痛风

痛风是一种慢性关节炎，由机体对沉积的单钠尿酸盐晶体产生的炎症反应引起。它通常表现为单个关节的急性、可自行缓解的炎症发作，最常累及下肢。若不治疗，可发展为反复发作的关节炎和关节损伤。从化学层面看，当嘌呤的代谢过程使血液中的尿酸过多时，尿酸盐的钠盐就会从溶液中析出，在关节内及其周围形成针状晶体。这些晶体随后通过炎症反应和细胞因子释放激活固有免疫系统。在许多国家，痛风是成人中最常见的炎性关节炎，它通常与假性痛风一同被归为两种主要的晶体诱发性关节病。

该疾病之所以重要，有三个原因。第一，其急性发作是临床上最痛苦的病症之一，反复发作可能造成永久性关节损伤，并形成称为痛风石的尿酸盐沉积。第二，痛风与肥胖症、高血压、慢性肾脏病和心血管疾病密切相关，因此对痛风的管理也会影响患者整体的代谢健康。第三，痛风是代谢异常如何引发炎症性疾病的典型范例，因此有助于研究酶、肾功能与免疫系统之间的联系。

本词条涵盖尿酸的化学与生物学、晶体的形成、发作时的免疫机制、疾病的分期与临床特征、流行病学与危险因素、诊断及当前治疗。随后介绍该病的历史、人类尿酸水平的进化起源，以及研究和医疗可及性方面尚存的未解问题。

痛风的定义与临床特征

痛风是一种由晶体诱发的关节炎。其根本原因是一水尿酸钠（MSU）晶体在关节内及关节周围沉积，这一过程最常引起反复发作的急性发作，后期则可能发展为慢性关节炎。痛风由一水尿酸钠晶体引起；假性痛风则由焦磷酸钙（CPP）晶体引起，更准确的名称是焦磷酸钙病（CPPD）。假性痛风现通常称为焦磷酸钙沉积病，它在晶体类型和受累关节分布上都与痛风不同。它多累及膝或腕等较大的关节，而痛风则常始于大脚趾。在偏振光下，两种晶体的外观也不相同：MSU晶体呈针状，具有负双折射；CPPD晶体呈菱形，具有正双折射。不过，从临床表现看，两种疾病可能非常相似，都会引起突发的疼痛、红肿。

急性发作通常来势迅猛。数小时内，患处关节即会出现疼痛、发热、肿胀和发红，疼痛往往剧烈到影响睡眠。痛风的首次发作（急性发作期）通常为单关节炎，常累及第一跖趾关节。累及大脚趾根部这一关节的情况非常典型，因此有专门的名称，称为足痛风。其他常见部位包括跗中关节、踝、膝、手指、腕和肘。在疾病早期，发作通常局限于单一关节，病史和体格检查往往在晶体得到证实之前就已指向痛风。

未经治疗的痛风病程有其典型规律。每次发作都是自限性的：即使不治疗，通常也会在数天至数周内消退，关节在发作间歇期基本恢复正常。然而，随着时间推移，发作间隔逐渐缩短，每次发作持续时间延长，受累关节也越来越多。经历十年或更长时间的反复发作后，部分患者会发展为慢性多关节病变，表现为持续性症状和破坏性关节改变。慢性痛风石性痛风通常发生在反复发作的多关节痛风十年或更久之后。

痛风还会产生关节外及全身性表现。其标志性特征是痛风石，即软组织内尿酸盐晶体的聚集物，在皮下呈坚硬的结节，常见于关节周围、耳轮或肘部。约12%至35%的痛风患者会发展为痛风石性痛风。较大的痛风石可穿破皮肤，排出白垩样物质，形成的窦道可能继发感染。痛风石也可能破皮溃出，排出尿酸盐晶体的白垩样团块，这些窦道同样可能发生感染。不过，溃疡其实并不常见：尽管痛风石性痛风的发生率很高，溃疡却出人意料地少见，属于例外而非常态。关节内及关节周围的痛风石可导致畸形和继发性骨关节炎。肾脏受累是另一项主要特征。约20%的痛风患者会出现尿路结石，并可能发展为间质性尿酸盐肾病。尿路梗阻和感染是公认的并发症；若未经治疗，进行性肾功能不全会进一步损害尿酸排泄，加速晶体在组织中的沉积。肾功能不全多与并存的高血压有关，较少见的情况则由其他肾病原因引起。

尿酸与嘌呤代谢

嘌呤（腺嘌呤和鸟嘌呤）是构成DNA和RNA的核苷酸的组成部分。由于细胞不断更新，膳食中的核酸也持续被消化，人体始终在分解嘌呤。降解途径始于肌苷一磷酸、腺苷一磷酸和鸟苷一磷酸等核苷酸，它们经核苷酸酶和嘌呤核苷磷酸化酶催化的反应，先转化为核苷，再转化为游离碱基次黄嘌呤和鸟嘌呤。鸟嘌呤脱氨生成黄嘌呤，次黄嘌呤被氧化为黄嘌呤。黄嘌呤随后被氧化为尿酸。最后两步氧化由黄嘌呤氧化还原酶（XOR）催化，该酶以可相互转化的脱氢酶和氧化酶两种形式存在。氧化酶形式在反应中会产生活性氧副产物，包括超氧阴离子和过氧化氢。在生理pH下，尿酸是一种弱酸，血浆中大部分以其一价盐尿酸盐的形式循环，因此血液浓度通常以尿酸盐来表示。

在大多数哺乳动物中，还有另一种酶——尿酸酶（尿酸氧化酶），可将尿酸盐转化为尿囊素，后者的溶解度高得多，易于排出。人类无法产生有活性的尿酸酶。这一缺失源于尿酸酶基因中引入提前终止密码子的突变，通常认为发生在约1300万至2400万年前，即人类与类人猿祖先演化期间。因此，人类的嘌呤分解代谢终止于尿酸，而尿酸在水中的溶解度有限。一些肠道细菌能够降解尿酸，这种微生物活动被认为可能部分弥补了所失去的酶，但其定量意义尚未确定。

尿酸的生理作用不仅限于废物。尿酸盐和抗坏血酸都是强还原剂，关于尿酸酶丧失的一种解释认为，在高等灵长类中，尿酸盐部分接替了抗坏血酸已无法发挥的抗氧化作用。不同来源对其在血浆抗氧化能力中所占份额的估计各不相同，范围约为一半到三分之二。在某些条件下，尿酸盐也可以表现为促氧化剂，并且在疏水环境中其抗氧化活性会降低。全身尿酸盐池总量约为1至1.2克，每日周转量约0.6至0.7克。约三分之二的体内尿酸盐由内源性产生，约三分之一来自膳食嘌呤。因此，血清尿酸盐浓度反映的是生成与清除之间的平衡，尿酸升高可能由生成过多、排泄不足，或两者兼有所致。

清除主要通过肾脏进行，肾脏排出每日尿酸负荷的约三分之二，其余三分之一经胃肠道排出。在肾脏中，尿酸盐几乎全部在肾小球滤过，随后近端小管对其进行重吸收和分泌，因此健康成年人的排泄分数仅约8%至10%。尿酸盐的重吸收主要依赖近端小管上皮细胞顶膜上的URAT1（由SLC22A12编码），基底外侧则有GLUT9（由SLC2A9编码）参与。分泌过程涉及的转运体包括基底外侧膜上的OAT1和OAT3，以及顶侧的NPT1、NPT4和ABCG2（又称BCRP）。SLC22A12的功能缺失变异与血清尿酸盐降低相关，而ABCG2的变异会减少尿酸盐外排，是全基因组关联研究中发现的最强的痛风遗传决定因素之一。ABCG2也表达于肠上皮细胞，在那里将尿酸盐从肠上皮细胞泵入肠腔。肠道排泄约占清除量的30%，当肾功能下降时其相对重要性增加，因此在慢性肾病中成为一条代偿途径。

由于尿酸盐的处理依赖多个按顺序作用的转运体，其中任何一个发生改变都可能打破生成与排泄之间的平衡。肾脏或肠道水平的异常，即使在嘌呤生成正常时也可导致高尿酸血症，这也是高尿酸血症按机制被分为生成过多型、排泄不足型和混合型的原因。

高尿酸血症与溶解度阈值

高尿酸血症是指血清尿酸盐浓度高到尿酸盐无法完全溶解于血浆中的状态。最广泛采用的界值约为 6.8 mg/dL（约 0.4 mmol/L，即约 400 μmol/L）。该数值反映的是在生理 pH 和 37 °C 条件下，尿酸钠在体液中的溶解度。超过此值时，血浆处于过饱和状态，尿酸钠晶体便可能形成。文献中也有其他界值。一些指南和实验室采用接近 6.0 mg/dL 的数值，而许多实验室的参考区间是依据人群均值而非溶解度设定的，因此操作性定义因环境而异，也会影响患病率的估计。

该阈值是一个物理化学边界。尿酸是一种弱酸，pKa 约为 5.8，因此在血液 酸碱度条件下，几乎全部尿酸都以溶解度更高的尿酸根阴离子形式存在，并与钠结合。在较低的温度下，溶解度会下降，这有助于解释晶体为何倾向于在较冷的外周组织中形成，例如远端关节和耳廓，也解释了为何首次发作常累及大脚趾。溶解度还取决于组织液中的局部条件，因此血浆值接近阈值本身并不能预测晶体会在何处、何时出现。

血清尿酸盐水平取决于生成与排出之间的平衡。生成依赖嘌呤代谢，其中黄嘌呤氧化还原酶起核心作用。排出主要通过肾脏进行：尿酸经肾小球滤过后，大部分在近端小管被重吸收。肾排泄减少是迄今为止高尿酸血症最常见的原因，不过在部分人群中，生成过多也起一定作用，例如细胞快速更替或罕见的遗传性酶缺陷。年龄、性别、肾功能、饮食、饮酒、脱水、禁食和身体应激都可能使尿酸水平发生变化。绝经前女性的数值通常低于男性。

高尿酸血症是痛风的必要但不充分条件。过饱和是根本前提，但仅凭它不足以引发晶体沉淀，而晶体本身也不一定引发炎症。大多数尿酸长期偏高的人从未发生痛风或尿酸结石。尽管如此，痛风风险仍随血清尿酸浓度升高而急剧上升，队列数据中报告的最高浓度组风险比可超过 60。成核作用、局部温度、组织条件，以及外伤或饮酒等短期诱因，共同决定过饱和是否会导致临床发作。高尿酸血症还与心血管疾病、慢性肾脏病和代谢紊乱相关，但尿酸在这些疾病中是否起因果作用仍有争议。

无症状高尿酸血症是指血清尿酸升高但无任何临床痛风表现。其治疗存在争议。多篇综述认为，无症状高尿酸血症的风险较小，且长期降尿酸治疗尚未被证明能预防痛风或肾病。一项系统综述发现，证据不足以证明降低无症状患者的尿酸能预防痛风性关节炎、肾病或心血管事件。目前欧洲和美国的建议通常不推荐对该人群使用降尿酸药物，而倾向于生活方式干预。另一些研究者则指出，无症状高尿酸血症人群存在促炎特征，并与心血管和肾脏结局相关；一些新型药物在降尿酸的同时，还可作用于心肾风险。在何种水平开始治疗，以及目标值应为多少，仍是悬而未决的问题，大规模随机对照试验尚未对此作出定论。

尿酸盐晶体的形成与沉积

晶体只有在尿酸从溶液中析出后才会形成。当排泄不足，无法使血清尿酸保持在6.8 mg/dL的饱和水平以下时，可能发展为高尿酸血症，尿酸便可能结晶并沉积于软组织中。关节液对尿酸的溶解能力较弱，而外周关节的温度较低，进一步降低了尿酸的溶解度，促进晶体形成。固体表面也有助于成核。关节内及其周围的物质，包括胶原纤维、硫酸软骨素、蛋白聚糖和软骨碎片，都可以作为晶体的成核位点。

胶原是研究最充分的模板。早期的体外研究发现，I型胶原（存在于肌腱中）能在体外促进MSU晶体的结晶。较新的实验表明，受损（即纤维化）的II型胶原（存在于软骨中）会上调MSU晶体的结晶以及炎症细胞的募集。2024年一项针对痛风患者软骨的研究描述了一条两步途径：无定形前体首先附着于受损软骨的胶原原纤维上，随后由该前体发育出结晶物质。这些独特的生物特征与低过饱和度下AMSU之后生物性MSU晶体的模板促进结晶相符，也与高尿酸血症痛风患者中长时间（可能长达数年）的缓慢生长相符。

晶体一旦成核，便会不断增大，形成临床上所见的针状形态。不同来源报告的长度有所差异：一种参考文献给出的长度为5–25 μm，另一种则为5至30 µm。在一项针对高尿酸血症患者血液的研究中，发现了圆形的双折射尿酸微聚集体（UMA；尺寸≤1 μm），它们随后可沿双极方向生长，形成针状的尿酸单钠晶体（nsMSU；尺寸可达100 μm）。这种生长并非自我限制的。由于MSU晶体的形成不存在内在的调控机制，只要高尿酸血症持续存在，晶体就会不断成核并生长。在痛风石中，组织纤维上的模板式成核，以及可能较晚出现的、在已形成晶体上的二次成核，都促成了晶体的增大。在显微镜下，晶体通过光学特性加以识别。使用偏振滤光片和红色补偿片观察时，当晶体的走向与红色补偿片的慢轴平行时呈黄色，而与偏振光方向垂直时则呈蓝色（即表现出负双折射）。

沉积位置对其影响很大。在关节中，MSU晶体主要形成于软骨表面；偶尔也会在关节边缘形成痛风石。肌腱和韧带中的晶体往往聚集在附着点处。关节内不同部位（包括滑液、关节软骨表面，以及肌腱和韧带内，通常位于附着点）形成的尿酸盐晶体沉积物，具有不同的物理特征。在肌腱中，影像学显示晶体与其生长所依附的胶原纤维排列方向一致。影像学结果提示，肌腱中MSU晶体的形成沿胶原纤维方向进行，且可能就发生在胶原纤维之上，不过这一结论是基于结构观察推断的，并非直接证据。除关节以外，痛风石还可沉积于身体的其他部位，常见部位包括鹰嘴滑囊和第一跖趾关节。沉积也会发生在肾脏中，尿酸单钠晶体在肾脏内沉积可引起炎症和纤维化，导致肾功能下降或慢性损害。

痛风石是长期沉积最明显的产物。痛风石是慢性痛风的标志性病变，由尿酸单钠（MSU）晶体沉积、持续性炎症和进行性组织纤维化共同作用形成。从组织学上看，成熟的痛风石具有分区结构。显微镜下，痛风石表现为有组织的肉芽肿性病变，由中央的MSU晶体结晶核心、包绕其外的细胞性晕环区和外层的纤维血管区构成。晕环区含有巨噬细胞、浆细胞、T淋巴细胞和B淋巴细胞，以及数量较少的肥大细胞。中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）也被认为起一定作用，因为NETs能包裹MSU晶体并促进其聚集。随着时间推移，会形成致密的包膜，致密排列的胶原和较差的血供显著阻碍降尿酸药物渗透至痛风石核心。痛风石通常出现较晚。痛风石由MSU晶体和慢性肉芽肿组织组成，多见于至少10年未接受降尿酸治疗的痛风患者。其大小差异很大：小的可如芝麻，大的可如鸡蛋。最后，一个方法学上的问题会影响组织切片中所见的内容。组织经甲醛固定后，MSU晶体会溶解，因此在常规处理的病理样本中往往不见其踪迹，从而容易被忽视。

急性发作的炎症机制

晶体识别与摄取

当驻留的固有免疫细胞将沉积在关节或软组织中的尿酸盐晶体识别为危险信号时，一次发作便开始了。细胞表面和胞质中的模式识别受体能够识别MSU晶体，这使固有免疫成为痛风的核心。在细胞表面，Toll样受体 TLR2和TLR4参与晶体的摄取，辅助受体CD14则直接结合晶体。一项小鼠研究显示，CD14缺陷的巨噬细胞仍能正常摄取晶体，但释放的IL-1β和CXCL1减少了约90%。晶体被吞噬后，NADPH氧化酶被激活并产生活性氧，这进而激活NLRP3炎症小体。

NLRP3炎症小体与IL-1β

NLRP3炎症小体是将晶体信号转化为炎症反应的胞内平台。晶体被认为提供两个信号中的第二个：MSU晶体通常充当信号2，而酒精或饱和脂肪酸等其他因素则充当信号1。信号1促进前体IL-1β的早期合成。前体caspase-1裂解为caspase-1、前体IL-1β裂解为IL-1β，被视为炎症小体激活的标志。成熟的细胞因子白细胞介素-1β随后被分泌出来。NLRP3炎症小体激活产生IL-1β，它是驱动发作的主要炎症细胞因子。中性粒细胞也可通过这一途径产生IL-1β，并且能产生不依赖caspase-1即可激活IL-1β的蛋白酶。对NLRP3的依赖主要是在体外实验和动物模型中得到证明的，但它被广泛认为是主要途径。

中性粒细胞募集与血管反应

IL-1β作用于局部血管并调控白细胞募集。IL-1β与内皮细胞上的受体结合，促使其释放IL-8，这是一种强效的中性粒细胞趋化因子。由此募集到炎症部位的中性粒细胞形成了急性痛风性滑膜炎中所见的致密浸润。痛风的特征之一就是中性粒细胞浸润炎症关节。中性粒细胞一旦接触晶体，行为便发生改变：晶体诱导的激活会抑制细胞凋亡，促进脱颗粒和超氧化物生成，触发细胞因子释放，并导致中性粒细胞胞外陷阱（NET）形成。这一连锁反应被认为是发作时疼痛、肿胀、发红和发热等典型症状的原因，其中NLRP3–IL-1β轴直接介导了急性痛风的典型表现，包括快速起病的疼痛、肿胀、红斑和发热。

发作为何会自行消退

未经治疗的发作是可以自行缓解的。急性痛风性关节炎通常会在数日内自发消退，关节仅遗留极轻微的损伤。这一消退机制尚不十分明确，但细胞死亡和清除途径是最主要的候选机制。随着中性粒细胞走完生命周期并发生凋亡，巨噬细胞和其他中性粒细胞会将其吞噬，这会诱导抗炎细胞因子和转化生长因子β1（TGFβ1）的产生，而TGFβ1会抑制活性氧和IL-1β的生成。凋亡细胞表面暴露的磷脂酰丝氨酸被识别，也会提供进一步的抗炎信号。磷脂酰丝氨酸阳性的表面与MerTK受体结合，并诱导SOCS3转录；在消退阶段，滑液中也检测到升高的TGFβ。巨噬细胞对晶体的处理同样重要：成熟巨噬细胞摄取MSU晶体可以是非炎症性的，并促进痛风性炎症的消退。仍存在重要的空白：人们对炎症小体在这一阶段如何以及在何处受到调控知之甚少。

分期与自然病程

痛风通常被描述为经历四个阶段：无症状高尿酸血症、急性痛风性关节炎、发作间期和慢性痛风石期。有些资料将最后一个阶段称为晚期痛风。病情进展的速度并不固定，因人而异，差异很大，取决于众多内源性和外源性因素，其中血清尿酸浓度是最具影响力的因素之一。

无症状高尿酸血症与首次发作

在第一阶段，血尿酸浓度升高，但没有任何症状。这种情况通常是在偶然检测血清尿酸时发现的。尽管尚未出现疼痛，晶体沉积可能已经在关节和软组织中开始。据估计，高尿酸血症患者每年首次发作的概率约为 0.5%–2%，因此大多数血尿酸升高的人在一年内并不会发展为有症状的疾病。

首次急性发作标志着疾病开始具有临床表现。发作通常会在治疗后消退；在使用秋水仙碱或非甾体抗炎药后，急性发作在数小时至数天内平息，患者随之进入缓解期。

发作间期

发作间期没有症状，但疾病并未静止。先前受累的关节中仍存在低度炎症，引发急性发作的同类细胞因子在两次发作之间仍可在较低浓度下检测到。晶体沉积在此期间也在继续。如果不进行有效治疗，无发作的间隔期往往会随时间缩短，发作持续时间变长、频率增加，并出现持续性疼痛和僵硬（炎症活动是潜在的驱动因素）。

影响发作频率的因素

血清尿酸是已有充分证据支持的、决定发作频率的最强因素。一项基于英国生物银行的研究纳入了 3613 名痛风患者，平均随访 8.3 年，结果显示基线尿酸水平越高，复发性痛风的发生率也越高。按血清尿酸水平分段，每 1000 人年的发作率随之稳步上升：血尿酸低于 6、6.0–6.9、7.0–7.9、8.0–8.9、9.0–9.9 以及 10 mg/dL 或更高时，发作率分别为 10.6、40.1、82.0、101.3、125.3 和 132.8。几乎所有发作都发生在尿酸处于或高于 5 mg/dL 的人群中，而且大多数发生在尿酸处于或高于 6 mg/dL 的人群中。

尿酸的骤然变化同样会诱发发作。降尿酸治疗的最初几个月是高风险时段，基线血清尿酸越高、血清尿酸下降幅度越大，痛风发作风险就越高。在住院患者中，别嘌醇的中断和重新开始也与发作几率的急剧上升有关。关节受累情况同样影响病程：未经治疗的慢性高尿酸血症可因反复关节炎而发展为多关节痛风石性痛风。

放射学损伤

影像学改变明显滞后于症状出现。早期只能看到正常影像或关节周围软组织肿胀，因为骨侵蚀只有在晶体沉积多年后才会出现。文献报道的延迟时间各不相同：一篇综述指出，从首次临床症状出现到出现特征性X线征象之间，大约有 5 至 10 年的潜伏期；另一项研究则称，典型的骨侵蚀可能要到首次急性发作后 6–12 年才会显现。

已确立的疾病表现为不对称、边缘清晰（呈"穿凿样"）的关节旁骨侵蚀，侵蚀边缘伴有硬化。当痛风石不断增大、侵蚀皮质时，其周围会同时形成新的骨膜骨，从而形成特征性的"悬垂边缘"。X线上的这种"悬垂边缘"提示骨侵蚀，对痛风具有高度特异性。由于早期软骨通常不受累，关节间隙往往能保留到疾病后期，这有助于将痛风与早期即破坏软骨的炎性关节病相鉴别。关节间隙变窄通常只出现在病程长久或痛风石负荷严重的患者中。

长期预后

长期损伤是尿酸逐渐蓄积的结果。只要高尿酸血症持续存在，体内尿酸池就会不断扩大，这一负担最终推动痛风各阶段临床症状的进展。痛风石可能变得可见并导致畸形：在晚期疾病中，痛风石可以在临床上被看到，手部和足部可出现明显畸形。痛风石即使未在体表显现，也可能通过压迫侵蚀邻近骨质。持续性炎症、骨侵蚀和畸形共同作用，可能降低关节功能，而破坏的程度通常随病程延长以及尿酸未经治疗持续升高的时间增加而加重。

流行病学与风险因素

患病率与趋势

痛风是最常见的炎症性关节炎，其疾病负担也在不断加重。2021年全球疾病负担（GBD）研究估计，2020年全球约有5580万人患有痛风，年龄标准化患病率为每10万人659.3例，较1990年上升了22.5%。不同人群之间的粗患病率差异要大得多。综述汇总的各国估计值显示，全球患病率在1%至4%之间，发病率在0.1%至0.3%之间。同一轮GBD研究中劳动年龄人群的分析显示，高收入地区（如澳大拉西亚和北美）的痛风率最高，而撒哈拉以南非洲和拉丁美洲的部分地区最低。不过，这些结果来自一篇尚未完成同行评议的预印本。高收入地区（如澳大拉西亚和北美）劳动年龄人群的痛风率最高；相比之下，一些低收入地区（如撒哈拉以南非洲和拉丁美洲的部分地区）则最低。

病例数预计的大幅增长，主要反映的是人口结构变化，而非风险的急剧上升。GBD的预测估计，2050年现患病例总数将达到9580万，其中人口增长是最主要的因素，而预测中痛风患病率的变化所起的作用极小。1990年至2021年间，年龄标准化率本身只有小幅上升；但近几十年来，许多国家都报告了发病率的上升。

性别与年龄

痛风在男性中的常见程度远高于女性。在GBD 2021的估计中，2020年男性痛风患病率是女性的3.26倍，且随年龄增长而升高。综述将男女比例描述为3:1至10:1，差距因人群和环境而异。在一项大型英国生物银行分析中，男性的痛风患病率为4.1%，女性为0.3%，男性相对于女性的比值比约为13。

在两性中，年龄都是风险的重要决定因素。痛风的发病率和患病率随年龄每增长十年而上升，80岁以上人群的患病率达到11%至13%，发病率达到0.4%。女性发病往往较晚。根据一项2023年的分析，该研究纳入了2005年至2015年间在西班牙因痛风住院的10万多名成年人，结果显示女性的发病年龄比男性大10岁，这一年龄差异与激素的解释相吻合。雌激素能促进肾脏排泄尿酸，因此绝经前女性的血清尿酸水平通常低于男性。绝经后，雌激素水平下降，血尿酸随之升高，痛风风险也随之增加。

可改变因素

主要的可改变因素是那些会升高血清尿酸水平或增加晶体形成风险的因素。在人群层面，肥胖是其中最重要的一项。GBD的估计显示，高BMI导致了痛风所致伤残调整生命年（YLD）的34.3%，肾功能障碍则导致了11.8%。肥胖还与遗传风险相互作用。一项以女性为对象的分析发现，两者共同作用带来的额外风险，高于肥胖和遗传易感性各自风险之和。

其他可改变的因素包括：利尿剂，它会减少肾脏对尿酸的排泄，是公认的高尿酸血症诱因；小剂量阿司匹林；过量饮酒（尤其是啤酒和烈酒）；大量摄入富含嘌呤的食物；以及含果糖的含糖饮料。这些暴露因素将在饮食和药物相关章节中详细讨论。肾功能受损也属于这一类风险因素，因为它会降低尿酸清除率，而且在许多患者中，它既是痛风的诱因，也是痛风的结果。

不可改变因素

遗传因素是最重要的不可改变的决定因素。血清尿酸盐（MSU）浓度的遗传度估计在40%至70%之间。全基因组关联研究已经发现了许多影响血清尿酸水平的基因位点，其中大多数作用于肾脏对尿酸的处理。全基因组关联研究（GWAS）还发现了几种主要影响肾脏尿酸排泄的基因多态性，它们会改变血清尿酸水平，进而影响痛风的发病风险。影响最强的单一基因是尿酸外排转运体基因ABCG2，其变异对男性尿酸水平和痛风风险的影响大于女性。研究还观察到PDZK1存在基因与性别的交互作用，其效应只出现在男性中，而女性中没有。

激素和生殖因素则为遗传风险增添了性别特异性的一层。孟德尔随机化分析提示，性激素对尿酸代谢的影响存在显著的性别差异，这或许可以解释为何女性的风险在绝经前后会发生如此明显的变化。肾功能是另一个主要的不可改变因素。由于人体排出的尿酸大部分经肾脏排泄，肾小球滤过率降低会使血清尿酸升高，这一关系将在合并症部分作进一步讨论。

合并症与全身性关联

代谢与心血管合并症

痛风很少单独出现。高血压、血脂异常、2型糖尿病、肥胖和代谢综合征与痛风同时出现的频率，明显高于偶然性所能解释的程度。一项基于2007至2008年美国NHANES调查数据的分析发现，痛风患者中74%合并高血压，71%合并慢性肾脏病，26%合并糖尿病，14%曾发生心肌梗死，11%合并心力衰竭，10%曾发生卒中。同一分析还指出，合并症负担随高尿酸血症的严重程度而增加。来自韩国和墨西哥的研究报告显示，男性痛风患者中代谢综合征的患病率分别为44%和82%，而韩国普通人群中约为5%。这使部分学者主张，应将痛风视为一种代谢性疾病，而不仅仅是一种关节疾病。

在代谢综合征的各项组分中，高血压与痛风的关联通常最为显著。一项来自中国的大型横断面研究显示，在所考察的代谢异常指标中，无论是肥胖还是非肥胖患者，高血压带来的风险都最高。一项2025年的研究结合了观察性分析与遗传学方法（包括孟德尔随机化），发现在倾向性匹配后，代谢综合征仍是痛风的独立危险因素，其中高血压和高脂血症的关联最强。不过，并非所有数据都指向同一方向。英国生物银行的一项队列研究发现，患有糖尿病、高血压或中心性肥胖的人群痛风风险较低；一项荟萃分析也报告糖尿病患者风险降低。该队列的作者认为，对这些疾病的强化治疗可能掩盖了它们本身的促痛风作用。

心血管疾病与尿酸的作用

痛风与心血管疾病相关，包括冠心病、心力衰竭、卒中和外周动脉疾病。一项叙述性综述报告，痛风患者的全因死亡率比非痛风人群高23%，心血管死亡率高30%。高尿酸血症和痛风与心血管事件风险增加有关，在同时患有慢性肾脏病的人群中尤为明显。

尿酸本身是否促成心血管风险，目前仍无定论。流行病学研究一致发现，无症状高尿酸血症与心血管疾病及其危险因素相关；动物研究也描述了可溶性尿酸的血管毒性。然而，混杂因素、反向因果关系以及共同的病因因素，仍可能解释观察到的大部分关联，因此因果关系尚未确立。已提出的机制包括全身性尿酸沉积所引发的慢性炎症，但这些仍只是假说。

肾脏受累

肾脏是与痛风合并症关系最为一致的器官。一项荟萃分析报告，痛风患者中3期以上慢性肾脏病的合并患病率为24%，未经校正的比值比为4.32（与非痛风人群相比）。另一项基于流行病学研究的荟萃分析报告，在校正后，3期或更严重疾病的比值比为2.41，肾结石的比值比为1.77。在美国一项针对65岁及以上成年人的医疗保险队列中，痛风与新发慢性肾脏病的风险比约为3倍；在进一步校正高血压、高脂血症、肥胖和冠状动脉疾病后，该风险比降至约2.6倍。

两者之间的关系是双向的。肾脏尿酸排泄减少是肾病患者高尿酸血症的主要原因之一。一篇综述指出，约60%的慢性肾脏病患者存在高尿酸血症，而在接近透析阶段的患者中，约有一半会出现这一情况。反过来，一些研究者提出，高血清尿酸可能加速肾功能丧失，但这一观点尚无定论。痛风相关的肾损害包括尿路结石和尿酸性肾病。关于这些情况的发生率，各项研究估计不一：一篇综述认为高达20%的患者会出现，另一项研究报告约为15%。在肾脏内，痛风石可在肾间质中形成；基于活检的观察发现，髓质痛风石与慢性肾脏病的进展有关。肾小球滤过率降低与痛风石更早形成相关，而确诊时即存在痛风石则与肾功能更快下降相关。

关节以外的晶体沉积

长期以来，尿酸单钠盐的沉积被认为基本局限于关节及关节周围软组织。影像学技术的进步，尤其是双能计算机断层扫描，表明晶体还可在其他部位被检测到，包括血管、肾脏、脊柱、眼睛、皮肤和胃肠道。在一项影像学研究中，痛风患者的冠状动脉中有55%发现尿酸盐沉积，而对照组均未发现；髂动脉中的检出率分别为54%和11%。颞下颌关节和皮肤脂膜炎等较罕见部位的报道也有存在。由于这些研究规模较小且多为横断面设计，关节外沉积的患病率及其临床后果目前尚不明确。

如果关节外尿酸沉积确实促成了合并症，那就意味着痛风的负担远不止关节症状。当前的综述将痛风和高尿酸血症描述为全身性代谢紊乱，这提示治疗不仅应关注发作，还应处理代谢和器官层面的风险。降低尿酸是否会改变这些相关疾病的病程，是一个尚待解答的问题，将在后续章节中讨论。

诊断与分类

痛风的确诊仍然依赖于在患处取材时证实存在一水合尿酸钠（MSU）晶体。从滑液或痛风石抽吸物中识别晶体是诊断的参考标准。偏振光显微镜检查是确诊痛风的决定性方法：在偏振光下，晶体呈针状，具有负双折射性。然而，关节穿刺并非总能进行。小关节穿刺在技术上较为困难且疼痛明显，在基层诊所中也较少开展。因此，当无法获得关节液时，临床医生会综合临床特征、血尿酸水平和影像学检查进行判断。

2015年ACR/EULAR分类标准的制定初衷是规范科研与试验入组，而非作为床旁检测手段。2015年之前，痛风共有三套分类标准，另有两套为诊断目的而制定。早期标准在敏感性和/或特异性方面存在明显不足。新标准采用分步结构：入组条件要求至少有一次外周关节或滑囊肿胀、疼痛或压痛发作。若在有症状的关节、滑囊或痛风石中发现MSU晶体，则无需进一步计分，直接判定为痛风。否则，将依据临床（关节/滑囊受累形式，有症状发作的特点与病程）、实验室（血尿酸、MSU阴性的滑液穿刺结果）和影像学（超声双轮廓征或双能CT显示尿酸盐沉积、X线痛风相关侵蚀）三个领域进行积分。总分达到8分或以上方可分类为痛风。在临床领域中，第一跖趾关节受累的得分高于踝部或足中部受累；红斑、无法承受触碰以及行走困难各自加分。在实验室领域中，血尿酸水平较低会减分：若血尿酸低于4 mg/dL，减去4分；4至不足6 mg/dL则计0分。

影像学检查已成为痛风诊断的核心。2015年，OMERACT超声工作组将以下几种病变定义为痛风的基本病变：双轮廓征（软骨表面的晶体沉积）、痛风石（较大的晶体沉积）、聚集体（微小的晶体沉积）和侵蚀（皮质破坏）。双轮廓征表现为软骨表面一条高回声带，无论超声束角度如何变化都持续可见。在经穿刺证实的痛风中，该征象的特异性很高，但敏感性相对较低，且不同研究报告的敏感性差异很大，从0.22到0.92不等。聚集体是观察者之间一致性最差的病变。同样的征象也可出现在焦磷酸钙沉积病中，此时晶体沉积的解剖位置有助于区分MSU沉积与CPP沉积。超声也比常规X线更容易发现侵蚀。超声能清晰显示侵蚀，其敏感性高于常规X线。在X线片上，侵蚀表现为伴有硬化缘和悬突边缘的皮质中断。X线通常只有在反复发作后才能显示这些改变。

双能计算机断层扫描（DECT）可以用颜色显示尿酸盐沉积，并且能够定位关节内外的沉积物。在一项诊断研究中，DECT对痛风的敏感性和特异性分别为0.90和0.83。其准确性取决于疾病阶段：所有假阴性均发生在急性、新发痛风患者中，所有假阳性则见于晚期膝骨关节炎患者。在一项中国队列研究中，首次发作时的敏感性为35.71%，病程不足24个月时为61.54%，超过24个月时为92.86%。甲床、运动或射束硬化产生的伪影也可能模拟沉积物，因此排除这些伪影是影像解读的组成部分。

急性单关节炎的鉴别诊断范围很广。化脓性关节炎必须尽快排除，因为它可能与痛风并存，且治疗方案完全不同。由焦磷酸钙晶体引起的假性痛风（焦磷酸钙沉积病）是主要的晶体类疾病混淆对象。类风湿关节炎、外伤、关节积血和蜂窝织炎也在鉴别之列。穿刺液中的晶体鉴定和细胞计数有助于区分这些疾病。临床规则同样有帮助：急性痛风诊断规则主要依据临床标准来帮助确诊或排除痛风，对于高度可疑的患者可减少对滑液检查的需要。急性发作期血尿酸可能正常，因此血尿酸正常并不能排除痛风。

急性发作的治疗

急性痛风以抗炎药治疗，而非降尿酸药，因为降尿酸药需要数周才能起效。2020年美国风湿病学会（ACR）指南强烈推荐，痛风发作的一线治疗首选口服秋水仙碱、非甾体抗炎药或糖皮质激素，并根据具体情况选用，而不优先选用白细胞介素-1抑制剂或促肾上腺皮质激素（ACTH）；具体选择取决于患者的情况和偏好。试验表明，低剂量秋水仙碱、非甾体抗炎药，以及经口服、肌内注射或关节腔内注射给予的糖皮质激素，在发作期间疗效相近，因此选择主要取决于安全性和个体情况。早期治疗是另一项一致的原则。ACR允许在痛风发作出现后36小时内使用秋水仙碱，而欧洲抗风湿病联盟（EULAR）则主张在12小时内开始治疗；许多临床医生的目标是在发作后约一天内开始治疗。

秋水仙碱

低剂量秋水仙碱是三种选择中特异性最高的药物。其方案为先服1.2毫克，一小时后再服0.6毫克，发作当天不再追加负荷剂量。与较早的大剂量方案相比，这种低剂量方案（总量1.8毫克）疗效与旧的大剂量方案（6小时内共4.8毫克）相当，但不良反应明显减少。因此，ACR推荐低剂量秋水仙碱，其不良反应风险可能更低。由于存在严重毒性，不应使用静脉注射秋水仙碱。已在服用每日预防性秋水仙碱的患者需要暂时调整用药：在负荷剂量之后，等待约12小时再恢复平时的维持剂量。强效CYP3A4抑制剂，如地尔硫䓬、氟康唑和葡萄柚汁，会增加中毒风险，需要仔细评估。

非甾体抗炎药和糖皮质激素

非甾体抗炎药（NSAIDs）在发作初期以足量的抗炎剂量给药，随后通常在数天内迅速减量。能否使用取决于肾功能、溃疡或消化道出血史、心血管风险、糖尿病以及其他用药情况。当这些因素排除了使用非甾体抗炎药的可能时，通常改用糖皮质激素。口服泼尼松通常从每日30至40毫克开始，直至症状改善，症状一般应在2至5天内好转。糖皮质激素也可经肌内注射、静脉注射或关节腔内注射给药，适用于仅单个关节受累或无法口服药物的情况。

白细胞介素-1阻断

白细胞介素-1（IL-1）抑制剂仅用于对标准药物无效或无法耐受的发作。ACR建议，对于抗炎药无效、耐受性差或存在禁忌的患者，可推荐使用该类药物以替代不治疗。其高昂的费用限制了可及性。目前使用的有三种药物：阿那白滞素、利罗纳赛普和卡那单抗。一项荟萃分析发现，该类药物在72小时时比对照治疗更能减轻疼痛，其中卡那单抗效果最佳，且发作复发率显著降低，这一效果主要归因于卡那单抗。卡那单抗通常以150毫克皮下注射的单次剂量给药。阿那白滞素的半衰期短得多，仅为6小时，而利罗纳赛普为7天，卡那单抗为25天。阿那白滞素的试验显示，与接受秋水仙碱、萘普生或泼尼松的对照组相比，疼痛变化并无差异，且严重不良事件较多。目前尚无研究直接比较卡那单抗与非甾体抗炎药或秋水仙碱的疗效。

支持性护理与疗程

非药物措施属于次要措施，但属于常规治疗。局部冰敷被视为发作期间的辅助措施。患处休息和抬高，并配合简单的镇痛药，有助于缓解症状，不过这些措施的证据有限。治疗时长取决于发作的严重程度以及治疗开始的早晚。许多及时接受治疗的患者只需治疗5至10天，而重度发作或治疗开始延迟的患者可能需要数周。抗炎药通常持续使用至发作完全缓解。ACR指出，只要有抗炎药物覆盖，在发作期间开始降尿酸治疗并不会延长症状持续的时间。

降尿酸治疗与达标治疗策略

降尿酸治疗（ULT）的目标是将血清尿酸降至其饱和点以下，约为 6.8 mg/dL，使已沉积的晶体逐渐溶解，并阻止新晶体继续形成。尿酸水平越低，晶体沉积物消失得越快。降尿酸治疗有别于发作期间用于止痛和抗炎的药物，后者并不能降低尿酸。

主要药物

黄嘌呤氧化酶抑制剂。 别嘌醇是应用最广泛的降尿酸药物，已使用逾 50 年。2020 年美国风湿病学会（ACR）痛风管理指南认为它是首选的一线降尿酸药物。该指南强烈推荐，对所有患者（包括中重度慢性肾病患者，即 3 期及以上）都应优先选用别嘌醇作为一线药物，而非其他降尿酸药物。用药遵循“小剂量、缓慢加量”的原则：起始剂量 ≤100 mg/日；慢性肾病 3 期和 4 期患者起始剂量 ≤50 mg/日，之后每 2 至 5 周逐步增量，直至尿酸达标。美国食品药品监督管理局（FDA）批准的剂量范围为 100 至 800 mg/日，但在许多基层医疗机构，剂量很少超过 300 mg/日。在 300 mg/日剂量的试验中，只有约 40% 的患者达到了 <6.0 mg/dL 的目标尿酸水平。较低的起始剂量也能降低别嘌醇超敏综合征的风险；对于东南亚裔及非裔美国患者，在开始使用别嘌醇之前建议进行 HLA-B*5801 基因检测。

非嘌呤类似物非布司他是一种降尿酸（尿酸抑制型）药物。ACR 指南将其定位为别嘌醇之后的第二选择，起始剂量 ≤40 mg/日，之后逐步增量以达到最佳剂量。其使用受到费用因素以及新出现的心血管安全性问题的限制。

促尿酸排泄药与酶疗法。 丙磺舒是一种促进肾脏排泄尿酸的药物，对于慢性肾病患者，通常排在黄嘌呤氧化酶抑制剂之后。ACR 建议，对于慢性肾病 3 期以上的患者，应选用黄嘌呤氧化酶抑制剂而非丙磺舒。培戈洛酶是一种静脉注射用尿酸酶，仅用于难治性痛风。该药不推荐作为一线治疗。考虑到费用差异和潜在不良反应，指南小组认为，在使用培戈洛酶之前，应先进行规范的口服药物充分试用。

达标治疗

达标治疗（T2T）是指根据反复测得的血清尿酸水平调整剂量，而非开出固定剂量。ACR 工作小组强烈推荐，对接受降尿酸治疗的患者采用达标滴定，而不是固定剂量方案。标准目标是将血清尿酸稳定控制在 <6 mg/dL，该目标相较于不设目标是强烈推荐的。对于有痛风石的患者，EULAR 和 ACR 指南建议在痛风石性疾病中将尿酸维持在 5 mg/dL 以下，具体选择取决于患者特征和病情严重程度。

这一策略的依据在于尿酸水平与疾病活动度之间的关联。在 CARES 试验的一项二次分析中，尿酸 ≥10 mg/dL 时痛风发作率最高，尿酸 ≤3.9 mg/dL 时发作率最低。但在实际中，达标情况参差不齐。在一项机构审计中，由基层医疗服务提供者管理的 491 名患者中，只有 49% 在一年内达到了目标。因此，定期监测是该策略的一部分；在 CARES 分析中，尿酸在第 0、3、6 个月时检测，之后每六个月检测一次。

争议

首次发作是否治疗仍存在争议。2020 年 ACR 指南有条件地推荐：对于无合并症的首次痛风发作患者，不开始降尿酸治疗。若血清尿酸 ≥9 mg/dL、存在尿路结石，或慢性肾病达 3 期及以上，则属例外情况，此时宜由医患共同决策。无症状高尿酸血症的处理原则相似：尚无证据表明降尿酸治疗对无症状高尿酸血症患者有益。在治疗时机上，ACR 建议在急性发作期间即开始降尿酸治疗，而不是等发作缓解后再开始，不过早先的指南在这一点上存在分歧。

主要指南在目标值和治疗理念上也存在分歧。英国风湿病学会（BSR）指南建议，所有接受降尿酸治疗的患者，初始目标血清尿酸水平为 <300 µmol/L（5 mg/dL）；英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）指南则将目标设为 <360 µmol/L（6 mg/dL），并认为对于有痛风石、慢性痛风性关节炎或频繁发作的患者，可考虑将目标降至 5 mg/dL。美国内科医师学会（ACP）则采取了不同的思路。其 2017 年指南主张采用“以症状为导向”而非“以达标为导向”的治疗方式，并认为证据不足以支持为达到尿酸目标而加强治疗。在预防用药时长上同样存在分歧：ACR 和 EULAR 指南建议持续预防 3–6 个月，而非少于 3 个月；ACP 的评估则发现，持续预防超过 8 周比更短的疗程更为有效。

预防与长期管理

降尿酸治疗期间的发作预防

降尿酸治疗（ULT）可能反而诱发其本应控制的疾病。开始降尿酸治疗或增加剂量时，常会引发痛风急性发作，患者或医生可能因此误以为药物使痛风加重而停药。据推测，治疗初期发作的机制是尿酸盐结晶被动员，并通过IL-1β介导的途径作用于巨噬细胞。在一项降尿酸治疗试验中，约30%至45%的受试者在治疗第8至16周出现发作，因此从小剂量起始、逐步加量是核心原则。

为减弱这一效应，通常在开始降尿酸治疗的同时给予抗炎保护。一般在首次服用降尿酸药物前一至两周开始使用小剂量秋水仙碱或小剂量非甾体抗炎药，并且在血清尿酸达标的前提下，持续至少三至六个月。2020年美国风湿病学会（ACR）指南强烈推荐，在开始降尿酸治疗时至少使用3至6个月的抗炎预防药物，如秋水仙碱、非甾体抗炎药或泼尼松/泼尼松龙，并根据需要持续评估和延长预防。每日两次、每次0.6 mg的秋水仙碱是应用最广泛的方案。小剂量秋水仙碱（每日两次，每次0.6 mg）或非甾体抗炎药可降低开始降尿酸治疗患者的痛风发作风险。疗程超过8周者，预防发作的效果似乎优于较短疗程。不过，证据基础仍较薄弱：英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）的评估发现，秋水仙碱的证据仅来自三项小规模随机对照试验，且存在局限性。

达标治疗与长期治疗

现代策略是滴定降尿酸药物剂量，使血清尿酸持续低于设定阈值。2020年ACR指南强烈推荐采用达标治疗策略，目标血清尿酸低于6 mg/dL。滴定期间，通常每两至五周检测一次血清尿酸，并调整剂量直至达到目标。该指南还强烈推荐将别嘌醇作为一线降尿酸药物，包括慢性肾脏病患者在内。由于存在超敏反应和发作风险，起始剂量需维持在较低水平，例如建议别嘌醇每日100 mg或更低，慢性肾脏病患者则为每日50 mg或更低。

病情稳定后通常继续降尿酸治疗。该指南有条件地推荐无限期持续降尿酸治疗，而非停药。因此，慢性痛风的管理重点在于持续控制尿酸水平、定期复查肾功能，并根据慢性肾脏病等合并症调整剂量。对于使用酶制剂聚乙二醇重组尿酸酶治疗的难治性患者，指南建议首次输注后，每次输注前均需检测血清尿酸，并且在输注前停用口服降尿酸药物，以免掩盖疗效丧失；若血清尿酸升至6 mg/dL以上，则停止治疗。

安全性考量

胃肠道反应是秋水仙碱最常见的问题，腹泻、恶心和呕吐较为常见，而肌病、横纹肌溶解、神经病变或骨髓抑制等较严重的不良反应则较为罕见。在英国一项基层医疗队列研究中，每15名服用秋水仙碱的患者中就有1人出现不良反应，且除腹泻以外的不良反应并不常见。与其他情况相比，在预防用药的同时开始使用别嘌醇时，与预防相关的不良反应更为频繁。

心血管安全性是药物选择中的另一考量。2020年ACR指南首选别嘌醇作为所有患者的一线治疗，部分原因在于成本考虑，以及非布司他可能存在的心血管安全性问题。秋水仙碱因其可能的心血管获益而受到关注：随机试验和队列研究表明，秋水仙碱对心血管事件具有保护作用，但专门针对痛风患者的心血管获益随机试验尚未开展。心血管疾病与痛风管理之间的关联，将在本词条的其他部分讨论。

依从性

长期依从性是主要的实际障碍。英国一项分析纳入了超过4.7万名新诊断并开具别嘌醇处方的患者，结果显示，57%的患者在第一年内至少有一次连续30天未服用别嘌醇，38%的患者至少有一次连续90天未服用。平均随访近六年期间，77%的患者至少有一次连续30天未接受治疗。在一项2014年前后的以色列队列研究中，完全依从的患者只占少数：1331名痛风患者（占研究人群的17%）依从别嘌醇治疗，而部分依从和依从性差的患者分别占36%和47%。一项美国退伍军人队列研究发现，12,964人（58.8%）为依从者，4618人（20.9%）为间断用药者，4474人（20.3%）为停药者。依从性与患者特征有关：女性、年轻患者以及合并症较少的患者中，依从性差的情况尤为常见。

患者自身的观念对坚持用药有很大影响。定性研究显示，当患者认为别嘌醇无效或没有必要时，便会停药；而停药往往与尽管依从仍出现发作，以及对痛风管理的建议不够完善有关。有人提出，准确的咨询指导和定期检测尿酸，有助于提高患者的坚持用药率。尽管有指南推荐，过去二十年间降尿酸治疗的使用率并未提高。

饮食、生活方式及饮食因素的证据

富含嘌呤的食物

富含嘌呤的食物是前瞻性研究最早考察的饮食因素之一。在一项基线时无痛风的 47,150 名男性队列中，肉类摄入量处于最高五分位的男性，相对于最低五分位者，相对危险度为 1.41；海鲜的对应数值为 1.51（1-1, 1-6）。富嘌呤蔬菜和总蛋白质的摄入与痛风无关联（1-2）。研究者认为，富蛋白饮食的促尿酸排泄作用可能抵消了嘌呤的负荷（1-6）。

肝脏、肾脏和胰腺（小牛胸腺）等动物内脏是嘌呤含量最高的食物之一（3-1）；大量摄入会升高尿酸并增加发作风险（3-2）。在海鲜中，沙丁鱼、鳀鱼、鲱鱼和黑线鳕常被列为高嘌呤食物（4-14），而三文鱼的嘌呤含量相对较低（8-13）。加工、干制和罐装鱼类的嘌呤含量往往高于新鲜鱼类（7-7）。乳制品则呈现相反的规律：在同一队列中，乳制品摄入量最高者的相对危险度为 0.56（1-1）。

酒精

酒精是报告最为一致的饮食相关因素之一。一项纳入逾 40 万名成年人的英国生物银行分析显示，啤酒或苹果酒的关联最强：每日每饮用一品脱，男性的风险比为 1.60，女性为 1.62（14-1）。香槟或白葡萄酒以及烈酒也与较高风险相关，而红葡萄酒并未在主要分析中被特别提及（14-1）。性别差异体现在饮酒状态上：与从不饮酒者相比，当前饮酒者仅在男性中痛风风险较高，女性中则无此现象（14-3）。

酒精通过不止一条途径发挥作用。酒精的肝脏代谢会产生尿酸盐，而乙醇本身还会干扰肾脏对尿酸的排泄（9-6）。病例交叉研究已将酒精和富嘌呤食物确认为急性发作的诱因，这与它们对血清尿酸盐的影响相一致（9-8, 9-9）。一些综述提出，适量葡萄酒可能具有抗炎作用，但这仍只是一种假说（15-2）。

含糖饮料与果糖

护士健康研究对 78,906 名女性随访 22 年，记录了 778 例新发痛风病例（26-3, 19-3）。与每月饮用不足一份者相比，每日饮用一份含糖汽水的相对危险度为 1.74，每日饮用两份或以上者为 2.39（19-5）。无糖软饮料未显示关联（19-7）。绝对差异较为有限：汽水每 10 万人年约多出 36 至 68 例病例；作者认为，由于女性中的发病率本身较低，其对人群层面的影响可能有限（19-6, 19-8）。在男性中，每日饮用两份或以上含糖软饮料与风险升高 85% 相关（24-1）。

一项汇总队列研究和病例对照研究的分析估计，含糖饮料摄入量最高组相较最低组，痛风风险约高 35%（21-3）。另一项荟萃分析报告，高果糖摄入与痛风的合并比值比为 1.66，但其与高尿酸血症的关联并不一致（22-2）；果汁的关联较弱，其置信区间包含 1（22-1）。果糖代谢与酒精一样，通过肝脏和肾脏途径促使尿酸生成（9-6）。

体重、其他饮料及保护性关联

肥胖与合并症、遗传易感性和饮食习惯一样，是导致痛风的若干因素之一（20-3）。地中海式饮食模式已被研究，其与痛风及体重减轻的关系均有探讨（8-1）。在观察性研究中，咖啡、乳制品和维生素 C 与较低的血清尿酸水平及痛风风险降低相关（9-5），但这些发现尚未被证实为因果关系。

饮食控制的局限

饮食调整被认为有助于减少复发，但对许多患者而言，它无法替代药物治疗。饮食可以降低复发风险，但治疗选择仍然有限（20-2）。患者常把饮食视为其疾病最重要的诱因（9-7），而一些自述需要避免的食物，例如番茄，在医学文献中缺乏依据（9-10）。因此，饮食改变通常只能使血清尿酸水平有限下降，这也是为什么对于尿酸水平持续偏高的患者，降尿酸治疗仍是主要的治疗方法。

历史与痛风的文化形象

痛风是最早被描述的关节疾病之一。埃及医学文献通常被认为是最早的记载，传统上定年为公元前2640年，但据称包含该记载的文本现已失传，所谓的早期年代依据的是后世的引述。希腊医生留下了更可靠的证据。科斯岛的希波克拉底（公元前5世纪）被认为是第一个准确描述痛风的人。他称之为"无法行走的疾病"，并用体液学说解释其发作：四种体液之一的黏液（痰）在关节中异常聚积，导致肿胀。希波克拉底还把这种病与奢侈的生活联系起来，称之为"富人的关节炎"，以区别于穷人的关节炎——风湿病。后来的罗马作家延续了这一联系。奥卢斯·科尔内利乌斯·塞尔苏斯描述了它与饮酒的关联、女性较晚发病以及与肾脏问题的相关性；而女性也会患痛风这一事实，是在尼禄统治时期由塞内加首先认识到的。

中世纪与近代早期的观念

现代名称源于中世纪的体液思想。英文"gout"一词最早出现在约公元1200年博金的兰道尔夫（Randolphus of Bocking）的著作中。它源自拉丁语 gutta，意为"一滴"，反映了当时的信念：四种"体液"中某一种过量时，在某些情况下会"滴落"或流入关节，引起疼痛和炎症。治疗也遵循同样的逻辑。恢复体液平衡的古老疗法——放血和泻下——长期盛行。

把痛风视为权贵之病的形象在这一时期逐渐定型。由于导致痛风的生活方式只有富裕阶层负担得起，痛风被称为"帝王病"。因其与高脂饮食和肥胖的关系，它历史上又被称为"帝王之病"或"富人病"。由于这种关联，在某些时代，痛风因其在政治和社会上有权势者中的普遍性而被视为一种令人向往的象征。从16世纪到18世纪，许多人相信痛风是一种春药。据说霍勒斯·沃波尔曾开玩笑说，他把这种病看作一种良药而非疾病。

17世纪末，英国医生托马斯·西德纳姆（本人也患有此病）给出了最生动的临床描述之一。西德纳姆写道，患者常常"被一种通常袭击大脚趾的疼痛惊醒"。他把这种感觉比作"脱臼的骨头"。治疗手段仍然依赖经验。托马斯·多弗发明了多弗粉，用吐根和鸦片来缓解痛风引起的疼痛。

十九世纪的发现

痛风的化学基础直到十八世纪末至十九世纪才逐渐清晰。尿酸早已从尿路结石中分离出来，1797年伍拉斯顿（Woolaston）证明痛风结节由尿酸钠组成。更早的观察者曾注意到这些晶体，却未能理解其本质：显微镜的发明者安东尼·范·列文虎克曾观察并描述了痛风石中针状晶体的存在，但未能确定其性质。詹姆斯·帕金森1805年的著作认识到：尿酸在水中的溶解度有限；其钠盐的溶解度稍高；多余的尿酸盐可能在组织中结晶。

决定性的一步来自阿尔弗雷德·巴林·加罗德。1848年，他在皇家医学与外科学会上提出实验证据，表明"尿酸钠"可以从血清中自发结晶；并显示痛风患者血中的含量高于急性风湿病或布赖特病患者。资料对其半定量的"线测试"（thread test）描述的年份说法不一，一种给出1854年，另一种给出1859年。加罗德后来的专著认为，沉积的尿酸钠可被视为痛风性炎症的原因，而非结果。争论持续了数十年。加罗德的追随者认为，体液过饱和导致结晶性尿酸盐沉积于组织中。直到二十世纪，这一晶体学说才在关节液中得到证实：1961年，丹尼尔·麦卡蒂和约瑟夫·李·霍兰德在痛风患者的滑液中证实了单尿酸钠晶体的存在。

艺术、文学与公众认知

痛风是肖像画和轶事中反复出现的主题。从亨利八世到本杰明·富兰克林，历史人物都被描绘成在大鱼大肉和豪饮之后，脚肿且缠着绷带的形象。作家也记录了它的痛苦：十九世纪，悉尼·史密斯称他痛风发作时的感觉像是"在眼球上行走"。这种社会含义延续到了现代。历史学家引用的一条1900年的评论认为，痛风似乎能提升患者的社会地位，反映了旧时带有阶级色彩的看法。现代临床医生并不认同这种看法：痛风并不因社会经济地位而有所区别，而是与尿酸代谢直接相关。

人类尿酸水平的进化起源

尿酸酶基因的失活

大多数非灵长类哺乳动物能将循环中的尿酸盐维持在较低水平，原因是肝脏中的尿酸酶可将其转化为溶解度高得多的尿囊素。人类和类人猿缺少这一步骤。该基因的失活并非单一事件造成，而是经过多次独立突变逐步实现的，其中一些突变产生了提前出现的终止密码子。人类肝细胞中仍能检测到尿酸酶的mRNA，但这些转录本带有两个提前出现的终止密码子。

关于该基因沉默的时间，学界难以准确判定，各家估计存在差异。一项分析认为，该事件发生在约1700万年前的中新世早期。另一项分析则将大型类人猿与人类的沉默时间定在约1500万年前，并将小猿类（如长臂猿）的独立沉默时间定在约980万年前。大型类人猿/人类分支与小猿类分支中都出现了平行的沉默突变，旧大陆猴类中也有肝脏尿酸酶活性降低的记录。这一过程是渐进的：失活历时近5000万年，中新世早期完成完全失活，这一时期恰与全球气候变冷同时发生。在这种条件下，以果实为食的类人猿会经历饥饿期，尤其是在较寒冷的冬季。

结果是循环尿酸水平稳步上升。对圈养中丧失尿酸酶功能的类人猿进行测量，其血尿酸值大致在2.5至3.5 mg/dL之间，这一范围在部分传统人类群体中也可见到。

相互竞争的适应性假说

最早的解释与抗氧化有关。Ames及其同事于1980年代首次提出，尿酸酶缺失使早期古人类获得优势，因为尿酸能中和活性氧，如单线态氧和羟自由基。尿酸占血浆抗氧化能力的很大一部分，一篇综述估计其占血浆总抗氧化能力的35%至65%。另一个相关假说将这一变化与维生素C联系起来：祖先失去合成抗坏血酸的能力之后，尿酸酶的丧失或许保留了血浆的抗氧化能力。不过，时间上并不吻合。合成抗坏血酸的基因失活发生在约6100万年前，远早于尿酸酶的丧失，而且人类祖先在没有这种所谓保护的情况下又存活了超过4000万年。

第二种假说涉及食盐保留与血压。在大鼠中，用氧嗪酸阻断尿酸酶会导致高尿酸血症；若将这些动物置于低盐饮食下，其血压会通过激活肾素-血管紧张素系统而升高。中新世的果食性饮食可能含钠很少，因此较高的尿酸水平或许有助于维持血压。第三种较新的提议由Johnson、Lanaspa和Gaucher提出，将尿酸酶的丧失视为一种节俭基因。早期灵长类在面对间歇性饥荒时，可能因失去尿酸酶而获得生存优势，因为较高的尿酸可能增强果糖的作用，促进脂肪储存。

权衡取舍与对假说的检验

多条证据表明，选择压力偏好了这一变化。突变出现的模式显示出一种冗余性，指向选择优势；平行突变也增强了肾小管对尿酸的重吸收。事实上，肾脏对尿酸的处理非常高效：肾脏滤过的尿酸中有90%被重吸收，而非排出。

然而，现代人群正在承受代价。在当今环境下，有观点认为尿酸酶的丧失起到了节俭基因的作用，会增加肥胖和心肾疾病的风险。流行病学数据也不一致。由于代谢综合征十分普遍，与之相伴的高尿酸血症很可能抵消较高尿酸水平带来的任何益处，这或许可以解释为何关于长寿或智力表现的假说在数据分析中未获支持。在一项大型队列研究中，血尿酸正常、高尿酸血症和痛风受试者的粗死亡率分别为每千人年4.50、5.61和10.46例死亡。

尿酸酶丧失的比较生物学

动物模型显示了尿酸酶功能的重要性。缺乏功能性尿酸酶的小鼠在出生后不久即死亡，但若喂食别嘌醇（可阻断黄嘌呤向尿酸的转化），它们便可存活。尿酸酶缺陷的大鼠寿命缩短，直接死因是痛风性肾病导致的肾衰竭。比较研究还表明，在灵长类发生假基因化事件之前，祖先哺乳动物谱系中该酶的活性已稳步下降。

补偿机制也可能存在。有一种观点认为，肠道微生物群在尿酸酶丧失后起补偿作用，帮助调节尿酸水平。尽管有这些发现，人类及部分灵长类尿酸水平升高的确切生物学原因仍未解决。

研究前沿与未解决的问题

新一代降尿酸药物

目前的研发管线大多针对肾脏中的尿酸重吸收，而非黄嘌呤氧化酶。多替努瑞德（dotinurad）是一种高选择性URAT1抑制剂，对ABCG2以及OAT1、OAT3转运体的抑制作用极弱。该药于2020年在日本获批。一项中国的III期试验发现其疗效优于非布司他，一项在30个研究中心开展的随机双盲关键研究支持了这一结果。美国和欧盟的监管机构尚未批准该药，这可能与西方III期临床数据有限，以及监管机构对长期心血管结局的重视有关。

波泽努瑞德（pozdeutinurad，AR882）在西方的试验中进展更快，目前正处于治疗痛风和痛风石性痛风的III期研究阶段。在REDUCE 2试验中，811名成年人（其中大多数此前的治疗未能充分控制病情）接受了研究。六个月时，服用50 mg和75 mg波泽努瑞德的患者血清尿酸降至6 mg/dL以下的比例，显著高于服用安慰剂的患者。其他药物的研发进展则较为靠后。依帕努瑞德（epaminurad）正在与非布司他对比的III期试验中接受评估，而维里努瑞德（verinurad）用于痛风的研发似乎已经终止。维里努瑞德常见肾脏不良事件和肌酐升高，这提醒我们，URAT1阻断在慢性肾病患者中的安全性，对每一种新化合物而言都仍是需要回答的问题。

SGLT2抑制剂与尿酸

钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂原本用于治疗2型糖尿病，据推测其通过双重机制降低尿酸：一方面抑制肾近端小管顶膜上URAT1介导的尿酸重吸收，另一方面通过ABCG2促进尿酸排泄。一项纳入43项随机对照试验的荟萃分析估计，其平均可使尿酸降低33 μmol/L（0.56 mg/dL）。但这种降幅能否转化为痛风发作次数的减少，尚不明确。一项网状荟萃分析发现，SGLT2抑制剂可能降低痛风的发生率，但差异没有统计学意义。观察性数据则更为乐观：马萨诸塞州总医院的一项分析报告称，这类药物可减少同时患有痛风和2型糖尿病的患者的复发性痛风发作。尚未解决的问题包括：尿酸降低是否真的是获益的原因；一篇综述指出，临床获益可能并非仅源于尿酸降低；而针对痛风患者本人的前瞻性试验仍然有待开展。

靶向NLRP3与IL-1β

痛风发作由白细胞介素（IL）-1β驱动，因此人们正在测试NLRP3炎性小体抑制剂，希望它能替代注射用IL-1阻断剂，成为口服治疗选择。达潘舒特利（dapansutrile）是一种选择性口服NLRP3抑制剂，在一项开放标签的2a期研究中接受评估，该研究纳入了34名单关节发作的患者。在纳入符合方案分析的29人中，服用300 mg/日剂量的患者，目标关节疼痛在第3天时平均下降了68.4%。该研究规模小且缺乏对照，限制了结果的解释力。目前一项2/3期试验（PODAGRA）正在招募受试者，旨在探索OLT1177用于急性痛风发作的疗效与安全性。注射用IL-1药物的数据则更为充分：短效IL-1受体拮抗剂阿那白滞素（anakinra）在两项随机试验中的疗效与传统口服疗法相似；在一项随机试验中，卡那单抗（canakinumab）在24周内显著预防了痛风的复发性发作。仅靠晶体暴露并不能完全解释发作风险，因为它不足以解释为何一些存在单钠尿酸盐（MSU）晶体沉积的个体并不发生痛风发作。其他激活因素，包括细胞外ATP、胆固醇和葡萄糖，被认为也会促进炎性小体的激活；而哪些含晶体的关节会发作，其决定因素仍未明确。

晶体成核与生物矿化

单钠尿酸盐晶体在特定组织中成核和生长的机制仍未完全阐明。胶原纤维和软骨被认为可以充当模板，但使某些组织比其他组织更易于晶体形成的分子规律尚未确立。将尿酸盐沉积视为一种生物矿化过程（类似于生理性矿物形成），或许有助于解释为何晶体会在一些关节和肌腱中聚集，而在另一些关节中却不发作。

尿酸、心血管疾病与肾脏结局

核心的未解问题是：尿酸在心血管和肾脏疾病中是否具有因果作用，还是仅仅是代谢风险的标志物。孟德尔随机化研究结果不一；而关于降低尿酸能否减少心血管事件或延缓肾功能下降的随机证据有限且不一致。早期试验中还出现了安全性问题：在一项重要试验中，非布司他相关的心血管死亡率高于别嘌醇。一些作者认为，要降低心血管和肾脏风险，似乎需要将血清尿酸持续且大幅地降至正常范围，而这可能需要联合用药。此类降幅是否会改变这些结局，以及结果是否因药物类别而异，仍是未来试验需要回答的开放性问题。

治疗不足与指南规范诊疗的缺口

治疗不足，未能遵循指南规范诊疗

降尿酸药物已应用数十年，但许多痛风患者并未获得符合现行指南的诊疗。主要缺口在于“达标治疗”策略，即调整剂量直至血尿酸降至目标值以下。在一项回顾性队列研究中，研究者纳入了2015至2020年间在美国某单一机构开始服用别嘌醇的5,985名患者，其中只有48.3%的患者在六个月内检测了尿酸水平。剂量问题是第二个薄弱环节。最常开具的别嘌醇规格为100毫克和300毫克，而在肾功能正常的患者中，剂量不超过300毫克时往往无法达到目标值。在一项观察性研究中，每日服用100毫克的患者有67%需要增加剂量，而服用300毫克的患者这一比例为16%。综述认为，这些不足既与医生因素有关，也与患者因素有关，并特别指出基层医生对循证指南的遵循程度较低。

依从性

降尿酸治疗的依从性差已有大量记录，是治疗失败的主要原因之一。一项后续队列研究引用的荟萃分析显示，长期总体依从性约为47%，但具体估计值因测量方法而异。在一项研究中，研究者纳入了2000至2006年间在美国两个综合医疗系统开始服用降尿酸药物的4,166名患者，其中56%的患者在第一年的药物持有比（medication possession ratio）低于0.8。依从性差的情况在以下人群中更常见：年龄较轻的患者、合并症较少的患者、开始治疗前未曾因痛风就诊的患者，以及前一年使用过非甾体抗炎药的患者。在挪威的NOR-Gout队列中，年龄较轻和非欧洲裔与依从性差相关；五年后，依从性差的患者发作次数更多，达到尿酸目标值的可能性也更低。

限制就医的因素

就医障碍是多方面因素共同造成的。管理不佳与可避免的疾病负担和更高的医疗费用相关，从而给医疗系统带来压力。年龄较轻或非欧洲裔的患者似乎更容易依从性差，这表明诊疗差异不仅反映临床因素，也反映更广泛的社会和文化环境。一项质性研究中的患者要求更快地转诊至专科，并希望全科医生与风湿科医生之间能更好地沟通，这表明初级医疗与二级医疗之间的割裂是一个现实障碍。

药师主导、护士主导及远程医疗模式

非医生主导的诊疗模式是研究最多的应对方案之一。在GUARD试验中，99名患有复发性痛风且尿酸水平升高的成年人被随机分配至药师管理的电话随访组或常规医生诊疗组。26周后，干预组的平均尿酸水平下降了1.5毫克/分升，而对照组则略有上升。一项规模更大的整群随机试验纳入了南加州Kaiser Permanente医疗集团116个站点的1,463名患者，采用主要通过自动电话技术实施的药师主导项目。该项目在一年时提高了依从性，并提高了达到尿酸目标值的患者比例。第二年时，这些效果有所减弱：尿酸达标率的差异仍然显著，但依从性的差异已不再显著。一项英国随机试验发现，结合健康教育并采用达标治疗策略的护士主导诊疗，比常规全科诊疗更有效，尿酸水平也能更快地得到优化。在Kaiser的一项规模较小、无对照的项目中，158名入组患者在电话随访阶段有70%达到了目标值。远程医疗似乎也有助于有工作或家庭负担的患者，护士主导的远程门诊报告称，远程就诊让患者更容易坚持随访，不过专门针对电子健康应用的证据仍然有限。药师主导和护士主导的远程医疗模式试验仍在进行中。

公共卫生影响

近几十年来，许多国家的痛风患病率有所上升，而降尿酸治疗的依从性仍然不理想。这两种趋势叠加意味着，需要长期监测的人数增长速度快于初级医疗服务的承载能力。由于核心药物价格低廉，监测任务也界定清晰，因此这一缺口主要源于组织与服务提供方式的问题，而非可用治疗手段的不足，这使其成为卫生系统规划中的核心议题。

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