皮质类固醇 · aiwiki.page

皮质类固醇是肾上腺皮质产生的类固醇类激素，也包括模拟或改变这些激素作用的药物。它们主要分为两类：以皮质醇为代表的糖皮质激素，以及以醛固酮为代表的盐皮质激素。糖皮质激素影响代谢、应激反应和炎症，而盐皮质激素则调节钠、钾平衡，并有助于维持血压。(niddk.nih.gov)

皮质类固醇药物在激素替代治疗以及炎症性疾病和免疫介导性疾病的治疗中发挥着重要作用。在临床用语中，“皮质类固醇”常特指糖皮质激素类药物，例如泼尼松，不过，从更广义的分类来看，皮质类固醇也包括盐皮质激素制剂。其作用取决于具体化合物、制剂、给药途径及用药持续时间；全身性糖皮质激素治疗还可能抑制人体自身的皮质醇生成。因此，要理解这类物质，就需要区分其正常的激素功能与药理作用，并同时考察其治疗用途和不良反应。(dailymed.nlm.nih.gov)

定义、分类与化学结构

皮质类固醇是由肾上腺皮质产生的类固醇激素，以及模拟或改变这些激素活性的药用化合物。内源性皮质类固醇包括皮质醇和醛固酮；药物制剂则包括将天然激素制成的药物，如氢化可的松，以及泼尼松等合成衍生物。这一类物质主要分为两大功能类别：糖皮质激素和盐皮质激素。在临床抗炎治疗的表述中，“皮质类固醇”往往专指糖皮质激素，而不是这一大类中的所有成员。这种较狭义的用法，源于糖皮质激素药物被广泛用于抑制炎症和免疫反应；盐皮质激素制剂则在激素替代治疗中发挥不同的作用。(cancer.gov)

这两类激素的区别在于其主要生物活性，而非具有不同的化学骨架。皮质醇是生理性糖皮质激素的主要代表，参与葡萄糖调节、代谢及机体对生理性应激的反应，同时也能抑制炎症。醛固酮则是盐皮质激素的代表，通过调节钠、钾平衡，进而影响水盐平衡和血压。对于单一药物而言，这两类活性并不互斥：氢化可的松既具有糖皮质激素作用，也具有保钠作用；氟氢可的松则兼具强效盐皮质激素活性和糖皮质激素活性，其药用目的主要是利用前者。(niddk.nih.gov)

这类物质共有的类固醇母核含有17个碳原子，排列成四个稠合环：三个六元环，分别标记为A、B、C，以及一个五元环D。母核中碳原子的编号，为描述结构中的取代位置提供了统一的依据。以氢化可的松和泼尼松为代表的皮质类固醇具有含21个碳原子的孕甾烷骨架，其中包括两个甲基，以及连接在第17位碳原子上的一条二碳侧链。双键、含氧基团和其他取代基的差异，使各个化合物彼此有别，但并不改变其基本的类固醇母核。(calslab.snu.ac.kr)

泼尼松体现了对不饱和度和含氧官能团的双重修饰。其分子式为 $\mathrm{C_{21}H_{26}O_5}$ ，分子量为358.44。与氢化可的松相比，泼尼松在第1位和第2位碳原子之间多了一个双键，并以第11位碳原子上的羰基取代了 $11\beta$ -羟基；两者均保留第4位和第5位碳原子之间的双键。氟氢可的松则体现了卤素取代：其结构中第9位碳原子上带有氟，同时保留了 $11\beta$ -羟基。在醋酸氟氢可的松中，第21位碳原子上的羟基还进一步与乙酸形成酯。因此，氟化和酯化描述的是同一种制剂中两种不同的结构变化。(dailymed.nlm.nih.gov)

布地奈德具有与丁醛形成的16,17位环状缩醛结构，由此增加了一个环，分子式相应变为 $\mathrm{C_{25}H_{34}O_6}$ ，分子量为430.5。其制剂以 $22R$ 和 $22S$ 差向异构体的混合物形式提供：这两种分子的原子连接方式相同，但第22位碳原子上的构型不同。因此，泼尼松、醋酸氟氢可的松和布地奈德分别展示了皮质类固醇家族中的双键修饰、卤素取代、酯形成和环状缩醛形成。这些化学描述用于确定化合物的结构特征；仅凭这些描述，并不能认定它们具有相同的临床效价或可以相互替代。(dailymed.nlm.nih.gov)

肾上腺中的合成与分泌调节

皮质类固醇的生成按肾上腺皮质的不同分区进行。外层的球状带生成醛固酮；中间的束状带是皮质醇的主要来源。最内层的网状带主要生成肾上腺雄激素，包括脱氢表雄酮（DHEA）、硫酸脱氢表雄酮和雄烯二酮，同时也生成少量糖皮质激素。这些功能差异源于各分区中类固醇合成酶的特异性表达及活性差异，而非起始底物不同。(ncbi.nlm.nih.gov)

所有肾上腺类固醇都由胆固醇合成。类固醇生成急性调节蛋白（StAR）促进胆固醇转运至线粒体内膜，这是类固醇生成过程中的一个主要调控环节。在此，胆固醇侧链裂解酶 CYP11A1 将含有 27 个碳原子的胆固醇转化为含有 21 个碳原子的孕烯醇酮。后续反应分别在线粒体和光面内质网中进行，因此类固醇中间产物需要在不同细胞区室之间转运。CYP17A1 和 CYP21A2 是内质网中的酶，而 CYP11B1 和 CYP11B2 则分别催化在线粒体中生成皮质醇和醛固酮的最后几步反应。(ncbi.nlm.nih.gov)

在皮质醇合成途径中，CYP17A1 的 17α-羟化酶活性使孕烯醇酮转化为 17α-羟孕烯醇酮。随后，由 HSD3B2 编码的 2 型 3β-羟类固醇脱氢酶催化生成 17α-羟孕酮。CYP21A2（即 21-羟化酶）将这一中间产物转化为 11-脱氧皮质醇；线粒体中的 CYP11B1（即 11β-羟化酶）则催化生成皮质醇，完成这一合成途径。醛固酮的合成则经由孕酮和 11-脱氧皮质酮进行，其中的 21-羟化步骤同样由 CYP21A2 催化。之后，CYP11B2（又称醛固酮合酶）依次催化 11β-羟化、18-羟化和 18-氧化反应，生成皮质酮、18-羟皮质酮，最终生成醛固酮。球状带表达 CYP11B2，而 CYP17A1 活性很低，因此其合成主要朝向醛固酮而非皮质醇。(ncbi.nlm.nih.gov)

皮质醇的分泌主要受下丘脑-垂体-肾上腺轴控制。下丘脑释放的促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）刺激垂体前叶的促肾上腺皮质激素细胞分泌促肾上腺皮质激素（ACTH）。ACTH 作用于肾上腺皮质，增加皮质醇的合成与分泌。循环中的皮质醇在下丘脑和垂体两个层面产生负反馈，抑制 CRH 和 ACTH 的进一步释放。由此形成一个调节回路：肾上腺的激素输出反过来限制驱动其自身生成的信号。(niddk.nih.gov)

这一调节轴并不维持恒定的分泌速率。ACTH 和皮质醇的分泌在昼夜节律的基础上还呈现脉冲式变化。在通常的睡眠—觉醒条件下，ACTH 浓度约在 06:00 至 09:00 之间达到峰值，白天逐渐下降，并约在 23:00 至次日 02:00 之间降至谷值。皮质醇也呈现相应的每日变化模式，早晨浓度较高，夜间较低。尽管皮质醇反馈具有抑制作用，生理或心理应激仍可增强这一调节轴的活动。(ncbi.nlm.nih.gov)

醛固酮的调节主要依赖肾素-血管紧张素系统和循环血液中的钾，而非 CRH–ACTH 反馈回路。肾脏释放的肾素将血管紧张素原裂解为血管紧张素 I，后者再由血管紧张素转换酶转化为血管紧张素 II。血管紧张素 II 刺激球状带的类固醇生成。血浆钾浓度升高也会刺激醛固酮生成，独立提供与电解质平衡相关的信号。这两种信号均可促进醛固酮合成所需的细胞机制，包括 CYP11B2 的表达。ACTH 能影响醛固酮的分泌，但其调节作用小于血管紧张素 II 和钾的作用。(ncbi.nlm.nih.gov)

生理功能与内源性分泌异常

皮质醇有助于在禁食、患病、受伤及其他生理应激情况下维持机体的能源供应。它促进肝脏的糖异生，在无法从饮食中获取碳水化合物时帮助维持血糖，并拮抗胰岛素介导的外周组织葡萄糖利用。皮质醇通过影响蛋白质周转和脂肪分解，动员氨基酸、甘油和脂肪酸：氨基酸和甘油可作为合成葡萄糖的原料，脂肪酸则提供另一种能量来源。这些作用相互协调，而非彼此独立；1989年的一项人体实验研究表明，皮质醇通过增加葡萄糖生成、减少葡萄糖利用和加速脂肪分解，帮助机体从低血糖中恢复。然而，皮质醇持续升高可使这种适应性的资源动员转变为肌肉消耗和血糖调节紊乱。皮质醇还通过维持血管对去甲肾上腺素等儿茶酚胺的反应性，在一定程度上帮助维持血压，并在应激反应中抑制过度炎症。（pubmed.ncbi.nlm.nih.gov）

醛固酮主要调节肾脏对钠和钾的处理。在远端肾单位中，它增强上皮细胞重吸收钠以及将钾分泌至尿液中的能力。由于水会随钠一同潴留，钠潴留有助于维持细胞外液容量，进而维持血容量和血压。钾的排泄则有助于维持神经、肌肉和心脏正常运作所需的电解质环境。2024年的一项实验研究发现，醛固酮水平升高可增加一种上皮钠通道亚基的表达，体现了其对肾脏钠转运机制的影响。因此，醛固酮缺乏可导致盐分丢失、容量不足、低血压和高钾血症；当盐皮质激素缺乏与皮质醇缺乏同时存在时，这些紊乱尤为重要。（pubmed.ncbi.nlm.nih.gov）

肾上腺功能不全根据异常所在的部位分类。原发性功能不全由肾上腺疾病引起，可能同时损害皮质醇和醛固酮的生成。获得性原发性功能不全通常称为艾迪生病；在发达国家，约80%–90%的病例由自身免疫性破坏引起，其他病因包括结核病、出血和肾上腺切除。继发性功能不全由垂体分泌促肾上腺皮质激素（ACTH）不足引起，而三发性功能不全则由下丘脑分泌促肾上腺皮质激素释放激素不足引起。在这些中枢性类型中，刺激减少主要影响皮质醇的生成；醛固酮的分泌通常得以保留，因为其主要调控机制不依赖ACTH。各类功能不全均可出现疲劳、乏力、体重下降和低血压，但明显的钾潴留更提示伴有醛固酮缺乏。皮肤色素沉着是许多艾迪生病病例的特征性表现。（niddk.nih.gov）

内源性库欣综合征由皮质醇长期生成过多引起。分泌ACTH的垂体腺瘤可过度刺激肾上腺皮质；这一特定类型称为库欣病。ACTH也可来自垂体以外的肿瘤，而分泌皮质醇的肾上腺肿瘤则不依赖垂体刺激，自行产生过量皮质醇。相应地，在肾上腺自主性皮质醇分泌过多时，ACTH通常受到抑制；但在ACTH依赖性疾病中，ACTH仍处于与皮质醇水平不相称的正常或升高水平。特征性表现包括向心性体重增加、四肢纤细、近端肌无力、容易出现瘀斑、宽大的紫纹、高血压，以及血糖调节受损或糖尿病。在儿童中，体重增加伴身高增长减缓是一种重要的表现模式。这些异常反映的是长期暴露于过量皮质醇的结果，而非普通生理应激所伴随的短暂皮质醇升高。（niddk.nih.gov）

先天性肾上腺皮质增生症是一组肾上腺类固醇合成存在遗传性缺陷的疾病。约95%的病例涉及21-羟化酶缺乏，由CYP21A2的致病性变异引起，以常染色体隐性方式遗传。这种酶缺陷使皮质醇合成减少，在失盐型中还会使醛固酮合成减少；积累的前体物质则转而用于生成雄激素。因此，重症患者可同时出现皮质醇缺乏、可能危及生命的新生儿期盐分丢失，以及影响生殖器发育或导致雄激素相关变化提前出现的雄激素过多。由于残余酶活性不同，疾病表现形成了从经典失盐型到较轻的非经典型的连续谱。经典型21-羟化酶缺乏症在新生儿中的发生率约为1/15,000，但不同人群的发生频率有所差异。其他酶缺陷会导致不同的激素变化模式：例如，11β-羟化酶缺乏可引起皮质醇不足和雄激素过多，但不伴有失盐型21-羟化酶缺乏症所特有的醛固酮缺乏。（medlineplus.gov）

受体与作用机制

糖皮质激素与细胞内的糖皮质激素受体（GR）结合；该受体是一种由配体激活的转录因子。配体结合促使受体进入细胞核，受体在其中通过与 DNA 及其他调控蛋白相互作用，调节基因表达。受体与糖皮质激素反应元件结合后，可以增强或抑制转录；这些元件不一定紧邻基因的启动子。2007 年一项针对人 A549 肺上皮细胞的研究，在 61 个基因附近发现了 73 个 GR 结合区域，其中大多数已识别的反应元件距相关基因的转录起始位点超过 10 千碱基。因此，受体的作用涉及分散分布的调控序列，而非在每个启动子处以统一的开关方式发挥作用。（pubmed.ncbi.nlm.nih.gov）

转录反应取决于细胞所处的具体环境，包括染色质中 DNA 的可及性以及细胞内已有的调控蛋白。2018 年的一项研究在 12 小时内追踪了 A549 细胞对地塞米松的反应，测量了受体占据情况、染色质可及性、组蛋白修饰和 RNA 生成情况；研究表明，GR 的募集和增强子活性涉及这些特征的协同变化。糖皮质激素还会干扰参与炎症反应的转录调控因子。在 2004 年发表的实验中，海伦·加赛德及其同事证实了 GR 与 NF-κB 的 p65 组分之间存在相互作用，且与受体结合的配体会影响这种相互作用。这些发现表明，受体进入细胞核与随后决定其转录效应的分子相互作用是不同的过程。（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）

抗炎作用涉及免疫系统的多个组成部分。皮质类固醇会改变涉及淋巴细胞、巨噬细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞的反应，也会影响细胞因子、组胺以及包括白三烯在内的二十碳烷酸类介质。其作用不能简单归结为对某一种炎症相关酶的抑制。膜联蛋白 A1（旧称脂皮素-1）是其中一个经过实验研究的作用环节：1994 年的一项研究发现，糖皮质激素治疗可增加炎症性肺病患者肺泡巨噬细胞中膜联蛋白 A1 的表达，但在血液来源的淋巴细胞和单核细胞中未观察到这一变化。这种差异说明，细胞分化状态会影响细胞对糖皮质激素的反应。这些机制有助于抑制炎症，但皮质类固醇治疗哮喘的疗效究竟由哪些机制共同促成，目前尚未完全明确。（dailymed.nlm.nih.gov）

盐皮质激素通过肾脏远端肾单位组织中细胞内的盐皮质激素受体（MR）发挥作用。受体介导的转录会增加促进钠转运的蛋白质，包括血清和糖皮质激素调节激酶 1（SGK1）。SGK1 抑制 NEDD4-2 介导的上皮钠通道（ENaC）移除，从而增加肾小管细胞表面可用的钠通道。在对醛固酮有反应的细胞中，2 型 11β-羟类固醇脱氢酶将皮质醇转化为可的松，限制皮质醇对 MR 的不适当激活。钠重吸收增加与肾脏钾分泌相伴发生；氟氢可的松已记载的药理作用包括钠潴留，以及尿中钾和氢离子排泄增加。因此，盐皮质激素通过调节转运蛋白，改变电解质平衡。（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）

受体亲和力和实验测得的效价，与经临床验证的疗效并不相同。布地奈德的处方说明书报告，其对 GR 的亲和力约为皮质醇的 200 倍，在大鼠巴豆油诱导耳水肿试验中，其局部抗炎效价约为皮质醇的 1,000 倍。在大鼠胸腺退缩试验中，皮下注射后的相对全身效价约为皮质醇的 40 倍，口服后约为 25 倍。这些测量反映的是不同的实验终点和药物暴露条件；说明书明确指出，其临床意义尚不清楚。这些结果并不能证明，在人体中症状改善程度或等效剂量也存在相应的倍数关系。临床效果仍须通过针对相关疾病、剂型和给药途径的研究来评估。（dailymed.nlm.nih.gov）

药物制剂与比较药理学

主要的全身用糖皮质激素制剂包括氢化可的松、醋酸可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松和倍他米松。对这些药物进行比较的药理学涉及三种不同的特性：糖皮质激素效价、盐皮质激素活性，以及生物作用持续时间。氢化可的松和醋酸可的松属于短效药物；泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙属于中效药物；地塞米松和倍他米松属于长效药物。欧洲内分泌学会与美国内分泌学会于2024年联合发布的指南列出，这三类药物的生物半衰期分别约为8–12小时、12–36小时和36–72小时。这些时间并非血浆消除半衰期：例如，指南列出的氢化可的松血浆半衰期约为90–120分钟，远短于其生物作用持续时间。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

抗炎效价描述的是产生相当的糖皮质激素作用所需药量的相对关系，而非药物所能达到的最大治疗获益。以氢化可的松的相对效价为1，上述指南给出的醋酸可的松相对效价约为0.8，泼尼松和泼尼松龙为4，甲泼尼龙为5，地塞米松为30–60，倍他米松为25–40。这些估计值不包含盐皮质激素作用。氢化可的松和可的松具有明显的保钠作用；药品说明书指出，除大剂量使用外，合成衍生物通常较少产生这类作用。因此，抗炎效价更高并不意味着钠潴留会按比例增加，也不意味着其余生理作用特征完全相同。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

泼尼松体现了给药前体与其活性代谢物之间的区别。在肝脏等组织中，1型11β-羟类固醇脱氢酶将泼尼松的11位酮基还原为泼尼松龙的11β-羟基。泼尼松龙是这一反应产生的活性糖皮质激素，本身也可作为药物使用。因此，给予泼尼松后需要经过代谢活化，而给予泼尼松龙则直接提供活性化合物。可的松同样需要转化为具有活性的皮质醇。泼尼松延迟释放制剂的药品说明书明确指出，泼尼松龙是其活性代谢物；释放特性和代谢活化是该制剂的两个独立特征。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

等效剂量表用于粗略比较全身性糖皮质激素作用，并不意味着不同制剂可以完全互换。SOLU-MEDROL的处方说明书将其所列剂量对应关系限定于口服或静脉给药，并指出，肌内或关节内注射后，药物的相对特性可能发生显著变化。2024年联合指南也将这些等效估计值描述为长期沿用的近似值，会受到给药途径、个体代谢和敏感性的影响。这类表格并不表示药物的盐皮质激素活性、作用持续时间或受制剂影响的药物暴露量相等。其用途是进行药理学比较；仅凭数值上的等效关系，既不能确定合适的替代用药方案，也不能预测相同的临床反应。(dailymed.nlm.nih.gov)

氟氢可的松以醋酸氟氢可的松的形式供应，其药物用途有所不同。药品说明书指出，它既具有极强的盐皮质激素作用，也具有显著的糖皮质激素活性，但其临床用途是发挥盐皮质激素作用。口服少量即可产生明显的钠潴留，并增加尿钾排泄。在艾迪生病中，说明书规定的替代治疗方案将醋酸氟氢可的松与氢化可的松或可的松等糖皮质激素合用，分别补充调节盐平衡的作用和糖皮质激素作用。因此，尽管它兼具两类药理活性，也不能简单地将其视为另一种用于抗炎的糖皮质激素制剂。(dailymed.nlm.nih.gov)

给药途径、制剂与体内处置

以泼尼松片为代表的口服皮质类固醇，经胃肠道吸收后可发挥全身作用。注射制剂同样可用于全身治疗：水溶性的氢化可的松琥珀酸钠酯可制成静脉或肌内给药制剂，静脉注射后能迅速达到较高的血药浓度。相比之下，吸入制剂以呼吸道为作用部位，皮肤用制剂以皮肤为作用部位，而关节内或病灶内注射则将药物直接送入关节或病灶。预期作用部位并不能限定药物暴露的范围：局部给药的皮质类固醇也可能进入血液循环。制剂类型也限制了可采用的给药途径；用于关节内或病灶内注射的曲安奈德混悬液不能与静脉注射溶液互换使用。(dailymed.nlm.nih.gov)

吸入用布地奈德体现了局部递送与全身吸收之间的区别。沉积在肺部的药物在局部发挥作用，同时也会被吸收入血液循环；吞咽下去的药物则通过胃肠道吸收，对全身暴露产生贡献。经口吸收的布地奈德在进入全身循环之前，约有85–95%会被广泛的肝脏首过代谢降解。给药装置会影响到达肺部的药量：对Pulmicort Flexhaler干粉吸入器的实验室测试发现，在30升/分钟的气流条件下，其细颗粒剂量约为60升/分钟条件下的40–50%。这些数据衡量的是装置性能，而非直接衡量临床疗效。对于另一种制剂——经喷射式雾化器给药的布地奈德混悬液——在四至六岁哮喘儿童中，合并肺部和经口吸收贡献的总绝对全身生物利用度约为标示剂量的6%。(dailymed.nlm.nih.gov)

布地奈德给药后的体内处置另有资料记载，与其递送过程分别描述。约85–90%的布地奈德与血浆蛋白结合，而与皮质类固醇结合球蛋白的结合很少或几乎没有。肝脏中由CYP3A4介导的代谢主要生成16α-羟基泼尼松龙和6β-羟基布地奈德；两者的皮质类固醇活性均低于母体化合物的1%。药物主要通过肝脏代谢而消除，代谢产物经尿液和粪便排出。在成人中，静脉给予放射性标记药物后，约60%的给药量可在尿液中回收，且未检测到未发生变化的布地奈德。在所研究的四至六岁儿童中，雾化给药后的终末血浆半衰期约为2.3小时。(dailymed.nlm.nih.gov)

口服制剂可改变吸收的时间进程，而不一定使消除过程发生相应变化。在一项纳入27名健康男性受试者的研究中，延迟释放泼尼松的血浆浓度达峰时间中位数为6.0–6.5小时，而即释泼尼松为2.0小时。在研究所采用的进食条件下，两者的峰浓度和总体暴露量相近，但空腹会减少延迟释放制剂的吸收。泼尼松会转化为具有活性的泼尼松龙，后者主要在肝脏进一步代谢，并以硫酸结合物和葡萄糖醛酸结合物的形式经尿液排出。给予延迟释放制剂后，泼尼松和泼尼松龙的终末半衰期约为两至三小时。这些观察结果描述的是特定制剂在特定研究条件下的表现，并不代表整个皮质类固醇类别都具有统一的药代动力学特征。(dailymed.nlm.nih.gov)

对于皮肤用制剂，吸收程度取决于基质及表皮屏障的完整性；皮肤炎症可增加药物渗透，即使皮肤完整也可能发生吸收。病灶内注射用曲安奈德的药品说明书同样指出，注射总体积越大，可供全身吸收的皮质类固醇就越多。欧洲内分泌学会与美国内分泌学会于2024年联合发布的指南指出，在以下情形中可能发生糖皮质激素诱导的肾上腺功能不全：高剂量吸入或外用药物暴露、使用这些制剂超过一年、同时使用多种糖皮质激素制剂，以及在此前两个月内接受过关节内注射。因此，局部制剂只是减少药物暴露或改变其分布，并不一定能消除全身性的内分泌影响。(dailymed.nlm.nih.gov)

已确立的治疗用途

在肾上腺功能不全的治疗中，糖皮质激素用于补充不足的皮质醇，而非主要用于抑制炎症。氢化可的松与皮质醇的化学结构完全相同，是标准的替代治疗制剂；在特定情况下，也可选用醋酸可的松或泼尼松龙。美国内分泌学会2016年的指南建议将氢化可的松分次给药，其中晨间剂量最大，以模拟皮质醇分泌的正常昼夜节律。替代治疗还需考虑患病或手术期间生理需求的增加。如果原发性肾上腺疾病还导致醛固酮缺乏，则另用氟氢可的松补充盐皮质激素，以促进钠潴留并维持水盐平衡。因此，糖皮质激素替代治疗与盐皮质激素替代治疗分别针对不同的激素缺乏；是否需要后者取决于是否存在醛固酮缺乏，而非仅仅取决于皮质醇水平是否偏低。(endocrine.org)

抗炎用途包括治疗类风湿关节炎和系统性红斑狼疮。美国泼尼松处方说明书将类风湿关节炎列为辅助治疗的适应证，尤其适用于急性发作或病情加重期间；对于狼疮，则适用于病情加重期间或某些维持治疗情形。此时的治疗目标与激素替代治疗不同：糖皮质激素通过抑制炎症和免疫活动来控制疾病表现。关节症状或其他炎症表现减轻，并不意味着基础的自身免疫过程已被消除。因此，其作用取决于具体疾病和使用情形，并非普遍适用的自身免疫性疾病根治方法。(dailymed.nlm.nih.gov)

在炎症性肠病中，皮质类固醇主要用于控制活动性炎症并诱导缓解。对于溃疡性结肠炎，已有明确记录的用途包括治疗中重度疾病，以及对氨基水杨酸类药物无应答的较轻疾病；皮质类固醇通常不用于长期维持缓解。这一区别体现了治疗一次炎症发作与持续控制疾病之间的差异。在皮肤科，局部治疗针对的是对类固醇有反应的疾病所引起的炎症和瘙痒表现。例如，0.2%戊酸氢化可的松乳膏的说明书注明可用于成人的此类表现，而泼尼松的说明书则列出了某些重度炎症性皮肤病，包括重度银屑病和脂溢性皮炎。这些适应证针对的是对治疗有反应的表现，并不意味着所有皮疹都能从皮质类固醇治疗中获益。(niddk.nih.gov)

对于哮喘，吸入性糖皮质激素用于抗炎维持治疗，而非立即松弛气道平滑肌。例如，布地奈德吸入混悬液在美国获批用于12个月至8岁儿童的维持治疗和预防性治疗，但不用于缓解急性支气管痉挛。支持这一用途的三项对照研究共纳入该年龄段的946名儿童，结果显示，所研究的多个剂量均可显著改善日间和夜间症状评分。在某些哮喘急性加重情况下，全身用皮质类固醇发挥着不同的作用：2026年全球哮喘防治创议指南指出，严重急性加重时可短期使用，以减少早期复发。当吸入性皮质类固醇与速效支气管扩张剂联合提供时，应区分该组合的即时支气管扩张作用与皮质类固醇的抗炎作用。(dailymed.nlm.nih.gov)

血液病方面的适应证包括成人免疫性血小板减少症和获得性自身免疫性溶血性贫血，两者均列于泼尼松处方说明书中。肿瘤治疗中的用途同样针对特定疾病和治疗方案。泼尼松或地塞米松是儿童急性淋巴细胞白血病诱导缓解治疗的一部分，而泼尼松也是R-CHOP方案的组成药物；该联合方案用于治疗弥漫大B细胞淋巴瘤。R-CHOP将泼尼松与利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和长春新碱联合使用；因此，类固醇被纳入的是明确的多药治疗方案，而非用来替代其他药物。这些在淋巴系统恶性肿瘤中已确立的用途，并不能证明其对其他不相关的癌症具有普遍的抗癌活性。(dailymed.nlm.nih.gov)

不良反应及风险的决定因素

不良反应的风险取决于剂量、治疗持续时间、糖皮质激素的效价和作用持续时间、给药途径以及个体易感性。因此，不同制剂以毫克计的剂量不能作为可相互替代的风险衡量指标。局部给药并不能消除全身暴露，尤其是在大剂量或长期吸入、外用治疗，或同时使用多种剂型的情况下。既往患有糖尿病、骨量减少以及药物清除能力下降，均可增加发生某些并发症的风险。欧洲内分泌学会与美国内分泌学会于2024年联合发布的指南指出，即使泼尼松的每日剂量仅为2.5–7.5 mg，严重感染、高血压、糖尿病、骨质疏松症及骨折的风险也会增加；长期低剂量治疗并不意味着没有风险。肾上腺抑制和停药相关问题构成另一组与之相关的并发症。(endocrine.org)

全身用糖皮质激素可引起高血糖，使此前未被发现的糖尿病显现，或加重已有的糖尿病。长期暴露还可能导致体重增加和体脂分布改变，包括面部变圆、颈部和躯干脂肪增多，以及四肢相对纤细。这些变化可与肌肉萎缩和无力同时存在，并不意味着各类组织均匀增长。骨毒性涉及对成骨细胞的抑制、肠道钙吸收减少、钙排泄增加，以及蛋白质分解增加所致的骨蛋白基质丢失。其后果包括骨质疏松症、椎体压缩性骨折及其他部位的骨折。肌肉蛋白质分解代谢可导致肌肉量减少和类固醇性肌病；股骨头或肱骨头坏死也是已有记录的肌肉骨骼并发症。(dailymed.nlm.nih.gov)

免疫系统受到抑制会增加感染易感性，并可能在掩盖炎症体征的同时加重现有感染。Michael D. George及其同事于2020年开展的一项观察性队列研究，考察了接受稳定的改善病情治疗的成年类风湿关节炎患者。在其中的美国联邦医疗保险（Medicare）人群中，未使用糖皮质激素者一年内发生需住院治疗的感染的估计发生率为8.6%；按泼尼松等效剂量计算，每日剂量不超过5 mg者为11.0%，超过5 mg但不超过10 mg者为14.4%，超过10 mg者为17.7%。这些估计值描述的是该研究人群的情况，并非普遍适用的个体风险概率；仍不能排除残余混杂的可能。皮肤变薄、容易出现瘀斑、皮肤萎缩纹和伤口愈合受损，也是已有记录的全身暴露后果。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

神经精神方面的影响可从失眠、欣快、易怒和情绪波动，到严重抑郁和精神病性表现；已有的精神障碍也可能加重。眼部并发症包括白内障和眼压升高，后者可导致青光眼；长期全身用药和吸入用药均有此类报告。即使实验室检查未显示肾上腺抑制，儿童的生长也可能减慢。布地奈德吸入混悬液的药品说明书汇总了吸入性皮质类固醇的对照研究，报告生长速度平均每年降低约1 cm，范围为每年0.3–1.8 cm。这衡量的是治疗期间的生长变化，并不代表已证实成年最终身高会出现同等幅度的降低。(dailymed.nlm.nih.gov)

应区分与给药途径有关的局部不良反应、糖皮质激素的全身毒性以及盐皮质激素作用。吸入制剂可引起口腔或咽部念珠菌病；布地奈德说明书记载了局部白色念珠菌感染，不过其吸入混悬液试验中的发生率与安慰剂相近。相比之下，盐皮质激素活性会增加肾脏对钠的潴留和钾的丢失。因此，氟氢可的松的不良反应包括水肿、高血压、钾耗竭和低钾性碱中毒；液体潴留可使易感患者的心力衰竭加重。由于糖皮质激素效价和潴盐活性是两种不同的药理学特性，这些作用的相对重要性因制剂而异。(dailymed.nlm.nih.gov)

肾上腺抑制、停药与恢复

外源性糖皮质激素可产生与皮质醇相同的负反馈作用，作用于下丘脑和垂体前叶，抑制促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）和促肾上腺皮质激素（ACTH）的分泌。ACTH刺激减少会使内源性皮质醇的生成下降；长期抑制可导致肾上腺皮质萎缩。因此，即使药物提供了较强的糖皮质激素活性，机体自主生成皮质醇的能力仍可能下降。醛固酮分泌通常不受影响，因为其主要调节因素是肾素–血管紧张素系统和钾，而非ACTH。这一点使药物引起的抑制有别于同时存在皮质醇和醛固酮缺乏的原发性肾上腺功能衰竭。(academic.oup.com)

停药过程中必须区分四种情况。糖皮质激素诱导的肾上腺功能不全是指内源性皮质醇的生成无法充分满足生理需要，尤其是在药物剂量降至替代治疗所需剂量以下，或患病期间。糖皮质激素撤药综合征包括随着用药量减少而出现的全身不适、疲劳、恶心、肌肉和关节疼痛、睡眠障碍及情绪变化；即使给药剂量仍高于正常生理需要，也可能发生。所治疗疾病的复发会产生该疾病特有的表现，例如类风湿关节炎患者再次出现炎症性关节症状。外源性库欣综合征反映糖皮质激素暴露过量，表现包括向心性脂肪堆积、面部变圆、容易出现瘀斑及近端肌无力，即便此时内源性皮质醇已受到抑制。疲劳和无力可见于上述多种情况，撤药综合征也可与肾上腺功能不全并存。在剂量接近生理水平时，仅凭症状无法可靠地区分这些情况。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

抑制的程度和持续时间取决于总体暴露情况，包括剂量、疗程、效力、给药途径、同时使用的制剂，以及个体易感性。欧洲内分泌学会与美国内分泌学会2024年联合指南指出，口服用药同时超过约三至四周，且每日剂量超过生理等效剂量（约相当于4–6 mg泼尼松）时，便进入具有临床意义的风险范围；这并不是安全与抑制之间的精确界线。停药后的恢复情况差异很大。指南所综述的研究报告，一个队列在中位随访16个月后，58.8%的参与者达到生化指标恢复；另一个队列的恢复比例为60.6%，恢复时间中位数为24个月。这些估计来自数量有限、异质性较大的研究；生化指标异常不一定意味着存在有症状的疾病。部分患者的抑制状态可持续两至四年。(endocrine.org)

在医生指导下停药时，需要将原有疾病的控制与内源性皮质醇分泌的恢复分别考虑。对于长期治疗，只有在基础疾病已得到控制且不再需要糖皮质激素时，才考虑减量。当用药量仍高于生理水平时，通常可以较快减量；接近生理替代剂量时，则需更加谨慎，因为正在恢复的肾上腺轴必须逐渐承担更多的皮质醇供给。临床评估应分别关注疾病活动度、撤药症状和激素缺乏的征象，而不是认定所有症状都源于同一种过程。在继续接受超生理剂量治疗期间，常规肾上腺功能检测通常意义不大，因为此时出现抑制是预期现象，而药物仍在提供糖皮质激素活性。(endocrine.org)

当治疗剂量降至生理范围后，指南推荐以晨间血清皮质醇作为评估恢复情况的首项血液检查。结果应按连续谱解读：高于约300 nmol/L（10 μg/dL）的数值支持功能已恢复，低于约150 nmol/L（5 μg/dL）的数值提示抑制仍然存在，而介于两者之间的数值则无法明确判断。这些数值是临床解读的参考，并非适用于所有检测方法的统一界值。实验室检测方法、用药时间、睡眠模式，以及皮质醇结合蛋白的变化，都会影响结果解读。重复测定可用于观察随时间推移的恢复情况；若仍无法确定，可考虑ACTH刺激试验，但停药过程中并不需要常规进行这一试验。(endocrine.org)

当可用的糖皮质激素活性不足以应对急性生理应激时，就会发生**肾上腺危象**。感染、手术、创伤、突然停药，或影响药物吸收的胃肠道疾病，都可能诱发危象。严重低血压、血容量不足、呕吐、腹部症状、极度无力及意识障碍可进一步发展为休克；发作时也可能伴有低钠血症或低血糖。危象可能是此前未被识别的抑制状态首次出现的明显临床表现，包括非口服治疗后发生的抑制。肾上腺危象是一种医疗急症，需采用非口服途径给予糖皮质激素并进行液体复苏，不应为等待确诊检查而延误治疗。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

药物相互作用与特殊临床情境

CYP3A4 是参与皮质类固醇代谢的酶，其强效抑制剂可增加布地奈德的全身暴露量。已有记录的例子包括酮康唑、伊曲康唑、利托那韦和克拉霉素。定量证据因制剂而异：在一项涉及六名健康受试者的交叉研究中，酮康唑使口服布地奈德的血浆浓度–时间曲线下面积增至八倍。另一项涉及八名受试者的研究发现，浓缩葡萄柚汁主要通过抑制肠黏膜中的相关酶活性，使布地奈德延迟释放胶囊的生物利用度约增至两倍。这些口服给药的研究结果并不能证明吸入制剂也会出现相同幅度的增加。不过，吸入用混悬液的说明书仍指出，尽管该制剂旨在发挥肺部作用，强效 CYP3A4 抑制剂仍可能增加其全身暴露量。(dailymed.nlm.nih.gov)

泼尼松产品说明书中描述的若干相互作用，涉及生理效应的叠加，而非对药物代谢的抑制。排钾利尿剂和两性霉素 B 与皮质类固醇合用时，可增加低钾血症的风险；在这种情况下，同时使用洋地黄苷类药物还会增加心律失常的风险。皮质类固醇引起的血糖升高可抵消降糖治疗的作用，使胰岛素或口服降糖药的需求量增加。与华法林的相互作用并不总是朝同一方向发生：泼尼松说明书指出，通常会降低抗凝反应，但也承认存在相反的报告。阿司匹林及其他非甾体抗炎药会增加皮质类固醇治疗期间发生胃肠道不良反应的风险。皮质类固醇还可加快水杨酸盐的清除，因此停用后可能使水杨酸盐浓度升高，并增加毒性风险。(dailymed.nlm.nih.gov)

免疫系统受到抑制，既会影响疫苗接种，也会影响对可能存在的感染的判断。泼尼松说明书规定，使用免疫抑制剂量时禁忌接种活疫苗或减毒活疫苗；对灭活疫苗的免疫应答也可能减弱。这一限制不同于皮质类固醇替代治疗，后者不一定会产生同等程度的免疫抑制。皮质类固醇可能掩盖感染性疾病的征象，加重现有感染，或使潜伏感染重新激活。已有记录的情况包括结核病和乙型肝炎再激活、无免疫力患者发生重症水痘或麻疹，以及伴幼虫播散的类圆线虫属（Strongyloides）超度感染。因此，感染评估不仅要考虑新近感染的疾病，还须考虑既往暴露和潜伏感染。(dailymed.nlm.nih.gov)

怀孕期间用药的证据因制剂和给药途径而异。泼尼松说明书报告了动物发育毒性，并指出缺乏充分的孕妇对照研究；母体大量暴露于该药物还会引发对新生儿肾上腺抑制的担忧。相比之下，吸入用布地奈德的说明书列有瑞典登记数据库中涵盖 1995—1997 年妊娠的观察性数据。在母亲报告于孕早期吸入布地奈德的 2,014 名婴儿中，记录的先天畸形发生率为 3.8%，而一般人群中的发生率为 3.5%。这些结果支持该队列中未观察到风险增加，但并不能证明所有剂量、制剂或妊娠结局均具有安全性。同一说明书还指出，母体哮喘控制不佳是导致不良围产期结局的另一项独立因素。(dailymed.nlm.nih.gov)

在儿童中，即使使用较低的全身用药剂量，且无下丘脑–垂体–肾上腺轴受到抑制的实验室证据，也曾观察到皮质类固醇使生长速度减慢，因此，对生长的影响与可证实的肾上腺抑制并不是一回事。对于老年人，泼尼松说明书指出，临床研究纳入的 65 岁及以上受试者过少，无法确定其反应是否不同于较年轻的成年人。不过，说明书仍将糖尿病、液体潴留和高血压列为与年龄相关的重要临床考量，同时还指出，老年人更常存在器官功能受损、合并疾病及同时使用其他药物的情况。这些是有记录的风险考量，并不意味着已有证据表明所有老年患者的反应都不同。(dailymed.nlm.nih.gov)

发现与发展

1929年，布法罗大学的弗兰克·A. 哈特曼及其同事，以及普林斯顿大学的威廉·W. 斯温格尔和约翰·J. 普菲夫纳，制备了肾上腺皮质提取物，能够控制肾上腺已被切除的动物和艾迪生病患者的肾上腺功能不全症状。这些制剂证实，从肾上腺皮质中提取的物质可以替代肾上腺的必要功能，但它们仍是混合物，而非化学成分明确的药物。1935年，可的松首次作为一种独立化合物被分离出来。梅奥诊所爱德华·C. 肯德尔的实验室、苏黎世塔德乌什·赖希施泰因的研究团队，以及哥伦比亚大学的奥斯卡·温特施泰纳和普菲夫纳，分别独立开展了可的松的分离和结构研究。肯德尔先将其命名为“化合物E”，之后才有了“可的松”这一名称。(nobelprize.org)

要将分离出的激素转化为可用的药物，既需要实现化学生产，也需要合适的制剂形式。在默克公司任职的刘易斯·H. 萨雷特与肯德尔合作，于1944年末首次制得了几毫克醋酸可的松；1947—1948年的后续改进增加了可供临床研究使用的数量。药物的吸收也很重要：肯德尔的团队发现，细小晶体组成的混悬液可以持续释放药物，而大晶体的吸收则过于缓慢。1948年夏，梅奥诊所医生兰德尔·G. 斯普拉格给一名艾迪生病患者使用了化合物E，并观察到病情改善。在类风湿关节炎试验开展之前，这些实验已将激素分离、工业合成和实际药物递送衔接起来。(nobelprize.org)

菲利普·S. 亨奇提出了在类风湿关节炎中试用可的松的临床假说。他曾研究与妊娠和黄疸相关的短暂病情缓解，并推测存在一种尚未确定的生理物质，能够逆转该病的表现。默克公司提供了足量的化合物E后，亨奇和肯德尔选定它进行临床试验。1948年9月21日，亨奇的同事查尔斯·H. 斯洛卡姆开始为一名重度类风湿关节炎女性患者肌内注射化合物E，所用制剂为以生理盐水配制的晶体混悬液。亨奇的诺贝尔奖演讲记载，当时的试验剂量为每日100毫克，患者在三天内便有明显改善。霍华德·F. 波利随后参与了将研究扩展至更多患者的工作。赖希施泰因的贡献在于独立开展肾上腺类固醇的化学研究，而非参与梅奥诊所的这项临床试验。(nobelprize.org)

1950年的诺贝尔生理学或医学奖由爱德华·卡尔文·肯德尔、塔德乌什·赖希施泰因和菲利普·肖沃尔特·亨奇共同获得，奖金均分。公布的获奖理由是“他们在肾上腺皮质激素及其结构和生物学效应方面的发现”。因此，这一奖项表彰的是一系列化学和生物学研究，而不只是发现了一种抗炎药物：肯德尔和赖希施泰因帮助区分了不同的肾上腺皮质化合物，并确定了它们的性质；亨奇的临床工作则展示了这些化合物在风湿性疾病中的作用。(nobelprize.org)

此后的药物开发通过化学修饰和预期作用部位，使皮质类固醇逐渐分化为不同类型。合成药物泼尼松是主要用于全身抗炎作用的制剂的代表，与天然存在的可的松和氢化可的松所承担的激素替代作用形成对比。醋酸氟氢可的松是一种含氟合成类固醇，兼具糖皮质激素活性和强效盐皮质激素活性，但临床上利用的是其盐皮质激素作用。布地奈德体现了另一种思路：其吸入制剂在哮喘治疗中将抗炎作用直接送达呼吸道，而广泛的肝脏首过降解——经口吸收的药物中有85%—95%被降解——以及活性较弱的代谢产物，则限制了吞咽下去的药物对全身药物暴露的贡献。这种局部给药策略并不能消除皮质类固醇的全身作用。(dailymed.nlm.nih.gov)

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