肝硬化 · aiwiki.page

肝硬化是慢性肝病的晚期阶段，反复的损伤会导致弥漫性纤维化并形成再生结节。这些变化破坏了肝脏的结构及其血液供应，使器官大量丧失合成蛋白质、解毒和调节代谢的能力。最常见的病因包括慢性乙型肝炎和丙型肝炎病毒感染、酒精相关性肝病，以及与肥胖症和糖尿病相关的代谢性脂肪性肝病。肝硬化是全球导致疾病和死亡的主要原因之一，也是肝癌的重要诱因。

该病的临床重要性在于，它在代偿期往往悄无声息地进展，一旦发生失代偿，出现腹水、肝性脑病、食管静脉曲张出血或黄疸，便会危及生命。因此，治疗有三个目标：去除或控制基础病因，预防和治疗并发症，并识别需要器官移植的患者。Child–Pugh和MELD等预后评分有助于指导这些决策。

本词条阐述肝硬化的病理和病因、驱动纤维化的细胞机制以及其自然病程。随后介绍主要并发症，包括门静脉高压及其后果，并描述诊断、分期、治疗、移植和新兴疗法。最后讨论流行病学、预防以及该概念的历史。

定义与病理特征

持续存在并进入最终阶段的慢性肝损伤会导致肝硬化。这是一种持续的炎症活动状态，使肝脏留下永久性瘢痕。肝硬化是由病毒性、代谢性或自身免疫性原因引起的肝脏持续炎症活动的最终阶段。世界卫生组织专家组1977年提出的形态学标准要求：病变呈弥漫性分布；存在坏死的证据；结节性再生与纤维化并存；以及正常结构紊乱并伴有血管改变。

1977年，世界卫生组织（WHO）的专家基于形态学资料，提出以下标准：1. 病变应呈弥漫性，以排除局部或灶性病变；2. 存在坏死，以排除先天性肝纤维化；3. 必须存在结节性再生和弥漫性纤维化，以排除再生性结节样增生；4. 必须存在结构模式的扭曲和血管改变。这些标准可将肝硬化与外观相似的疾病区分开来。无再生结节的纤维化，以及无纤维化的结节，都不是真正的肝硬化。发育不完全的肝结节、无纤维化的结节（结节性再生性增生）以及先天性肝纤维化（即广泛纤维化而无再生结节）也都不是真正的肝硬化。因此，单纯纤维化是同一病变进程中较早的阶段，而不是与肝硬化等同的状态。脂肪堆积也不属于定义的一部分，因为它可能出现在肝硬化的肝脏中，但并不能界定肝硬化。有时，肝硬化的肝脏会出现脂肪蓄积，与正常的深红褐色相比，颜色更苍白、偏黄。

组织学分期

在METAVIR纤维化评分系统中，肝硬化属于最高等级F4，临床上再将其分为代偿期和失代偿期。肝硬化阶段（METAVIR F4）大致分为两期：代偿期和失代偿期，其中临床失代偿以出现腹水、静脉曲张出血、肝性脑病和黄疸为标志。部分病理学分级方案会根据间隔的厚度和结节数量进一步细分4期，从间隔大多较薄的轻度病例，到间隔非常宽厚或结节众多的重度病例：

4A：轻度肝硬化；明显分隔，轮廓圆润或可见结节；大多数间隔较薄（允许1条较宽的间隔） 4B：中度肝硬化，至少有2条较宽的间隔 4C：重度肝硬化，至少有1条非常宽的间隔或大量微小结节

结节类型根据结节大小进行分类。小结节型肝硬化的结节大小均匀细小（直径小于3毫米），并伴有厚而规则的结缔组织带。大结节型肝硬化的结节大小不一，直径从约3毫米到5厘米不等，周围环绕宽阔的纤维带。结节内仍保留一定程度相对正常的小叶结构，包括门管区和终末肝静脉。大结节周围的纤维带厚薄不一。混合型则同时包含两种大小的结节。

这一形态特征可以提示病因。小结节改变见于酒精性肝病、血色病、肝静脉流出道梗阻、慢性胆道梗阻、空肠回肠旁路术后以及印度儿童肝硬化。大结节改变则更常见于乙型和丙型肝炎、α1-抗胰蛋白酶缺乏症和原发性胆汁性胆管炎。这两种形态并非固定不变。某些肝病（如酒精性肝病）可能先表现为小结节型肝硬化，随后肝细胞再生并形成较大的结节。因此，形态学分类被认为其临床实用性不如病因学分类。

肝功能丧失

瘢痕取代了有功能的组织，因此肝脏往往因肝细胞减少而体积缩小，又因纤维瘢痕组织的存在而变硬。这种萎缩带来了功能上的代价。随着有功能的肝细胞数量减少，肝脏的合成、解毒和代谢能力同步下降，这种功能丧失正是后期临床功能衰竭的根源。肝硬化是一种慢性肝病，其特征是正常组织被纤维组织取代，功能性肝细胞随之丧失。

肝内门静脉血流阻力

结构改变还会阻碍血液流经肝脏。再生结节可压迫肝静脉并阻碍回流。血管张力也随之升高。在肝硬化中，内皮素-1的生成和受体敏感性增强，而一氧化氮的生成减少，导致肝内血管收缩和阻力增加，从而引发门静脉高压。窦状隙内衬的星状细胞收缩进一步加剧了这一过程，因为肝窦中星状细胞（HSC）的收缩作用所介导的血管重塑会加重血管阻力的升高。门静脉压取决于流入量以及血液在肝内遇到的阻力，即门静脉压是门静脉血流量与肝内阻力的乘积。因此，门静脉高压是由这两个变量的变化共同驱动的，其中肝内阻力成分是后续血流动力学并发症的结构基础。

病因与危险因素

肝硬化是一种常见的终末状态，而非单一疾病，其病因因地理位置、经济条件和研究时段而异。长期以来，慢性病毒性肝炎在许多地区都是肝硬化的最主要来源。在中国，病毒性肝炎仍是主要病因。疫苗接种和有效治疗已减少了感染人数，但剩余的感染人群仍然庞大，足以使病毒性疾病在当地保持主要驱动因素的地位，总体病例数依然可观。在中东和非洲的大部分地区，丙型肝炎（尤其是HCV）仍是主要病因。乙型肝炎与丙型肝炎对治疗的反应有所不同。直接抗病毒药物可以在大多数接受治疗的患者中清除丙型肝炎病毒，这改变了病因构成的平衡。随着治疗手段的进步以及丙型肝炎病毒感染治愈的可能性提高，肝硬化的主要病因已更多地转向NAFLD和饮酒。但治愈并不能消除所有风险，因为已形成纤维化的患者仍可能发生肝细胞癌。乙型肝炎则更难根除。长期使用核苷（酸）类似物治疗可抑制病毒复制并延缓疾病进展，但很少能清除肝细胞中作为病毒DNA储存库的cccDNA，因此大多数患者需要持续治疗。一项前瞻性队列研究发现，在接受过抗病毒治疗的慢性乙型或丙型肝炎患者中，存在代谢性脂肪变性者发生肝硬化的校正风险比更高，提示在病毒得到控制或清除后，MASLD的作用可能会变得更加突出。

酒精相关性肝病（ALD）由累积暴露所驱动。流行病学综述认为，每日饮酒（相对于间歇性狂饮）、饮酒量更大、酗酒持续时间更长以及女性，都与更高的肝硬化风险相关。一个常被引用的估计是，每天饮用40克酒精并持续10年，与肝硬化风险增加相关。性别会显著改变这一阈值。在一项纳入两百多万人的荟萃分析中，与长期戒酒者相比，女性每天饮用1至2份酒精饮料与肝硬化风险增加相关，而男性则无此关联。女性在每个饮酒量水平上的风险都更高。生物学解释包括：女性的基础酶活性低于男性，因此酒精毒性和肝损伤更高。体内水分含量较少也使得同等剂量下血液酒精浓度更高。在一项斯堪的纳维亚病例对照研究中，每天饮酒超过100克的男性，其比值比从1.0升至31.4；从不饮酒的女性比值比为2.2，每天饮酒超过100克的女性则升至44.8。并存因素同样重要。同一研究报告称，饮酒量、慢性乙型和丙型肝炎病毒感染均与肝硬化风险各自独立相关。

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）旧称非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），现已成为增长最快的病因。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）一词将正式改称为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），而非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）现称为代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）。此次更名旨在减少病耻感，并更准确地指明主要驱动因素。目前的诊断要求存在肝脂肪变性，并且至少具备五项心脏代谢危险因素中的一项。流行病学格局的转变十分显著。在一项针对美国退伍军人的研究中，美国退伍军人肝硬化的首要病因已从病毒性肝炎转变为脂肪性肝病（SLD）。不同国家中该病因所占比例差异很大，报告的数字从韩国和巴西的2%到加拿大的18%不等。其发病机制与肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病密切相关。该共识框架反映了与胰岛素抵抗相关的代谢功能障碍在这一多系统疾病发病机制中所起的作用。同时饮酒超过特定阈值的患者归入另一类别，即MetALD。对于存在脂肪变性、至少具有一项心脏代谢危险因素，且女性每日饮酒量超过20克、男性每日饮酒量超过30克的个体，其分类称为MetALD。由于这些类别相互重叠，脂肪性肝病现已被用作涵盖性的统称。

其他病因较为少见，但同样重要，且往往因为可以治疗而被识别出来。自身免疫性肝炎、原发性胆汁性胆管炎和原发性硬化性胆管炎会引起肝细胞或胆管的免疫介导损伤。遗传性疾病包括血色素沉着症（铁过载）、威尔逊病（铜过载）以及α1-抗胰蛋白酶缺乏症，后者中错误折叠的蛋白质在肝细胞内蓄积。某些药物（包括甲氨蝶呤和胺碘酮）以及某些毒素可导致慢性损伤和纤维化。伴随右心衰竭或缩窄性心包炎而发生的淤血性肝病，会导致慢性肝窦淤血，并最终可能引起纤维化。在一项南美系列研究中，病毒性病因占19.8%，自身免疫性肝病占18%，单独的酒精相关性肝病占16.3%。

当标准评估未发现任何病因时，该病症被称为隐源性肝硬化。当前分类在脂肪性肝病中设立了隐源性类别，即隐源性脂肪性肝病（Cryptogenic SLD），它是五大类之一。许多患者存在不止一个促成因素，这些病因有时会相互重叠。在同一项南美系列研究中，若纳入所有组合，与MASLD相关的病因占39.3%。因此，识别每一个并存的驱动因素非常重要，因为每一个都可能独立影响疾病进展和治疗选择。

发病机制：从肝损伤到纤维化和结节

肝硬化始于肝细胞损伤。病毒感染、酒精、脂肪堆积和毒素都会通过细胞凋亡和坏死杀死肝细胞，垂死细胞释放的碎片和危险信号会招募先天免疫细胞。其中最重要的是肝脏固有的巨噬细胞，即库普弗细胞（Kupffer cells）。CXCL6等趋化因子信号可促使库普弗细胞释放TGF-β1，从而将免疫反应与纤维化反应直接联系起来。浸润的中性粒细胞和淋巴细胞进一步增加了细胞因子的负荷，使损伤持续存在，而不是自行终止。因此，纤维化是在持续炎症和细胞死亡的刺激下，细胞外基质蛋白（包括胶原蛋白和纤连蛋白）过度积累的结果。

星状细胞活化与基质沉积

在健康肝脏中，主要的基质产生细胞是肝星状细胞。它们在胞质脂滴中储存视黄酯，约占肝脏常驻细胞的10%，在肝脏健康时保持静止且不增殖。经过反复损伤后，这些细胞会从静止的维生素A储存细胞转变为增殖性的肌成纤维细胞。活化的肌成纤维细胞随后大量产生I型胶原蛋白和α-平滑肌肌动蛋白，使正常的Disse间隙被形成瘢痕的基质填满。

核心的促纤维化信号是转化生长因子-β（TGF-β）。它通过SMAD依赖性及其他通路，驱使星状细胞向肌成纤维细胞表型转化，增加基质合成，并调节免疫反应。同一细胞因子在健康肝脏中的作用则较为复杂：在发育和再生过程中，它抑制细胞生长并促进凋亡。然而，当慢性损伤使TGF-β水平持续升高时，它会维持星状细胞的活化，并促成大范围的肝细胞死亡，这种转变使平衡偏向纤维化。对TGF-β1的研究还发现了反馈环路，即信号分子与其受体相关伙伴相互增强，这有助于解释为何在最初的触发因素减弱后，纤维形成仍能持续。

再生结节与间隔

仅有纤维化并不构成肝硬化。决定性的一步是再生结节的形成。存活的肝细胞不断分裂以补充丢失的组织，逐渐增大的实质岛被富含胶原的条带包围。有血管的纤维间隔将门管区彼此相连，并与中央静脉相连，因此肝细胞岛被间隔包绕，不再含有中央静脉。这种正常小叶结构的丧失是结构性改变，随后会限制门静脉血流。其他损伤类型也可能导致类似结果，而再生结节和纤维间隔是已形成疾病中最一致的特征。

血管重塑与毛细血管化

窦状隙内皮在这一过程的早期即发生改变。正常情况下，窦状隙的内皮细胞具有窗孔，允许血液与肝细胞之间自由交换。肝损伤会导致内皮功能障碍，窗孔消失并沉积基底膜，这一过程称为毛细血管化。它在血液与实质之间形成物理屏障，并增加肝内阻力。毛细血管化可能在明显纤维化形成之前就已开始，损伤还会在窦状隙内引起血管收缩和血管生成。血管损伤还可能自我放大：一种提出的模型描述了窦状隙内皮损伤、液体转移和血管压迫导致肝静脉阻塞的过程，这一序列产生了许多肝硬化肝脏中所见的淤血。

损伤-修复循环与修饰因素

肝硬化沿着一个循环进展：每一轮细胞死亡都会引发修复，而修复又会产生更多基质和异常血管，进而使下一次损伤的破坏性更强。由于这一过程由持续炎症驱动，去除病因通常可以减缓进展。未受控制的纤维化可进展为肝硬化，并最终因门静脉高压导致肝衰竭，不过若去除损伤来源，纤维化是可以逆转的。进展速度在个体之间差异很大。性别、年龄、遗传变异以及肥胖和糖尿病等代谢合并症，都被认为会影响这一循环的推进速度，但各因素的相对权重因病因而异，且尚未完全量化。

自然病程：代偿期与失代偿期

代偿期

临床上通常把肝硬化的病程描述为先有一段无症状的时期，随后进入明显的症状期。无症状的阶段称为代偿期，其定义是没有黄疸、腹水、静脉曲张出血和脑病。许多患者的代偿状态可以持续数年，尤其是在整体健康状况得到良好管理的情况下。但无症状并不等于病情稳定。在这一时期，肝脏结构改变、门静脉压力升高、全身炎症和血流动力学变化不断累积，增加了发生临床事件的风险。（其自然病程的特点是存在一个无症状阶段，称为“代偿期”肝硬化；肝硬化可以在很多年内保持代偿状态。随着肝硬化病情进展，患者会出现多种风险因素，包括肝脏结构改变、门静脉高压（PHT）、全身性炎症以及血流动力学改变，这些都会增加临床失代偿的风险。）

失代偿事件

进入失代偿期的标志是首次出现腹水、门静脉高压性消化道出血、肝性脑病或黄疸。这些表现要么反映门静脉压力升高的后果，要么反映肝功能衰竭，任何一种的出现都标志着病情转入失代偿期。在大多数研究中，腹水通常是失代偿的首发征象。在这些事件中，腹水是最常见的首次失代偿表现，其出现之后往往会发生后文关于静脉曲张出血和肝性脑病所述的更严重并发症。失代偿还可能成簇出现：消化道出血、肾功能损害、肝肺综合征和脓毒症都可能加速病程进展，而肝细胞癌则可以在任何阶段加速病情发展。

转归速率与预后

据估计，患者从代偿期进展到失代偿期的速率约为每年5%–7%。从代偿期到失代偿期的转变发生速率约为每年5%–7%。两个阶段之间的生存差距很大。代偿期肝硬化（CLC）患者首次出现失代偿被视为预后的分水岭，因为其中位生存期会从CLC的10–12年大幅缩短至失代偿期肝硬化（DLC）的仅1–2年。在一项队列研究中，代偿期患者的一年生存率为95%，而失代偿期患者为61%。诊断时即存在失代偿的患者，其死亡的相对风险约为代偿期患者的2.6倍。代偿期肝硬化患者的死亡大多发生在其进展为失代偿期之后。因此，住院记录中以非择期就诊的失代偿病例为主，这些病例消耗了大量医疗系统资源。随着并发症不断累积，患者的生活质量也会下降，但下降程度在个体之间差异很大。

慢加急性肝衰竭

慢加急性肝衰竭（ACLF）指已有慢性肝病的患者突然出现病情恶化，其严重程度超过一般的急性失代偿。ACLF以器官衰竭（OF）为定义，有别于肝硬化单纯的“急性失代偿”（AD）。EASL-CLIF框架使用改良的序贯器官衰竭评分，评估六个系统（肝脏、肾脏、脑、凝血、循环和呼吸）的功能衰竭情况。ACLF发生的核心病理生理机制是强烈的全身性炎症反应，这也是该综合征区别于AD的关键所在。两者的预后差距十分明显：ACLF患者的28天死亡率为20%或以上，而无ACLF的急性失代偿期肝硬化患者则为5%或以下。

目前对其定义仍不统一。亚太肝病学会（APASL）标准将胆红素阈值设定为5 mg/dL，而EASL-CLIF则在失代偿期肝硬化中以12 mg/dL作为肝衰竭的标准。诱发因素也因地区而异：西方系列研究中以酒精性肝病为主，而乙型肝炎相关的ACLF在中国最为常见。在EASL-CLIF CANONIC研究中，主要诱发因素包括细菌感染（32.6%）、近期饮酒（24.5%）和消化道出血（13.2%）。

可逆性

肝硬化曾被视为不可逆的终点。这一观点已经发生改变。尽管此前认为纤维化是不可逆的过程，但近期证据令人信服地表明，在致伤因素去除后，多个器官的纤维化可以消退。肝脏的再生能力使其纤维化的消退比其他组织更易实现，这已在接受放血疗法治疗的血色素沉着症患者，以及成功抑制并清除慢性乙型和丙型肝炎病毒感染后的患者中得到证实。从机制上看，纤维化消退涉及瘢痕组织的吸收、产生胶原的肌成纤维细胞和活化肝星状细胞的减少，以及细胞外基质的降解。在一项针对乙型肝炎患者的长期研究中，大多数对治疗有应答的晚期纤维化或肝硬化患者，其组织学证实的坏死性炎症和纤维化评分均呈进行性下降。

对于已形成的结节性肝硬化实现完全逆转，证据则要薄弱得多。纤维化的消退并不等同于肝硬化的逆转，因为在纤维化已消退的肝脏中，血管异常依然存在。潜在的基因改变也仍然存在，因为即使纤维化被观察到消退，肝细胞内的驱动突变依然存在。成熟瘢痕难以消散：在一项实验模型中，较为成熟的瘢痕即使经过较长时间，也未能完全消退。此外，不能假定所有患者的病变都会消退，仍有相当比例的患者病情未见消退，甚至继续进展。尽管纤维化转为不可逆的确切时间点尚不清楚，但逆转通常只在肝硬化的早期阶段才能实现，晚期疾病的结节性结构则很少能够恢复。

临床表现与体征

肝硬化通常起病缓慢，表现缺乏特异性。早期症状一般较轻，可能包括乏力、食欲减退、恶心和/或呕吐，以及不明原因的体重下降。患者也常见腿部、足部或踝部水肿，以及容易出现瘀斑或出血。只有在肝功能下降后，较明显的症状才会出现（3-4），因此早期表现往往只是模糊的身体不适感，而不是某个明确的主诉。

许多患者未能早期确诊，很大程度上是因为代偿期通常没有症状。多数情况下，直到肝损伤十分严重时，肝硬化才会表现出体征或症状。在实际中，这种疾病常常是偶然发现的，例如在进行腹部超声检查或因其他原因抽血时被意外发现。一些实验室指标的变化可能早于任何临床症状出现：血液中白细胞和血小板减少可能是肝硬化的最早信号。因此，即使患者自我感觉良好，血小板计数偏低也应引起重视。

体格检查时，临床医生会寻找几种典型体征，包括肝脏或脾脏肿大、男性乳房发育、因积液而腹部膨隆、下肢水肿、手掌发红、皮肤出现蜘蛛状红色血管、男性睾丸变小、腹壁静脉扩张，以及眼睛或皮肤发黄。其中两项有特定的表现：蜘蛛痣是细小血管从一个中心点向外辐射的小型红色病变，手掌发红则表现为整个手掌泛红。临床医生还会让患者双臂向前平伸，检查是否有细微震颤。黄疸引起的皮肤和眼睛发黄，是因为肝脏无法有效代谢胆红素，导致胆红素在血液中蓄积。血管和性激素方面的改变通常归因于肝脏清除雌激素的能力受损，同时雄激素的生成减少，这也解释了为何男性会出现男性乳房发育和睾丸萎缩，女性则会出现月经紊乱。门静脉高压可导致脾脏截留白细胞和血小板，由此引起的脾脏增大称为脾肿大。较少见的情况下，还可见到杵状指，即指尖增宽、比正常情况更圆钝。

肝硬化中常见的一些症状通常不会危及生命，但会显著影响生活质量，且往往处理不佳。瘙痒是其中最常见的症状；皮肤发痒而无可见皮疹是典型表现，治疗上通常使用保湿剂和抗组胺药，但许多疗法效果有限。肌肉痉挛是骨骼肌发生的不自主、疼痛性收缩，可能在静息时出现，也可能剧烈到将人从睡梦中痛醒。其发生率很高：肌肉痉挛可影响多达68%的患者，并可能干扰睡眠和身体功能。睡眠问题也十分普遍，失眠和白天过度嗜睡最多可影响80%的患者。性功能障碍常被忽视。男性中常见勃起功能障碍、性欲减退和睾丸萎缩。女性可能出现性欲低下、性交疼痛、无法达到性高潮以及停止排卵。女性即使并未进入绝经期，也可能出现月经停止。

就诊较晚是肝硬化诊疗中的一个主要问题。在一项纳入476例患者的回顾性队列研究中，半数患者（50.0%）在基线时已处于失代偿期肝硬化。酒精相关性肝病患者通常在更晚的阶段就诊，且Child-Pugh评分和MELD评分更高。诊断往往始于偶然发现的异常，而非症状：肝病通常是在实验室或影像学检查发现异常并进一步检查后才被确诊的，例如轻度升高的肝酶、血小板减少或凝血功能障碍。由于代偿期无症状，代偿期肝硬化通常不易察觉，往往直到发生失代偿时才被诊断出来。在各类失代偿事件中，腹水最为常见，通常也是最先出现的失代偿事件，并且往往是促使患者最终就医的原因。

门静脉高压

门静脉高压是门静脉系统内压力的病理性升高。肝硬化时门静脉高压由两个相互重叠的变化引起。第一个是血液进入肝脏时遇到的阻力增加。阻力增加的大部分来自肝脏结构的扭曲，即纤维化和再生结节，约三分之一来自肝内血管收缩。这种收缩与活化的星状细胞和收缩的肌成纤维细胞有关，并且对血管扩张剂有反应。第二个是血流输入量增加。内脏血流量增加也会加重并维持门静脉高压。多数观点认为，肝脏阻力升高是触发因素，之后门静脉血流输入量的增加维持了升高的压力。

门静脉压力通常用肝静脉压力梯度（HVPG）估测，即楔入肝静脉压与游离肝静脉压之差。测量时，通过颈静脉或其他静脉通路置入球囊导管。健康人的数值通常在2至5 mmHg之间；数值达到5 mmHg或以上提示门静脉高压，达到10 mmHg或以上则定义为具有临床意义的门静脉高压（CSPH）。6至9 mmHg的读数一般被认为属于亚临床范围。达到12 mmHg或以上时，还与静脉曲张出血的风险相关。由于该检查有创且不易普及，食管或胃静脉曲张的存在，以及伴有脾大的血小板减少，被视为替代指标。在接受治疗的患者中，使用β受体阻滞剂治疗后，若HVPG下降20%或以上，或降至12 mmHg以下，则出血、腹水和自发性细菌性腹膜炎的风险明显降低。

门体侧支循环是机体对门静脉血流受阻的一种反应。这些血管由门静脉系统与上、下腔静脉之间原本存在的通道开放并扩张而形成。它们使血液绕过肝脏，但并不能完全缓解压力。即使门静脉血流全部经侧支分流，门静脉高压仍会持续存在，因为内脏血管扩张（主要由一氧化氮介导）使门静脉血流输入量持续增加。临床上最具后果的侧支是食管和胃静脉曲张，其破裂是肝硬化患者出血的主要原因。

脾脏肿大是门静脉压力升高最早出现的可见后果之一。在36%至92%的肝硬化患者中可发现脾大，其中11%至55%的患者出现脾功能亢进的临床综合征。脾功能亢进定义为脾大合并一种或多种血细胞成分减少。脾功能亢进不同于单纯脾大：它描述的是一种功能性综合征，即肿大的脾脏因血细胞滞留和/或破坏而引起血细胞减少。血小板减少是最常见的表现，因为血小板对脾脏隔离最为敏感；白细胞减少，尤其是中性粒细胞减少，则较少见。正常情况下，约30%的血小板总量以可交换池的形式存在于脾脏中，而在脾功能亢进时，这一滞留部分会增加。脾功能亢进引起的血小板减少不会导致与之相称的止血功能缺陷，因为血小板总数基本保持不变，只是发生了重新分布。白细胞减少源于白细胞破坏增加或滞留，这些患者中出现的贫血也是另一个促成因素。肝脏合成血小板生成素（一种刺激血小板生成的激素）减少，也会加重肝硬化患者的血小板计数降低。伴有出血的严重血小板减少，可能需要行脾切除术或部分脾栓塞术进行处理；经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）并不能纠正血小板减少。治疗潜在病因后，血细胞减少可能改善。在一项针对丙型肝炎肝硬化患者的多中心研究中，直接抗病毒药物治疗后4周，血小板减少和白细胞减少有所改善，其中血小板减少在之后一年中继续逐步好转。

腹水、自发性细菌性腹膜炎与肝肾综合征

腹水：病理生理、分级与处理

腹水是指腹膜腔内游离液体的积聚，是肝硬化最常见的失代偿并发症。2021年AASLD指南指出，约5%至10%的代偿期肝硬化患者每年会出现腹水，而腹水出现后，五年生存率会从约80%降至约30%。其机制源于门脉高压。主要由一氧化氮及其他血管扩张物质介导的内脏动脉小动脉扩张，使有效动脉血容量下降。肾脏随之潴留钠和水，肾素-血管紧张素-醛固酮系统、交感神经系统以及抗利尿激素的分泌都维持着这种潴留。液体从肝窦和内脏淋巴管渗出并聚集在腹膜腔内，因此即使有效循环血量仍然不足，体内的钠和水储存量却持续增加。

腹水按液体量分级，从1级（仅能通过影像学检测到）到3级（大量或张力性腹水）。腹水也可依据利尿剂反应进行分类。若腹水无法被动员消除，或在治疗后早期复发，并且原因是利尿剂抵抗或利尿剂相关并发症导致无法使用有效剂量，则被认为是难治性腹水。国际腹水俱乐部将其区分为利尿剂抵抗型和利尿剂不耐受型。约5%至10%的腹水患者会出现难治性。所有出现新发腹水、腹胀加重或疑似感染的患者都应进行诊断性穿刺，因为腹水液分析既有助于判断感染，也有助于评估病因。

一线治疗依赖限制饮食中的钠摄入，通常限制在每日约2克（88毫摩尔），并结合醛固酮拮抗剂为基础的利尿剂治疗。对治疗无效的患者需要反复进行大量放腹水（通常指超过5升），每移除1升腹水需静脉输注约6至8克白蛋白。白蛋白是预防放腹水后循环功能障碍最有效的措施，EASL指南也优先推荐其作为扩容剂，而非其他血浆扩容剂。一次性移除大量腹水，尤其是超过8升时，存在引发循环波动的风险。对部分选定患者，经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）是另一种选择，相关内容在门脉高压和移植的章节中讨论。

自发性细菌性腹膜炎

自发性细菌性腹膜炎（SBP）是指在没有可通过手术治疗的腹腔内感染源的情况下，腹水发生的感染。当腹水中性粒细胞计数达到约每立方毫米250个细胞或更多时即可诊断，诊断时需综合分析细胞计数、培养结果和蛋白测定。患者通常表现为腹痛、发热或肝性脑病，但许多患者症状轻微，因此对住院的腹水患者应保持较低的穿刺指征阈值。治疗方案为静脉使用第三代头孢菌素，对于胆红素、肌酐或尿素水平升高的患者，应同时给予白蛋白，因为这可降低肾衰竭和死亡的风险。

预防主要针对高危患者。曾发生过一次SBP后，建议长期口服诺氟沙星或环丙沙星。消化道出血期间可使用单剂量或短疗程头孢曲松，对于腹水蛋白较低（低于约1.5克/分升）且同时伴有肾功能不全或晚期肝衰竭的患者，可考虑进行一级预防。2021年指南强调，抗生素耐药性的日益增长已改变了预防用药的选择，因此现在需要根据不同人群重新考虑以往的用药方案。

肝肾综合征

肝肾综合征（HRS）是一种功能性肾脏衰竭，发生于伴有腹水的晚期肝硬化患者中。肾脏在结构上没有损伤，该病症反映的是对上述循环变化产生的强烈肾血管收缩。这是一种排除性诊断。国际腹水俱乐部的标准要求：患者须有肝硬化伴腹水；符合既定肌酐标准的急性肾损伤（48小时内肌酐升高至少0.3毫克/分升，或高于基线至少50%）；在停用利尿剂并给予白蛋白扩容（通常为每日每公斤体重1克）至少两天后，肾功能仍无持续改善。此外，还必须排除休克、当前或近期接触肾毒性药物，以及存在结构性肾病的迹象，例如明显蛋白尿、镜下血尿或肾脏超声异常。由于这些标准依赖于反复测定肌酐，如何更早做出诊断一直是修订的重点。

肝肾综合征分为1型和2型。1型进展迅速，肌酐约在两周内翻倍；2型发展较慢，通常与难治性腹水相关。1型预后较差。治疗方法是血管收缩剂与白蛋白联合使用。特利加压素是一种加压素类似物，也是美国食品药品监督管理局唯一批准用于肾功能迅速下降的肝肾综合征的药物，在条件允许时通常作为首选。去甲肾上腺素，或米多君联合奥曲肽，则是替代方案。基线肌酐越低，治疗越可能有效，这也支持在符合标准的情况下尽早开始治疗。肾脏替代治疗可以作为过渡手段，帮助患者等待肝移植，而对大多数肝肾综合征患者而言，肝移植仍是唯一的根治方法。

肝性脑病

发病机制

肝性脑病（HE）是由肝功能不全和/或门体分流引起的神经精神综合征。现代对其机制的认识最早形成于19世纪90年代，当时巴甫洛夫和嫩茨基的团队发现，门腔分流会使血液和脑内的氨水平升高，并引起明显的行为改变。肠道细菌将蛋白质消化的副产物尿素转化为氨，肝脏再将氨转化为尿素，经肾脏排出。在肝硬化中，肝功能受损使氨代谢减弱，从而加重高氨血症。血液经自发性或经颈静脉途径形成的分流绕过肝脏，会使血氨进一步升高（经颈静脉肝内门体分流术TIPS同样如此）。

脑组织本身没有有效的尿素循环。氨主要在星形胶质细胞中被清除：谷氨酰胺合成酶几乎只存在于星形胶质细胞中，它将氨与谷氨酸结合生成谷氨酰胺。谷氨酰胺的积累会将水分吸入星形胶质细胞，导致细胞肿胀和脑水肿，同时氨负荷也会干扰神经传递。有一种模型认为，星形胶质细胞对氨的处理会增强GABA介导的抑制作用，从而降低脑能量需求，这或许可以解释为何该病通常是可逆的。不过，氨并非全部原因。部分重症肝性脑病患者的血氨浓度正常，而在对照试验中给肝硬化患者输注氨，也并不能可靠地诱发肝性脑病。研究认为，全身性炎症起决定性作用：血脑屏障通常对氨基本不通透，但全身性炎症会削弱其屏障功能，使氨进入中枢神经系统。研究中提到的其他因素还包括锰、低钠血症，以及循环中的肿瘤坏死因子α（TNFα），其水平与肝硬化患者肝性脑病的严重程度相关。

诱发因素

大多数显性肝性脑病发作都能找到明确的诱因。已知的诱发因素包括便秘、消化道出血、感染、低钠血症，以及脱水或利尿剂过量。镇静类药物和高蛋白饮食也被认为与之有关。在一项针对132例显性肝性脑病入院病例的研究中，感染是最常见的诱因（49.2%），其次是电解质紊乱（41%）、便秘（33.3%）和消化道出血（16%）。因此，感染（尤其是自发性细菌性腹膜炎）是临床上必须排除的重要因素。由于诱因往往可以纠正，治疗诱因被认为是逆转急性发作最重要的一步。

临床谱系与分级

肝性脑病的表现从轻微到严重不等，其谱系从显性肝性脑病（OHE）延伸到轻微肝性脑病（MHE）。最广泛用于床旁评估的是西黑文（West Haven）分级系统，它将症状分为0至4级。0级和I级属于隐匿期。I级表现为轻微的意识障碍、注意力持续时间缩短、欣快或焦虑，以及进行简单加减法时的轻度障碍。轻微肝性脑病没有明显体征，只能通过专门的心理测验或神经生理学检查发现；心理测量肝性脑病评分是公认的参考测试（包括五项纸笔测验）。显性肝性脑病从II级开始，表现为嗜睡或淡漠、时间定向障碍、明显的人格改变、行为失常，并出现扑翼样震颤。III级和IV级则逐步发展为意识模糊和昏迷。由于临床表现差异较大，国际肝性脑病与氮代谢学会将轻微肝性脑病和I级合并为单一的隐匿型类别，以便统一诊断显性肝性脑病。扑翼样震颤是一种不自主的拍击样震颤，是分级的关键依据，它比最早期的变化更容易被临床识别。I级时也可能出现扑翼样震颤，但II级才是西黑文分级最可靠的界限。

治疗与预后

治疗有两个目标：纠正急性发作，并预防复发。乳果糖和利福昔明是预防肝硬化患者显性肝性脑病的标准治疗方案。乳果糖是一线药物；对于仅使用乳果糖单药治疗的患者，首次发作后6个月内显性肝性脑病的累积复发风险为40%。加用利福昔明可降低这一风险。与单用乳果糖相比，联合利福昔明可显著降低显性肝性脑病的复发风险及与肝性脑病相关的住院率，且不影响耐受性。在2024年发表的一项后续试验中，单用利福昔明治疗者6个月内显性肝性脑病发作的发生率更低（23.2% 对比 49%）。其他选择包括静脉注射L-鸟氨酸-L-天冬氨酸和口服支链氨基酸，可作为常规治疗无效患者的替代或补充方案。除非感染和静脉曲张出血等诱发因素已得到良好控制，或肝功能及营养状况已改善，通常应持续预防性用药。

复发具有重要的预后意义。反复发作会导致住院次数增加；在一项队列研究中，利福昔明组与肝性脑病相关的住院率显著更低（12.7% 对比 30.5%）。TIPS术后，年龄较大和既往有肝性脑病发作史被确定为肝性脑病的危险因素。肝性脑病通常呈发作性，因此多数情况下是可逆的，但每次复发都会加重残疾负担，并增加死亡风险。

静脉曲张出血及其他消化道出血

门体静脉扩张后出血是肝硬化最危险的并发症之一。当侧支循环因门静脉压力升高（门静脉高压）而扩张时，食管下段和胃上部的黏膜下层会形成静脉曲张。肝硬化合并静脉曲张的患者中，有30%–40%会发生出血。临床处理通常分为三个阶段：一级预防、急性发作的控制，以及预防再出血的二级预防。

形成与风险分层

食管静脉曲张依据大小和内镜下表现进行分级。带有纵向红色条纹（称为"红色条索征"）的小静脉曲张提示出血风险较高，内镜检查时即可通过评估这些标志物判断出血风险。大静脉曲张以及伴有红色征象的静脉曲张共同构成高危组。肝功能（通常以Child–Pugh分级表示）可提供进一步的预后信息，失代偿期患者的风险更高。胃静脉曲张则根据解剖位置单独分类，其治疗方法不同于食管静脉曲张。部分患者可通过无创检查排除有临床意义的静脉曲张。肝脏硬度低于20 kPa且血小板计数高于150,000/μL的患者，需要治疗的静脉曲张风险较低，可免做筛查性内镜检查。

急性出血的处理

治疗在内镜检查前即已开始。慢性肝病或肝硬化患者出现上消化道出血时，应先假定出血来自静脉曲张，并尽早（最好在30分钟内）开始使用血管活性药物，如特利加压素或生长抑素/奥曲肽。血管活性药物一般需持续数天；一项指南建议持续至止血，或最长5天。经验性抗生素治疗是标准做法。头孢曲松因对革兰氏阴性菌有良好覆盖而成为首选抗生素；在疾病晚期，尤其是喹诺酮类耐药菌高发的中心，静脉注射头孢曲松（1 g/天）可能更为合适。

应尽快进行内镜检查。一项指南建议，应在12小时内进行食管胃十二指肠镜检查（EGD），用于明确诊断并治疗静脉曲张出血，治疗方式为内镜下静脉曲张套扎术（EVL）或硬化剂治疗。食管静脉曲张首选EVL，因其成功率高于硬化剂治疗且不良反应更少；胃静脉曲张则首选组织胶或凝血酶注射作为初始治疗。输血应采取限制性策略：一项指南建议将血红蛋白维持在60–70 g/L以上，并需结合心血管疾病、年龄及持续出血等情况综合判断。凝血功能障碍和血小板减少仅在有临床指征时才予以纠正；对于病情稳定且无出血的患者，不建议输注血小板。

若药物和内镜治疗后出血仍持续，可采用球囊临时压迫止血作为过渡，但由于存在严重并发症的风险，球囊压迫通常不超过24小时。经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）是主要的补救方案。对于难治性出血，一项指南指出，8小时内进行的极早期TIPS（急诊TIPS）比8小时后进行的TIPS更能改善生存。对于肝功能严重受损的患者，一般应避免补救性TIPS；一篇综述指出，Child-Pugh评分超过13分的患者应避免使用。

预防

一级预防旨在预防首次出血，可选择非选择性β受体阻滞剂（NSBB）或EVL。普萘洛尔为首选药物，卡维地洛或纳多洛尔为替代选择。EVL适用于无法服用NSBB的患者，患者的个人偏好也会影响选择。对于无红色征象的小静脉曲张，β受体阻滞剂的获益尚不确定，因为其长期获益尚未得到证实。

二级预防在出血得到控制后开始，将NSBB与重复内镜套扎相结合，降低再出血的效果优于单独使用任一种方法。对于联合治疗后仍再次出血的患者，可考虑使用TIPS。

门静脉高压性胃病及其他出血来源

出血并不总是来自静脉曲张。门静脉高压性胃病会导致胃黏膜弥漫性改变，可能表现为慢性渗血，而非单次剧烈出血。消化性溃疡及其他病变在肝硬化中也可能出血。这种缓慢失血最常见的后果是缺铁性贫血，而脾功能亢进引起的血小板减少可能使其进一步加重。胃病的治疗包括NSBB治疗和补铁；对于严重且需依赖输血的出血，才考虑使用TIPS或内镜治疗。

肝细胞癌

在易引发肝细胞癌（HCC）的各类因素中，肝硬化肝脏的风险权重最大，因此建议对肝硬化患者进行监测（肝硬化是发生肝细胞癌的最大风险因素）。慢性乙型肝炎和丙型肝炎感染常会进展为肝硬化，是另外两个主要的前驱因素（肝硬化，以及乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）的慢性感染，是主要风险因素）。在全球范围内，该肿瘤是癌症死亡的主要原因之一，且大多数病例发生于肝硬化或慢性乙型肝炎患者中（肝细胞癌是全球癌症相关死亡的主要原因，大多数病例发生于肝硬化或慢性乙型肝炎患者）。肝硬化患者的年发病率通常被引用为约1%至8%，不过已发表的数据因病因和队列不同而有所差异（年风险在1%至8%之间变化）。

分子层面的机制被认为与慢性坏死性炎症有关。在纤维化、正在再生的肝脏中，反复发生的肝细胞死亡与代偿性增殖会增加获得致癌突变和表观遗传改变的几率；同时，炎症微环境以及库普弗细胞和淋巴细胞功能障碍，可能使癌前细胞逃避免疫控制。TERT启动子、CTNNB1（β-连环蛋白）和TP53的反复改变，是常被描述的常见事件之一。许多肿瘤被认为是由再生结节和发育异常结节逐步发展而来的，这也解释了为何肝硬化肝脏中的结节需要进行后续影像学随访。

包括AASLD、EASL和APASL在内的主要指南建议，对高危成年人每六个月进行一次腹部超声检查，可联合或不联合血清AFP检测（监测应每六个月进行一次，使用腹部超声，可联合或不联合AFP）。超声在最关键的地方恰恰最为薄弱：一项纳入32项研究的荟萃分析显示，其对任何分期肿瘤的敏感性为84%，但对早期疾病的敏感性仅为47%（32项研究（共13,367例患者）描述了在肝硬化患者中，联合或不联合AFP检测的影像学检查对HCC检出的敏感性。超声检出任何分期HCC的敏感性为84%（95%置信区间[CI] 76%–92%），但检出早期HCC的敏感性仅为47%）。同一分析发现，加入AFP后，早期病变的敏感性提高至63%，而单纯超声为45%（超声联合AFP与未联合AFP检出早期HCC的敏感性分别为63%（95% CI 48%–75%）和45%（95% CI 30%–62%））。不建议仅用AFP进行常规监测（不建议单独检测AFP用于常规监测）。早期分析认为AFP精确度太低，难以发挥作用，因此最佳策略仍存在争议；有人提出按风险分层的方案，以应对依从性差和假阳性的问题（这种"一刀切"的方法存在重要局限，包括敏感性欠佳、假阳性结果频繁、依从性差）。监测中发现的结节通常以无创方式确诊：在肝硬化肝脏中，若直径超过约1厘米的结节在增强CT或磁共振成像上显示典型的动脉期强化和廓清，通常即可确诊，因此活组织检查仅保留用于不典型病变。

治疗方案取决于肿瘤负荷、肝功能和门静脉压力。1996年提出的米兰标准将肝移植的适应证限定为：单个病灶直径不超过5厘米，或至多3个病灶且每个直径均不超过3厘米，并且无大血管侵犯或肝外转移；在该标准范围内，4年生存率约为75%（当肝移植仅限于早期肝细胞癌患者，即定义为单个病灶≤5厘米、至多3个独立病灶且均不超过3厘米、无明显大血管侵犯、无区域淋巴结或远处转移（即米兰标准）时，4年生存率可达75%）。根据巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期系统，2022年更新版本倾向于对符合米兰标准的多灶性肿瘤进行移植，并且不推荐在该范围内对多结节性疾病进行切除（仍符合米兰标准的多灶性疾病更适合肝移植，因为消融和切除的肝细胞癌复发风险较高。2022版BCLC分期系统不推荐对符合米兰标准的多结节性肝细胞癌进行切除）。对于门静脉压力和胆红素水平稳定的单发病灶，首选切除；而当两者升高时，则更倾向于移植（BCLC小组建议对门静脉压力和胆红素水平稳定的早期单发病灶进行肝切除。当门静脉压力或胆红素水平升高时，BCLC小组建议在可能的情况下进行肝移植）。直径2厘米及以下的极小单发肿瘤，通常优先选择射频消融而非切除（对于单个直径在2厘米以内的极早期肝细胞癌患者，BCLC小组选择射频消融而非肝切除）。当一线治疗不可行时，经肝动脉化疗栓塞术是常用的替代方案，部分超出米兰标准的中间期患者仍可考虑进行移植。晚期疾病则以全身药物治疗为主，例如单克隆抗体联合免疫治疗或多激酶抑制剂，具体选择受Child–Pugh分级限制。

复发是根治性治疗的主要局限。切除或消融术后，复发率据报道为50%至60%（这些治疗方法受高复发率（50%至60%）的限制）。肿瘤大小、AFP水平、是否存在肝硬化、微血管侵犯以及抗病毒治疗，均已被确认为复发的预后因素（肿瘤大小、血清甲胎蛋白、是否存在肝硬化、微血管侵犯以及抗病毒治疗的应用，已被确认为切除术后复发的预后因素）。

在病毒性肝硬化中，抗病毒治疗可显著改变癌症风险。直接抗病毒药物可使约95%接受治疗的患者治愈丙型肝炎，并改善肝功能（直接抗病毒药物（DAA）治疗可使约95%的人治愈HCV感染）。一项荟萃分析显示，获得持续病毒学应答的患者，其肿瘤发生率远低于未应答者，分别为每100人年1.54例和7.80例（丙型肝炎患者获得SVR后的HCC发生率（每100人年1.54例）显著低于未应答者（7.80例/100人年））。肝硬化仍是重要的影响因素，治愈后的发生率约为无肝硬化患者的三倍（SVR后，肝硬化患者发生HCC的风险比无肝硬化患者高出三倍）。基于干扰素和直接抗病毒药物的方案在这方面并无显著差异（我们未发现DAA与IFN治疗后SVR阶段HCC发生风险存在显著差异）。在一项纳入晚期纤维化HIV感染者的队列研究中，HCC的年发生概率从第一年的0.81%下降，三年后降至0.4%以下（HCC的年发生概率随时间下降，3年后降至0.4%以下）。使用抗病毒药物长期抑制乙型肝炎同样可以降低、但无法消除风险，因此在病毒得到控制后，通常仍需继续监测。

其他全身性并发症

肝硬化也会影响远离肝脏的器官。血流改变、循环毒素和慢性炎症会波及肺、心脏、骨骼肌、骨骼和凝血系统。这些并发症对预后的影响往往不亚于肝脏本身的损伤。

肺血管并发症

肺内血管扩张是肝肺综合征（HPS）的特征性病变，会导致动脉血氧合不良。在合并门静脉高压的肝硬化患者中，其发生率可达30%，并且与死亡风险增加一倍以上相关。诊断依据是肺泡-动脉氧分压差升高：在室内空气中，经典定义为大于15 mmHg；若患者年龄超过64岁，则定义为大于20 mmHg。肝损伤或门静脉高压时释放的介质，包括内皮素-1、TNF-α、细胞因子、一氧化氮和一氧化碳，被认为与血管扩张有关。肝移植是唯一通常能逆转肝肺综合征的治疗方法。

门脉肺动脉高压（POPH）是另一个不同的问题。HPS主要损害气体交换，而POPH会升高肺动脉压力，进而加重右心室负担。不同研究报告的肝硬化患者中其患病率差异较大：一项综述报告为2%–8%，另一项则为5%–10%。高动力循环（心输出量高、全身血管阻力低）被认为会增加肺内皮的切应力，促进血管重塑。由于这两种疾病通常无明显症状，所有肝移植候选者都应主动筛查。经药物治疗有反应的轻度至中度POPH，仍可能允许进行移植。

心脏改变

肝硬化性心肌病指的是只有在应激状态下才明显、静息时不易察觉的心脏功能障碍。其特征包括：在血流动力学应激条件下更为明显的收缩功能障碍、舒张松弛受损，以及常表现为QT间期延长的电生理改变。由于静息时通常无症状，该病经常未被识别。2005年世界胃肠病学大会标准采用左心室射血分数低于55%或收缩反应减弱，并结合舒张功能指标。2019年肝硬化性心肌病联盟标准则采用射血分数≤50%或整体纵向应变降低，并且满足以下至少三项：室间隔e′速度<7 cm/s，E/e′≤15，左心房容积指数>34 ml/m²，以及三尖瓣反流速度>2.8 m/s。标准的选择很重要：在一项纳入122例患者的队列中，蒙特利尔标准（67.2%）和CCC标准（55.7%）下的总体CCM患病率相近，且两者均显著高于ASE/EACVI标准（35.2%）。内脏血管扩张、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活以及内毒素血症被认为是其主要驱动因素。心输出量无法代偿性提高，可能是肝肾综合征或休克等肝硬化并发症的促成因素。目前尚无经过验证的针对该病的特异性治疗，因此建议临床医生在TIPS、腹腔穿刺和移植等操作过程中密切监测。

肌少症、营养不良与衰弱

肌少症（骨骼肌的全身性丢失）和衰弱（生理储备下降）都很常见。肌少症影响40%–70%的肝硬化患者，衰弱影响20%–50%的肝硬化患者，具体比例因人群和定义而异。其驱动因素包括高氨血症、全身性炎症、内分泌紊乱、营养不良和加速的饥饿状态、肠-肝-肌肉轴改变、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制以及缺乏活动。这两种情况对预后的预测价值超出MELD评分：它们可独立预测肝功能失代偿、住院、等待移植名单期间的退出以及死亡。缺乏活动会形成恶性循环：患者变得更加虚弱，更容易跌倒和住院，进而进一步减少活动。有监督的运动已显示出益处，肝硬化患者的运动干预已被证实可以改善肌肉功能和有氧能力，且不会诱发并发症。

低钠血症、凝血与骨骼

当肾脏无法排出游离水时就会发生低钠血症，这主要是因为有效动脉血容量下降后，非渗透性的抗利尿激素（血管加压素）释放增加。腹水和利尿剂治疗常是促成因素，血清钠降低通常提示疾病更为进展。治疗的核心在于：在可能的情况下停用利尿剂，限制游离水摄入，并处理诱发因素。其与肾功能的相互作用是失代偿期疾病中反复出现的问题。

肝硬化的凝血异常是一种重新平衡，而非单纯的缺乏。多数凝血因子的合成减少，导致凝血酶原时间延长，但抗凝蛋白的水平也随之下降。脾脏截留和血小板生成素合成减少会降低血小板计数，增加出血风险。与此同时，门静脉系统的血流淤滞和内皮改变又有利于血栓形成，包括门静脉血栓形成，因此同一患者可能同时存在出血和血栓风险。

骨矿物质密度降低和骨质疏松很常见，并会增加骨折风险。促成因素包括性腺功能减退、维生素D缺乏、体力活动减少、营养不良和胆汁淤积。骨折会加重残疾并增加住院率，因此在长期患病的人群中，骨密度是常规评估的内容之一。

诊断与无创评估

没有任何单一的实验室检查可以确立肝硬化的诊断。临床医生通常从一组检查开始，涵盖肝酶、胆红素、白蛋白、凝血时间和血常规。基础检查通常包括全血细胞计数、ALT、AST、白蛋白、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转移酶、总胆红素以及PT/INR。这些结果存在明显的盲区。在早期代偿期，实验室指标可能完全正常。转氨酶尤其容易造成误导：MUSC的研究人员报告，酒精相关性肝硬化患者的转氨酶水平往往接近正常，因此仅依赖这一项检查的临床医生可能漏诊。酒精性肝硬化患者的转氨酶水平几乎正常。血小板计数和凝血时间反映的是疾病对肝脏合成功能和血流动力学的影响，而非其病因；血常规若显示血小板减少，可能提示晚期肝病。血液检查还存在混杂因素：在极端年龄以及合并其他疾病（如全身性炎症、溶血、正在饮酒）的人群中，其结果的解读可能并不可靠。

血清学评分是筛查晚期纤维化的较廉价方法。FIB-4指数由年龄、AST、ALT和血小板计数计算得出。AASLD建议在检测晚期纤维化时优先使用FIB-4等简单检测，而非复杂的生物标志物；其较高的阴性预测值是它主要用于排除诊断的原因。这些评分在纤维化分级的各个阶段表现并不均衡：无创检测最适用于识别无纤维化至轻微纤维化（F0）或晚期纤维化（F3至F4）的患者，而在区分肝病的早期或中间阶段（F1至F2）时准确性较低。在一项针对脂肪性肝病患者的研究中，研究者发现FIB-4与振动控制瞬时弹性成像（VCTE）的一致性较差，且FIB-4的敏感性较低，这提示需要采用其他截断值或补充其他检查。

瞬时弹性成像通过测量肝脏硬度，在确认和排除肝硬化方面更为准确。VCTE基于剪切波在肝脏中的传播来确定肝脏硬度。在一项纳入93例脂肪性肝病患者的回顾性研究中，F4期纤维化的12.5 kPa截断值具有92%的敏感性，低于该阈值时可以98%的把握排除肝硬化。同一研究还发现，在该队列中，超声弹性成像排除肝硬化的准确性高于FIB-4。若FIB-4评分≥2.67且肝脏硬度测量值（LSM）较高，则患者很可能患有肝硬化，此时可能需要进行静脉曲张筛查。由于迄今为止尚无任何单一无创检测或模型能够替代实际组织学检查所提供的信息，联合算法的应用十分普遍。

超声通常是首选的影像学检查。它特异、可靠、无创、快速且性价比高，对肝硬化的敏感性可达约91%。表面结节样改变是最有价值的单一征象，即使在早期也可能发现。其他支持性表现包括回声粗糙且不均匀、尾状叶相对增大以及左外叶萎缩。多普勒评估可提供门静脉血流动力学信息：血流从外周向中央逆向流动，可提示伴有门静脉高压的肝硬化。脾大和门静脉扩张是门静脉高压的间接指标。超声也有局限，可能无法发现非常早期的肝脏瘢痕。

CT和磁共振成像对早期病变的敏感性较低，但能很好地显示晚期病变的形态。CT和磁共振成像（MRI）通常难以检出与早期肝硬化相关的形态学改变，但能够准确显示结节样改变、肝叶萎缩与肥大，以及晚期疾病中的腹水和静脉曲张。文献中报道的MRI表现包括表面结节样改变、强化不均匀、肝脏体积缩小、尾状叶增大、脾大、右叶与左叶体积比降低等。

组织学检查仍是分期的参考标准，但存在实际局限。对肝硬化及其病因作出准确诊断时，报告的敏感性和特异性在80%至100%之间，具体取决于组织学样本的数量和大小以及取样方法。取样误差是公认的问题，因为肝活检的准确性可能受取样误差以及肝脏内部纤维化分布不均的影响。因此，活检仅用于临床、实验室和影像学资料均无定论、但仍怀疑肝硬化的情况。病因的确定依赖血清学及其他检查。若转氨酶持续升高，应进一步开展血清学检查以评估肝硬化的各种病因，检查通常包括病毒性肝炎筛查、自身免疫标志物检测和铁代谢检查。

预后评分与分期系统

Child–Pugh分级

Child–Pugh评分综合了胆红素、血清白蛋白、凝血酶原时间（或INR）、腹水和肝性脑病五项指标。每项指标可计1分、2分或3分，因此总分在5至15分之间。分级标准为：A级5至6分；B级7至9分；C级10至15分，分别对应肝功能正常、肝功能下降和严重肝功能障碍。不同来源给出的各级生存估计并不一致：一项研究报告A级、B级和C级患者的1年生存率分别为100%、80%和45%，而另一项研究给出A级患者1至5年的生存率为95%。该评分由Pugh于1973年在Child于1964年提出的方案基础上改编而成。其不足已得到广泛认识：五项指标中有两项依赖主观判断，而5至15分的窄范围可能无法充分区分同一等级内严重程度不同的患者。

MELD与MELD-Na

终末期肝病模型（MELD）由肌酐、国际标准化比值（INR）和胆红素构建。该模型在美国用于器官分配始于2002年，遵循“病情最重者优先”的原则。钠校正版本增加了血清钠项：

\text{MELD-Na} = \text{MELD} + 1.32 \times (137 - \text{Na}) - 0.033 \times \text{MELD} \times (137 - \text{Na})

在用于分配的计算中，钠值限定在125至137 mEq/L之间。这样处理的依据是：低钠血症是肝硬化患者的独立预后因素，但未被纳入原始MELD评分的计算。MELD-Na评分于2016年1月正式用于肝移植（LT）器官分配。该评分仍存在若干局限：钠值可能因实验室之间的差异而波动，并且在利尿剂使用、血浆容量扩充或输注低渗液体等简单治疗操作后，血清钠浓度可能发生变化。MELD也不能充分反映肝细胞癌、肝肺综合征和门脉肺动脉高压等疾病的严重程度，因此对这些情况采用了“例外加分”。性别差异也已被研究：MELD的应用在肝移植机会上造成了此前不存在的性别差异。有学者提出了一种校正方法，即通过分位数匹配，将女性MELD-Na评分映射到男性评分的分布上，从而把原始的女性器官获取与移植网络（OPTN）评分转换为对应的男性评分。

按代偿与失代偿进行的临床分期

Baveno共识根据是否存在腹水、静脉曲张出血和/或肝性脑病等相关并发症，将肝硬化分为代偿期或失代偿期。研究发现，年龄会影响失代偿的风险：在一项多中心队列研究中，年龄≥60岁组和<60岁组的失代偿发生率分别为18.7%和6.7%，研究者随后将年龄纳入Baveno标准。Baveno VII专家组还定义了再代偿，其标准统一……基于以下三点：(i) 去除酒精性肝病（ALD）、乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）所致肝硬化的病因；(ii) 无失代偿事件发生；(iii) 肝脏合成功能持续改善。再代偿并不常见：一项分析认为，不到10%的失代偿患者能够实现再代偿；而扩展标准识别出的群体更大，且实现再代偿的患者与代偿期患者的死亡风险无显著差异。

慢加急性肝衰竭分级

慢加急性肝衰竭（ACLF）在EASL-CLIF框架中按衰竭器官的数量分级，涉及肝脏、肾脏、脑、凝血、循环和呼吸六个系统。1级为单一肾衰竭，或单一非肾器官衰竭并伴肌酐为1.5至1.9 mg/dL和/或轻度肝性脑病。2级表示两个器官衰竭，3级表示三个或更多器官衰竭。短期死亡率随分级升高。亚太肝病研究学会（APASL）等其他协作组织使用的定义略有不同，因此不同研究中的ACLF分级不能直接互换。分级所依据的器官特异性阈值（如肾衰竭和凝血功能障碍的阈值）在各协作组织的出版物中有详细说明。

局限性与新模型

现有评分在不同病因和患者群体中的表现存在差异。Child–Pugh评分部分依赖主观评估，MELD遗漏了若干疾病特异性风险，钠和肌酐则可能随治疗而波动。由于单次测量只能反映某一时刻的情况，研究者探索了动态方法，即追踪患者评分随时间的变化，包括用于定义再代偿的那些变化。其他提议包括白蛋白-胆红素分级和ACLF专用模型，此外还有人提出了若干经性别校正或修订的MELD公式。这些方法中是否有任何一种在所有病因的肝硬化中都优于现有的成熟评分，仍有待评估。

针对基础病因的治疗

去除或控制原发病因是肝硬化治疗中影响最大的干预措施，因为已经重组为结节状结构的纤维化很少能够完全逆转。因此，治疗在很大程度上取决于病因，相同的肝硬化终末状态可能需要使用截然不同的药物。

在丙型肝炎方面，治疗格局变化最为显著。所有慢性丙型肝炎感染者都推荐使用直接抗病毒药物（DAA）治疗。这类治疗方案通常持续数周至数月，持续病毒学应答一般被视为治愈。治愈并不能消除已有的纤维化，因此肝硬化患者仍需持续进行肝癌监测。

乙型肝炎的处理方式有所不同。恩替卡韦和替诺福韦等口服核苷（酸）类似物能非常有效地抑制病毒复制，但很少能清除病毒，因此治疗通常是长期的。通过抗病毒治疗实现长期的HBV DNA抑制，可显著改善临床结局，包括延缓疾病进展、使纤维化消退以及提高生存率。具体到肝硬化患者，欧洲肝病学会（EASL）指南建议，只要HBV DNA可检测到，无论病毒血症水平和血清ALT如何，肝硬化患者都应接受治疗。临床医生也避免在肝硬化患者中停用这些药物，因为存在发生肝脏失代偿的风险，肝硬化患者不应停止抗病毒治疗。

对于酒精相关性肝病，戒酒是最重要的单一措施，许多代偿期患者在停止饮酒后病情会有所改善。治疗酒精使用障碍时，会将心理社会支持与在肝功能受损情况下使用较为安全的药物相结合，纳入常规护理。在重症酒精性肝炎中，通常以Maddrey判别函数≥32作为定义，在排除感染后，可给予短期的皮质类固醇治疗，如泼尼松龙。

代谢性疾病方面，已出现首批专门获批用于代谢相关脂肪性肝炎（MASH）的药物。瑞美替罗是一种作用于甲状腺激素受体-β的口服药物，已获得加速批准，用于非肝硬化、F2–F3期纤维化的成人患者。每周一次的GLP-1受体激动剂司美格鲁肽目前对同一人群也有类似的有条件授权。完全批准需要证明其能减少主要肝脏不良结局，这也是这些药物仍需通过的检验。目前尚无药物获批用于MASH肝硬化，这是一项明确的未满足的临床需求。EASL-EASD-EASO联合指南认为，在肝硬化患者中，瑞美替罗或司美格鲁肽看似安全，但在有更多数据证实其对肝脏具有获益之前，不应将其作为针对MASH的治疗手段。生活方式干预仍是基础。在司美格鲁肽的试验中，平均体重下降约占体重的十分之一，而安慰剂组约为2%。糖尿病也会影响治疗反应：一项荟萃分析发现，在2型糖尿病患者中，司美格鲁肽未能改善肝纤维化，而瑞美替罗治疗则可以。

自身免疫性和胆汁淤积性疾病遵循各自的治疗逻辑。自身免疫性肝炎采用免疫抑制治疗，通常是皮质类固醇联合硫唑嘌呤，目标是实现生化缓解，之后以最低有效剂量维持。原发性胆汁性胆管炎对熊去氧胆酸有反应，大多数患者的疾病进展可因此减缓；对治疗反应不足的患者，则可考虑使用二线药物。

遗传性金属过量蓄积的治疗方法是清除或结合多余的金属。在遗传性血色病中，定期静脉放血是主要治疗手段，重要的是应在并发症出现之前开始治疗性放血。在肝豆状核变性（Wilson病）中，铜的管理依靠螯合剂和锌：铜过量的Wilson病患者可使用螯合药物（D-青霉胺或曲恩汀）或锌盐进行治疗。锌的作用机制是刺激金属硫蛋白的产生，这是一种存在于肠道细胞中、能够结合铜并阻止其吸收的蛋白质。这些措施并不能纠正潜在的代谢缺陷，因此被视为非根治性治疗；肝移植可以带来治愈的可能，但伴有较高的发病率和死亡率。若治疗开始较早并终身坚持，这两种疾病通常病程良好，器官损伤的进一步发展可以得到预防，尤其是对肝脏损伤的预防。

支持性护理、营养与用药安全

营养是肝硬化中证据最充分的支持性措施，主要是因为确诊肝硬化的患者推荐的蛋白质摄入量为每天每千克体重1.2–1.5克。对于患有肌少症的患者，AASLD临床指南的目标更高，为每天每千克理想体重1.5克，以理想体重为基准计算。早期的做法有时会限制蛋白质摄入以减少脑病的发生，但多项研究表明，每天每千克1.2–1.5克的蛋白质摄入不会增加肝性脑病的风险，反而可能改善氮平衡、肌肉保存和生活质量。因此，脑病患者并不限制蛋白质摄入，指南建议全天分次摄入，并选择多样的食物来源。早期针对酒精相关疾病的平衡研究将氮平衡的阈值定在每天约每千克0.8克，而患者能够耐受的摄入量可高达每天每千克1.8克。

进餐时间同样重要，因为肝脏储存的糖原减少，长时间禁食时身体会转而分解肌肉蛋白供能。临床上通常建议将白天两餐之间的间隔控制在三到四小时左右，采取少量多餐的方式，并尽早进食早餐。睡前加餐用于覆盖夜间禁食期，相关试验显示这种做法改善了代谢指标和生活质量，但肌肉量并未出现一致的改善。一篇近期综述建议，睡前加餐应提供约50–100克碳水化合物，并认为这有助于减少夜间的分解代谢。为限制腹水而实施的钠限制并非绝对：如果患者无法达到营养目标，应考虑放宽钠限制。维生素D、锌和硫胺素等微量营养素缺乏很常见，需要逐一评估并加以纠正。

用药安全主要基于几项公认的原则。非甾体抗炎药通常应避免使用，因为它们会损害肾功能、增加出血风险，并削弱利尿剂的效果。氨基糖苷类等具有肾毒性的抗生素需要谨慎给药并加强监测。镇静剂、阿片类药物和苯二氮䓬类药物可能诱发或加重肝性脑病，因此应尽量减少使用，并谨慎调整剂量。主要经肝脏代谢清除的药物，应随肝功能下降而减量。镇痛药的使用通常也受到限制，对乙酰氨基酚的每日剂量一般设定在远低于成人常规最大剂量的水平。

疫苗接种是一项核心预防措施，因为感染是导致病情失代偿的主要诱因。法国卫生主管部门自2007年起建议肝硬化患者接种甲肝和乙肝疫苗、流感疫苗以及肺炎球菌疫苗。对于没有乙肝免疫血清学标志物的患者，应接种乙肝疫苗，并在接种后检测抗体滴度。随着病情进展，疫苗的应答能力会减弱，疫苗效果随肝病进展而下降，因此最好在病程早期接种。肝硬化会破坏B细胞记忆和抗体的产生，进一步削弱免疫应答。目前疫苗接种率仍然很低：一项针对1999至2008年间美国慢性肝病患者的调查发现，甲肝疫苗的总体接种率仅为20%，乙肝疫苗为32%。肺炎是肝硬化中最常见的感染，短期死亡率也最高，因此肺炎球菌疫苗接种尤为重要。在医院环境中，感染预防同样重要。住院病房中30%–50%的肝硬化患者患有脓毒症，手卫生、导管护理以及及时复查抗生素使用情况是标准措施。

姑息治疗和预先护理计划越来越被视为常规护理的一部分，而不仅仅是疾病末期的应对措施。AASLD 2022年的指南支持对所有晚期肝病患者尽早整合姑息治疗，专家意见则认为应考虑为所有失代偿期肝硬化患者安排专科姑息治疗会诊。重要的是，肝移植候选资格不应成为拒绝专科姑息治疗会诊的理由。预先护理计划最好在门诊阶段、病程早期开始，并随临床状况的变化而重新审视。由于肝性脑病可能损害患者的决策能力，建议患者尽早指定代理决策人。实际操作中，计划往往滞后：在一个结构化的肝病诊疗项目中，门诊就诊时从未进行过预先护理计划的讨论；而在该队列中，接受姑息治疗会诊的患者在家中或临终关怀机构中死亡的比例更高（70%对比12%）。

肝移植与终末期管理

适应证与候选资格

移植是失代偿期肝硬化唯一的根治性治疗手段，通常在出现腹水、静脉曲张出血或肝性脑病等并发症后才会考虑器官移植。临床医生在决定某位患者是否应列入等待名单时，会综合考虑难治性腹水、肝性脑病、虚弱状态和生活质量差等因素，以及肝衰竭的医学严重程度。在为个体患者考虑肝移植时，也应当考虑这些因素。当肿瘤位于公认的移植标准范围内时，肝细胞癌是额外的移植适应证，这一问题将在癌症部分讨论。

活体供肝移植

活体供肝移植的发展是为了应对器官短缺，早期这一方法主要用于儿童。供体手术存在实际风险：估计供体并发症发生率可达20%至30%，供体死亡率约为0.1%至0.5%。移植肝的再生能力使这一手术成为可能，残余肝组织可在约一年内长至接近原始大小。接受活体供肝的受者，其生存率似乎与接受尸体供肝的受者相近，或略好一些，但胆道并发症更为常见。接受活体供肝的人在长期生存率上与接受尸体供肝的人相近或略高，但更容易出现胆管并发症，其中有些需要治疗。

分配政策与等待名单死亡率

在美国，器官分配以终末期肝病模型（MELD）评分为依据。该评分最初是为预测经颈静脉分流术后的死亡风险而设计的，自2002年起用于指导肝脏分配。包含血钠的改良版本MELD-Na自2016年起决定优先顺序。评分上限为40分，评分相同时以等待时间决定先后。根据现行制度，虽然可以计算出更高的MELD-Na评分，但其上限为40分，评分相同时，等待名单上的优先顺序按等待时间排列。

该评分衡量的是生物学风险，但并不能涵盖决定候选者能否顺利接受手术的所有因素。地理位置、供受者体型匹配以及能否便利地接近移植中心，同样会影响候补期间的结局。其后继版本MELD 3.0增加了患者性别和血清白蛋白两项指标，其设计目的是减轻女性所面临的不利处境，因为女性的肝移植率历来较低。MELD 3.0计算器新增了患者性别和血清白蛋白水平的输入项，并为血清钠、胆红素、国际标准化比值和肌酐水平设定了新的权重。预计使用MELD 3.0评分将适度降低候补期总体死亡率，并改善女性肝移植候选者的获得机会。一项模拟研究估计，等待名单上的死亡人数将从MELD-Na下的7,850人略降至MELD 3.0下的7,788人。

移植后的结局

当代患者的一年生存率较高，报告数据约为85%至91%，但第一年之后的获益则不太明确。在一项美国队列研究中，两个时期之间五年生存率从75%提高到81%。在一项随访二十年的单中心队列研究中，大多数晚期死亡归因于移植物失功、新发肿瘤和感染，二十年后的长期生存率降至约38%。总体死因如下：感染导致69例（11.6%）患者死亡，心血管并发症导致58例（9.8%），肺部并发症导致8例（1.3%），肝移植物失功导致126例（21.2%），肝细胞癌复发导致15例（2.6%），新发肿瘤导致72例（12.1%），其他原因导致40例（6.7%）。

原发疾病复发是一个主要问题。在感染丙型肝炎的受者中，丙型肝炎复发现已成为移植物失功和再次移植最常见的原因，与其他移植适应证相比，它也会降低生存率。由丙型肝炎复发引起的失代偿期肝硬化，现已成为HCV感染受者移植物失功、患者死亡以及需要再次移植的最常见原因。移植肝中的纤维化进展也可能比自体肝更快，有一项估计认为约为每年0.4个分期。移植肝发生肝硬化失代偿后，死亡率相当高：在一项队列研究中，首次明显发作后有18%的患者随之死亡。为预防排斥反应，患者需要终身使用免疫抑制剂，而这些药物本身也有毒性，包括增加感染风险以及对代谢和肾脏的影响。

不适合移植的患者

因合并症、虚弱或无法控制的肝外疾病而不适合移植的患者，将接受以症状为导向的治疗以及针对特定疾病的操作。在部分选定病例中，经颈静脉分流术可以缓解门静脉高压，而此类分流术后的死亡风险也正是MELD最初被开发的原因。当获益与负担的平衡不再支持移植或进一步干预时，以控制症状、预后沟通和预先护理计划为核心的缓和医疗便成为治疗的重心。因此，对于未列入移植名单的终末期患者，应及早引入缓和医疗，而不是只在临终阶段才介入。

抗纤维化及研究性疗法

肝硬化的抗纤维化药物研发，主要针对产生瘢痕组织的细胞和信号通路，而不只是针对潜在病因。活化的肝星状细胞是肝纤维化的主要效应细胞，目前大量临床前研究都以其为靶点，包括抑制其活化、减弱促纤维化信号，或促进其清除。由转化生长因子β和血小板衍生生长因子受体驱动的促纤维化通路也在研究之中。代谢相关受体构成第二类靶点，主要用于代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），因为在该病中，纤维化是决定长期预后的主要因素。多种候选药物已进入临床试验。贝拉培丁（belapectin）是一种靶向半乳糖凝集素的药物，已在MASH所致的晚期纤维化或肝硬化患者中进行测试，并获得美国FDA的快速通道资格认定。依鲁昔非明（efruxifermin）是一种成纤维细胞生长因子21类似物，在一项针对代偿期MASH肝硬化的2b期试验中，36周时未见纤维化消退，但96周时出现了改善。Fazirsiran可降低异常Z型α1-抗胰蛋白酶蛋白的产生，目前正在α1-抗胰蛋白酶缺乏症患者中研究其对肝脏瘢痕形成的影响，观察期约两年。迄今尚无专门用于肝纤维化的抗纤维化药物获批。

细胞疗法也已开展测试。尽管间充质基质细胞移植在多项早期研究中显示出抗纤维化作用，但一项英国多中心随机2期试验未发现其对纤维化或肝功能有显著改善，因此该方法仍存在争议。

已用于其他适应证的疾病修饰药物也在肝硬化中进行了评估，结果不一。其中研究最多的是他汀类药物。辛伐他汀可降低门静脉压力，一项2016年针对静脉曲张出血后恢复期患者的随机试验报告其可改善生存率。然而，2018年的临床指南并未推荐在常规实践中使用他汀，因为只有一项阳性试验以生存作为终点。一项辛伐他汀40毫克/天的大型试验报告死亡率显著下降，但横纹肌溶解症的发生率也出乎意料地高。LIVERHOPE三期试验纳入了237例失代偿期肝硬化患者（多数为酒精性肝病），给予辛伐他汀20毫克/天加利福昔明1200毫克/天，疗程12个月，结果未能降低慢加急性肝衰竭的发生率，也未减少肝移植或死亡。StatLiver试验在具有临床意义的门静脉高压患者中评估阿托伐他汀，同样未能降低死亡率或住院次数。利福昔明是一种难以吸收的抗生素，已证实对复发性肝性脑病有益，但一项法国试验在低蛋白性腹水的失代偿期患者中未发现其对生存率或自发性细菌性腹膜炎有益处。

试验设计本身也带来困难。过去，脂肪性肝炎未恶化的前提下纤维化至少改善一个分期，以及脂肪性肝炎消退，被视为加速批准的替代终点。然而，肝活检属于有创检查，在常规临床实践中很少用于监测治疗反应；在组织学终点中，只有纤维化被证实可独立预测长期预后。无创检查，包括基于超声成像的弹性成像和血清纤维化指数，大多是纤维化的替代指标，目前越来越多的试验将其用于入组和监测。但是，组织学或替代指标的变化，必须与肝相关死亡率、肝细胞癌及门静脉高压并发症的降低相联系，这需要长期随访。在晚期疾病中，预防失代偿比组织学消退更具临床意义，但在现有试验设计下更难证明，因此显示生存获益所需的时间仍是一个核心制约因素。

仍有若干问题尚未解决。停药后纤维化改善能否持续，以及其是否能转化为临床事件的长期减少，目前尚未确定。失代偿期患者的安全性尤其令人担忧，这类患者在许多早期试验中代表性不足或被排除在外，而药物相关的损害（如高剂量他汀所致的肌肉毒性）在他们身上可能后果更严重。此外，长期治疗及评估治疗效果所需监测的费用，也是任何候选药物能否被广泛采用的现实制约因素。

流行病学与疾病负担

随着调查方法的改进，人们对肝硬化患者人数的估计也在变化。一项基于人群的分析使用了1999至2004年的NHANES数据，估计全国患病率约为0.27%，即633,323名成年人，并指出此前较为可靠的估计值约为40万名成年人。这些患者大多并不知道自己的病情：69%的人表示不知道自己患有肝病。后续研究的数字更高。一项针对2012至2018年参保成年人的分析发现，患病率大约翻了一番，从0.34%升至0.71%。2017至2020年的NHANES分析采用了不同的病例定义，报告美国肝硬化患病率为2.6%。在参保成年人报告所回顾的美国人群研究中，估计值在0.27%至1.06%之间波动，因此这一数字在很大程度上取决于病例的识别方式。

男性和老年人承担的疾病负担最重。在NHANES队列中，糖尿病、酗酒、丙型和乙型肝炎、男性性别以及高龄均与肝硬化独立相关。参保成年人群的平均年龄为62.2岁，其中225,089人（60.6%）年龄在60岁及以上。死亡率也呈现相同的规律。据估计，2019年全球男性死亡率是女性的1.51倍，且死亡率随年龄增长而上升。

全球负担很重。2019年，肝硬化与全球2.4%的死亡相关；GBD 2019的分析显示，当年因肝硬化死亡的人数为147万。随着人口增长，死亡总人数持续上升，但年龄标准化死亡率有所下降。1990至2017年间，年龄标准化率从每10万人21.0例降至每10万人16.5例，而且各地区差异显著：撒哈拉以南非洲的年龄标准化率最高（每10万人32.2例死亡），高收入地区最低（每10万人10.1例死亡）。在美国，该疾病总体上位列第12大死因，在45至54岁患者中则是第5大死因。

主要病因随时间发生了变化。在全球范围内，病因构成受两种相反趋势影响：一方面是肥胖患病率上升和酒精消费增加，另一方面是乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染管理的改善。根据GBD 2017的数据，丙型肝炎、酒精相关性肝硬化和NASH相关性肝硬化的年龄标准化死亡率在研究期间均有所上升，其中NASH的上升最为明显。在美国参保人群队列中，最常见的病因是酒精相关性（26.0%）、NASH（20.9%）和HCV（20.0%），2012至2018年间的增长主要由NASH（增长3.9倍）和酒精相关性肝硬化（增长2倍）推动。地区差异也很明显。在美国，各州的患病率均有上升，其中南部各州上升最快（增长2.3倍）；早期的NHANES数据显示，非西班牙裔黑人、墨西哥裔美国人、生活在贫困线以下的人群以及受教育程度低于12年级（高中未毕业）的人群，患病率更高。

经济负担很重，且仍在增长。一项分析使用国家再入院数据库的数据，报告称2001至2011年间，肝硬化相关住院的年度费用从48亿美元翻倍至98亿美元。另一项研究发现，2008至2014年间，肝硬化患者的住院费用增长了30.2%，达到73.7亿美元。若计入门诊和药品费用，总支出还要更高：根据2016年支出得出的全国性估计，肝硬化相关医疗的全国费用为325亿美元。在个人层面，一项全国性保险研究估计，每位肝硬化患者的年均费用为36,384美元（住院医疗15,009美元，急诊1,051美元，药品8,917美元）。费用主要集中在疾病晚期：失代偿期肝硬化的月均护理费用为3,969.30美元。再入院也加重了负担，30天内再入院患者的个人费用（73,252美元）显著高于30天后再入院者（62,053美元）或未再入院者（5,719美元）。

预防与公共卫生

大多数肝硬化可以追溯到少数几种可以预防或控制的病因，因此公共卫生工作主要围绕这些病因展开。乙型肝炎疫苗接种是最明确的例子。只要在出生时和婴儿早期完成全程三剂或四剂接种，乙肝疫苗就能非常有效地预防母婴传播，进而阻断后续传播、肝硬化和肝细胞癌。台湾自1984年起推行的婴儿普遍接种计划提供了时间最长的真实世界记录。接种过疫苗的出生队列中，经年龄和性别调整后的肝细胞癌发病率比值为0.20，慢性肝病死亡率比值为0.11；一项长期随机试验报告其对肝癌死亡的保护效力为70%。不过，接种覆盖仍不均衡：全球出生剂量的接种覆盖率仅为42%。

成人的预防依赖于减少血源性传播。丙型肝炎尤其主要通过共用注射器材传播，世界卫生组织的策略将注射毒品者、男男性行为者和囚犯列为预防和检测的重点人群。对这一人群，减害措施是主要手段，例如无菌注射器材项目和阿片类激动剂治疗；医疗机构中的安全注射操作也遵循同样的逻辑。预防新的丙肝感染与治愈现有感染同样重要，因为每一例新感染都意味着未来发生肝硬化的风险。

人群层面的酒精政策针对最大的非病毒性病因。征税和最低单位定价（MUP）是研究最多的措施。在苏格兰，2018年5月实施了每单位0.50英镑的最低价格，完全归因于酒精消费的死亡人数下降了13.4%，酒精性肝病死亡人数也显著下降（−11.7%）。税收方面的证据同样指向这一结论：税负降低之后，肝硬化死亡率出现急剧上升，而提高税收则从长期来看降低了肝硬化死亡率。效果并不一致，不同国家之间效果大小各异。最低定价与征税的作用机制也不同：最低单位定价设定了法定最低价格，而税收的效果可能被零售商调整定价部分抵消。一项快速综述发现，最低定价可以减少重度饮酒者和社会经济地位较低人群的饮酒量，而肝硬化负担恰恰集中在这些人群中。

二级预防旨在在失代偿发生之前发现肝纤维化。筛查通常针对慢性病毒性肝炎患者、大量饮酒者或有代谢性危险因素的人群。在患病率较高的地区，指南可根据当地流行病学情况，将筛查扩展至普通人群，或针对特定出生队列进行筛查。弹性成像和血清纤维化评分等无创工具使得在基层医疗中进行筛查成为可能，而无需常规进行活检。这一点非常重要，因为大多数早期患者没有任何症状。

在全球层面，世界卫生组织2016年的策略将"2030年前消除作为公共卫生威胁的病毒性肝炎"定义为：与2015年相比，发病率降低90%，死亡率降低65%；其目标还要求至少90%的感染者得到诊断，且至少80%的确诊者接受治疗。进展确实有，但并不充分。世界卫生组织2026年的报告指出，乙型和丙型病毒性肝炎这两种感染导致了95%的肝炎相关死亡，2024年造成134万人死亡，并且目前的进展速度不足以实现2030年的全部消除目标。世界卫生组织预测，如果没有持续的行动，到2030年病毒性肝炎将额外导致950万例新感染、210万例肝癌病例和280万例死亡。

卫生系统的障碍在很大程度上解释了这些目标与实际结果之间的差距。全球约有3.04亿人感染乙型或丙型肝炎，而对于其中大多数人来说，检测和治疗仍然遥不可及。由于肝硬化多年无症状，患者往往要等到出现并发症才开始就医。因此，减轻负担需要将筛查与抗病毒治疗、肝癌监测和专科转诊衔接起来，而这需要基层医疗与专科服务协调配合。世界卫生组织总干事认为，只要获得持续的政治承诺并有可靠的国内资金支持，消除病毒性肝炎是可以实现的。

概念历史与研究

拉埃内克（René Laennec，1781–1826）如今更多地因发明听诊器而为人所知。1819 年，他借用一个意为"黄褐色"的希腊形容词为这种疾病命名，这一选择反映了结节性肝脏的黄棕色外观。在他 1819 年关于听诊的论著中的一则简短脚注里，他首次使用了"cirrhosis"（肝硬化）一词，该词意为黄褐色或棕黄色，而非单纯的黄色。

这一病变本身早于这个术语。十七世纪英国外科医生和解剖学家约翰·布朗（John Browne，1642–1702）此前就发表过对肝硬化的描述。伦敦圣乔治医院的解剖学家兼内科医生马修·贝利（Matthew Baillie，1762–1823）曾与拉埃内克通信，他最早指出了酒精与肝硬化之间的联系，但拉埃内克似乎并不知晓此事。拉埃内克未发表的 1804–1808 年论著阐述了如今所称的微结节型，但他并未推测该病的病因。此外，他还错误地将囊性肝病等其他几种病变纳入了肝硬化的范畴。

以人名命名的"拉埃内克肝硬化"一说，传播并不均衡。一项对十九世纪文献的调查发现，这一说法直到威廉·奥斯勒（William Osler）的教科书出版之后才被广泛使用。在法国，这一人名术语始终不常见，很少有人使用该名称。

二十世纪的临床工作将这一描述性术语转变为预后评估的工具。Child 和 Turcotte 于 1964 年提出了他们的分级方法，用以预测门腔分流术后的死亡风险。该手术用于门静脉高压患者，其术后死亡率可由该分级进行预测。Pugh 及其同事于 1973 年对该分级进行了修订，其研究关注的是食管静脉曲张出血患者的手术死亡率。Pugh 的修订用凝血指标取代了基于营养状况的指标，由此形成的 Child-Pugh 评分系统在数十年间成为标准。关于细节，各方说法不一：有一种来源指出，Pugh 后来曾提议用肝性脑病的有无及其严重程度，替代一般状况这一指标。在同一时期，研究将病毒性肝炎与酒精相关性损伤区分开来：乙型肝炎表面抗原于 1965 年被发现，丙型肝炎病毒于 1989 年被克隆。

MELD 评分是 2000 年代的后续产物。Malinchoc 等人在接受择期经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）的患者中，使用 Cox 比例风险回归模型确定了四个变量：血清胆红素、血清肌酐、凝血酶原时间的国际标准化比值（INR），以及基础肝病的病因。该评分最初被称为梅奥模型。2001 年的一项验证研究在疾病严重程度和病因更为广泛的人群中对其进行了测试。结果发现，病因的作用相对不重要，且被认为主观性较强，因此被从评分中剔除。2002 年 2 月，美国的肝移植分配制度由基于 CTP 分级改为基于 MELD 评分。此后又进行了一系列改进：加入血清钠（MELD-Na）提高了该评分预测等待移植名单上患者死亡率的准确性；MELD 3.0 计算器则纳入了患者性别和血清白蛋白水平等新变量，并为血清钠、胆红素、国际标准化比值和肌酐水平赋予了新的权重。

诊断方法也随之发生了变化。在本世纪的大部分时间里，肝活检一直是分期纤维化的参考标准，但其侵入性和取样误差限制了反复评估。2000 年代初至中期，出现了通过超声测量肝脏硬度的瞬时弹性成像技术，以及 APRI 和 FIB-4 等血清学指标体系，使临床医生无需活检即可筛查进展期纤维化。丙型肝炎的治疗则以更为突然的方式发生了改变。基于干扰素的方案往往治愈率较低、耐受性差，而 2013 年起获批的直接抗病毒药物使大多数接受治疗的患者（包括许多肝硬化患者）实现了持续病毒学应答。这使得根除潜在感染，以及在某些情况下纤维化逆转，成为切实可行的结果。

命名也在持续演变。此前被称为 NAFLD 和 NASH 的脂肪肝相关疾病于 2023 年更名为 MASLD 和 MASH，将代谢功能障碍置于诊断的核心位置。分期也有所完善：2022 年的 Baveno VII 共识引入了"代偿期进展性慢性肝病"这一类别，它位于失代偿之前。关于可逆性的问题仍未定论。去除病因后，组织学上的逆转已有记录，但已形成的结节性肝硬化很少能恢复正常结构；而且，各项研究对于应以活检、弹性成像还是临床结局来判断逆转存在分歧。

参考来源

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