奥美拉唑是一种质子泵抑制剂（PPI）类药物，用于抑制胃酸分泌。该药常用于治疗消化性溃疡、胃食管反流病、糜烂性食管炎、卓-艾综合征，以及根除幽门螺杆菌感染。奥美拉唑于 1988 年至 1990 年间问世，是首个进入临床实践的质子泵抑制剂，后来成为全球处方调配量最大的药物之一。在化学结构上，它是一种取代苯并咪唑，分子式为 C₁₇H₁₉N₃O₃S，市售药物为其两种对映异构体的外消旋混合物。
化学结构与作用机制
奥美拉唑是一种弱碱。其亚磺酰基桥中的硫原子是一个手性中心，因此该分子以两种镜像形式存在。该药以无活性的前体药物形式给药。它在胃壁细胞的高度酸性微环境中浓聚，并在此转化为具有反应活性的亚磺酰胺活性体。该产物与 H⁺/K⁺-ATP 酶（负责将氢离子泵入胃腔以交换钾离子的酶）α 亚基上的半胱氨酸残基形成共价二硫键。由于该酶被共价灭活后必须重新合成，因此在药物被清除后，胃酸分泌的恢复十分缓慢。
由于 H⁺/K⁺-ATP 酶是胃酸分泌的最终共同通路，因此无论是由胃泌素、组胺还是乙酰胆碱刺激诱导，奥美拉唑均能抑制基础胃酸分泌和受刺激诱发的分泌。这一特点使其有别于西咪替丁等仅能阻断组胺通路的H₂受体拮抗剂。口服给药后约一小时开始起效抑酸，约两小时达到最大效应。由于抑酸效应的持续时间远长于药物的血浆半衰期，每日单次给药即可在一天中的大部分时间抑制胃酸分泌。由于在任何时刻并非所有质子泵都处于活化状态，通常需要连续用药数日才能达到稳态抑制效果。
奥美拉唑主要由 CYP2C19 和 CYP3A4 这两种酶代谢，生成羟基化和砜类代谢物。CYP2C19 的基因多态性会改变不同个体清除该药的速率，这也是不同患者间药物反应存在差异的原因之一。
发现与研发历程
对抑酸药物的研究始于 20 世纪 60 年代，当时多家公司探索了不同的靶点：胃泌素释放、胃泌素受体、组胺 H₂ 受体以及质子泵。瑞典阿斯特拉公司（后来的 Astra Hässle）于 1966 年至 1967 年启动了相关研发项目。早期借鉴了一家竞争对手开发的一类有效但具有毒性的苯并咪唑类先导化合物，经过一系列结构修饰，相继合成了替莫拉唑（1974 年）和吡考拉唑（1977 年）。奥美拉唑本身于 1979 年被成功发现。它是首个直接作用于壁细胞质子泵的药物，其作用机制在当时开创了先河。
奥美拉唑于 1988 年在瑞典上市，商品名为洛赛克（Losec）。随后于 1990 年以商品名普利洛塞克（Prilosec）进入美国市场（不过不同资料对其在美获批年份的记载存在分歧，也有文献记载为 1989 年）。该药迅速成为阿斯特拉最畅销的产品，在其销售巅峰期曾被报道为全球销售额最高的药品。它的商业成功推动了其他质子泵抑制剂的研发，包括兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑，这些药物均在 20 世纪 90 年代相继问世。
临床应用
奥美拉唑用于各类能通过减少胃酸分泌而获益的病症。其获批及临床常用适应症包括：
- 十二指肠溃疡和胃溃疡，包括与长期服用非甾体抗炎药相关的溃疡
- 胃食管反流病（包括烧心和反流症状）及糜烂性食管炎
- 卓-艾综合征（一种因肿瘤分泌过量胃泌素导致大量胃酸分泌的疾病）
- 消化不良和咽喉反流
- 根除幽门螺杆菌感染，通常与两种抗生素（如克拉霉素联合阿莫西林；对青霉素过敏者可选用甲硝唑）组成联合治疗方案
在部分国家，奥美拉唑可作为非处方药用于短期缓解症状。在儿科医学中，质子泵抑制剂被批准用于 1 岁以上儿童短期治疗胃食管反流病、促进糜烂性食管炎愈合、治疗消化性溃疡以及根除幽门螺杆菌。在许多医疗体系中，将该药用于更幼小的幼儿及婴儿均属于超说明书用药。
用法用量
成人治疗酸相关疾病的常规口服剂量约为每日 10 至 40 mg，具体剂量取决于疾病类型及其严重程度。奥美拉唑通常在餐前服用。临床指南强调应以最低有效剂量维持尽可能短的适宜疗程。对于长期无症状的无并发症反流患者，一些临床学术组织建议逐步减停药或按需给药，这一策略仍是临床实践中积极探索的领域。
不良反应与安全性
短期使用奥美拉唑通常耐受性良好。其最常见的不良反应包括头痛、腹泻、腹痛、恶心和头晕。在对照试验中，这些不良反应的发生率通常与安慰剂组相近。
长期或大剂量使用可能带来的潜在风险已被广泛研究。观察性研究报告了其与以下情况的相关性：
- 髋骨、腕骨和脊柱骨折，可能与胃酸减少导致钙吸收下降有关
- 感染，包括艰难拟梭菌肠道感染和社区获得性肺炎；在重症监护中使用质子泵抑制剂预防应激性溃疡也与较高的肺炎发生率相关
- 铁和维生素 B₁₂ 缺乏，但导致临床显著缺乏的证据相对有限
- 急性肾小管间质性肾炎，这是一种发生在肾脏的炎症反应，属于罕见的特异质反应，在质子泵抑制剂上市后即有报道
- 胃底腺息肉，通常为良性
由于服用质子泵抑制剂的患者与其他未服用患者在诸多基础健康状况上可能存在差异，许多观察性研究结果是否存在因果关系仍存争议。药品监管机构已就其中若干问题更新了说明书警示，而治疗的获益与风险权衡因适应症而异。
药物相互作用
奥美拉唑能抑制 CYP2C19 和 CYP2C9，因此可能会升高由这些酶代谢的药物的血药浓度，包括地西泮、艾司西酞普兰和华法林。它与抗血小板前体药物氯吡格雷之间的相互作用尤为受到关注。氯吡格雷需要 CYP2C19 转化为活性产物，因此奥美拉唑可能会减弱其抗血小板效果。监管机构在许多情况下建议避免两者联用，因为氯吡格雷活性的降低可能增加脑卒中和心血管疾病的发生风险。此外，奥美拉唑还会抑制外排转运蛋白 P-糖蛋白；作为一种抑酸药，它还能改变吸收依赖于胃内 pH 值的药物的吸收率。
埃索美拉唑与手性转换
埃索美拉唑是奥美拉唑的 (S)-对映异构体。阿斯特拉将其作为第二代产品进行开发，并于 2000 年前后以商品名耐信（Nexium）上市。其营销主打单一对映异构体具有更稳定的代谢表现，并在相同剂量下能提供更强的抑酸效果。埃索美拉唑成为了手性转换（即用已上市外消旋药物的单一对映异构体进行替代）最著名的范例之一。关于单一对映异构体相比外消旋奥美拉唑是否具有显著的临床优势一直存在争议，而在许多医药市场上，埃索美拉唑与奥美拉唑在定价和推广方面形成了直接竞争。
重要意义与争议
奥美拉唑改变了酸相关疾病的治疗格局。曾常常需要外科手术或长期使用 H₂ 受体拮抗剂治疗的消化性溃疡，自此变得更易于治愈。20 世纪 80 年代研究人员发现幽门螺杆菌与溃疡之间的联系，进一步提升了质子泵抑制剂在联合疗法中的关键地位。
目前仍有若干问题在深入探讨之中。其中包括长期持续使用质子泵抑制剂的安全性、合理的治疗疗程、质子泵抑制剂在老年人群中的应用，以及该类药物在多国使用量激增（包括可能超出临床适应症的过度使用）背后的原因。针对这些问题的讨论持续见诸于临床指南以及卫生系统对处方模式的审查报告中。
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