肝癌 · aiwiki.page

肝癌是发生于肝脏的恶性肿瘤。原发性肝癌是指起源于肝脏组织本身的肿瘤，其中以肝细胞癌（HCC）为主，约占八成；肝内胆管癌则占其余病例的大部分。肝癌是全球癌症死亡的主要原因之一，2022年全球新发病例约87万例。肝癌通常是长期肝损伤的终末结局，尤其是慢性病毒性肝炎、肝硬化和代谢相关脂肪性肝病，因此它处于肿瘤学、乙型肝炎、脂肪肝与公共卫生的交汇点。近几十年来，患者生存率的改善十分缓慢，多数患者确诊时仍处于难以治愈的阶段。

由于肝脏既是代谢器官，又具有持续再生的能力，肝癌在生物学特性和临床管理上都有其独特之处。大多数肿瘤发生在已因炎症和纤维化而受损的肝脏中，这一背景深刻影响着筛查、分期和治疗决策。重要进展包括发现肝炎病毒是致病因素、建立以影像学为基础的诊断标准，以及引入免疫检查点抑制剂和联合疗法用于晚期疾病的治疗。与此同时，与代谢危险因素相关的病例占比不断上升，以及地区间持续存在的不平等问题，仍是核心关注点。

本词条依次介绍原发性肝癌的主要类型及其定义，然后涵盖流行病学与全球负担、病因与危险因素、发病机制与分子改变、病理与分类、临床表现、监测与诊断、分期与预后系统、手术与移植选择、局部区域治疗与全身治疗、新兴疗法、预防、生存与随访、研究史，以及尚未解决的问题。

定义与分类

原发性肝癌是起源于肝脏自身的恶性肿瘤。它需要与肝转移瘤相区分，后者是由身体其他部位的癌症扩散至肝脏形成的继发性肿瘤。继发性或转移性肝癌比原发性肝癌更为常见。常见的原发部位包括结直肠癌、胰腺癌、黑色素瘤、肺癌和乳腺癌。由于起源和生物学特性不同，转移瘤通常按原发癌的诊疗框架进行管理，而非采用本文所述的原发性肝癌诊疗路径。

原发性肿瘤来源于肝脏内固有的细胞群。文献中通常提及的起源细胞包括肝细胞、胆管上皮细胞，以及血管内皮细胞，有时还包括间叶成分。绝大多数成人病例可归为以下三类：

**肝细胞癌（HCC）**是最主要的类型。不同来源的估计比例有所差异：一项综述认为约占原发病例的70%，另一项则给出约80%。它起源于肝细胞，与肝硬化密切相关。
**肝内胆管癌（iCCA）**起源于肝内胆管上皮。不同来源报告的比例不一，从占病例的5%–10%，到占新诊断肝癌的10%–20%不等。大体上，它往往呈白色、质地坚实，因为其促纤维增生间质比肝细胞癌更为丰富。
**混合型肝细胞癌-胆管癌（cHCC-CCA）**同时含有明确的肝细胞癌和肝内胆管癌成分。该类型较少见，占原发性肝癌的1.0%–4.7%。其组织发生仍有争议：一种观点认为它源自已转化的肝细胞癌细胞，另一种观点认为它源自肝脏干细胞/祖细胞。

较为罕见的类型包括纤维板层型癌（FLC），这是一种变异型，在美国占所有原发性肝肿瘤的不足1%。它主要发生于40岁以下人群，男女发病率大致相当。该肿瘤通常在没有潜在肝硬化或病毒性肝炎的情况下发生。其被确认为独立类型，是在发现DNAJB1::PRKACA融合基因之后。该融合基因对此肿瘤具有特征性，但并非绝对特异。

儿童的情况则有所不同。肝母细胞瘤是儿童最常见的恶性肝肿瘤，在全球范围内约占儿童肝癌的67%–80%。它通常见于婴幼儿，且多伴有甲胎蛋白升高。相比之下，儿童肝细胞癌较为罕见，主要见于大龄儿童和青少年。

这种分类之所以重要，原因有几个。预后和治疗方式差异很大：目前在这些肿瘤中，只有肝细胞癌可以通过肝移植治疗。治疗选择也可能取决于组织学类型，因为小胆管型肝内胆管癌带有IDH1/2突变和FGFR2融合基因，它们是特定药物的靶点。临床试验的入组资格同样以肿瘤类型为界定标准，因此分类错误可能扭曲试验人群及结局比较。由于混合型肿瘤与小胆管型肝内胆管癌的临床表现相似，且其组织学特征比肝细胞癌更为复杂，病理复核是分类本身不可或缺的环节。

肝脏结构与肝硬化背景

肝脏接受来自两个来源的血液。门静脉输送该器官的大部分血流，携带来自肠道、脾脏和胰腺的富含营养的血液；肝动脉提供的血流较少，却供应了相当大比例的氧气。约占肝脏细胞70%–80%的肝细胞负责处理这些血液。它们储存和释放葡萄糖，合成脂类和脂蛋白，产生白蛋白和大多数凝血因子，分泌胆汁，并通过细胞色素P450酶和结合反应代谢药物与毒素。它们还将氨转化为尿素。由于众多功能依赖于肝细胞，肝组织的丧失会迅速影响全身。

肝脏具有不同寻常的再生能力。肝细胞通常处于静止状态，但在损伤或部分切除后可以重新进入细胞周期，器官也能再生至接近原有的质量。这一能力是肝部分切除术和活体肝移植的基础。然而，反复的损伤会改变这一局面。病毒感染、酒精、代谢压力和自身免疫攻击会引发细胞凋亡和坏死的循环，随后出现炎症和修复。在修复过程中，活化的肝星状细胞沉积胶原蛋白和其他细胞外基质蛋白。当损伤足够频繁时，纤维间隔会连接门脉区与中央区，存活的肝细胞则形成再生结节，并被瘢痕带分隔开。正常的小叶结构被取代，血流经异常分流改道，门静脉压力随之升高。这种结节性纤维化状态即为肝硬化，绝大多数肝细胞癌正是在这一背景下发生的。

从肝硬化发展为癌症被认为是一个多步骤的过程，而非骤然发生。再生结节是肝硬化中最常见的结节性病变，通常为良性。这些结节中的部分肝细胞在生长调控方面逐渐积累变化，形成发育异常结节，并根据细胞学和结构特征分为低级别或高级别。发育异常结节表现为细胞密度增加、正常结构丧失，而在高级别组中，含有恶性病灶的可能性更高。这一过程被认为涉及肝细胞克隆群体中遗传和表观遗传学改变的逐步积累，而且并非每个结节都会进展。并非所有肝硬化结节都会转变为癌症，转化速率取决于潜在病因、纤维化程度以及损伤的持续时间。

在没有肝硬化的肝脏中也可以发生肝细胞癌，这在一定比例的病例中确实存在。慢性乙型肝炎感染可以在纤维化很轻或几乎没有纤维化的患者中促进肿瘤形成，部分原因是病毒蛋白的直接作用以及病毒DNA整合进宿主DNA。代谢功能障碍相关脂肪性肝病中也有非肝硬化性肝细胞癌的报道，其中许多肿瘤出现在仅有轻度纤维化的肝脏中；某些遗传性代谢疾病（如血色素沉着症）同样可见此类情况。由于缺乏肝硬化所形成的监测环境，这些肿瘤可能较晚才被发现。它们的生物学特性也可能与肝硬化相关肿瘤有所不同，这对预防和治疗都是重要的考量因素。

流行病学与全球负担

原发性肝癌是最常见且致死率最高的恶性肿瘤之一。2022年，全球共记录到约866,136例新发肝癌病例，以及758,725例相关死亡。按发病率排序，该病在全部癌症新发病例中位居第六；但在癌症死亡中位居第三，仅次于肺癌和结直肠癌（肝癌现已成为全球第六常见的癌症，也是癌症相关死亡的第三大原因）。尽管绝对死亡人数仍然庞大，但它在全球癌症死亡中所占的比例已有所下降，从2012年的9.1%降至2022年的7.8%。

该负担在性别和年龄上分布极不均衡。男性约占病例的七成：男性的年龄标准化发病率为每10万人12.7例，女性则为每10万人4.8例（数据来自GLOBOCAN 2022，并见于已发表的研究分析）。风险随年龄增长而急剧上升，负担最重的是老年人群。肝细胞癌通常是在数十年慢性肝损伤之后才发生的，因此大多数患者在中年或更晚时期被确诊，而性别差距在很大程度上反映了其在肝炎感染、饮酒以及代谢相关危险因素暴露上的差异。

病例在地理上高度集中。2022年，东亚地区录得432,684例新发病例，约占全球总数的一半，其年龄标准化发病率为每10万人14.7例，而全球平均水平为8.6例。在该地区内，中国占据主导地位。肝癌是中国第四常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第二大原因，2022年估计有400,415人死于该病。北非的发病率同样较高，已有报告显示，年龄标准化肝细胞癌发病率最高的地区是东亚和北非。这种集中分布反映了这些人群中慢性乙型肝炎的历史流行情况，这一点将在病因部分展开论述。

预测显示，肝癌负担将大幅增长。既往分析预计，新发肝癌病例数将从2022年的约87万例增至2050年的152万例，几乎翻倍，增长主要源于人口增长和人口老龄化，其中增幅最大的预计出现在非洲。死亡人数预计将从2022年的76万人增至2050年的137万人。这些数字假定当前趋势不受遏制地持续下去；柳叶刀委员会的建模研究显示，若年龄标准化发病率每年持续下降2%至5%，将显著改变这一走势。

发病率与死亡率之所以出现差异，是因为二者衡量的内容不同。发病率统计的是新确诊病例，反映的是危险因素暴露和筛查力度；死亡率还取决于发现肿瘤时的分期以及治疗是否可及。全球死亡率与发病率之比为0.86，这意味着大多数被确诊的人最终死于该病。该比值在东非最高，达到0.96；在北美则较低，为0.72。这表明不同地区在早期诊断和有效治疗的可及性方面存在差距。

在许多国家，生存率仅有有限的改善。各地区的五年生存率介于约5%至30%之间。即便在高收入地区，英国的一年和五年相对生存率估计也仅约为40%和10%。部分登记系统中已出现进步：在美国，2000至2011年间，五年总生存率几乎翻倍，从11.7%升至21.3%，而且自2010年代中期以来死亡率已开始下降。然而，改善并不均衡，按年龄、性别、种族和肿瘤分期划分的差距依然存在。大多数病例仍在晚期才被发现，此时已无法进行手术切除或移植，而潜在的肝硬化也限制了患者能够耐受的治疗强度。此外，监测覆盖范围参差不齐，因此个别登记系统中的进步并未转化为人群层面生存率的广泛提升。

病因与风险因素

慢性病毒性肝炎

慢性乙型肝炎和丙型肝炎仍是已确认的原发性肝癌最主要病因，但二者的相对比重因地区差异很大。一项全球人群归因分析显示，44%的肝细胞癌病例归因于慢性乙型肝炎感染，且其中大多数发生在亚洲；丙型肝炎则导致21%的病例。这种地区差异在美国也很明显：另一项估算显示，乙型肝炎的占比仅为4.3%，而丙型肝炎为20.5%。乙型肝炎在东亚、东南亚和撒哈拉以南非洲占主导地位，原因在于这些地区围产期和儿童期传播率高，感染多发生在生命早期，因而癌症也出现在更年轻的年龄段。

在两种感染都很常见的人群中，归因比例取决于分析方法的构建方式。一项针对台湾11,801名男性的15年队列研究采用因果馅饼模型，将52.7%的总因果权重分配给乙型肝炎的四个剂量-反应类别，14.4%分配给丙型肝炎的独立效应，4.2%分配给乙型肝炎与饮酒的交互作用，1.7%分配给乙型肝炎与丙型肝炎的交互作用，另有27.0%归入全部未知类别。同一分析估计，消除乙型肝炎相关风险可使肝细胞癌风险降低约60%，若再加上丙型肝炎的防控，还可进一步降低。从全球范围看，柳叶刀委员会预测，乙型肝炎所占比例将从2022年的约39%降至2050年的36.9%，丙型肝炎则从29.1%降至25.9%（乙型肝炎病毒仍将是主要病因，只是在所有肝癌中，由乙型肝炎病毒引起的比例将从39%下降至36.9%）。

酒精与代谢功能障碍

酒精相关性肝病是另一个长期存在的主要病因。在上述全球分析中，酒精是最主要的生活方式风险因素，导致26%的肝细胞癌病例。在感染率较低的地区，如美国和北欧，酒精相关性肝硬化很可能是肝细胞癌的主要风险因素。酒精与乙型肝炎还存在交互作用：台湾的分析为二者的联合效应单独设立了一个因果类别，这与更广泛的观察结果一致，即在乙型肝炎相关肝硬化患者中，大量饮酒会提高肝细胞癌风险。

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD，旧称非酒精性脂肪性肝病）已成为许多高收入国家和转型经济体中增长最快的致病因素。一项美国分析显示，代谢性疾病的人群归因分数最高（32%）；2000至2011年间，代谢性疾病的归因分数从25.8%升至36%，而酒精和丙型肝炎的分数保持稳定。更具炎症性的形式——代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），预计到2050年将占肝癌病例的10.8%，而酒精的占比将升至21.1%。在MASLD相关疾病中，肥胖和2型糖尿病的关联非常密切：一项综述给出的糖尿病和肥胖合并估计值为36.6%，不过这类合并数字与其他类别存在重叠，且会因方法不同而有所差异。

其他因素

膳食中的黄曲霉毒素B1是一种由真菌产生的霉菌毒素，在湿热条件下污染储存的玉米、花生和大米，国际癌症研究机构将其列为1类致癌物。其负担主要集中在亚洲和非洲的部分地区。估计值差异很大：一项综述认为，全球4.6%至28.2%的肝细胞癌病例可能归因于黄曲霉毒素B1暴露；一项中国的估算则显示，2013年约25.0%的肝癌死亡（男女合计）与黄曲霉毒素暴露有关。黄曲霉毒素留下了特征性的分子印记：其活化形式会形成DNA加合物，由此产生的TP53基因R249S突变被视为黄曲霉毒素暴露的分子指纹。与此同时，乙型肝炎病毒的X蛋白可通过直接结合以及促进野生型p53降解，使其功能失活，因此这两种暴露最终作用于同一条抑癌通路。

在全球分析中，吸烟导致约13%的肝细胞癌病例，在美国的估算中为9%。肥胖与全球约9%的病例相关，柳叶刀委员会预计，到2050年，肥胖的贡献将从5%上升至11%。几种罕见的遗传性疾病也会增加风险。美国的分析列出的相关疾病包括卟啉症、血色素沉着症、肝豆状核变性、α-1抗胰蛋白酶缺乏症和糖原贮积症，其归因分数较小，为1.5%。铁过载主要通过影响肝纤维化和氧化损伤发挥作用；自身免疫性肝炎及其他免疫介导的肝病则主要通过慢性肝损伤导致肝硬化，进而引发肝癌。

可预防比例

人群归因分数估计的是，在当前暴露水平下，若去除某一风险因素，可避免的病例比例。这些分数并不可以简单相加，因为同一病例可能与多种暴露相关。柳叶刀肝癌委员会得出结论：通过控制可改变的风险因素（包括乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、MASLD和酒精），至少60%的肝癌是可以预防的。一项美国估算将其所分析的各因素合并计算，得出的总分数为59.5%，尽管两地的风险特征差异很大，这一数字却与全球水平相近。由于归因分数取决于各地区不同的患病率和风险估计值，这些数字不能直接套用于不同国家。

发病机制与分子改变

慢性损伤、氧化应激与克隆扩增

大多数肝细胞癌（HCC）发生在经历多年损伤的肝脏中。病毒性肝炎、酒精、代谢压力以及黄曲霉毒素B1等膳食毒素会反复杀死肝细胞，而死亡的肝细胞随后由增殖的细胞取代。浸润的免疫细胞会向这一环境中添加细胞因子和活性氧。持续的炎症活动会造成DNA氧化损伤、基因组不稳定和表观遗传改变，这些变化共同逐步积累关键的驱动突变。每一轮细胞分裂都为这些损伤被复制为永久性改变提供了机会。获得生长或存活优势的细胞会扩增形成克隆群体，在肝硬化组织中，这些克隆即成为本词条其他部分所述的再生结节和发育异常结节。与此同时，免疫控制也被削弱：T细胞耗竭和免疫系统耐受使发生改变的细胞得以逃避清除。

复发性驱动基因

端粒酶重新激活是最常见的事件之一。TERT启动子突变会产生新的ETS家族转录因子结合位点，从而增加TERT的表达。端粒酶一旦激活，肝细胞便能逃避复制性衰老并获得增殖能力。报告的突变频率因地区和病因而异。在一项韩国研究中，109名患者中有41人（39.0%）携带TERT突变；西方HCC中的报告频率（54–60%）高于东方队列（29–31%）。丙型肝炎相关肿瘤比乙型肝炎相关肿瘤更常携带这些改变。TERT突变的出现时间仍有争议：一项研究在发育异常结节中发现了这些突变，并将其描述为肝硬化中发生的发育异常肝细胞结节中的常见改变；另一项研究则报告，TERT启动子和CTNNB1突变仅在肝细胞癌中观察到，而在前驱病变中未见。

CTNNB1编码β-连环蛋白，其第3外显子的热点改变会破坏该蛋白的正常周转。这些改变主要发生在磷酸化位点，导致核内β-连环蛋白积累，并激活Wnt信号通路。患病率的估计范围较宽：在一些研究中为10%至30%，在另一些研究中为20%–40%。β-连环蛋白还与端粒酶协同作用：它与TERT相互作用，增强其转录。携带这些突变的肿瘤往往形成一个独特的亚类；CTNNB1突变的存在与低基因组不稳定性、高分化组织学以及持续的端粒酶活性有关。

TP53是另一个核心基因。TP53失活突变在肿瘤中的占比估计从约五分之一到五分之四不等，受地理分布和暴露史影响。249号密码子的突变与黄曲霉毒素暴露相关，这一联系在撒哈拉以南非洲和东亚部分地区尤为突出。除这三个基因外，驱动基因图谱还包括破坏染色质重塑的SWI/SNF亚基突变（ARID2、ARID1A、BRD7）。NFE2L2激活和KEAP1突变增强了对氧化应激的抵抗力。AXIN1的改变以及与RB1相关的细胞周期调控异常也较为常见。

两条途径及其局限

Laurent-Puig及其同事提出的早期模型将HCC分为两条途径。一条途径以染色体不稳定、TP53突变、Axin 1突变、HBV感染、低分化和预后不良为特征；另一条途径则以染色体稳定、CTNNB1突变、不携带HBV以及易形成大肿瘤为特征。该模型基于规模有限的样本建立，目前尚不清楚这一总体模型是否也适用于其他地区的HCC。两条途径之间的界限也并非绝对。一例混合型肿瘤的病例报告描述了瘤内异质性，对CTNNB1和TP53基因突变在HCC中相互排斥、可作为分子分类标志的观点提出了挑战。

表观遗传与染色体改变

从肝硬化发展为肿瘤的过程不仅涉及点突变。启动子高甲基化会使抑癌基因沉默，而整体低甲基化则促成基因组不稳定；组蛋白修饰和microRNA失调又增加了另外的层次。随着结节演变，染色体异常不断积累，包括1号染色体长臂（1q）拷贝数增加，以及8p、16q和17p的缺失。在反复再生过程中，端粒缩短可导致染色体融合和危机，从而对端粒酶重新激活形成选择压力。

血管生成与免疫抑制微环境

HCC是一种高度血管化的肿瘤，缺氧会驱动血管内皮生长因子（VEGF）的产生。随着生长中的结节门静脉血流输入减少，血管生成信号和动脉供血对肿瘤生长变得越来越重要，这也是抗VEGF药物和动脉定向治疗得以应用的基础。肿瘤微环境同样具有免疫抑制性，涉及调节性T细胞、髓源性抑制细胞、肿瘤相关巨噬细胞以及TGF-β信号，肿瘤细胞和基质细胞上还表达程序性细胞死亡蛋白1及PD-L1。CTNNB1突变、表观遗传改变或NF2缺失均可触发YAP/TAZ活性，并驱动TEAD介导的转录，从而导致增殖、代谢重编程和免疫逃逸。通过招募巨噬细胞和分泌细胞因子，该轴可促进CD8+ T细胞耗竭以及PD-1/TOX介导的免疫治疗耐药。这些分子差异也是基因型和免疫表型被研究为检查点抑制剂疗效潜在预测指标的原因之一。

病理学与分子亚型划分

组织学类型与分级

肝细胞癌（HCC）的诊断依据于可辨识的结构形态。通常描述四种主要生长方式，按出现频率从高到低依次为：小梁状、假腺管状、实性和大梁状。小梁状生长由至少三个细胞厚的板状结构构成。假腺管状生长形成类似腺泡的管腔，管腔内常含有胆汁或蛋白沉淀物。病理医生很少只见到单一类型：约一半病例为混合型，其中大梁状生长与较差的预后相关。

细胞学特征可为结构评估提供佐证。肿瘤细胞通常具有较高的核质比、不规则的核轮廓和明显的核仁，并且这些特征随分级升高而更加明显。分化程度按四级进行分级。高分化肿瘤呈细小的小梁状结构，异型性轻微，与成熟肝细胞相似。另一端是IV级肿瘤，呈弥漫性或髓样生长，典型的肝细胞小梁不易辨认。分级的可重复性并不完全。在一项欧洲队列的中心复审中，2019年WHO标准使45%的HCC组织学分级发生改变，并且在100例HCC中有22例的TNM分期由1期改为2期。

鉴别HCC、胆管细胞癌与混合型肿瘤

肝内胆管细胞癌（ICC）与肝细胞癌-胆管细胞癌混合型肿瘤（cHCC-CCA）需要采用不同的形态学与免疫表型方法。HepPar-1和精氨酸酶-1通常显示肝细胞分化，而CK7和CK19提示导管或胆管细胞分化。据报道，cHCC-CCA约占全部原发性肝癌的1%–5%，其诊断难度较大，因为该肿瘤在影像学上可能类似HCC或ICC，或同时具有两者的重叠特征。病理学实践认为，cHCC-CCA的诊断应以苏木精-伊红形态学为基础，免疫组化作为补充；仅凭免疫组化标志物的表达不足以作出诊断。

取材是核心难题。若样本只取到cHCC-CC两种成分中的一种，肿瘤可能被误诊为HCC、ICC，甚至转移性腺癌。在一组病例中，仅活检对cHCC-CCA的敏感性为33%，特异性为100%，加用免疫染色后敏感性提高到48%。因此，许多肿瘤只有在因疑似HCC而行手术切除或移植之后，才能在组织学上得到正确诊断。

对于HCC本身，活检也并非总是必需。在高危患者中，典型的影像学表现即可被视为诊断依据。当肝脏病灶被归类为LR-5时，无需活检即可诊断为HCC。一些作者对这一做法的可靠程度提出了质疑。在一个队列中，肿瘤活检使11%的LR-5病例得到了准确诊断；而当病灶被归类为LR-M时，建议通过活检进行确诊。

分子亚类

HCC的分子分类基于基因表达谱和突变谱构建，目前尚未完全统一。两种转录组方案被广泛讨论：一种将增殖型与非增殖型肿瘤区分开来；另一种定义了六组（G1至G6），与临床、形态学及基因组特征相关。两者均与预后有关。非增殖组的特征为甲胎蛋白（AFP）水平低、生存期较好、肿瘤分化良好、染色体稳定、高甲基化、CTNNB1突变以及免疫抑制特征。相比之下，中间亚类存在TP53突变和染色体缺失。G1–G3组的肿瘤与TP53突变、血管侵犯、低分化、AFP水平升高、HBV感染、透明细胞或肉瘤样特征，以及致密或大梁状生长相关。

TP53和CTNNB1是突变最频繁的两个驱动基因，二者几乎相互排斥，其突变状态决定了明显不同的基因表达特征和染色质状态。预后相关性也遵循这一划分：TP53突变的HCC与较差的预后相关，并与大梁状-巨块型亚型相关。不同研究的亚类标签源自各自独立的队列和检测平台，因此不能混用，它们与特定全身治疗反应之间的联系仍在研究之中。

罕见亚型的病理复核

罕见变异型在很大程度上依赖专家复核。例如，嗜酸性细胞型（透明细胞为主）HCC由圆形或多边形的细胞构成，细胞多为透明状，部分胞质呈嗜酸性颗粒状，其外观可能与其他肿瘤重叠。准确划分此类变异型，以及混合型或复合型肿瘤，决定了患者接受的是移植、切除还是非HCC的治疗方案。因此，病理复核也有助于识别会影响治疗选择的标志物特征。

临床表现

肝细胞癌（HCC）往往发现较晚。在许多筛查项目中，超过半数的病例是在定期监测时发现的，其余病例则因症状或检验结果异常而被注意到。约 80% 的患者确诊时已是晚期。肝硬化患者尤其值得关注：早期代偿期肝硬化通常无症状，可能多年未被发现。由于肿瘤通常是在肝脏已丧失大部分储备功能时才被发现的，确诊前的无症状期同时也是根治性治疗选择逐渐缩小的窗口期。部分患者完全没有症状，另一些患者有非特异性的不适，还有一些患者首先表现为肝功能失代偿的特征。

晚期疾病的症状

出现症状时，通常反映的是肿块的增长或肝功能的衰竭。大多数有症状的患者会出现右上腹痛、可触及的肿块和体重下降三联征。右上腹不适可能源于肿瘤增大、牵拉肝包膜，并可能伴有肝功能失代偿的体征。其他报告的表现还包括乏力和虚弱、恶心呕吐，以及梗阻性黄疸，后者在少数患者中是首发症状。进行性乏力和体重下降往往是临床医生最先注意到的线索，但它们并非肿瘤所特有。腹腔内液体积聚（腹水）及由此引起的腹部膨隆，既反映门静脉高压，也与肿瘤相关疾病有关，通常提示疾病已进展到晚期。

失代偿期肝硬化

在许多患者中，决定临床表现的是肝硬化的肝脏，而非肿瘤本身。大多数肝硬化患者在出现失代偿之前都没有症状。因此，肝性脑病和腹腔内出血等并发症可能成为患者就医的首发事件，并可能掩盖并存的肿瘤。门静脉高压引起的食管胃底静脉曲张出血、肝性脑病导致的意识混乱以及腹水，都会使诊断评估变得复杂，并限制可安全采用的治疗方式范围，因为肝储备功能差的患者可能无法耐受手术、肝动脉化疗栓塞或全身用药。因此，处理过程往往需要同步进行：先控制肝功能衰竭，再判断是否可以进行针对肿瘤的治疗。

副肿瘤综合征

部分患者是因肿瘤的全身效应而非局部症状被确诊的。已有研究表明，约 20% 的肝细胞癌患者可能出现多种临床和生化异常，这些异常无法用肿瘤大小或扩散范围来解释。低血糖是其中最为人所知的一种。非胰岛细胞瘤性低血糖发生于 4%–27% 的肝细胞癌患者中，较常见的机制是肿瘤细胞过量分泌未充分加工的胰岛素样生长因子 2。较少见的一种类型则与快速生长的肿瘤对葡萄糖的高需求有关。多数情况下，低血糖较为严重，并有明显的临床表现，如出汗、心悸、意识混乱及昏迷发作；若低血糖是首发征象，则可能导致此前未被怀疑的肝脏占位被发现。

其他常见异常包括高钙血症、高胆固醇血症、红细胞增多症和血小板增多症。在各类副肿瘤现象中，低血糖、高钙血症、高胆固醇血症、红细胞增多症和血小板增多症是肝细胞癌中较常观察到的异常。血小板计数升高可能与肝脏合成功能受损引起的凝血障碍并存，这会使术前出血风险评估变得复杂。高钙血症并不常见，一项综述估计其发生率为 4%–8%。提出的机制包括肿瘤细胞分泌活性物质，以及免疫介导的交叉反应，即抗体可能损伤正常组织。由于这些综合征通常与疾病较晚期相关，一般被视为不良预后因素。及早识别它们有助于对原本无症状的肿瘤进行进一步检查，但它们不存在并不能排除疾病。

监测、筛查与诊断

高危人群监测

多数肝癌发生于晚期肝纤维化的基础上，而早期发现的肿瘤更有可能接受根治性治疗。因此，高危人群在出现任何症状之前就会被纳入定期监测。2023年美国肝病研究学会（AASLD）指南建议，对所有肝硬化成年患者，每约6个月进行一次腹部超声联合血清甲胎蛋白（AFP）检测。此前版本的指南则将是否加入AFP检测交由临床医生酌情决定，这一变化较为显著。2023年AASLD肝细胞癌指南同样建议，对所有肝硬化成年患者进行肝细胞癌监测，即每约6个月进行一次腹部超声和血清AFP检测。这与以往AASLD肝细胞癌指南有明显不同，以往指南中加入AFP检测由医生酌情决定。乙型肝炎相关指南也类似地建议，无论年龄或其他危险因素如何，肝硬化患者均应每六个月进行一次超声和AFP检测；而对于无肝硬化的慢性乙型肝炎患者，则依据较高的病毒载量、基因型，或亚洲及非洲血统来筛选需要监测的人群。

六个月的监测间隔本身在很大程度上也是凭经验确定的。目前的监测指南是依据经验制定的，并未经过设计良好的随机对照试验验证。关于三个月与六个月超声监测的一项随机对照比较是主要的试验证据：结果显示，与每年一次的筛查相比，六个月一次的监测方案能够检出极早期肿瘤，并减少晚期病例的出现；而三个月一次的间隔则几乎没有带来额外获益。

超声、甲胎蛋白及其局限性

超声检查价格低廉且无创，但其效能取决于操作者和患者的肝脏条件。一篇综述报告其敏感度为58%–89%，特异度超过90%；另一项荟萃分析报告的敏感度可高达94%。若在筛查超声中发现结节（包括直径超过1厘米的新发结节，或在一定时间间隔内增大的结节），应具备相应的复查流程。直径小于1厘米的病灶处理方式不同，因为在肝硬化肝脏中可检出的小于1厘米的结节，多数并非肝细胞癌。目前的指南建议，对这些小病灶应缩短间隔重复进行超声和AFP检测；待在两次或以上检查中显示病灶稳定后，患者即可恢复为每半年一次的常规监测。

血清AFP是传统的配套标志物，常用的阳性阈值为20 ng/mL。其主要缺陷是假阳性，因为慢性肝炎、肝硬化及其他肝脏疾病同样会使AFP升高。在新的候选标志物中，如岩藻糖基化亚型AFP-L3、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（glypican-3）和去γ-羧基凝血酶原（des-gamma-carboxyprothrombin），许多仍处于临床试验阶段；除AFP外，目前尚无任何一种获得临床批准。此外，包括AFP在内的每一种标志物，其敏感度和特异度都不够理想，因此单独用作诊断工具并不可靠。各专业机构对AFP在监测中的作用看法不一：西班牙肿瘤内科学会（SEOM）指南指出，AFP及其他肿瘤标志物在筛查中没有作用，而AASLD now则将其纳入监测。双方都认同，由于准确性不足，AASLD不建议单独使用包括AFP在内的生物标志物或液体活检来诊断肝细胞癌。

多期CT与MRI

一旦发现可疑结节，影像学诊断便是核心步骤。多期增强CT或MRI通过观察病灶随时间的强化方式来对其进行鉴别。其典型特征包括：动脉期非环形强化、非周边性“廓清”（washout）、强化包膜，以及超过阈值的生长。廓清现象通常归因于肿瘤的细胞外容积低于背景肝组织，评估时需使用细胞外对比剂，在门静脉期或延迟期进行观察。动脉期扫描宜选择较晚的时相，而延迟期则用于评估廓清及包膜表现。在动脉期强化这一特征上，MRI通常优于CT：一项汇总分析显示，MRI检出动脉期强化的敏感度约为87%，而CT仅为50%。

肝脏影像报告和数据系统（LI-RADS）将这些影像表现转换为标准化的分级。在高危人群中，直径10–19毫米、伴动脉期强化及非周边性廓清的病灶被划为LR-5级，无论既往超声表现如何。LR-5被视为“确诊肝细胞癌”，诊断时无需进一步进行组织活检。LR-4和LR-3级的病灶恶性概率较低；LR-M则表示恶性但非肝细胞癌特异的病变，例如胆管细胞癌。仅有边缘强化不足以将病灶归入LR-5级。

何时需要活检

当患者符合无创诊断标准时，肝硬化或慢性乙型肝炎患者的肝细胞癌诊断无需活检。在特定情况下可能需要活检，但不建议常规使用。活检对以下情况最有价值：病灶性质仍不明确的患者、既往无慢性肝病的患者，以及影像学表现不典型的肿瘤。对于既往无慢性肝病的患者，一般需要组织病理学诊断。活检存在风险，包括出血和穿刺道种植转移，而且其假阴性率不容忽视。活检的阳性预测值和阴性预测值分别为100%和62%；有30例活检结果无法提供诊断依据。在一项针对LR-5级病灶的研究中，肿瘤活检纠正了约11%病例的诊断，表明单靠影像学诊断并非万无一失。若进行活检，病理诊断应遵循国际共识的组织学及免疫组化标准。对于增大但无明确肝细胞癌特征的不确定病灶，指南一般建议重复活检或继续缩短间隔进行影像随访。

分期与预后系统

巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期系统是应用最广泛的肝细胞癌分期框架，临床医生既依据它估计预后，也依据它选择治疗方案。该系统综合考虑体力状态和肝功能，以及肿瘤大小、数目、血管侵犯和肝外转移，并将每一分期与相应的治疗建议及预期结局联系起来。极早期和早期疾病（0期和A期）可考虑切除、消融和移植等潜在根治性方法；终末期患者则仅接受姑息治疗。中期疾病（B期）一般采用局部区域治疗，晚期疾病（C期）则采用全身治疗。2022年的更新将中期（B期）患者进一步细分，并将经动脉放射性栓塞纳入指南，同时为更晚期疾病增加了新的全身治疗药物。

2018年引入的一项关键修订要求患者具备良好的基线肝储备：除D期外，所有分期都要求Child-Pugh A级且无腹水。中国肝癌（CNLC）分期系统由中国研究者制定，在中国大陆广泛应用，其逻辑与上述系统相似，同样考虑肿瘤负荷、血管侵犯、转移、体力状态和肝功能。该系统建立于乙型肝炎相关疾病较多、确诊时肿瘤较大的人群之上，对于肝功能保存良好的患者，它相对更重视手术切除。

肿瘤与患者层面的变量

分期综合了解剖学和临床变量。肿瘤大小和数目决定病灶能否被完全切除或消融，大血管侵犯或肝外扩散通常会使患者脱离根治性治疗的范畴。体力状态通常采用ECOG量表评估，反映患者能否耐受积极治疗；即使肿瘤本身局限，体力状态差的患者通常也会被归入更晚期的组别。由于这些变量相互影响，相同的肿瘤负荷在不同的患者功能状态和肝储备条件下可能对应不同的预后。

肝功能评分

肝功能决定患者能否耐受某项手术或某个疗程的治疗。Child-Pugh评分综合胆红素、白蛋白、凝血酶原时间、腹水和肝性脑病，将患者分为A、B、C三级。其临床指标具有主观性，而参数中的主观成分限制了评分的可重复性。白蛋白-胆红素（ALBI）评分仅使用血清白蛋白和胆红素，其中经对数转换的胆红素权重为0.66，白蛋白权重为−0.085：

\text{ALBI} = (\log_{10}\,\text{bilirubin}\ [\mu\text{mol/L}] \times 0.66) + (\text{albumin}\ [\text{g/L}] \times -0.085)

ALBI分级如下：1级（−2.60或更低）、2级（−2.59至−1.39）、3级（大于−1.39）。由于该评分完全基于客观指标，无需对临床体征作主观判断。多项研究报告，ALBI比Child-Pugh更能区分患者生存情况，尤其是在Child-Pugh A级肝功能的患者中，Child-Pugh几乎无法区分其预后。不过，其表现并不一致：一项比较研究发现，在晚期纤维化组中Child-Pugh评分表现更好，因此纤维化程度和血小板计数可能改变哪一种评分更为准确。门静脉高压是另一个需要考虑的因素，具有临床意义的门静脉高压（肝静脉压力梯度超过10 mmHg）预示术后并发症发生率更高，长期生存率更低。

移植选择标准

对于肝硬化患者，移植资格主要由肿瘤形态决定。1996年提出的米兰标准规定：单个肿瘤直径不超过5厘米，或至多三个肿瘤且每个直径不超过3厘米，并且不存在大血管侵犯或转移。2009年提出的"七标准"（Up-to-Seven）以最大肿瘤直径（厘米）与肿瘤数目之和为依据，以7为界值。在最初的队列中，符合这些标准且无微血管侵犯的患者5年生存率为71.2%，而符合米兰标准的患者为73.3%。EASL和AASLD的指南推荐以米兰标准作为肝移植的适应证，尽管七标准已在世界各地得到分析，但其接受程度不及米兰标准广泛。2025年一项针对手术切除和局部区域治疗队列的荟萃分析发现，七标准的预后价值与米兰标准相当，在某些情况下甚至更优。

手术切除与肝移植

部分肝切除术

对于许多原发性肝癌患者而言，切除是主要的根治性手段，但能否手术不仅取决于肿瘤负荷。外科医生还需评估肝功能、计划的手术范围、术后预计保留的肝脏体积，以及是否存在门静脉高压或合并症。对于无肝硬化的患者，在进行大范围肝切除前，剩余肝脏体积通常需要达到全肝体积的约25%–30%；若合并肝硬化，则需达到40%，以尽量降低术后肝衰竭的风险。这些阈值属于指导性标准，而非固定规则，未来肝残余体积（FLR）通常借助常规CT或MRI及半自动软件进行测量。

基础纤维化会压缩安全边界。在肝纤维化或肝硬化背景下，肝切除术后的肝功能可能受到损害。在一项纳入125例接受半肝切除患者的系列研究中，13例（10.4%）发生肝衰竭；以约42.7%的残肝百分比区分发生衰竭与未发生衰竭的患者，其敏感性为85.7%，特异性为88.6%。肝切除术后，125例患者中有1例（0.8%）在3个月内死亡，13例（10.4%）发生肝衰竭，99例（79.2%）出现并发症。残肝百分比能够预测肝衰竭，截断值为42.7%。

当预测的残肝体积过小时，外科医生可能采用门静脉栓塞术，即阻断供应待切除部分的分支，使保留的肝叶代偿性增生。门静脉栓塞（PVE）是指阻断供应待切除半肝的门静脉分支，从而诱导未来肝残余部分的代偿性肥大。门静脉结扎联合肝脏分离分期肝切除术（ALPPS）是一种更为激进的替代方案。它可替代传统的两期肝切除术，与门静脉栓塞或门静脉结扎相比，能使未来肝残余部分迅速且显著地增长。该术式用于肝细胞癌时的死亡率高于用于结直肠癌肝转移，因此其作用仍有待评估。ALPPS适用于部分肝细胞癌和胆管癌的选定患者，但其死亡率仍高于结直肠癌肝转移。

切缘同样影响预后。在一项对大型孤立性肿瘤（直径超过5 cm）进行倾向性评分匹配的分析中，更宽的手术切缘与更好的长期生存相关。

早期疾病的肝移植

移植可同时切除肿瘤及其所依托的肝硬化肝脏，因此对于肿瘤较小但肝功能无法耐受切除的患者具有吸引力。选择标准历来依赖米兰标准。在米兰队列中，米兰标准适用于早期肝细胞癌（HCC）的肝移植（LT）候选者，5年生存率为75%，复发率低于10%–15%。一项2006年至2020年的单中心队列研究报告了相似的结果：符合标准的患者复发率为3.5%，超出标准者则为24%。

供体短缺限制了可及性。由于尸体供肝不足，活体供肝移植已被用作肝细胞癌的根治性手段。为扩大适应人群，已有多种扩展标准被提出。U7标准规定：最大肿瘤直径（cm）与结节数之和≤7时即符合条件。京都标准则增加了生物标志物阈值，要求肿瘤数目≤10个且每个直径≤5 cm，同时PIVKA-II水平≤400 mAU/mL。

切除及移植后的复发

复发是两种治疗方式的主要局限。移植后，约8%–20%的受者会复发，且复发往往预后不佳。一项在两个中心开展的复发研究显示，大多数复发（60%）出现在移植后18个月内，且超过半数患者在移植时已超出米兰标准。切除术后的复发率同样很高；文献表明，尽管手术技术有所改进，这一比率仍然居高不下。

新辅助治疗与降期策略

降期治疗旨在术前将肿瘤缩小至符合移植标准。肝脏靶向治疗是传统手段，超出米兰标准的肝细胞癌患者中，有25%–70%在接受新辅助治疗后肿瘤得以降期；他们接受了肝移植，并获得了与初始即接受肝移植者相当的预后。成功率因标准而异：依据UCSF标准，降期治疗的成功率约为24%–58%。经动脉化疗栓塞术已被用于此目的，肿瘤降期的患者移植后生存情况良好。这些结论主要来自小样本系列研究，且患者筛选十分严格。

新辅助治疗的获益并不一致。一项临床研究显示，新辅助治疗对巴塞罗那临床肝癌（BCLC）0/A期肝细胞癌患者的预后并无益处，反而增加了肝移植后的复发风险。此外，一项荟萃分析表明，新辅助治疗对米兰标准内肝细胞癌患者的总生存期和无病生存期并无疗效。免疫检查点抑制剂则带来了另一个问题：移植后的免疫抑制会增加移植物排斥的风险。除非有可靠数据证明，与局部区域治疗和监测相比，考虑肝移植的肝细胞癌患者接受新辅助免疫治疗能取得更优的临床结局，否则肝移植前的免疫治疗将被视为“高风险”。

消融及局部区域治疗

局部区域治疗通过影像引导下的穿刺针或导管作用于肝内肿瘤。当病变局限于肝脏但无法切除或移植，或在患者等待移植期间作为过渡治疗时，会采用这类方法。具体选择主要取决于肿瘤的大小、数目和位置、肝功能以及血管受累情况。

热消融

射频消融（RFA）和微波消融（MWA）通过加热破坏肿瘤组织，通常借助超声或CT引导，经皮穿刺置入探针完成。RFA、MWA和冷冻消融等局部消融技术已成为直径小于5 cm肝细胞癌的标准治疗选择，尤其适用于不适合肝切除的患者。然而，大部分疗效数据来自直径小于3 cm的病灶，相关结局数据主要报告于直径小于3 cm的肝肿瘤，直径大于3 cm的肝肿瘤数据则较为有限。较大的病灶更难实现伴有阴性切缘的完全坏死，这也是许多中心对直径超过3–4 cm的肿瘤避免使用消融的原因。靠近胆管或大血管的肿瘤还存在热损伤风险，而靠近大血管会产生热沉效应，将热量从靶区带走。

病灶位置与大小一样能够预测治疗失败。局部肿瘤进展的预测因素包括肿瘤直径大于3 cm、位于肝包膜下以及靠近主要血管。在许多情况下，MWA已在很大程度上取代RFA，因为其受热沉效应的影响较小，局部进展率较低，对直径大于2.5 cm的肿瘤尤为明显。较新的多极射频设备可在一次治疗中凝固直径约6 cm的范围。在一项针对直径大于3 cm肿瘤的比较性系列研究中，多极双极RFA的局部进展率远低于单针MWA。可在一次治疗中凝固至6 cm的多极RFA，以及较新一代的微波消融系统，均已被证实可在较大的肝细胞癌中取得治疗成功。SAGES/AHPBA指南专家组认为，就肿瘤学结局而言，证据不足以推荐某一种方式优于另一种。在一项针对3.1–5.0 cm肿瘤的回顾性比较中，RF消融组的无病生存期显著优于MW消融组，但两组的总生存期无显著差异。对于不适合手术的患者，若肿瘤直径大于3 cm，通常推荐消融或TACE，有报道称RFA与TACE联合应用同样有效。对于因心肺功能下降而不符合手术条件，或肿瘤位置不适合切除（如肝门部）的直径大于3.0 cm肝细胞癌患者，推荐采用消融治疗或TACE。多项研究报告，RFA联合TACE对直径大于3.0 cm的肝细胞癌患者疗效良好。

经动脉化疗栓塞与肝动脉灌注化疗

肝细胞癌的大部分血供来自肝动脉，因此经这些分支放置的导管能够将治疗集中作用于肿瘤。经动脉化疗栓塞（TACE）最初被推荐用于中间期（BCLC B期）肝细胞癌，但其坏死率较低。TACE将动脉内注射的化疗药物与能够阻断血流的栓塞材料结合使用，使药物在肿瘤内滞留更长时间。

肝动脉灌注化疗（HAIC）则是通过与植入式或体外泵相连的导管，持续或间歇性地输送化疗药物，通常使用奥沙利铂为基础的方案，且不阻断血流。一项2022年针对不可切除肝细胞癌的荟萃分析发现，HAIC组的客观缓解率或部分缓解率显著高于TACE组，HAIC组的严重不良事件也显著少于TACE组。两组的一年生存率无差异，作者认为HAIC在某种程度上可能更优。但该证据强度较弱，因为纳入的六项研究中有五项为非随机对照试验。两种方法的联合应用也已有研究。在一项倾向性匹配的回顾性研究中，针对直径超过10 cm的肿瘤，TACE-HAIC组的客观缓解率（74.0% 对 58.4%）和疾病控制率（93.5% 对 72.7%）均显著高于TACE组。

放射性栓塞与立体定向体部放疗

放射性栓塞通过肝动脉输送钇-90微球。它能将高剂量的钇-90微球直接送达肝肿瘤，同时尽量保护正常肝实质。该方法对伴有门静脉瘤栓或肝功能受损的患者尤为有益。随机对照试验SARAH和SIRveNIB将其与索拉非尼在晚期疾病中进行了比较。按意向性治疗分析，两组总生存期无差异，放射性栓塞组与索拉非尼组的中位生存期分别为8个月和9.9个月。在SIRveNIB试验中，意向性治疗人群的中位总生存期，放射性栓塞组为11.3个月，索拉非尼组为10.4个月。放射性栓塞总体耐受性更好，而剂量学已成为其应用的核心。对DOSISPHERE-01试验的近期分析以及SARAH的事后分析表明，肿瘤吸收剂量与肿瘤学结局之间存在直接相关性。一项Cochrane系统评价认为，证据不足以评估钇-90选择性内放疗（SIRT）对不可切除肝细胞癌患者的有益和有害作用。

立体定向体部放疗（SBRT）以少数分次、精确成形的高剂量外照射束进行照射，并通过运动追踪减少对邻近正常肝组织的剂量。它通常用于无法消融或切除的肿瘤，例如靠近主要血管或胆管的肿瘤，也用于部分存在血管侵犯的选定患者。已发表的经验大多来自回顾性研究和单中心系列报告。

治疗方案的选择与联合

治疗方案的选择取决于肿瘤数目、大小和位置、血管侵犯情况、Child-Pugh肝功能储备、体能状态、BCLC分期以及是否可进行移植。对于肿瘤小且位置合适的精选患者，在多学科会诊的框架下，应考虑将消融作为确定性治疗。许多中心会联合使用多种治疗方式。TACE与RFA或MWA联合应用，在治疗较大的肝细胞癌病灶方面有效且前景良好，但其长期疗效仍需更多临床数据加以证实。HAIC也常与全身性药物联合使用；对于高肿瘤负荷患者，无论与TKI还是ICI联用，HAIC的疗效都与TACE-HAIC相当。由于这些方案之间的直接随机比较仍然很少，因此需要更多随机对照试验，以及纳入西方人群的研究。

全身治疗：靶向药物与免疫治疗

索拉非尼时代

2007年之前，细胞毒性药物、激素类药物及其联合方案是晚期肝细胞癌的主要全身治疗选择。一些随机对照研究将看似有前景的方案与不治疗或单用阿霉素进行比较，均未能显示出总生存期的获益。阿霉素是应用最广泛的细胞毒性药物，其缓解率仅约为11%至15%。

口服多激酶抑制剂索拉非尼改变了这一局面。它于2007年首次获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，依据是两项安慰剂对照的III期试验。在SHARP试验中，索拉非尼组与安慰剂组的中位总生存期分别为10.7个月和7.9个月。获益虽然有限：与安慰剂相比，索拉非尼约可延长3个月的总生存期。在大约十年时间里，它一直是唯一获批用于晚期肝细胞癌患者的全身治疗药物。此后出现的其他药物都以索拉非尼为对照进行了测试，但在此期间，迄今研究过的药物均未被证明比索拉非尼或安慰剂有任何生存获益。仑伐替尼是个例外，它在III期试验中显示出与索拉非尼的非劣效性，并成为一线治疗的替代选择。

免疫检查点抑制剂与早期试验的失败

免疫检查点阻断疗法最初是通过单药研究进入肝细胞癌领域的。在I/II期CheckMate 040试验中，纳武利尤单抗在剂量扩展阶段的客观缓解率（按改良RECIST标准）为20%，且无论PD-L1表达水平或肝病病因如何，均出现了缓解。2017年9月，FDA针对既往接受过索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌患者，授予其加速批准。帕博利珠单抗在II期KEYNOTE-224研究中也呈现类似的模式，但其确证性III期试验KEYNOTE-240未能达到总生存期和无进展生存期的主要终点，尽管趋势上帕博利珠单抗优于最佳支持治疗。在一线治疗中，CheckMate 459试验发现，与索拉非尼相比，一线使用纳武利尤单抗并未显著改善总生存期，尽管其显示出一定活性且安全性较好。

因此，单药试验显示少数患者获得了持久缓解，但缺乏能满足确证性终点要求的生存获益。由于缺乏可靠的预测标志物，难以筛选适合单药治疗的患者。2020年3月10日，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗方案基于CheckMate 040中49例患者的队列研究，获加速批准用于既往接受过索拉非尼治疗的患者。

当前的一线联合方案

一线免疫治疗的转变伴随着联合方案的出现。IMbrave150试验评估了阿替利珠单抗（PD-L1抑制剂）联合贝伐珠单抗（血管内皮生长因子抑制剂），结果显示其总生存期和无进展生存期均优于索拉非尼。另一种方案是度伐利尤单抗（PD-L1抑制剂）联合曲美木单抗（CTLA-4抗体）。其STRIDE给药方案为单次给予曲美木单抗，随后定期给予度伐利尤单抗，近期已获批作为不可切除晚期肝细胞癌的一线新治疗方案。

两者之间的选择主要取决于患者自身因素。阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗中的抗VEGF成分会带来出血和蛋白尿方面的顾虑，因此对于无法安全使用贝伐珠单抗的患者，通常会考虑不含抗VEGF治疗的PD-L1/CTLA-4组合方案。肝功能同样是关键因素：在真实世界队列中，Child-Pugh评分是两种方案中的关键预后变量。一项2025至2026年针对765对配对病例的真实世界比较发现，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗与度伐利尤单抗联合曲美木单抗的总生存期相似，而需要治疗的免疫相关不良事件在阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组中发生较少（校正风险比0.61）。由于两种方案都是有效的治疗选择，且尚无头对头随机试验，治疗顺序和方案选择仍需依据这些观察性数据进行判断。对于存在一线免疫联合治疗禁忌证的患者，仍会使用索拉非尼。

二线选择与治疗顺序

一线治疗进展的患者有多种选择。在索拉非尼或仑伐替尼之后，RESORCE（瑞戈非尼）、CELESTIAL（卡博替尼）和REACH-2（雷莫芦单抗）试验均显示出生存获益。雷莫芦单抗的研究对象为基线甲胎蛋白水平较高的患者，具体为≥400 ng/mL的人群，在该人群中甲胎蛋白水平本身即具有预后意义；在CheckMate 040的随访研究中，基线AFP≥400 μg/l及肝外转移与较短的总生存期相关。部分国家的药品说明书（如巴西）将瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫芦单抗和纳武利尤单抗的适应证限定于既往接受过索拉非尼治疗的患者。

最佳治疗顺序尚无定论。尽管KEYNOTE-240研究观察到了较长的生存获益，但目前尚无随机证据支持在索拉非尼或仑伐替尼治疗后使用二线免疫检查点抑制剂。临床上，一线免疫治疗后，医生越来越多地采用双重免疫检查点阻断，或改用其他药物。回顾性分析比较了一线阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗后，二线使用度伐利尤单抗联合曲美木单抗与使用仑伐替尼的效果，但目前尚无前瞻性证据确定更优的治疗路径。

新兴疗法与正在进行的试验

切除或消融术后的辅助免疫治疗

复发是肝细胞癌根治性治疗失败的主要原因，因此多个研究团队检验了术后或消融后给予免疫治疗能否预防复发。最突出的例子是 IMbrave050 研究：与主动监测相比，阿特珠单抗联合贝伐珠单抗在复发高风险患者中显著延长了无复发生存期。但这一获益并未长期维持。一项延长随访的更新分析未能证实其持续疗效，评论者也质疑，在没有证明总生存期获益的情况下，无复发生存期的提高是否足以抵消该方案的费用和毒性（《柳叶刀》评论）。其他采用不同入选标准、给药方案和复发风险定义的辅助治疗研究仍在进行中。部分作者认为，这些令人失望的结果反映的是对最高风险患者的筛选不够精准，而非该治疗思路本身的失败（试验之间的差异可能部分源于基线风险严重程度的不同）。

观察性数据更为乐观，但无法解决这一问题。一项针对中间期或晚期患者的多中心分析显示，根治性切除后的辅助免疫治疗与无复发生存期和总生存期的改善相关，作者呼吁开展随机对照试验以获得确定性证据。早期关于自体细胞因子诱导杀伤细胞的随机研究报告称，这种细胞疗法可延长根治性治疗后的无复发生存期，但这些试验主要是在治疗常规不同的环境中开展的。

细胞疗法与新型过继性治疗

针对磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（GPC3）的嵌合抗原受体（CAR）T 细胞是研究最多的工程化细胞疗法之一。其依据在于靶点的选择性：GPC3 几乎在所有肝细胞癌中都有表达，而在正常成人肝组织中检测不到。早期 I 期研究证实了其可行性，但获益有限。在一项剂量递增研究中，发热、淋巴细胞计数下降和细胞因子释放综合征是最常见的不良事件，13 例患者中有 9 例出现细胞因子释放综合征。全身输注的产品有效率相对较低，部分缓解率低于 20%。因此，目前的研究正在测试一些改进方案，例如利用肝脏经肝动脉和门静脉双重供血特点的局部区域给药，以及能够抵抗转化生长因子β抑制的“装甲化”受体。其中一种产品旨在减少转化生长因子β对 T 细胞的抑制，患者在输注前接受以环磷酰胺和氟达拉滨为主的淋巴细胞清除化疗。

肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）则采用另一条路线：从切除的肿瘤中获取细胞，在体外扩增后回输给患者。一项来自中国的早期 I 期研究中，17 例患者中有 15 例（88%）成功扩增出 TIL；中位随访 14 个月后，12 例患者（80%）未见疾病证据。该研究样本量很小且缺乏对照，因此这些结果只能为进一步研究提供依据。其他 TIL 试验（包括一项在高风险复发疾病中采用随机设计的研究）仍在进行中，结果尚未公布。

双特异性抗体与治疗性疫苗

双特异性抗体经工程改造后可同时结合两个靶点，最常见的组合是一个检查点受体（如 PD-1）加上另一种免疫调节或促血管生成分子，旨在整合单一药物只能部分实现的作用。目前已有多种此类分子处于肝细胞癌的早期或中期临床开发阶段，其价值将取决于它们在随机比较中能否优于现有的检查点阻断联合抗 VEGF 或 CTLA-4 疗法。治疗性疫苗也已被探索；针对 GPC3 的方法包括疫苗、抗 GPC3 免疫毒素、与免疫检查点阻断的联合方案，以及 CAR-T 或 NK 细胞疗法。

下一代检查点与共刺激靶点

由于 PD-1 和 PD-L1 阻断仅能使少数患者产生应答，研究人员正在测试耗竭 T 细胞上表达的其他抑制性受体，包括 TIM-3、LAG-3 和 TIGIT。LAG-3 阻断与 PD-1 抑制联合使用在黑色素瘤中已有明确地位，但在肝癌中尚未显示出相当的获益。针对 TIGIT 的抗体和 TIM-3 抑制剂在其他几种肿瘤类型的 III 期研究中结果好坏不一或令人失望，这使研究者在将其结论外推至肝细胞癌时较为谨慎。另一种平行策略是使用共刺激激动剂，例如靶向 OX40、4-1BB 或 CD40 的抗体，通过增强 T 细胞活化而非解除抑制来发挥作用。它们在肝细胞癌中的应用尚处于早期阶段，目前的主要研究方向是与现有检查点抑制剂联合的方案。

抗病毒治疗与联合治疗

在慢性乙型肝炎中，核苷（酸）类似物可抑制病毒复制，并降低但无法消除肝细胞癌的发生风险；直接抗病毒药物则能治愈大多数丙型肝炎感染。将抗病毒治疗与免疫治疗相结合颇具吸引力，因为病毒抗原可能使 T 细胞保持耗竭状态，而病毒抑制可减轻促进肿瘤生长的炎症背景。目前的证据主要来自小规模回顾性系列研究和亚组分析，这类研究易受选择偏倚影响，因为肝功能保存较好的患者更有可能同时接受两种治疗。在这些联合方案能够被推荐之前，需要开展前瞻性试验，按病毒状态和抗病毒暴露情况进行随机分组或分层。

预防与公共卫生策略

乙型肝炎疫苗接种

婴儿乙型肝炎疫苗接种是清除病毒病因、降低肝癌发病率最明确的案例。台湾于1984年推出全国性乙型肝炎疫苗接种计划，是全球首个此类计划。十年之内，该计划将儿童中HBV携带率从10%降至1%。随之而来的是癌症发病率的下降。在6至14岁儿童中，肝细胞癌的年均发病率从1981至1986年间的每10万人0.70例下降至1990至1994年间的0.36例。一项后续队列研究纳入了1,509名患者，发现未接种疫苗队列的发病率为每10万人年0.92例，接种疫苗的出生队列则为0.23例。这种保护作用延续到青春期和成年早期，因为婴儿期接种HBV疫苗可降低其在儿童和青年期发生HCC的风险。

这一效果在老年人中要弱得多，因为大多数成人癌症源于数十年前获得的感染。在台湾，尽管成人肝细胞癌的年发病率略有上升，但儿童原发性肝癌的年发病率显著下降。因此，柳叶刀委员会主张将疫苗接种与筛查相结合。委员会呼吁在高流行率国家实行疫苗强制接种，对18岁及以上成人开展普遍的HBV筛查；同时，基于成本效益，在高风险地区开展有针对性的HCV筛查。

丙型肝炎治疗与病例发现

现代丙型肝炎疗法改变了这一局面。新型直接抗病毒药物（DAA）将治愈率大幅提升至90%以上。治愈与癌症风险的明显下降相关。与未获得持续病毒学应答（SVR）的患者相比，通过DAA实现病毒清除的患者，其HCC风险降低，校正风险比为0.28。然而，这一获益并非在各个时间段都一致。一项综述发现，SVR在中短期内对HCC的发生没有影响，但在中长期内可降低HCC风险。已有纤维化的人群，癌症风险同样持续存在：即使病毒治愈10年后，癌症风险仍然存在，因此亟需制定临床监测策略。

主要障碍并不在于药物疗效，而在于难以触及那些不知道自己已感染的人群。由于费用高昂，以及婴儿潮一代、在押人员和注射吸毒者等特定亚人群中感染诊断不足，治疗的可及性仍然有限。因此，在这些人群中开展病例发现，将决定治疗能够避免多少癌症病例。

酒精、代谢风险与环境暴露

针对乙醇（即酒精）消费的政策措施包括征税、限制广告以及实行最低单位定价。委员会支持将酒精征税、限制广告和最低单位定价作为已被证实有效的政策手段，并建议加贴警示标签。政策制定者应对酒精饮料实施最低单位定价、警示标签和广告限制。

对于代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），所提出的措施针对的是更广泛的风险概况。此处的预防包括应对肥胖、改善饮食和促进体育活动的公共卫生政策。一些国家已将其纳入常规医疗。柳叶刀委员会还建议，将肝脏筛查纳入肥胖、糖尿病和心脏病患者的常规诊疗中。例如，日本的做法包括营养咨询、运动推广和糖尿病管理，以应对MASLD/MASH。

食品安全是另一个目标。膳食中的黄曲霉毒素暴露源于玉米、花生和坚果等储存作物受真菌污染，已被公认为致病因素之一，其影响在乙型肝炎高发地区最为显著。因此，预防依赖于正确干燥和储存作物、剔除受污染批次，以及强制执行食品限量标准。委员会还建议控制环境风险因素，例如受污染的水源。

全球目标

柳叶刀委员会设定了一个量化目标。为扭转肝癌负担上升的趋势，需要使年龄标准化发病率（ASIR）每年至少下降2%。对于那些肝癌ASIR已实现每年下降0.1–2.0%的国家，则设定了更为宏大的目标，即ASIR每年下降5%。若不采取此类行动，预计到2050年，新发肝癌病例将增至152万例，肝癌相关死亡人数将增至137万人。委员会估计，到2050年，年龄标准化发病率每年下降2–5%，全球可预防880万至1,730万例新发病例，并挽救770万至1,510万条生命。新闻稿给出的取整范围略有不同，其中一种为900万至1,700万例新发病例，800万至1,500万条生命。委员会这些数字的依据是，至少60%的肝癌可通过控制可改变的风险因素来预防，这些因素包括乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、MASLD和酒精。

筛查可及性、公平性与卫生系统

不同地区的监测差距

只有当肝硬化或慢性乙型肝炎患者被及时识别并按计划接受检查时，监测才能发挥作用。在指南中，针对高危人群的标准监测方法是每半年进行一次超声成像检查，可联合或不联合甲胎蛋白检测。在许多低收入和中等收入国家，这方面的基础设施十分薄弱。由于肝硬化的监测和治疗不规范或难以获得，许多肿瘤被发现时已属晚期。超声在部分亚洲国家得到了一定程度的应用，但在非洲国家并不可行。一项2016年覆盖撒哈拉以南非洲的多国队列研究说明了这一后果：72%的患者在确诊时处于巴塞罗那临床肝癌分期的D期，而其中只有3%的患者此后接受了任何针对肝细胞癌的治疗。

数据缺口使这一问题更加严重。许多低收入国家没有国家癌症登记系统，部分国家（尤其是低收入地区和冲突地区）缺乏发病率和死亡率数据。因此，这些地区的估计值并不确定，报告的低死亡率可能部分反映了死亡登记不完善，而非真实负担较轻。

费用、专科医生与服务地点

患者的生存率在很大程度上取决于其能否获得专科医疗服务，以及能否到达为数不多的可开展肝移植、肝切除和介入治疗的中心。这些服务的分布并不均衡，相关研究也是如此。一项关于肿瘤性肝切除的系统综述只找到一项来自低收入国家的研究，而且大多数非洲地区都未被涵盖。费用问题进一步加剧了这一困境：与《柳叶刀》相关的疾病负担分析指出，住院治疗带来的医疗费用高昂，过早死亡造成的劳动生产力损失也十分显著。

即使在高收入国家的医疗体系内，就医机会也因收入而异。在一项瑞典全国性队列研究中，家庭收入低的人群肝细胞癌发病率最高，他们更可能存在未被诊断的肝硬化，且确诊时的ECOG体能状态评分更高。作者发现，即使在校正肝硬化状况后，这些社会经济差异在监测、确诊时的病情严重程度、治疗可及性和生存率方面依然存在。

根据本地资源调整指南与治疗路径

全球性框架越来越强调预防以及切实可行的早期发现。2025年《柳叶刀》委员会提出了十项行动建议，涵盖四个主题领域，并以预防为核心支柱；其目标是使年龄标准化发病率至少下降2%，并为一些已显现下降趋势的地区设定了更为宏大的5%目标。一些中低收入国家表明，将疫苗接种纳入常规婴儿免疫程序，可以随时间推移降低与肝炎相关的肝癌发病率。亚洲国家的全国性监测项目为大规模组织监测工作提供了经验；而欧洲的监测参与率则被描述为欠佳，晚期诊断比例高，预后较差。

因此，诊疗路径需要因地制宜。在超声设备匮乏的地区，现实的优先事项可能是乙型肝炎疫苗接种、抗病毒治疗和转诊体系建设，而非全面的监测项目。在无法开展肝移植的地区，局部区域治疗或全身治疗的选择必须在不同的约束条件下做出，基于分期的预后工具也具有不同的参考价值。

种族、性别与社会经济地位方面的差异

在美国，黑人种族身份和无保险状况与接受肝癌筛查的可能性降低相关。治疗延误也更为常见：黑人患者以及居住在高贫困社区的患者更容易出现治疗延误。肝移植的可及性也呈现类似的模式。在一项全国癌症数据库分析中，非西班牙裔白人比非西班牙裔黑人更可能接受原位肝移植；社会经济地位较低的黑人和西班牙裔患者的肝移植率，也低于社会经济地位较低的白人患者。

这些模式并不是普遍一致的。在一项安全网医疗机构的队列研究中，治疗接受情况不存在种族/族裔或社会经济差异。作者认为，肝功能差、无保险以及就诊时已属晚期，才是未接受治疗和生存率下降的主要决定因素。肝细胞癌存在明显的性别差异，男性患病率远高于女性，但本节所参考的资料并未涉及基于性别的就医机会差异，因此本节不作进一步说明。

预后、生存与随访

分期、肝功能与生存

肝细胞癌（HCC）的生存情况取决于肿瘤负荷、体力状态以及肝硬化肝脏的功能储备，而不只是肿瘤大小。巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期系统正是基于这一原则建立的，其各期之间的生存差异十分明显。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南汇总的接受治疗患者数据显示，0 期和 A 期患者的中位总生存期超过 5 年，B 期约为 2.5 年，C 期为 2 年，D 期约为 3 个月。一项国际多中心数据库研究显示，接受根治性肝切除术后，0 期患者的 5 年总生存率约为 86%，A 期为 69%，单个较大肿瘤（A1 期）为 57%，B 期为 50%。在 B 期内部，肿瘤数目同样重要：北海道一项接受切除手术患者的系列研究显示，单发肿瘤者 5 年生存率为 63.6%，两到三个肿瘤者为 52.3%，四个及以上者为 29.0%。

晚期患者的 5 年生存率也差异很大。早期基于登记资料的估计显示，局部进展期疾病的 5 年生存率约为 10.7%，存在远处转移时约为 3.1%。肝功能的重要性有时不亚于癌症分期：在同一项北海道系列研究中，切除术后的死亡大多由复发所致，但也有少数死于肝衰竭。一项美国综合医疗体系的研究发现，在较早时期，晚期与终末期患者的 5 年生存率相近，但之后两者差距逐渐扩大，这提示诊断时的分期之外的因素，如今正在影响治疗结局。

根治性治疗后的复发

根治性治疗之后，主要障碍是复发，而不是初始治疗失败。解剖性肝切除术后的累积 5 年复发率常被引用为 50%–70%，这既反映了肝内播散，也反映了残余肝脏中新发的肿瘤发生。一项大型队列研究显示，消融治疗后超过半数患者在两年内复发，3 年无复发生存率为 37.4%。风险在第一年最高，在第三年降至最低，之后再度上升。后期复发被认为源于潜在慢性肝病产生的新病灶，而早期复发主要与原发肿瘤的特征有关，如多灶性或血管侵犯。

监测方案

肝切除术后推荐使用增强 CT 或 MRI 进行影像学检查，但理想的检查间隔尚未确定。许多中心在术后前两年每 3 个月检查一次，之后每 6 个月一次。消融治疗后，通常在约一个月内进行早期扫描，以确认治疗是否完全。一项中国队列采用每 4 个月一次的动态 CT 并结合肿瘤标志物检测，发现了大多数复发病例，且这些复发仍可接受消融治疗。每 3–6 个月的随访通常包括临床检查、血清甲胎蛋白检测和断面影像学检查。一项多中心研究显示，监测间隔超过 6 个月的不规律监测与切除术后较短的中位生存期相关（21.2 个月对 32.1 个月）。一项消融术后队列研究发现，对低风险患者而言，延长间隔并未降低生存率，但对高风险患者则有影响。目前正在注册中的一项随机试验，正在测试基于风险分层的调整方案，即根据估计的复发风险，将下一次扫描安排在 3、4 或 6 个月后。

晚期疾病：姑息治疗与生活质量

对于疾病无法控制或肝功能已明显恶化的患者，治疗目标转向缓解症状和维持功能。姑息治疗通常与全身治疗同时进行，而非替代全身治疗，主要处理疼痛、腹水引起的腹胀、乏力、瘙痒、恶心、营养不良以及心理困扰等问题。失代偿事件，如肝性脑病或静脉曲张出血，往往决定了能否继续进行抗癌治疗。生活质量评估有助于临床医生判断追加治疗的获益，在决定继续、调整或停止治疗时，通常会与临床指标一并考虑。

生存期管理

许多接受过肝癌治疗的人仍患有肝硬化或慢性病毒性、代谢性肝病，因此生存期管理包括对基础肝病的持续处理，例如持续进行乙型或丙型肝炎的抗病毒治疗、戒酒，以及监测门静脉高压。心血管代谢风险是另一个重要问题。一项对 115 名肝癌治疗后患者的横断面研究（平均年龄 67.7 岁，男性占 73%）显示，72.2% 的患者存在中心性肥胖，47% 患有代谢综合征，且缺乏运动和吸烟的情况较为普遍。该研究还发现，较健康的行为模式与更好的生活质量相关，作者因此呼吁开展门诊健康教育，以降低心血管代谢风险。更广泛的癌症生存期指南同样建议，治疗后应定期筛查高血压、血脂异常和糖尿病，并优化心血管危险因素的管理。

研究历史

早期对肝脏肿瘤的认识主要来自尸检和解剖观察。在十八和十九世纪的大部分时间里，病理学家描述过许多肝脏巨大肿块，却没有可靠的方法判断肿瘤起源于肝脏，还是从其他器官转移而来。原发性肝癌与转移性疾病的区分是逐步建立起来的。这一过程依赖于十九世纪中叶鲁道夫·菲尔绍（Rudolf Virchow）推动的细胞病理学，之后又依赖于在显微镜下辨别组织来源的能力，从而能够判断一个肿瘤由肝细胞还是胆管细胞构成，而不是来自其他部位的细胞。

二十世纪对肝炎病毒的鉴定彻底改变了人们对该病病因的理解。20世纪60年代，巴鲁克·布隆伯格（Baruch Blumberg，医学博士、哲学博士）在分析来自世界不同人群的血液样本时，鉴定出了乙型肝炎病毒（HBV）的表面抗原。该抗原最初被称为“澳大利亚抗原”，得名于一位澳大利亚献血者的样本，在相当长一段时间里其意义并不清楚。早在1969年，Bruce Smith和我就提出HBV是原发性肝癌的病因之一。布隆伯格的团队还研发了一种血液检测方法，使血库能够筛除受感染的献血，并于1969年以该抗原制成了疫苗。布隆伯格和盖达塞克（Gajdusek）因发现“传染病起源与传播的新机制”而获得诺贝尔奖。之后，丙型肝炎被发现，其病毒于1989年首次被克隆，并获得2020年诺贝尔生理学或医学奖，这使病毒与肝癌的关联扩展到了第二种主要病因。

血清学标志物的研究随之而来。甲胎蛋白最早于1956年在人类胎儿血清中被发现。1956年，Bergstrand和Czar在人类胎儿血清中鉴定出该蛋白，甲胎蛋白可作为多种配体的转运蛋白。1963年，Garry Abelev和Yuri Tatarinov分别在小鼠肝癌和人类原发性肝癌中报告了一种免疫化学抗原，该蛋白随后被命名为甲胎蛋白，是一种早期的癌胚抗原生物标志物。此后，这种癌胚抗原被确定为甲胎蛋白，并被公认为第一个胚胎特异性且与癌症相关的生物标志物。20世纪70年代初放射免疫分析法的应用提高了检测水平，但也降低了特异性，因为肝炎和肝硬化患者中同样会出现低水平升高。随着肝细胞癌早期筛查中超声监测体系的建立，甲胎蛋白的诊断敏感性随之下降，这一转变反映了影像学作用的日益增强。同一时期，诊断和分期体系也逐步建立。基于影像学的诊断标准不断完善，增强计算机断层扫描和磁共振成像以动脉期强化和廓清作为典型特征，后来的指南机构也接受了某些病灶无需活检即可诊断。分期系统也相继发展，用于将肿瘤负荷和肝功能与治疗选择联系起来，包括1985年的Okuda系统和1999年的巴塞罗那临床肝癌分期系统。

全身性治疗的变化则发生在较晚近的时期。多年来，细胞毒性药物收效甚微：包括阿霉素和吉西他滨在内的传统化疗未能改善这类患者的总生存期（OS）。多激酶抑制剂索拉非尼改变了这一局面。2008年，血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂索拉非尼在两项随机对照试验中证明了其治疗不可切除肝细胞癌的疗效，此后约十年间，它一直是晚期疾病的主要选择。2007至2016年这十年间开发的众多药物无一成功。然而，2017至2018年这两年间，瑞戈非尼、仑伐替尼、卡博替尼和雷莫芦单抗四种药物相继在临床试验中取得成功，并投入临床使用。

免疫检查点抑制剂的发展则更为曲折。针对PD-1和CTLA-4的药物能够产生可测量的肿瘤缓解，但在晚期疾病中，单药治疗未能证明其能显著延长生存期。转折点出现在联合用药上。与索拉非尼相比，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗是第一个在改善不可切除肝细胞癌患者生存方面明显更优的免疫治疗方案，之后度伐利尤单抗（Durva）联合曲美木单抗（Treme）也成为另一项主要方案。此后，免疫治疗已超出晚期疾病的范畴，目前任何分期的疾病都可考虑全身治疗。

争议与未解决的问题

全身治疗的先后顺序

自从以检查点抑制剂为基础的联合方案取代索拉非尼成为默认的一线选择以来，主要争论转向了应当先用哪种方案，以及适用于哪些患者。大多数关键试验都是将新方案与索拉非尼或仑伐替尼进行比较，而不是彼此直接比较，因此，关于阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、曲美木单抗联合度伐利尤单抗、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗，以及免疫治疗联合酪氨酸激酶抑制剂等方案孰优孰劣，基本缺乏直接的随机对照证据。网络荟萃分析试图弥补这一空白。一项纳入 15 项试验、共 9,792 名患者的贝叶斯分析发现，多种联合方案相较索拉非尼均能改善总生存期，但不同的综合分析中，排名靠前的方案随终点指标而有所不同。这些排序属于间接比较，对试验人群、对照组和随访时长的差异十分敏感。毒性问题使选择更加复杂：在网络分析中，检查点抑制剂与酪氨酸激酶抑制剂联用，所致严重treatment-related不良事件的负担高于检查点抑制剂单药。

一线治疗失败后的证据则更为薄弱。一项汇总分析显示，与索拉非尼相比，有效的二线药物并未带来显著的生存获益，这与一线治疗的情况不同，而且后续药物的最佳使用顺序仍未确定。基于真实世界队列、比较阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗与曲美木单抗联合度伐利尤单抗的观察性目标试验模拟研究已有报道，但它们无法消除因适应证选择而产生的混杂偏倚。

甲胎蛋白监测与寻找更好的生物标志物

数十年来，甲胎蛋白（AFP）一直是肝细胞癌经典的血清标志物，但其局限性已有充分记载。综述估计，约三分之一的肝细胞癌患者AFP不升高；另一项采用健康人群临界值的分析则将约 15% 的肝细胞癌患者归为 AFP 阴性，可见报告的数字高度依赖于定义标准。AFP 在许多非恶性肝病中也会升高，这降低了其特异性；而在丙型肝炎相关肿瘤中，它的敏感性尤其低。指南仍建议每约六个月进行一次超声检查，可联合或不联合 AFP，但据报道，真正接受监测的高危人群不足五分之一，因此该检测方法的不足会带来实际后果。

目前领先的替代方案是 GALAD 评分，它综合了性别、年龄、AFP、AFP-L3 和去γ-羧基凝血酶原。在一项针对肝硬化患者的 3 期验证研究中，GALAD 在确诊前 12 个月的检出效果优于 AFP（AUC 0.78 对 0.66）；在特异度为 82% 时，敏感度分别为 62% 和 41%。批评者指出，该研究并未将 GALAD 与超声联合 AFP 用于早期肿瘤的检出进行比较；早期 2 期研究中的表现可能被高估；而且，对于非病毒性病因，其相对 AFP 的优势较小。在拉丁美洲和欧洲队列中的外部验证报告显示区分能力有所下降，因此 GALAD 是否应取代指南中的 AFP，仍是悬而未决的问题。

代谢风险相关肝细胞癌

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）被广泛认为是肝癌增长最快的成因，据估计其在全球病例中的占比最高可达约 35%，且因地区而异。不同地区的估计也存在差异：一项分析认为，代谢风险相关肝细胞癌在西方国家占病例的 10%–20%，在亚洲占 5%–10%。一个核心的未解决问题是非肝硬化病例。主要系列研究报告称，MASLD 相关肝细胞癌中有 35%–55% 发生于无肝硬化的情况下，然而非肝硬化 MASLD 的年发病率远低于伴有肝硬化的脂肪性肝炎。这就产生了监测上的两难：目前美国的指南通常将监测限于肝硬化或晚期肝纤维化患者，而这一人群中的许多肿瘤是在较晚期才被发现的。

代谢风险相关肝细胞癌在生物学上是否不同于病毒性肝细胞癌，同样尚无定论。MASLD 相关肝细胞癌患者往往年龄较大，男性比例较高，临床上有显著门脉高压的情况较少，并且已有关于脂肪性肝炎组织学变异型的描述。关于其对全身治疗反应差异的数据结果不一，且大多为回顾性研究。在许多风险预测研究中，非病毒性肝病患者的代表性也很不足，这限制了将病毒性肝炎队列的结论推广应用的可信度。

肝内胆管癌、费用与移植可及性

肝内胆管癌的治疗比肝细胞癌更不明确。其证据基础较小，许多全身治疗数据来自纳入混合性胆道肿瘤的试验，而切除术后辅助治疗的作用仍不确定。肝细胞癌的治疗策略能否移用于胆管癌，也是一个有待解答的问题。

成本效益是另一个争议焦点。免疫治疗联合方案价格昂贵，而其带来的生存获益通常以月计算，因此不同卫生体系、价格谈判和医保报销环境下的价值评估结果各不相同。移植可及性则受到供体短缺以及各中心和各国之间不同的入选标准所限。关于是否应放宽入选标准，以及如何在分配时权衡代谢风险患者日益增长的需求，争论仍在继续。

肝癌