胆固醇 · aiwiki.page

胆固醇是一种存在于动物细胞膜中的蜡质两亲性甾醇。它刚性的四环甾核和一个羟基使其能够插入磷脂之间，从而调节膜的流动性、厚度和通透性。除了结构作用外，它还是类固醇激素、胆汁酸和维生素D的起始原料，并且参与某些膜蛋白的信号传导。由于人体既在内质网中合成胆固醇，也从食物中摄取胆固醇，其水平受到严格调控，而这一调控的紊乱则与心血管疾病及其他病症有关。

本词条涵盖胆固醇的内容，从其化学结构和物理性质，到它在膜中的作用、生物合成与细胞内调控、在脂蛋白中的运输及其在体内的去向。随后转向其发现的历史、在生物界中的分布、与疾病的关联、临床检测与指南框架（包括2026年ACC/AHA血脂异常指南），以及作用于其代谢的药物。目的是展示这一个分子如何将基础生物化学、膜生物学与医学联系在一起。

化学结构与命名

核心骨架与分子式

胆固醇的分子式为C27H46O，摩尔质量为386.65 g/mol。它的27个碳原子构成一个以烃类为主的骨架，唯一的杂原子是一个氧原子，因此分子整体上几乎是非极性的。骨架是甾体母核，即由四个环稠合而成的刚性体系：三个六元环和一个五元环。由于各环共享边，母核较为僵硬、近乎平面，两个角甲基（位于C10和C13）从同一面伸出。这种刚性是胆固醇能够与其他脂质有序堆积的原因之一。

官能团特征及其作用

有三个结构特征决定了分子的行为：

A环上的3β-羟基。这是唯一的极性官能团。其β构型使它与角甲基位于同一面。它可以与水以及磷脂的头部基团形成氢键，也是脂肪酸连接形成胆固醇酯的位点。
B环上的C5–C6双键。它使环系的一部分趋于平坦，限制了B环的构象灵活性，进一步增强了母核的刚性。
D环C17位上的支链烃侧链。它含有八个碳原子，非极性且较为柔软。它增加了分子的长度和疏水体积，并从环系向外延伸。

名称与分类

按照IUPAC风格的命名，胆固醇为胆甾-5-烯-3β-醇（cholest-5-en-3β-ol）。"cholest"指饱和的27碳母体，"5-en"标明C5–C6双键，"3β-ol"表示C3位上的羟基为β构型。其常用名结合了希腊语"chole"（意为"胆汁"）和"stereos"（意为"固体"），再加上表示"醇"的后缀"-ol"。该名称源于它最早以固体形式被发现于胆结石中：1769年，弗朗索瓦·普莱捷·德拉萨勒（François Poulletier de la Salle）在胆结石中首次发现了固态的胆固醇；1815年，化学家米歇尔·欧仁·谢弗勒尔（Michel Eugène Chevreul）将该化合物命名为"cholesterine"。

"-ol"词尾的采用时间有不同说法。一种说法认为德国化学家欧根·鲍曼（Eugen Baumann）于1894年加上了这一词尾；另一种说法则称，该名称是在20世纪初为与IUPAC惯例保持一致而改动的。两种说法都认为，最终形式表明该化合物是一种醇。

从化学角度看，胆固醇是带有羟基的类固醇，因此也属于醇类。它因此被归为甾醇，即甾体醇这一亚类。

两亲性特征及其在细胞中的位置

胆固醇的两亲性较弱。其极性头部只是一个较小的羟基，分子其余部分则为烃类结构。在水中，非极性主体占主导地位：胆固醇的溶解度很低，30 °C下的报告值为0.095 mg/L。在脂双层中，羟基位于脂–水界面，靠近磷脂的头部基团，刚性环系则紧贴脂肪酰链的上段，侧链伸向双层内部。这种取向使分子能够参与膜的疏水核心，同时使其唯一的极性基团与水相接触。胆固醇在各细胞膜之间的分布情况见膜结构一节。

物理性质与立体化学

胆固醇是一种白色、几乎无味的结晶固体，分子式为 C27H46O，摩尔质量为 386.65 g/mol。无水化合物的熔点通常标注为 148–150 °C。其水溶性极低，不过不同资料给出的具体数值有出入：一项汇编给出 30 °C 时约 0.095 mg/L，另一项则给出同温度下约 1.8 mg/L。它易溶于多种有机溶剂，包括氯仿、己烷、乙醇、丙酮和乙醚。由于分子几乎全部由烃类结构组成，只有一个 3β-羟基具有极性，它无法在水性血浆中自由循环。取而代之的是，它被包裹在脂蛋白颗粒内部，磷脂和载脂蛋白将其疏水的母核与水隔开；在肠道中，它则溶解于胆汁微团之中。

胆固醇的结晶倾向与其病理作用密切相关。胆固醇很容易形成晶体，多呈薄片状。临床上最相关的形式是其一水合物，水分子通过氢键在三斜晶格中连接相邻的羟基。该水合物在约 70–80 °C 的适度加热下会失去水分。胆固醇一水合物是病理沉积物中最常见的晶体形态。这类晶体在胆结石中可占其质量的约 80%，胆结石形成于胆汁中胆固醇过饱和之时。它们也出现在动脉粥样硬化病变中，胆固醇较差的水溶性使其倾向于附着在动脉壁的疏水表面上。晶体习性与水合状态取决于溶剂：无水晶体从无水有机混合物中析出，而一水合物则从水性混合物中形成；仅凭片状形态并不能确定晶体是否含水。

胆固醇有八个立体中心，位于 C3、C8、C9、C10、C13、C14、C17 和 C20。在天然化合物中，环系通常写作 (3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)，侧链碳 C20 为 R 构型；3β-羟基的取向也是该描述的一部分。因此其 IUPAC 式命名写作 (3β)-胆甾-5-烯-3-醇。它的比旋光度为负值，在氯仿中约为 −40°。其镜像异构体 ent-胆固醇具有相同的分子式和连接方式，但许多蛋白质和膜并不以相同方式识别它。因此在实验中它常被用作立体化学对照，用以检验胆固醇的某种效应是否依赖于分子的立体形状。立体化学还决定了该分子与磷脂的堆积方式，以及其羟基如何呈现给结合伙伴。

从分析角度看，胆固醇必须与几种近似化合物区分开来。胆甾烷醇是完全饱和的类似物，缺少 C5–C6 双键，其质量也不同。胆固醇的生物合成前体，如脱氢胆固醇和拉索甾醇，仅在双键的位置或有无上存在差异，因此它们会共洗脱，需要仔细的色谱分离。植物甾醇如谷甾醇则多一个侧链碳（为 C29 而非 C27）。氧化衍生物，即氧化甾醇，带有额外的羟基或酮基。低密度脂蛋白胆固醇氧化后主要生成 7β-羟基胆固醇和 7-酮基胆固醇，并伴有少量的 4β-和 6β-羟基胆固醇以及 5α,6α-环氧化物。气相色谱–质谱联用被广泛视为氧化甾醇分析的参考方法，而液相色谱–质谱联用则无需衍生化。某些成对物质，例如 24R/S-羟基胆固醇和 7α/7β-羟基胆固醇，色谱上难以分离，因此需要采用选择离子监测或串联质谱来加以区分。

生物体内的甾醇与胆固醇酯

胆固醇属于甾醇家族，这类脂质以四环稠合的甾体核为基本结构。甾醇存在于所有真核生物的细胞膜中，在调节膜的流动性和通透性方面具有重要作用。在这一家族中，主要甾醇之间的差异主要体现在侧链上。在动物中，主要甾醇是常常被误解的胆固醇；在真菌中是麦角甾醇；在植物中是β-谷甾醇。从结构上看，这三种甾醇非常相似，只是尾部侧链略有不同。

植物与真菌的甾醇

植物并不以胆固醇作为主要甾醇。动物细胞膜中含有胆固醇，而植物细胞中则含有植物甾醇，如菜油甾醇、谷甾醇和豆甾醇。这些植物甾醇在结构上属于一组相关化合物，也是胆固醇常与植物性食物一并讨论的原因之一。它们的生物合成在较早阶段就出现分化：三个界都经过一条共同的早期合成途径，生成角鲨烯环氧化物。此后，植物中生成环阿尔廷醇，而在动物和真菌中，角鲨烯环氧化物则生成羊毛甾醇。

真菌以麦角甾醇承担动物细胞膜中胆固醇的作用。麦角甾醇是真菌甾醇生物合成的主要产物，在大多数真菌的膜流动性和有氧生长中起关键作用。从化学结构上看，它与胆固醇十分接近：与胆固醇和β-谷甾醇相比，麦角甾醇多含两个双键。这一结构差异在医学上十分重要，因为抗真菌的多烯类化合物对麦角甾醇的选择性高于胆固醇，因此被广泛用于治疗动物的真菌感染。唑类药物则采取相反的策略，直接阻断麦角甾醇本身的合成。细菌是另一种情况：在细菌膜中，甾醇的功能由藿烷类物质（一类类甾醇脂质）取代。

游离胆固醇与胆固醇酯

胆固醇有两种化学存在形式。在游离形式中，3β-羟基未经修饰，分子可以插入膜中。在酯化形式中，脂肪酸通过酯键与该羟基相连，生成胆固醇酯。该反应在内质网中由酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶（ACAT）催化，以游离胆固醇和脂酰辅酶A为底物。胆固醇酯由游离胆固醇与脂酰辅酶A酯化而成，这一过程由微粒体中的酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶（ACAT）催化。

两种形式的物理行为差异很大。胆固醇是一种脂质分子，能很好地分布于各种细胞膜的磷脂双分子层中。与游离（非酯化）胆固醇不同，胆固醇酯不能很好地分布于脂质双分子层中，而是在水性介质中聚集，形成胞质脂滴。由于酯不参与膜结构，游离胆固醇主要局限于膜中，而酯则在储存区室中积累。

游离池与酯化池的分配

在循环系统中，酯化胆固醇所占比例更大。血浆中约三分之一的胆固醇以游离胆固醇形式循环，约三分之二以胆固醇酯形式循环。酯更适合用于运输，因为胆固醇酯（即羟基上连接了长链脂肪酸的形式）的极性远低于游离胆固醇，因此更适合在血浆中运输，同时也是一种生物惰性的储存或解毒形式，用于缓冲过量的胆固醇。人体内大部分胆固醇以游离形式分布于细胞膜中，因此不同组织中的比例并不一致。那些需要大量胆固醇用于激素合成、或者过量摄取脂蛋白胆固醇的组织，往往以酯的形式储存更多的胆固醇。在肾上腺和其他类固醇生成组织中，ACAT生成的酯在胞质脂滴中积累，可作为类固醇生成的胆固醇底物储备。在巨噬细胞中，同样的过程产生的酯以胞质脂滴形式储存，这是动脉粥样硬化病变中巨噬细胞泡沫细胞的典型特征。

酯化为何受到调控

酯化可以保护细胞免受游离甾醇过量的伤害。游离胆固醇超过细胞膜所能容纳的量时便具有危害，因此细胞会将多余部分转化为酯。游离胆固醇在膜中过度累积可能对细胞产生毒性。因此，ACAT的一项主要功能就是防止胆固醇在细胞膜中不必要的堆积。该酶本身也会对游离胆固醇的供应作出响应：细胞内游离胆固醇还会提高酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶（ACAT）的活性，该胞内酶可将游离胆固醇转化为胆固醇酯。已描述的ACAT同工型有两种：ACAT1/SOAT1几乎在所有组织中普遍表达，以维持胆固醇稳态；而ACAT2主要存在于肝脏和肠道中。酯在肠道和肝脏的脂蛋白组装中也需要用到，这也是该过程受到严格调控的另一原因。

在细胞膜中的作用

在动物细胞中，胆固醇是质膜的主要结构脂质，约占膜脂的 30–40 mol%。其四个稠合环构成刚性且近乎平坦的甾核。在双分子层中，甾核位于磷脂的脂肪酰链之间，3β-羟基位于水-脂界面，与磷脂的头部基团形成氢键。烃类主体则主要通过范德华接触与相邻的脂链紧密堆积。由于分子短且刚硬，它能填入弯折或扭结的脂链之间留下的空隙，这正是它影响膜物理性质的基础。

胆固醇会增加脂质的堆积程度和刚性，但不会使膜冻结。与磷脂混合后，它会减小每个脂质分子所占的面积，产生凝聚效应，使双分子层比理想混合物堆积得更紧密。它还限制脂链的构象自由度，使其更多地呈伸展的全反式构象。结果是膜变得更硬、更不易变形。尽管存在这种有序化，脂质和膜蛋白仍然可以在双分子层平面内侧向扩散。胆固醇只是适度减慢这种侧向扩散，而非将其固定，因此膜在功能意义上仍保持流动性。

同样的有序化也会改变双分子层的尺寸和屏障性质。伸展的脂链使含胆固醇的双分子层比不含胆固醇的更厚，这种厚度差异可能与某些整合膜蛋白的跨膜螺旋产生疏水失配，从而影响这些蛋白偏好定位的位置。更紧密的堆积还减少了双分子层核心内的自由体积。因此，胆固醇降低了膜对水、小极性分子、质子和小离子的被动通透性，这有助于细胞维持其电化学梯度。

胆固醇最重要的物理作用体现在对相行为的影响上。纯磷脂双分子层会发生相变：低温时为紧密堆积的凝胶态，较高温度时转变为无序的液晶态。胆固醇会使这一转变变宽，在高浓度下则基本消除该转变，形成液态有序（Lo）相，此时脂链有序排列，但脂质仍可侧向移动。由于质膜中胆固醇含量较高，它在细胞所经历的温度范围内都维持在这种中间状态。这使膜既不会在低温下变得过于僵硬，也不会在体温下变得过于流动，细胞似乎会主动维持这种平衡，作为膜稳态的一部分。由这种行为产生的区域将在膜域一节中讨论。

胆固醇在不同细胞膜中的含量并不均匀。质膜保存了细胞中大部分游离胆固醇，通常估计约占 80–90%。相比之下，内质网是胆固醇合成的主要场所，其中所含胆固醇仅占总量的一小部分，通常只有细胞胆固醇的百分之几。高尔基体以及内体和溶酶体区室的胆固醇水平居中，而在尼曼-匹克 C 型病中，晚期内体和溶酶体会异常积累胆固醇。线粒体膜，尤其是内膜，同样胆固醇含量较低，人们认为低胆固醇有助于维持其蛋白质高度密集的功能所需的流动性。这种不均匀分布有其功能上的逻辑：质膜是细胞主要的胆固醇储库，因为其中富含饱和磷脂和鞘脂，这些脂质与胆固醇堆积良好，有利于保留该分子。保持内质网胆固醇含量较低，则使其能够作为灵敏的固醇状态传感器，用于反馈调节。胆固醇在各区室之间的转运既通过囊泡运输进行，也通过膜接触位点上的非囊泡转运进行，在那里，脂质转运蛋白会逆浓度梯度穿梭转运该分子。

膜域与蛋白质相互作用

液态有序域与脂筏

胆固醇可以驱动双分子层中的侧向相分离。鞘脂的饱和酰基链彼此能够紧密堆积，这可能导致相分离。随后，胆固醇形成一种液态有序（Lo）区域，其流动性低于周围的膜。与含有较多不饱和磷脂的质膜整体相比，这些脂筏富集胆固醇和鞘脂。从生化角度看，最常用的工作定义是抵抗非离子型去污剂提取的膜组分，不过这只是一种间接读数，而非对域结构的直接观察。

从物理上看，脂筏是小而短暂的结构，不同于模型膜中所见的较大平衡域。单个脂筏看上去很小，但合起来可能占质膜相当大的比例。它们能否以所提出的尺寸和寿命存在于活细胞膜中，仍有争议。

有观点认为，脂筏的功能作用在于信号传导的空间组织。许多信号事件似乎集中在富含胆固醇的膜域中，而非随机分布于细胞表面。研究较为充分的例子是Ras家族：H-Ras主要位于富含胆固醇的有序域中，N-Ras大多位于有序域与无序域的边界，K-Ras则与无序域相结合。因此，同一蛋白家族中单个成员所处的脂质环境就可能决定其信号行为。

与离子通道和GPCR的直接结合

胆固醇也能直接作用于蛋白质，而不仅仅是通过膜发挥作用。G蛋白偶联受体的结构显示存在多个胆固醇结合位点，这些位点可能调节受体的动力学特性和寡聚化。在催产素受体中，当受体已结合正构配体时，胆固醇的结合最为稳定；这种稳定的相互作用即使在胆固醇耗竭的膜中，也能维持依赖胆固醇的受体活性。另一项研究结合G蛋白偶联受体结构与结合实验发现，膜中的胆固醇可以从膜一侧进入腺苷A2A受体的正构口袋，并改变配体结合。GPCR晶体结构中解析出的部分胆固醇可能是结晶过程造成的假象，因此从静态结构中确定的结合位点需要功能实验加以验证。

对于离子通道，证据同样主要来自结构研究。TRP通道是四聚体，亚基之间有较大的裂隙，胆固醇的结合构象主要位于这些裂隙内的凹陷中。TRP通道的冷冻电镜结构也捕捉到了结合的胆固醇。要区分直接效应与膜力学效应十分困难，因为胆固醇对TRP功能的影响既可能源于膜力学性质的改变，也可能源于直接结合。在一种五聚体配体门控通道中，胆固醇占据的位点同时也能结合药物伊维菌素，这为设计变构调节剂提供了思路。总体而言，这些脂质结合位点被视为变构位点，也是潜在的药物靶点。通道和受体上的多个脂质结合位点可通过变构方式调节功能，并可能成为可成药靶点。

胆固醇与Hedgehog通路蛋白的连接

胆固醇还能共价连接到信号蛋白上。在成熟过程中，Hedgehog蛋白通过自催化方式切割自身，并获得两种脂质修饰，即胆固醇和棕榈酸。这一发现确立了共价脂质修饰作为一种调控机制的地位。受体样信号转导蛋白Smoothened（SMO）同样会被修饰。SMO在Asp95残基处通过酯键与胆固醇发生共价修饰。阻止这一修饰的D95N突变会阻断Hedgehog刺激下的纤毛定位及下游信号传导。

这一修饰对发育也有后果。携带相应小鼠突变的纯合敲入小鼠在胚胎期致死，并伴有严重的心脏缺陷。该通路活性降低则与前脑无裂畸形和短指症等发育异常有关。

实验方法

耗竭实验是检验某一过程是否依赖胆固醇的常用方法。甲基-β-环糊精（MβCD）可以从膜中提取胆固醇，但必须对其非特异性效应加以控制。在一项T细胞研究中，胆固醇耗竭10–20%后酪氨酸磷酸化增加，ERK被激活；脂筏标志物GM1在耗竭后发生聚集，信号蛋白也富集于这些聚集的域中。为排除非特异性效应，作者还使用了预先负载胆固醇的MβCD（不会造成净提取）。结果显示，只有在胆固醇耗竭的条件下才出现上述结果，这支持了效应具有胆固醇特异性。

分子动力学模拟能够揭示难以直接观察的结合构象，对上述方法形成补充。模拟和对接结果显示，深埋于膜中的胆固醇分子，其羟基可与膜蛋白上的受体和供体基团形成氢键。在接近真实的神经元膜模型中对某通道进行的模拟还表明，蛋白质与脂质的相互作用取决于通道所处的功能状态。活细胞中的功能实验，例如离子通道偶联受体技术，能够将胆固醇的效应与细胞内信号传导区分开来，有助于解释结合数据。

生物合成

从乙酰辅酶A到角鲨烯

胆固醇由乙酰辅酶A合成。乙酰辅酶A是一个两碳单位，同时也参与脂肪酸的合成。该途径涉及二十多种酶和近三十步反应，通常分为三个阶段来描述。第一阶段常被称为甲羟戊酸分支，始于线粒体、细胞质和过氧化物酶体中并行消耗的乙酰辅酶A，止于内质网中角鲨烯的生成。乙酰辅酶A缩合为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA），后者被还原为甲羟戊酸。甲羟戊酸随后转化为五碳的异戊二烯单位异戊烯焦磷酸和二甲烯丙基焦磷酸，二者结合形成十五碳的法尼基焦磷酸（FPP）。两分子FPP在角鲨烯合酶（FDFT1）的催化下以尾对尾的方式连接，生成三十碳的线性三萜角鲨烯。由于FPP及其他类异戊二烯中间体可被分流用于生成非固醇产物，如多萜醇和泛醌，角鲨烯这一步通常被视为固醇合成特有的第一步。

环化及合成胆固醇的两条途径

第二阶段始于角鲨烯环氧化酶（SQLE），这是一种单加氧酶，利用NADPH和分子氧在角鲨烯的2,3位上形成环氧化物。随后，羊毛甾醇合酶催化2,3-氧化角鲨烯发生级联环化，闭合甾体母核的各个环，生成羊毛甾醇，即第一个真正的固醇。羊毛甾醇还不是胆固醇：它在C4和C14位上仍带有甲基，侧链也需要进一步修饰。羊毛甾醇14α-去甲基化酶（CYP51A1）以及一系列脱甲基酶、还原酶和异构酶负责去除多余的甲基，在C4脱甲基的过程中会形成一个3-酮中间体。最后的转化可沿两条相互交错的路径进行，二者的区别在于侧链C24双键何时被3β-羟基甾醇Δ24-还原酶（DHCR24）还原。

在Bloch途径中，C24双键一直保留到最后，因此去氢胆甾醇会积累，并在最后一步由DHCR24将其还原。
在Kandutsch–Russell途径中，DHCR24较早作用于羊毛甾醇衍生的中间体，该途径经过7-脱氢胆固醇，再被还原为胆固醇。

两条途径基本使用相同的酶，主要区别在于是否存在C24双键。它们的使用比例因组织而异：大量合成胆固醇的组织主要依赖Bloch途径，而固醇合成较少的组织则主要采用经过修饰的Kandutsch–Russell途径。通向24(S),25-环氧胆固醇的旁路途径在角鲨烯之后分支，是一条独立的固醇分支。

酶、细胞器与限速步骤

后期阶段的大多数酶是内质网（尤其是其光滑部分）的整合膜蛋白，因此合成机制在物理上锚定于膜系统之中，而其产物也在此被利用。上游的酶部分位于细胞质中，这也是该途径跨越多个细胞器的原因。受控的关键调控点是HMG-CoA还原酶（HMGCR），这是一种内质网膜酶，可将HMG-CoA转化为甲羟戊酸。其活性受固醇反馈调节，也受自身丰度变化的影响，它还是他汀类药物的作用靶点（将在药理学部分讨论）。角鲨烯环氧化酶同样被描述为该途径的限速酶，这意味着对途径的控制由多个步骤共同承担，而不只依赖HMGCR一个酶。

从头合成与膳食来源的占比

对人体胆固醇预算的估计各不相同，但总体图景是一致的。一项综述认为每日需求量约为1克，其中约600–900毫克来自内源合成，约300–500毫克从食物中吸收，二者比例约为7:3。另一来源给出的外周组织从头合成占比与此相近，约为70%，其余30%来自膳食。这一比例会随饮食而变化。若一个人完全不摄入胆固醇，则每日约1–1.5克的全部需求都必须由合成来满足。合成与吸收、排泄也紧密相关：肝脏和肠道会根据从食物中摄入的胆固醇量来调整自身的输出。

合成发生的部位也不均衡。各器官所占比例的估计因来源和衡量指标而异。一项综述认为约50%的生物合成发生在肝脏，约24%发生在肠道；另一来源则指出，肝脏和肠道各约占全身胆固醇总量的10%。在大脑中，血脑屏障在很大程度上阻止了脂蛋白携带的胆固醇进入，因此大脑几乎完全依赖局部合成，其胆固醇的更新速度也远慢于外周组织。

细胞胆固醇稳态的调控

细胞通过将内质网（ER）中的一个传感器与一组转录因子相偶联，将游离胆固醇维持在较窄的范围内。核心传感器是SCAP（SREBP切割激活蛋白）。当内质网膜中的甾醇含量丰富时，胆固醇与SCAP的甾醇感应结构域结合，使其构象改变，从而能够抓住Insig（一种内质网滞留蛋白）。随后，SCAP–SREBP复合物停留在内质网中，SREBP不会被加工。当膜甾醇含量下降时，SCAP释放Insig，并将SCAP–SREBP复合物包装进COPII囊泡，运往高尔基体。在那里，两种依次作用的蛋白酶（位点1和位点2）切割SREBP，释放出的N端片段进入细胞核。其中SREBP-2亚型尤为关键，它开启了大多数胆固醇合成和摄取相关的基因，因此该系统相当于一个与内质网膜甾醇含量相关联的开关。

合成过程还受到转录后调控。HMG-CoA还原酶催化甲羟戊酸途径的关键承诺步骤，它自身带有甾醇感应区域。某些甾醇及甾醇中间体会促进其与Insig结合，进而导致泛素化并被蛋白酶体降解。这种由甾醇加速的降解，与该还原酶基因的转录抑制以及其mRNA翻译减少同时发生。氧化甾醇（如25-羟基胆固醇）主要通过Insig发挥作用，阻断SREBP的激活；而中间体24,25-二氢羊毛甾醇则加速还原酶的降解，但不阻断SREBP-2的加工。其结果是双重抑制：当甾醇积累时，这种酶的合成减少，同时被更快地破坏。当甾醇耗尽时则情况相反：还原酶mRNA增多，蛋白质寿命延长，从而增加甲羟戊酸的生成通量。

当细胞甾醇含量较低时，SREBP-2还会提高LDL受体的表达。其基因由SREBP与辅助因子蛋白共同驱动，因此缺乏胆固醇的细胞会增强从循环中捕获富含胆固醇的LDL颗粒的能力。这就是LDL受体活性与肝脏中血浆胆固醇清除密切相关的原因；同样的反馈逻辑也解释了为何能降低细胞内甾醇的他汀类药物治疗会诱导受体表达。

过量的游离胆固醇不会留在膜中。内质网中的ACAT（酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶；在大多数巨噬细胞及许多其他细胞中为ACAT1）将脂肪酸与3β-羟基酯化，生成胆固醇酯，储存于细胞质脂滴中。中性胆固醇酯水解酶则逆转这一步骤，在需要时释放游离胆固醇。两种活性共同构成一种缓冲机制，使膜中的游离胆固醇维持在适当水平。然而，在巨噬细胞中，摄取氧化型LDL可能使这一缓冲机制超载，胆固醇酯脂滴的积累会形成泡沫细胞，这是早期动脉粥样硬化性病变的典型特征。由于酯水解通常被视为细胞释放胆固醇的第一步，也是限速步骤，因此即使存在受体，水解受损也会减少胆固醇的流出。

细胞主要通过ATP结合盒转运蛋白输出多余的甾醇。ABCA1将游离胆固醇和磷脂从质膜转移到缺脂的载脂蛋白A-I上，生成新生HDL颗粒。ABCG1则作用于另一种受体。关于其确切机制，实验模型的观点并不一致：一种观点认为它将胆固醇转移到成熟的HDL颗粒上；另一种观点则提出，它使质膜富集来自细胞内池的甾醇，并使这些甾醇可供HDL利用。简单扩散和清道夫受体SR-BI也有一定贡献。在大多数正常巨噬细胞中，受胆固醇浓度梯度驱动的简单扩散似乎占主导；而在胆固醇过载的细胞中，ABCA1和ABCG1则起决定性作用。由于外周细胞无法降解胆固醇，流出实际上是它们清除过量胆固醇的唯一途径，这也是这些转运蛋白缺陷与动脉粥样硬化风险增加相关的原因。

血液中的运输与脂蛋白

胆固醇具有疏水性，无法溶解在血浆中自由移动。因此，机体将它包裹在脂蛋白颗粒内运输。脂蛋白是由脂质和载脂蛋白组成的球形聚集体，内核疏水，表面朝向水性的血液。胆固醇在体内通过脂蛋白进行运输。这些颗粒通常按密度和大小分为：乳糜微粒、极低密度脂蛋白（VLDL）、中间密度脂蛋白（IDL）、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）。其中前四类被归为含apoB的颗粒。

颗粒类别及其来源

乳糜微粒在肠道中合成。它体积较大，富含三酰甘油，负责将膳食胆固醇运送到外周组织和肝脏。每个颗粒携带一个apoB-48分子。apoB-48是apoB-100的截短形式，仅在肠上皮细胞中产生，原因是RNA编辑过程引入了一个提前出现的终止密码子。随着三酰甘油核心被脂蛋白脂肪酶水解，颗粒逐渐缩小为残粒，随后被肝脏从循环中清除。

VLDL在肝脏中组装。其蛋白组成与乳糜微粒相似，但含有apoB-100，且胆固醇与三酰甘油的比值较高，约为每5毫克三酰甘油含1毫克胆固醇。随着VLDL在脂蛋白脂肪酶的作用下失去三酰甘油，它转变为IDL。当IDL中的胆固醇含量超过三酰甘油时，它便转化为LDL。在空腹血浆中，LDL是携带胆固醇的主要类别：它是循环脂蛋白中占比最大的一类，约占总胆固醇的60%至70%。每个LDL颗粒携带一个apoB-100分子，该分子像腰带一样环绕颗粒，并在颗粒从VLDL转变为LDL的整个过程中始终附着其上。

HDL的结构与此不同。它是一种富含蛋白质的圆盘状颗粒，直径约8至10纳米，胆固醇含量较低，其主要载脂蛋白为apoA-I。新生的HDL从细胞中获取磷脂和胆固醇，并在血浆中逐渐成熟。

外周组织中的LDL摄取

LDL通过LDL受体将胆固醇输送至细胞。受体与颗粒上的apoB-100结合，受体聚集于网格蛋白包被小窝中，使结合的颗粒通过内吞作用被摄入细胞。内化后，复合物进入内体，在酸性环境中结合力减弱，颗粒所载物质得以释放，而受体则循环回到细胞表面。随后LDL颗粒在溶酶体中被分解，游离胆固醇由此释放到细胞内。由于LDL受体自身的表达也受细胞内固醇含量调控，摄取量会根据需要进行调节；该反馈系统在调节一节中有所描述。若LDL受体功能丧失，会导致家族性高胆固醇血症。此时血浆LDL胆固醇升高，动脉粥样硬化会过早发生。

HDL与胆固醇逆向转运

HDL是胆固醇逆向转运（RCT）的核心。该过程将外周细胞中多余的胆固醇清除，并将其运回肝脏。肝脏分泌贫脂的apoA-I，它通过ABCA1转运蛋白摄取胆固醇。随后，在卵磷脂胆固醇酰基转移酶（LCAT）的帮助下形成成熟的HDL。LCAT将胆固醇酯化，使其能够保留在颗粒内部。巨噬细胞也可通过ABCG1将胆固醇外排至成熟的HDL。成熟的HDL可通过两种方式将其胆固醇酯输送至肝脏。一种是清道夫受体SR-BI，它可选择性地摄取胆固醇酯，而不内化整个颗粒；另一种是胆固醇酯转运蛋白（CETP），它将胆固醇酯转移到含apoB的颗粒上，之后肝脏通过LDL受体将这些颗粒清除。在肝脏中，胆固醇可直接排入胆汁，也可转化为胆汁酸。总体而言，RCT是一条运输路径，其效率取决于转运蛋白和受体的功能，而不仅仅取决于HDL胆固醇的数量。

为何“好”胆固醇与“坏”胆固醇只是简化说法

“好”胆固醇（HDL）与“坏”胆固醇（LDL）这两个称呼描述的是颗粒所携带的货物，而非颗粒的生物学特性。LDL和HDL携带的是同一种分子，因此这些术语几乎无法解释每种颗粒的行为机制。颗粒数量和载脂蛋白含量与胆固醇总量同样重要：LDL颗粒占循环中含apoB脂蛋白的90%，每个LDL颗粒含有一个apoB-100分子。因此，两个LDL胆固醇含量相同的颗粒，其所含apoB颗粒的数量可能并不相同。对于HDL，情况同样并非单调关系。有综述指出，HDL胆固醇过高与过低同样可能有害；而且没有证据表明，通过增强ABCA1表达来升高HDL的药物能够预防人类的动脉粥样硬化性心血管疾病。这些观点说明，临床评估越来越多地将apoB和非HDL胆固醇与传统的好、坏标签一并考虑。

膳食摄入与吸收

膳食来源与肠道摄取途径

膳食胆固醇主要来自动物性食物，如蛋黄、肉类、贝类、黄油和其他乳制品。植物性食物所含胆固醇很少，而是提供植物甾醇。植物甾醇的结构与胆固醇相似，但化学性质不同。吸收发生在小肠。游离胆固醇通过肠上皮细胞刷状缘膜上的多次跨膜蛋白 NPC1L1 被摄入细胞内。NPC1L1 通过囊泡内吞作用将胆固醇内化。人体研究的估计表明，经过肠道的胆固醇中有一半以上会被吸收。由于十二指肠中分泌的胆汁胆固醇同样会被 NPC1L1 摄取，可供吸收的胆固醇库因此大于实际摄入量。

摄取过程依赖胆固醇以混合胶束的形式进入肠腔，而混合胶束由胆盐形成。因此，胆固醇递送至 NPC1L1 的效率在一定程度上取决于胆盐浓度。内吞之后，胆汁酸似乎有助于将胆固醇从内吞再循环区室转运至内质网，从而使 NPC1L1 能够回到质膜，进行下一轮摄取。在肠上皮细胞内，到达内质网的胆固醇会被 ACAT2 酯化，并掺入乳糜微粒中。乳糜微粒是将膳食脂质转运至淋巴、再进入血液的颗粒。在小鼠中，无论是基因缺失还是药理抑制 NPC1L1，都会使胆固醇吸收减少约70%，这表明该转运蛋白是膳食甾醇的主要吸收途径，但并非唯一途径。依折麦布是目前唯一获临床批准的 NPC1L1 抑制剂，可使循环中的 LDL 胆固醇降低约20%。

对植物甾醇的选择性

NPC1L1 同样转运植物甾醇、维生素E和维生素K。然而，它的 N 端结构域能够结合胆固醇，却不能结合植物甾醇 β-谷甾醇和豆甾醇。这种结构上的区分被认为可以解释为什么胆固醇会被优先吸收，尽管植物甾醇使用的是同一条进入途径。由于两者共用这一转运蛋白，植物甾醇会与胆固醇竞争摄取，而且其吸收效率远低于胆固醇。氧化甾醇则提供了另一层调控：25-羟基胆固醇和27-羟基胆固醇与胆固醇竞争同一结合位点，并抑制 NPC1L1 介导的内吞作用。

影响吸收效率的因素

有几个因素会改变一餐中胆固醇进入人体的比例。蛋白质结构很重要：NPC1L1 主要以同源二聚体形式发挥作用，在实验体系中，其单体形式的胆固醇摄取能力明显降低。常见的基因变异同样重要。非同义 NPC1L1 变异与较低的吸收率和较低的 LDL 胆固醇相关；在一项多族裔队列研究中，功能缺失型变异则与冠心病风险降低相关。不过，在标准化条件下，同一个人对一次试验剂量胆固醇的吸收比例往往具有高度可重复性。药理抑制、胆汁酸的处理以及胆汁胆固醇的肝脏重吸收，会进一步影响胆固醇的净流量。

膳食胆固醇与血液胆固醇

膳食胆固醇与血液胆固醇之间的关系已争论了数十年。20世纪50年代和60年代早期的代谢病房研究报告了较大的反应，而之后在低饱和脂肪背景下对健康成年人进行的对照研究则发现反应较小。在其中一项此类研究中，每天额外摄入100毫克膳食胆固醇，LDL 胆固醇约升高0.054 mmol/L，而总胆固醇升高中约四分之三可归因于 LDL。然而，个体之间的斜率差异很大，从略微负值到明显正值都有。另有综述作者得出结论，膳食胆固醇含量对血浆胆固醇的影响很小。这种分歧也是膳食指南逐渐放弃绝对胆固醇上限、转而强调减少饱和脂肪的原因之一。

人与人之间的反应也差异很大。在一项基于美国国家胆固醇教育计划第二阶段饮食的喂养研究中，男性的 LDL 胆固醇变化范围从升高3%到降低55%不等，而且载脂蛋白E基因型与反应的大小有关。在一项以家系为基础、比较人造黄油与黄油的研究中，家族成员身份解释了相当大比例的变异，体重指数也能预测 LDL 胆固醇下降的幅度。

与饱和脂肪和反式脂肪的相互作用

饱和脂肪酸比大多数其他膳食成分更稳定地升高 LDL 胆固醇。在随机试验中，用多不饱和脂肪替代饱和脂肪可降低总胆固醇和 LDL 胆固醇；用碳水化合物替代饱和脂肪同样能降低这些指标，但往往会升高甘油三酯、降低 HDL 胆固醇。单不饱和脂肪的研究较少，结果基本无显著差异。反式脂肪会升高 LDL 胆固醇、降低 HDL 胆固醇，并提高总胆固醇与 HDL 胆固醇的比值；相比之下，饱和脂肪对该比值的影响信号更不一致。饱和脂肪还会升高 HDL 胆固醇，这使其对心血管风险的净效应变得更为复杂。

个体对饱和脂肪的反应差异很大。在一项研究中，饱和脂肪供能比增加6.1%，LDL 的变化范围从约+45%到−20%不等。食物基质同样重要：在一项对照比较中，饱和脂肪含量匹配的奶酪饮食，比黄油饮食使 LDL 胆固醇略微多降低一些。一项基于随机试验的 Cochrane 荟萃分析报告，当饱和脂肪摄入减少且持续至少两年时，综合心血管事件减少21%，作者将其中部分获益归因于 LDL 的降低。膳食胆固醇本身是否独立地增加心血管风险，目前仍不如饱和脂肪和反式脂肪的证据那样明确。

代谢去向与排泄

未掺入膜、脂蛋白或储存酯中的胆固醇会沿几个方向进行代谢。按质量计，最大的一条途径是在肝脏中转化为胆汁酸。另有一小部分但在功能上至关重要的胆固醇在内分泌组织中转化为类固醇激素，还有极少量在皮肤中转化为维生素D3。其余部分经胆汁随粪便排出体外，肠道细菌还可能对其作进一步修饰。

胆汁酸与肠肝循环

胆汁酸合成是胆固醇的主要分解去路。肝脏是主要场所，胆固醇是必经的前体。经典（中性）途径始于胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1），这是一种位于肝细胞内质网上的微粒体细胞色素P450，可在C7位加上一个羟基，生成7α-羟基胆固醇。这是第一步，也是限速步骤，该酶主要在肝脏中表达。产物随后转化为7α-羟基-4-胆甾烯-3-酮，进而生成人体内的两种主要胆汁酸——胆酸和鹅去氧胆酸，甾核和侧链都发生了修饰。第二条“替代”（酸性）途径始于线粒体酶CYP27A1，它先氧化侧链；在大多数人中，这条途径只占胆汁酸产量的少数。肝外组织生成的氧化甾醇也可在肝脏中转化为胆汁酸。关于胆固醇清除有多少经由胆汁酸合成，各家估计不一，但通常认为它是两条排泄途径中较大的一条。

胆汁酸与甘氨酸或牛磺酸结合，储存于胆囊中，进食后释放入十二指肠，在那里乳化膳食脂肪并促进脂溶性维生素的吸收。其两亲结构使其能与脂质形成胶束。大部分胆汁酸池在回肠远端被重吸收（约90%–95%），经门静脉循环返回肝脏；这一闭合回路称为肠肝循环。结肠中的细菌会对逃逸重吸收的胆汁酸进行去结合和去羟基化，生成脱氧胆酸和石胆酸等次级胆汁酸。由于循环利用效率很高，每天仅需由新合成补充几百毫克，肝脏则通过核受体FXR以及激素FGF19信号轴，根据返回的胆汁酸调节CYP7A1的活性。

类固醇激素

脊椎动物的所有类固醇激素均由胆固醇合成，且第一个承诺性步骤为所有类固醇生成组织所共有。在线粒体内膜上，细胞色素P450侧链裂解酶（P450scc，由CYP11A1编码）对侧链连续进行三次单加氧酶反应：先羟化C22，再羟化C20，最后断裂C20–C22键。产物为孕烯醇酮（一种C21类固醇）和异己醛。每个催化循环需消耗NADPH和氧气，电子由铁氧还蛋白类蛋白肾上腺皮质铁氧还蛋白及其还原酶传递。该反应通常被视为类固醇生成的限速步骤，因此向线粒体供应胆固醇本身也受到严格调控。

从孕烯醇酮开始，途径发生分支。转化为孕酮，再生成皮质类固醇（包括醛固酮（盐皮质激素）和皮质醇（糖皮质激素））主要发生在肾上腺皮质；而Δ5和Δ4途径则产生脱氢表雄酮和睾酮等雄激素，主要来源为性腺和肾上腺。去除雄激素的C19甲基可生成C18雌激素，而芳香化酶可在靶组织中将雄激素转化为雌激素。因此，孕激素、盐皮质激素、糖皮质激素、雄激素和雌激素都共享同一段早期序列，由各组织中酶的特异性组成决定哪一种产物占优势。皮质醇和醛固酮在肾上腺中产生；性激素则在性腺和胎盘中产生。

皮肤中维生素D3的合成

胆固醇也是维生素D3的来源，但其途径是光化学的，而非酶催化。直接前体是7-脱氢胆固醇（7-DHC），这是一种在B环上带有共轭二烯结构的甾醇，主要存在于表皮，在真皮中含量较少。它对约290至320纳米波长的紫外线B吸收最为有效。吸收后B环开裂，生成前维生素D3，随后经历一个依赖温度、非酶催化的异构化过程（在皮肤温度下进行得很快），形成维生素D3（胆钙化醇）。新生成的维生素D3进入真皮毛细血管，被运至肝脏，在那里羟化为25-羟基维生素D3，随后在肾脏中转化为活性激素1,25-二羟基维生素D3。长时间暴露于UVB下，前维生素D3还会转化为无活性的光产物，如速甾醇和光甾醇，这限制了皮肤能够生成的维生素D3的量。黑色素与7-DHC争夺UVB光子，因此在相同的照射量下，色素沉着会降低维生素D3的产量。由于这一过程依赖阳光，膳食摄入及其他来源也对维生素D的营养状况有所贡献。

经胆汁与粪便排泄

胆固醇本身通过两种主要方式离开人体：一是由ATP结合盒转运蛋白ABCG5和ABCG8分泌入胆汁的游离胆固醇，二是以胆汁酸的形式排出。胆汁中的胆固醇进入肠腔，其中一部分会被重新吸收，其余部分则进入粪便。粪便中的中性甾醇含有大量未被人体重吸收的胆固醇，以及它的还原代谢产物。在结肠中，许多肠道细菌会还原胆固醇的Δ5双键，将其转化为粪甾醇（5β-胆甾烷-3β-醇），后者几乎不被吸收。在某些物种中，这一微生物转化被认为是胆固醇清除的重要途径，而肠道菌群的差异被认为是个体间粪便甾醇排泄差异的成因之一。由于粪甾醇不易被重吸收，它的生成实际上把胆固醇从体内移除了。

进化与在生命界中的分布

不同真核生物界中占主导地位的甾醇各不相同。动物主要合成胆固醇，真菌主要合成麦角甾醇，植物则产生植物甾醇，如谷甾醇、豆甾醇和菜油甾醇。从结构上看，胆固醇是一种C27甾醇，而真菌和植物中的主要甾醇则含有28或29个碳原子。胆固醇与C28和C29甾醇的区别仅在于C24位上的一个甲基或乙基。添加这一基团的酶——C-24甾醇甲基转移酶——广泛存在于植物、微生物真核生物和真菌中，但在几乎所有动物中都未见报道，少数例外包括一些海绵和海洋环节动物 Capitella teleta。动物与植物之间的划分也并非绝对：在某些无肠海洋蠕虫中，植物型甾醇谷甾醇是含量最丰富的甾醇。

真菌的情况比教科书中“麦角甾醇王国”的说法要复杂得多。对175个物种的调查显示，从最早分化的真菌物种中以胆固醇和其他Δ5甾醇为主，到较晚分化的真菌中转变为以麦角甾醇为主，呈现出明显趋势。其他偏离以麦角甾醇为主要甾醇的情况包括：球囊菌门中的24-乙基胆固醇、外囊菌目（Taphrinales）中的芸苔甾醇，以及肺孢子菌中的胆固醇。有一种观点把麦角甾醇的扩散与陆地生活联系起来：在陆地生境中反复干湿交替，而麦角甾醇对机械应激和氧化应激的保护作用可能因此受到青睐。这一解释仍有争议，大多数真菌选择麦角甾醇的进化原因也仍有争议。

氧气是甾醇合成途径的核心，这也使甾醇的合成有别于更古老的膜脂。胆固醇的合成极其耗氧，合成一分子胆固醇需要11个氧分子。甾醇合成的第一步酶促反应需要分子氧。相比之下，许多原核生物产生的藿烷类化合物是一类与甾醇相似的化合物，由共同前体角鲨烯合成，不需要使用分子氧。不依赖氧的化学过程也出现在降解途径中：反硝化甾醇杆菌（Sterolibacterium denitrificans）无论有无氧气都能降解胆固醇。形成甾体骨架的环化酶被认为非常古老；负责甾醇环化的氧化角鲨烯环化酶，被认为约在大氧化事件前后演化而来。一些学者提出，甾醇最初可能是为了限制氧气穿过膜扩散而出现的，随后大气中氧含量的上升又促进了它们的产生。这只是一种假说，并非已确立的结论。

细菌中的甾醇合成零星分布，长期以来被视为次要于真核生物的途径。包括需氧甲烷氧化菌、浮霉菌门和多种黏细菌在内的若干细菌已知能从头合成甾醇。与真核生物不同，这些细菌主要产生羊毛甾醇、parkeol或环阿屯醇，它们是氧化角鲨烯环化酶最初的环化产物。直到最近，还没有任何细菌被证实能合成高度修饰的真核型甾醇，如胆固醇。后来的一项研究表明，两种系统发育上彼此不同的细菌——Enhygromyxa salina 和 Calothrix sp. NIES-4105——能够从头合成胆固醇。它们的C-4去甲基化步骤由与真核生物不同的细菌蛋白完成。这种能力是通过水平基因转移从真核生物获得的，还是反映了更古老的细菌起源，仍未确定。水平转移的观点得到了如下事实的支持：甾醇生物合成在细菌门类中罕见且分布不均；而近期对氧化角鲨烯环化酶（OSC）和C-14去甲基酶（CYP51）的系统发育和结构分析则提示，这些蛋白可能起源于细菌。

在真核生物内部，甾醇合成途径建立在一个保守的核心之上。各真核生物谱系具有从其最后共同祖先继承下来的保守甾醇生物合成框架。该途径从甲羟戊酸到角鲨烯，氧化角鲨烯的环化在动物中由羊毛甾醇合酶完成，在植物中则由环阿屯醇合酶完成。在植物中，胆固醇是一种次要甾醇，它由环阿屯醇经过与植物甾醇合成相似的途径产生。由于同样的酶可以作用于两条分支途径的前体，这两条途径只在环阿屯醇形成之后才分岔。系统发育研究表明，植物、真菌和动物甾醇生物合成的大多数酶在最后的真核生物共同祖先中已经存在；而在大多数现存真核生物中观察到的分布，是经过多次酶丢失事件和不同甾醇合成途径演化而来的。因此，保守的酶可以作为谱系历史的标志：在四个绿藻基因组中发现CPI1，被解读为存在与高等植物相同的环阿屯醇分支的证据；系统基因组分析认为，如果祖先真核生物拥有CPI1，那么它使用的是环阿屯醇途径而非羊毛甾醇途径。这些推断依赖于基因组数据的完整性，以及酶同源物归属的可靠程度。

胆固醇与疾病

与胆固醇关系最直接的疾病是动脉粥样硬化，即大多数心血管疾病的动脉病变基础。临床和机制研究均将低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）视为这一过程中具有因果作用并会逐渐累积的因素。早期病变始于LDL颗粒进入动脉内膜并在其中滞留。这些颗粒在斑块中聚集，推测原因是它们与内膜中的蛋白聚糖发生了相互作用。滞留的颗粒随后发生化学修饰。金属离子以及髓过氧化物酶、12/15-脂氧合酶等酶类可催化LDL氧化。巨噬细胞通过清道夫受体摄取修饰后的颗粒；而未经修饰的LDL进入巨噬细胞的速度太慢，无法解释泡沫细胞的形成，因为这些细胞中的LDL受体表达下调。由此形成的充满脂质的泡沫细胞，是早期病变的典型细胞。氧化的颗粒还会损害内皮功能，促进单核细胞趋化和平滑肌细胞迁移，最终使斑块失稳并导致破裂。

降低LDL-C是主要的治疗手段。使用他汀类药物、依折麦布、PCSK9抑制剂及较新药物进行强化降低LDL-C，已被证明能够使斑块消退、稳定斑块形态，并减少心血管事件。2026年美国指南按风险类别设定治疗目标，全面取代了2018年美国血胆固醇指南。对于10年风险处于临界或中等水平的成年人，开始他汀治疗时，将LDL-C目标设定在100 mg/dL以下、非HDL-C设定在130 mg/dL以下是合理的。对于已确诊疾病的患者，若不符合极高危标准，LDL-C目标仍应低于70 mg/dL。极高危的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）事件风险患者，其目标为LDL-C低于55 mg/dL、非HDL-C低于85 mg/dL。指南还建议，成年期间至少应检测一次脂蛋白(a)。

遗传性疾病最清楚地表明了LDL清除的因果作用。家族性高胆固醇血症（FH）是一种常染色体疾病，超过75%的病例因LDLR基因突变导致LDL受体存在缺陷。较少见的情况是，病因位于与LDL受体相互作用的其他分子基因中，如载脂蛋白B或PCSK9基因，或是尚未明确的基因。杂合子形式最为常见，患病率约为每200至250人中有1人；纯合子形式则约为每250,000至360,000人中有1人。不同研究的估计值存在差异，部分临床诊断为FH的患者（10%至40%）未能找到致病突变。奠基者效应使某些人群的局部患病率升高，包括南非的南非荷兰人、黎巴嫩基督徒和法裔加拿大人。长期暴露会产生可见的体征，该病的特征为LDL水平升高、过早发生心血管疾病，并伴有肌腱黄色瘤、眼睑黄斑瘤和角膜环等外周体征。

胆结石则是另一类与血管无关的问题。当胆汁中的胆固醇相对于胆盐和磷脂过饱和时，便会形成胆固醇结石。正常情况下，胆盐和磷脂使胆固醇以胶束和囊泡的形式保持溶解。胆汁一旦过饱和，一水胆固醇晶体便会成核并生长，而胆囊淤滞和黏蛋白分泌则促使晶体聚集成石。西方人群中的大多数胆结石以胆固醇为主要成分。

胆固醇代谢与癌症及神经退行性变之间的联系，目前仍未有定论。许多肿瘤细胞会增强胆固醇合成和LDL摄取，以获取膜的构成成分和信号脂质，这使该通路成为肿瘤学的研究对象。流行病学研究报告了他汀类药物使用或循环胆固醇水平与癌症发病率或预后之间的关联，但结果并不一致，且主要来自观察性研究；随机试验也未能确立明确的保护或有害作用。在大脑中，胆固醇主要在中枢神经系统内合成，因为血脑屏障限制了循环脂蛋白的进入。载脂蛋白E4等位基因是晚发性阿尔茨海默病最主要的常见遗传风险因素，它影响脑内脂质的转运，但中年时血液胆固醇水平是否会导致痴呆，仍存在争议。目前的证据最好被描述为相关性证据，这些疾病的因果结论尚未得到确切证实。

测量与临床指南

标准血脂检查

2026年指南于2026年3月发表在《美国心脏病学会杂志》（Journal of the American College of Cardiology）和《循环》（Circulation）上，取代并废止了2018年美国心脏协会/美国心脏病学会及多学会联合发布的血胆固醇管理指南。其检测建议从基础血脂检查开始，可空腹或非空腹采血，用于确定风险评估的基线值，并决定是否开始降脂治疗。当甘油三酯至少为400 mg/dL，或有血脂异常、早发动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或已知甘油三酯相关疾病的家族史时，优先采用空腹采血。

血脂检查通常报告总胆固醇、LDL-C、HDL-C和甘油三酯。非HDL-C（即总胆固醇减去HDL-C，因此涵盖所有携带载脂蛋白B的致动脉粥样硬化颗粒）也会被报告；指南建议报告非HDL-C，用于ASCVD风险评估，并指导降脂治疗的启动与监测。建议检测载脂蛋白B，以帮助诊断血脂及脂蛋白紊乱。在LDL-C和非HDL-C达标后，载脂蛋白B可用于细化残余风险，尤其适用于甘油三酯≥150 mg/dL、患有糖尿病或LDL-C低于70 mg/dL的人群（载脂蛋白B检测有助于改善风险评估并指导治疗）。

脂蛋白(a)

检测方面最显著的变化涉及脂蛋白(a)。成年后应至少检测一次脂蛋白(a)。指南认为生活方式改变对脂蛋白(a)水平的影响极小，因此通常无需重复检测。风险参考值分为不同等级：接近125 nmol/L（约50 mg/dL）提示存在明显风险，接近250 nmol/L（约100 mg/dL）则标志着风险显著更高的人群。在2018年指南中，脂蛋白(a)仅作为风险增强因素出现，并未提出检测建议。

风险评估与治疗目标

指南采用三步式"CPR"方法：计算、个体化、重新分类并再评估。风险评估现在采用PREVENT方程，而非汇总队列方程（Pooled Cohort Equations），并对30至79岁的成年人同时给出10年和30年风险估计。在10年风险的临界（3%至不足5%）和中等（5%至不足10%）类别中，将LDL-C控制在100 mg/dL以下、非HDL-C控制在130 mg/dL以下被认为是合理的。对于10年高风险人群，目标则更为严格。指南预计，临界和中等风险人群的LDL-C可降低30%至49%，高风险患者则至少降低50%。

对于已确诊的动脉粥样硬化性疾病，极高风险人群应使LDL-C降至55 mg/dL以下、非HDL-C降至85 mg/dL以下；未达到极高风险定义的患者，目标是LDL-C低于70 mg/dL。有批评者指出，针对冠状动脉钙化广泛的患者设定低于55 mg/dL的目标，主要依据观察性研究中的事件发生率，以及从二级预防试验进行的外推。

高级颗粒大小检测

指南不认可高级脂蛋白谱检测。凝胶梯度电泳、超速离心、核磁共振和离子淌度等方法可估算LDL的亚类或颗粒大小，但指南不推荐用其评估ASCVD风险或指导降脂治疗的启动，并将此类做法归为"无获益"类别。

药物调控

降脂药物作用于胆固醇代谢的不同环节：肝脏中的合成、肠道中的吸收，以及血液中LDL的清除。这些药物的证据大多来自大规模随机对照试验，这些试验评估的是心血管事件，而不仅仅是LDL水平。

他汀类药物

他汀类药物是应用最广泛的一类药物。它们与天然底物竞争HMG-CoA还原酶的活性位点，从而减缓HMG-CoA向甲羟戊酸的转化，并减少肝脏合成的胆固醇。他汀类药物通过抑制限速酶3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶，降低细胞内胆固醇水平。

细胞内甾醇水平降低也会改变基因表达。感应甾醇的转录因子SREBP从内质网释放出来，进入细胞核，并增加LDL受体基因的转录（细胞内胆固醇减少会激活一种蛋白酶，使固醇调节元件结合蛋白（SREBP）从内质网释放。）。肝细胞上更多的受体将LDL从循环中摄取出来。他汀类药物还会轻微提高PCSK9的表达，但这一作用被LDL受体的增加所抵消，因此循环中的LDL总体上仍会下降。临床上，LDL的降幅取决于药物种类和剂量；他汀类治疗可使LDL胆固醇显著降低（约18%至55%，视药物效力和剂量而定）。除降低LDL之外的一些效应，有时被称为多效性作用，被认为源于信号蛋白（如Ras、Rho和Rac）的异戊二烯化减少，但其临床意义仍有争议。

依泽替米贝和胆汁酸螯合剂

依泽替米贝作用于肠道。它与肠上皮细胞刷状缘上的固醇转运蛋白NPC1L1结合，减少饮食及胆汁中胆固醇的吸收；其与NPC1L1的直接结合是在基因敲除小鼠研究中确定的。与他汀类药物联用时，它可使LDL再降低约20%。关键的临床结局试验IMPROVE-IT将18,144名急性冠脉综合征（ACS）患者随机分为两组：辛伐他汀40 mg/d加依泽替米贝10 mg/d组，或单用辛伐他汀组。联合用药使主要复合终点的风险具有统计学意义地降低了6.4%（相对值），且糖尿病患者的获益似乎更大。安全性结局（包括癌症、肌肉及胆囊事件）在两组之间没有差异。

胆汁酸螯合剂是作用于肠腔的树脂类药物。胆汁酸与之结合后随粪便排出而不被重吸收，因此肝脏需要动用胆固醇池来合成替代的胆汁酸，并上调LDL受体。它们降低LDL的作用中等，且胃肠道副作用以及与同时服用药物之间的相互作用限制了其应用。

PCSK9抑制剂及新型药物

PCSK9与LDL受体结合并引导其降解，因此抑制PCSK9可以保留受体数量。依伏库单抗和阿利西尤单抗是针对PCSK9的单克隆抗体；这些药物通常可使LDL-C水平降低约50%。依伏库单抗的给药方式为每2周皮下注射140 mg，或每月注射420 mg。

FOURIER试验纳入了27,564名正在接受他汀治疗的稳定型动脉粥样硬化患者，中位随访时间为2.2年。与安慰剂相比，依伏库单抗使心血管死亡、心肌梗死或卒中的复合终点风险降低约20%。英克司兰（inclisiran）是一种抑制肝脏PCSK9合成的小干扰RNA，在ORION项目中首次给药后，每年给予两次300 mg。贝派度酸（bempedoic acid）作用于HMG-CoA还原酶的上游，靶向ATP柠檬酸裂解酶，此外还有其他口服及其他类型药物已投入临床使用或正在研发中。

试验证据、监测与安全性

这些药物的证据基础各不相同。依泽替米贝和PCSK9抑制剂的结局数据来自数千名患者的试验，但许多试验终点为复合终点，其解释有赖于事件裁定。一项对FOURIER的后续再分析报告称，FOURIER临床事件委员会裁定的死亡原因，与当地临床研究者申报的死因在41.4%的死亡病例中存在不一致，这一差异已在文献中被讨论。

在实践中，通常在开始或调整治疗后数周至数月复查血脂水平。他汀类药物的监测重点在于肌肉症状，因为肌病是停药最常见的原因，并且已有罕见的横纹肌溶解病例报道。他汀类药物还与新发糖尿病的小幅增加相关，主要见于已有危险因素的人群。肝酶升高偶有发生，但并不常见。依泽替米贝总体耐受性良好。PCSK9抗体主要引起注射部位反应，其长期安全性和成本效益仍在持续研究中。

发现与研究历程

胆固醇最初是通过临床材料进入科学记录的，然后才成为一个化学问题。一般认为，弗朗索瓦·普莱蒂耶·德拉萨勒（François Poulletier de la Salle）于1769年首次在胆结石中鉴定出固态胆固醇，但其他资料给出的首次从胆结石中分离的时间分别为1758年或1784年，因此对这些早期年份应谨慎看待。随后，米歇尔·欧仁·谢弗勒尔（Michel Eugène Chevreul）完成了关键的化学突破。1815年，他报告了胆结石的成分，并在《化学年鉴》（Annales de Chimie）上描述了一种新的脂肪类物质。他的实验表明，该物质不能被皂化，因此不能将其视为蜡类。他给它取名为 cholesterine，词根来自希腊语：chole 意为“胆汁”，stereos 意为“固体”。今天使用的词尾“-ol”是后来才采用的，以体现该分子作为醇类物质的分类。

20世纪初的结构研究主要由德国化学家阿道夫·温达斯（Adolf Windaus）主导。他的研究生涯始于1901年，持续了约30年，他的第一项工作就是研究胆固醇，而当时人们对胆固醇几乎一无所知。他证明胆固醇可以转化为一种胆汁酸——胆烷酸（cholanic acid），这表明胆固醇与胆汁酸之间有密切的联系。他最具影响力的研究方向与维生素D有关。在这项研究中，他发现7-脱氢胆固醇是维生素D的前体。他还证明，阳光会使该前体中的一个化学键断裂，从而生成具有活性的维生素D，这解释了为什么晒太阳可以预防佝偻病。温达斯因其对甾醇及其与维生素之间关系的研究，获得1928年的诺贝尔化学奖，这是第一个提及维生素的诺贝尔奖项。1932年，甾醇母核的完整环状骨架得以确定，这使得人们能够测定许多其他具有生物学重要性的甾醇的结构，包括性激素和肾上腺皮质激素。

人体如何合成胆固醇这一问题，在20世纪50年代和60年代得到了解答，主要归功于康拉德·布洛赫（Konrad Bloch）和费奥多尔·吕嫩（Feodor Lynen）的工作。两人在大约四分之一个世纪里大体上各自独立工作，但他们的发现得出了相同的结论。1964年，两人因对胆固醇和脂肪酸代谢机制与调控的发现而共同获得诺贝尔生理学或医学奖。吕嫩做出了一项关键的化学鉴定：1951年，他确定了乙酰辅酶A的结构。乙酰辅酶A是乙酸的活化形式，在代谢中起核心作用。布洛赫则利用同位素标记追踪该分子的来源，他追溯出胆固醇中的所有碳原子都来自乙酸盐。这一方法本身借鉴自鲁道夫·舍恩海默（Rudolf Schoenheimer）的实验室，该实验室利用放射性同位素作为示踪剂，追踪特定分子在细胞和活体生物中的去向。部分实验使用了面包霉，因为真菌也能产生角鲨烯；布洛赫最初还考虑过用鲨鱼作为实验动物，因为其肝脏中含有大量角鲨烯。由此确立的代谢途径是：乙酸盐先组装成角鲨烯，再转化为胆固醇。这一途径为后来关于限速步骤及其调控的研究奠定了基础。

胆固醇生物学的调控层面由迈克尔·布朗（Michael Brown）和约瑟夫·戈德斯坦（Joseph Goldstein）揭示，两人因对胆固醇代谢调控的研究，获得1985年诺贝尔生理学或医学奖。他们的核心发现是LDL受体，该受体负责将携带胆固醇的颗粒从血液中清除，这一发现于20世纪70年代初被描述。将内质网中的固醇水平与基因表达联系起来的固醇感应转录通路，即SREBP，则是在20世纪90年代初才被阐明的，那时该奖项已经颁出，因此1985年的表彰主要与受体相关的工作有关。这一研究的重要性也体现在整体的荣誉规模上：一项综述统计，有十三位科学家因主要职业生涯致力于胆固醇研究而获得诺贝尔奖。

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