在当时的大部分时间里，“成纤维细胞”一词被宽泛地用于指代任何能够产生胶原的细胞，因此瘢痕组织的具体细胞来源一直未有定论。

肌成纤维细胞

现代纤维化研究史始于肌成纤维细胞的发现。1971年，朱利奥·加比亚尼（Giulio Gabbiani）及其同事利用电子显微镜观察大鼠伤口的肉芽组织，发现了一种类似成纤维细胞的细胞，其内部含有微丝束，而这一特征通常只见于平滑肌。他们提出，正是这些细胞产生了伤口收缩所需的收缩力，并将其命名为肌成纤维细胞。1972年的一项研究进一步证实，离体肉芽组织条能够在药理灌流槽中发生收缩和舒张，表现与平滑肌极为相似。因此，早期的研究大多将这种细胞与伤口收缩联系在一起，而非疾病本身。肌成纤维细胞在病理性瘢痕形成中的作用直到后来才逐渐明朗；到了2010年代，人们已普遍将肌成纤维细胞视为多种器官纤维化发生过程中的核心效应细胞。1993年，德穆利耶尔（Desmoulière）等人的一项研究表明，TGF-β1能够诱导肉芽组织肌成纤维细胞及体外培养的成纤维细胞表达α-平滑肌肌动蛋白，从而将这种细胞类型与明确的分子触发机制联系起来。

TGF-β

转化生长因子-β（TGF-β）最早于1978年见诸报道，当时德拉尔科（De Larco）和托达罗（Todaro）描述了由小鼠肉瘤病毒转化的成纤维细胞所分泌的“肉瘤生长因子”。1981年，由阿妮塔·罗伯茨（Anita Roberts）和迈克尔·斯波恩（Michael Sporn）领导的美国国家癌症研究所研究团队从非肿瘤组织中分离出了转化生长因子，证明这些分子并非肿瘤细胞所独有。同年，梅奥诊所的哈罗德·摩西（Harold Moses）实验室也发表了平行的独立研究工作。后续研究证实TGF-β属于一个庞大的超家族，该家族目前已知包含至少33名成员，其中包括骨形态发生蛋白、激活素和抑制素。TGF-β刺激细胞外基质生成的作用随后成为纤维化研究的核心主题，相关机制详见信号通路小节。

SMAD 蛋白

介导TGF-β信号转导的细胞内通路的阐明过程相对漫长。在20世纪90年代中期之前，人们对信号如何从受体传递至细胞核知之甚少。果蝇的遗传筛选研究首先鉴定了Mothers against decapentaplegic（Mad）基因，随后在秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）中的研究又鉴定了相关的sma基因。此后，脊椎动物的同源基因相继被发现；由于该家族融合了这两个基因名称的特征，于1996年被正式命名为SMAD。随后的生物化学研究表明，受体激活型SMAD（尤其是负责传递TGF-β和激活素信号的SMAD2和SMAD3）被I型受体磷酸化后，与SMAD4结合形成复合物，继而进入细胞核调节转录。后来人们在特定肿瘤亚群中发现了SMAD2和SMAD4的基因改变，这不仅证实了SMAD蛋白是重要的信号转导分子，也确立了其作为候选抑癌基因的地位。

转化研究

从20世纪80年代起，纤维化研究越来越依赖于啮齿动物实验模型，这些模型通过化学、手术或免疫手段诱导器官损伤，以模拟人类瘢痕病变的特征。这些模型使研究人员得以在体内验证单个细胞类型和信号通路的功能，并成为临床前评估候选抗纤维化药物的主要平台。机制研究成果向靶向治疗的转化（包括尝试阻断TGF-β或SMAD信号通路的探索），将在治疗小节中详述。

与癌症及其他过程的关系；未解问题

与肿瘤微环境的相似性

肿瘤通常含有与纤维化组织极为相似的间质。在肿瘤内部，正常调控基质合成与转化的平衡遭到破坏，导致异常血管生成以及硬度和排列各异的纤维性胶原过度沉积。包绕在某些恶性肿瘤周围的致密纤维间质被称为促结缔组织增生（desmoplasia），它是其他器官纤维化反应在肿瘤中的对应表现。在伴有明显纤维增生的肿瘤中，被称为肿瘤相关成纤维细胞（CAF）的活化成纤维细胞是肿瘤微环境中占主导地位的间充质细胞群，其存在及丰度在多种恶性肿瘤中均提示预后不良。

这种相似性进一步延伸至细胞本身。肿瘤微环境中的一部分成纤维细胞可通过其收缩特征以及 α-平滑肌肌动蛋白（αSMA）等特定蛋白的表达加以识别，这使其与纤维化疾病中的肌成纤维细胞极为接近。由于这些位于肿瘤部位的成纤维细胞（特指 CAF）持续处于活化状态，它们具有高度的基质合成和微环境重塑能力，从而导致间质促纤维增生。间质纤维化特征也与临床表现密切相关：间质纤维化特征显著的肿瘤往往更容易产生耐药性并最终导致复发。

治疗性研究也遵循了这一逻辑。临床前动物研究表明，针对 CAF 的治疗策略可以减少、清除或重编程这些细胞，但临床转化尚未完全实现。目前已启动针对 CAF 靶向药物的临床试验，其结果将检验纤维化间质是否是抗肿瘤治疗的有效靶点。

与创伤愈合及组织修复的重叠

成纤维细胞在创伤愈合、组织纤维化以及肿瘤纤维化中均处于核心地位，分子机制研究也证实了这一点。相同的细胞、生长因子和基质蛋白参与了这三种过程，因此它们之间的区别与其说在于分子工具集，不如说在于反应发生的时间节律和消退机制。纤维化通常被描述为慢性炎性损伤后的异常组织修复病理改变，表现为细胞外基质（ECM）过度合成，胶原等基质成分取代正常的实质组织。本应适时终止的修复过程反而持续进行，而负责关闭修复的信号机制则未能发挥作用。

在实践中，两者的界限颇为模糊，因为两者在不同情境下使用了相同的信号通路。被认为在纤维化中充当肌成纤维细胞来源的细胞（如内皮细胞和上皮细胞的衍生细胞），可能也在正常修复中发挥作用。有综述指出，上皮-间质转化（EMT）、内皮-间质转化（EndMT）以及纤维细胞或其他骨髓衍生前体细胞在正常修复中的作用可能比在纤维化中更为关键。因此，同一过程在一种情境下可能是生理性的，而在另一种情境下则是病理性的，其差异往往取决于致伤刺激是否持续存在。

未决问题

目前尚有数个问题亟待解决。首先是肌成纤维细胞不同来源的相对贡献。研究结果因器官和模型而异。在肾脏中，一项 2025 年的谱系示踪研究得出结论，肾纤维化中的肌成纤维细胞主要源自常驻成纤维细胞，而非完全或部分 EMT、EndoMT 或巨噬细胞-肌成纤维细胞转化（MMT），这为针对成纤维细胞的疗法指明了研究方向；而在胰腺纤维化中，研究发现星状细胞产生了大部分肌成纤维细胞（在雨蛙素诱导的胰腺外分泌纤维化中占 65.7%）。在心脏中，肌成纤维细胞的起源仍被认为未有定论，部分原因在于缺乏合适的标志物来统一识别心脏内的常驻成纤维细胞和肌成纤维细胞。

第二个问题关乎可逆性。早期认为纤维化不可逆转的假设在某些器官中已被修正。关于纤维化消退的大多数信息来自动物模型研究——在这些模型中，一旦消除潜在病因，绝大多数情况下纤维化均可发生消退；然而，人类疾病往往更难逆转，因为人类纤维化疾病通常由多因素驱动，且根除致伤刺激往往并不可行。肝脏提供了最有力的人体证据，临床上即使在确立肝硬化后亦有逆转消退的记录。在肺部疾病中，情况则更为复杂：由药物或急性肺损伤诱导的肺纤维化在系统治疗后似乎具有可逆性，而特发性肺纤维化作为最常见的纤维化肺病，其病程却呈进行性且不可逆。驱动纤维化消退的细胞命运也尚不明确：肝纤维化消退期间决定肌成纤维细胞命运的因素目前仍未知。现行的分期系统也加剧了这一问题，因为这些系统最初是为追踪疾病进展而构建的，并受限于其分类分级的局限性。

目前的研究旨在通过改良的生物标志物、深入理解机械力如何调控纤维化行为，以及阐明衰老和代谢状态如何影响组织修复与瘢痕形成之间的平衡来填补这些空白。这些途径能否通过临床试验转化为经过验证的干预措施，仍是一个悬而未决的问题。

参考来源

1. Origin of myofibroblasts and cellular events triggering fibrosis - ScienceDirectsciencedirect.com
2. Origin of myofibroblasts and cellular events triggering fibrosis - Kidney Internationalkidney-international.org
3. α-Smooth Muscle Actin Is Crucial for Focal Adhesion Maturation in Myofibroblastsmolbiolcell.org
4. Myofibroblasten.wikipedia.org
5. The role of α-smooth muscle actin in fibroblast-mediated matrix contraction and remodeling - ScienceDirectsciencedirect.com
6. Whole animal knockout of smooth muscle alpha-actin does not alter excisional wound healing or the fibroblast-to-myofibroblast transition - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
7. α-Smooth muscle actin is an inconsistent marker of fibroblasts responsible for force-dependent TGFβ activation or collagen production across multiple models of organ fibrosisjournals.physiology.org
8. (PDF) Alpha-smooth muscle actin (α-SMA)researchgate.net
9. Myofibroblast - an overviewsciencedirect.com
10. Endothelial-to-mesenchymal transition contributes to cardiac fibrosis - PubMedpubmed.ncbi.nlm.nih.gov
11. Endothelial to Mesenchymal Transition in Cardiovascular Disease: JACC State-of-the-Art Review - ScienceDirectsciencedirect.com
12. Endothelial to mesenchymal transition in kidney fibrosisacademic.oup.com
13. Origin of Myofibroblasts in Lung Fibrosislink.springer.com
14. Tracing the origin of myofibroblasts in kidney fibrosisnature.com
15. Mesenchymal Stem Cells in Fibrotic Disease - ScienceDirectsciencedirect.com
16. Frontiersfrontiersin.org
17. Alpha-Smooth Muscle Actin Expression Upregulates Fibroblast Contractile Activitymolbiolcell.org
18. Endothelial-to-Mesenchymal Transition in Post-Myocardial Infarction Fibrosis: A Maladaptive but Targetable Pathway - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
19. Prestress in the extracellular matrix sensitizes latent TGF-β1 for activationrupress.org
20. Exploring TGF-β Signaling in Cancer Progression: Prospects and Therapdovepress.com
21. PPAR-γ Ligands Repress TGFβ-Induced Myofibroblast Differentiation by Targeting the PI3K/Akt Pathway: Implications for Therapy of Fibrosisncbi.nlm.nih.gov
22. Journal of Patient-Centered Journal of Patient-Centered Research and Reviewsinstitutionalrepository.aah.org
23. TGF-β Signaling: From Tissue Fibrosis to Tumor Microenvironmentmdpi.com
24. Differential Smad2/3 linker phosphorylation is a crosstalk mechanism of Rho/ROCK and canonical TGF-β3 signaling in tenogenic differentiationncbi.nlm.nih.gov
25. Latent TGF-β structure and activationnature.com
26. The Single-Molecule Mechanics of the Latent TGF-β1 Complex: Current Biologycell.com
27. Structural basis for the contribution of latent TGFβ binding protein to TGFβ latency and activation - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
28. TGF-β in fibrosis by acting as a conductor for contractile properties of myofibroblastslink.springer.com
29. Interactions between TGF-β1, canonical WNT/β-catenin pathway and PPAR γ in radiation-induced fibrosisoncotarget.com
30. Interactions between TGF-β1, canonical WNT/β-catenin pathway and PPAR γ in radiation-induced fibrosisncbi.nlm.nih.gov
31. Wnt antagonism inhibits hepatic stellate cell activation and liver fibrosisjournals.physiology.org
32. Inhibition of Wnt signaling pathway suppresses radiation-induced dermal fibrosisncbi.nlm.nih.gov
33. TGF-β signaling: critical nexus of fibrogenesis and cancertranslational-medicine.biomedcentral.com
34. Integrins and the activation of latent transforming growth factor β1sciencedirect.com
35. The Role of Macrophages in Liver Fibrosis: New Therapeutic Opportunitiesncbi.nlm.nih.gov
36. Mucosal-associated invariant T cells are a profibrogenic immune cell population in the liverncbi.nlm.nih.gov
37. Type 1 invariant natural killer T cells in chronic inflammation and tissue fibrosis - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
38. The immunology of fibrosis: innate and adaptive responses - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
39. The immune dysregulation of fibrosis: insights into immune-fibrotic crosstalk and potential therapeutic targets - PubMedpubmed.ncbi.nlm.nih.gov
40. Review The regulatory logic linking inflammation and fibrosissciencedirect.com
41. Fibrosis in Immune-Mediated and Autoimmune Disordersmdpi.com
42. Fibrosis in Immune-Mediated and Autoimmune Disordersncbi.nlm.nih.gov
43. Immune and Non-Immune Inflammatory Cells Involved in Autoimmune Fibrosis: New Discoveries - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
44. Immune mechanisms and novel therapies for idiopathic pulmonary fibrosis - ScienceDirectsciencedirect.com
45. Introductionfrontiersin.org
46. Introductionfrontiersin.org
47. Detection of myocardial fibrosis: Where we stand - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
48. Pathophysiology and therapeutic potential of cardiac fibrosisinflammregen.biomedcentral.com
49. Cardiac fibrosisacademic.oup.com
50. Towards better definition, quantification and treatment of fibrosis in heart failure. A scientific roadmap by the Committee of Translational Research of the Heart Failure Association (HFA) of the European Society of Cardiology - de Boer - 2019 - European Journal of Heart Failure - Wiley Online Libraryonlinelibrary.wiley.com
51. Cardiac Fibrosis in the Pressure Overloaded Left and Right Ventricle as a Therapeutic Targetncbi.nlm.nih.gov
52. Genetic Determinants of Progressive Pulmonary Fibrosis: A Comprehensive Review - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
53. JCI - Insights from human genetic studies of lung and organ fibrosisjci.org
54. An Overview of the Role of Genetic factors in Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Insights from Epidemiology to Prognosis - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
55. Idiopathic pulmonary fibrosis: MedlinePlus Geneticsmedlineplus.gov
56. The genetic basis of idiopathic pulmonary fibrosiserj.ersjournals.com
57. Genetic Determinants of Progressive Pulmonary Fibrosis: A Comprehensive Reviewmdpi.com
58. Frontiersfrontiersin.org
59. Idiopathic pulmonary fibrosis: pathogenesis and managementncbi.nlm.nih.gov
60. Idiopathic Pulmonary Fibrosis - ScienceDirectsciencedirect.com
61. State-of-the-art imaging of liver fibrosis and cirrhosis: A comprehensive review of current applications and future perspectives - ScienceDirectsciencedirect.com
62. Fibrosis and hepatic regeneration mechanism - PMC - NIHpmc.ncbi.nlm.nih.gov
63. Liver Fibrosis Vs Cirrhosis: Stages of Scarring (2026) - Doctronicdoctronic.ai
64. Regression of Hepatic Fibrosis and Evolution of Cirrhosis: A Concise Review - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
65. Endoglin Is an Important Mediator in the Final Common Pathway of Chronic Kidney Disease to End-Stage Renal Diseasencbi.nlm.nih.gov
66. Idiopathic Pulmonary Fibrosis: A Comprehensive Review of Risk Factors, Genetics, Diagnosis, and Therapeutic Approaches - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
67. Idiopathic Pulmonary Fibrosis: An Update on Pathogenesis - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
68. Idiopathic Pulmonary Fibrosis—an Epidemiological and Pathological Reviewlink.springer.com
69. Idiopathic pulmonary fibrosis beyond the lung: understanding disease mechanisms to improve diagnosis and managementncbi.nlm.nih.gov
70. Study of Aldafermin (NGM282) in Subjects With Compensated Cirrhosis (ALPINE 4)cdn.clinicaltrials.gov
71. TGF-β1/Smads and miR-21 in Renal Fibrosis and Inflammationncbi.nlm.nih.gov
72. Targeting TGF-β Signaling in Kidney Fibrosisncbi.nlm.nih.gov
73. SETD2 deficiency promotes renal fibrosis through the TGF-β/Smad signaling pathway in the absence of VHLbiorxiv.org
74. Transforming growth factor‐β and Smad signalling in kidney diseases - WANG - 2005 - Nephrology - Wiley Online Libraryonlinelibrary.wiley.com
75. Frontiersfrontiersin.org
76. TGF-β/Smad Signaling Pathway in Tubulointerstitial Fibrosisncbi.nlm.nih.gov
77. The cellular and signalling alterations conducted by TGF-β contributing to renal fibrosis - ScienceDirectsciencedirect.com
78. Fibroscan for assessing liver fibrosis: An acceptable alternative for liver biopsy: Fibroscan: an acceptable alternative for liver biopsyncbi.nlm.nih.gov
79. (PDF) Ultrasound Elastography to Assess Liver Fibrosis: A Systematic Review and Meta-Analysisresearchgate.net
80. The diagnostic accuracy of liver fibrosis in non-viral liver diseases using acoustic radiation force impulse elastography: A systematic review and meta-analysis - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
81. Virtual Liver Needle Biopsy from Reconstructed Three-Dimensional Histopathological Images: Quantification of Sampling Errorbiorxiv.org
82. MR Elastography: Practical Questions, From the AJR Special Series on Imaging of Fibrosisajronline.org
83. The SHUNT-V Study for Varicescdn.clinicaltrials.gov
84. Interpretation, Reporting, and Clinical Applications of Liver MR Elastographypubs.rsna.org
85. Assessment of Hepatic Fibrosis With Magnetic Resonance Elastography - Clinical Gastroenterology and Hepatologycghjournal.org
86. pmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov
87. Core Concepts - Evaluation and Staging of Liver Fibrosis - Evaluation, Staging, and Monitoring of Chronic Hepatitis C - Hepatitis C Onlinehepatitisc.uw.edu
88. Diagnostic Performance of Non-invasive Tests for Hepatic Fibrosis Using Liver Biopsy As the Reference Standard: A Systematic Review and Meta-Analysis - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
89. Serum biomarkers for liver fibrosis assessmentdoi.org
90. Using the FIB-4, automatically calculated, followed by the ELF test in second line to screen primary care patients for liver diseasencbi.nlm.nih.gov
91. Sequential Diagnostic Approach Using FIB-4 and ELF for Predicting Advanced Fibrosis in Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
92. Fibrosis Staging Using Direct Serum Biomarkers is Influenced by Hepatitis Activity Grading in Hepatitis C Virus Infectionncbi.nlm.nih.gov
93. Elastography for Longitudinal Assessment of Liver Fibrosis after Antiviral Therapy: A Review - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
94. Method for the detection and staging of liver fibrosis from image acquired dataimage-ppubs.uspto.gov
95. Assessment of hepatic fibrosis with magnetic resonance elastography - PubMedpubmed.ncbi.nlm.nih.gov
96. Liver Fibrosis Quantification - Stanford Body MRIbodymri.stanford.edu
97. LAB.00019 Algorithmic Tests for Liver Fibrosisanthem.com
98. Long-Term Safety of Antifibrotic Drugs in IPF: A Real-World Experiencencbi.nlm.nih.gov
99. Pharmacologic Treatmentsildcollaborative.org
100. A Novel Antifibrotic Mechanism of Nintedanib and Pirfenidone: Inhibition of Collagen Fibril Assemblyresearchgate.net
101. A new era in the treatment of progressive fibrosing interstitial lung diseasespublications.ersnet.org
102. Efficacy of Pirfenidone and Nintedanib in Interstitial Lung Diseases Other than Idiopathic Pulmonary Fibrosis: A Systematic Reviewncbi.nlm.nih.gov
103. Resmetirom Tied to Lower MACE vs Semaglutide in Real-World MASLD Analysishcplive.com
104. Resmetirom Maintains Efficacy for MASH Irrespective of GLP-1 RA, SGLT2i Usehcplive.com
105. Pathogenesis-Informed Phenotype-Guided Therapy for MASH: A Three-Axis Translational Framework Within the MASLD Spectrumdoi.org
106. Regression of Fibrosis Following Hepatitis C Eradication - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
107. Slow regression of liver fibrosis presumed by repeated biomarkers after virological cure in patients with chronic hepatitis C - PubMedpubmed.ncbi.nlm.nih.gov
108. Baseline elevated serum angiopoietin-2 predicts long-term non-regression of liver fibrosis after direct-acting antiviral therapy for hepatitis Cncbi.nlm.nih.gov
109. Resmetirom therapy for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: October 2024 updates to AASLD Practice Guidancejournals.lww.com
110. Reversibility of liver fibrosis and cirrhosis following treatment for hepatitis C - Gastroenterologygastrojournal.org
111. Liver fibrosis may not improve beyond one year after hepatitis C cureaidsmap.com
112. Giulio Gabbiani and the discovery of myofibroblastsresearchgate.net
113. The myofibroblast at a glance - PubMedpubmed.ncbi.nlm.nih.gov
114. Some Historical and Philosophical Reflections on the Myofibroblast Conceptlink.springer.com
115. F1000Research Article: The myofibroblast in wound healing and fibrosis: answered and unanswered questions.f1000research.com
116. The myofibroblast at a glancejournals.biologists.com
117. The Discovery and Early Days of TGF-β: A Historical Perspectivecshperspectives.cshlp.org
118. TGF-β Regulation of T Cells - PMC - NIHpmc.ncbi.nlm.nih.gov
119. TGF-β signaling in health, disease and therapeuticsnature.com
120. Smads and early developmental signaling by the TGFβ superfamilygenesdev.cshlp.org
121. Smad3 Protein - an overviewsciencedirect.com
122. Dual role of the Smad4/DPC4 tumor suppressor in TGFβ-inducible transcriptional complexesgenesdev.cshlp.org
123. Cancer-associated fibroblasts in desmoplastic tumors: emerging role of integrins - ScienceDirectsciencedirect.com
124. Cancer-Associated Fibroblasts: Mechanisms of Tumor Progression and Novel Therapeutic Targetsncbi.nlm.nih.gov
125. Cancer-Associated Fibroblasts: Implications for Cancer Therapyncbi.nlm.nih.gov
126. Cancer-associated fibroblasts: from basic science to anticancer therapynature.com
127. Cancer-Associated Fibroblasts: Tumorigenicity and Targeting for Cancer Therapy - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
128. Irreversibility of Pulmonary Fibrosisncbi.nlm.nih.gov
129. Myofibroblast differentiation and survival in fibrotic diseasecambridge.org
130. Genetic lineage tracing reveals stellate cells as contributors to myofibroblasts in pancreas and islet fibrosisncbi.nlm.nih.gov
131. Genetic lineage tracing defines myofibroblast origin and function in the injured heartncbi.nlm.nih.gov
132. JCI - Resolution of organ fibrosisjci.org
133. Fibrosis regression in chronic liver disease: The pathologist's view - PubMedpubmed.ncbi.nlm.nih.gov
134. Reversibility of liver fibrosis - ScienceDirectsciencedirect.com
135. Cancer-associated fibroblasts as therapeutic targets for cancer: advances, challenges, and future prospectsncbi.nlm.nih.gov
136. Molecular and cellular mechanisms of liver fibrosis and its regressionnature.com