高脂血症 · aiwiki.page

高脂血症是指血液中脂质成分异常升高（最常见的是胆固醇、甘油三酯或两者兼有），反映了脂蛋白颗粒在生成、转运或清除过程中的紊乱。该术语常与范围更广的“血脂异常”混用，后者还涵盖低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）等其他脂质代谢异常。由于将胆固醇转运至动脉壁的脂蛋白颗粒会驱动动脉粥样硬化的发展，高脂血症是心血管疾病与卒中最关键的可干预危险因素之一，在全世界范围内造成了大量的过早患病与死亡。该病通常没有自觉症状，因此主要依赖实验室检测而非临床表现来发现。

本词条阐述了该病症的生物学机制，包括脂质如何组装成脂蛋白，以及低密度脂蛋白（LDL）受体如何将它们从血液循环中清除；随后介绍了根据病因（原发性/遗传性与继发性）及脂质表型进行分类的方案，以及家族性高胆固醇血症等主要遗传性疾病；还涵盖了其临床特征与并发症，与糖尿病、肥胖症、甲状腺功能减退症及慢性肾脏病的关联，以及临床实践中采用的诊断流程与风险评估工具。

词条后半部分侧重于疾病管理：包括现行指南（含 2026 年 ACC/AHA 更新）设定的调脂目标，他汀类、依折麦布与 PCSK9 抑制剂等药物类别，生活方式干预措施，儿童及孕妇患者的照护，以及不良反应监测。最后，词条总结了流行病学特征、医学发现史以及该领域尚待解决的问题。

定义与术语

高脂血症是指血液循环中脂质过量的一类状态。在临床实践中，通常通过血脂检查（血脂全套）发现总胆固醇升高、低密度脂蛋白（LDL）胆固醇升高、甘油三酯升高或其中几种指标同时升高来确认。空腹状态下的指标升高，提示机体内脂蛋白生成加速或清除减慢。因此，该术语描述的是一种实验室检查表现，而非单一的具体疾病，且同一种表现可能源于截然不同的潜在机制，涵盖从遗传基因变异到饮食及药物影响等多个方面。其后果详见脂蛋白转运与动脉粥样硬化相关章节。

几个相关术语的使用范围有所不同。血脂异常是一个范围更广的统称，指代任何不健康的血脂模式，包括高 LDL、高甘油三酯或低 HDL 等。因此，高脂血症是血脂异常的一个子集。高胆固醇血症的范围则更为狭窄：一些用法将其严格限于 LDL 胆固醇升高，而另一些学者则将低 HDL 水平也纳入其中。这种分歧表明，相关命名法更多是一种约定俗成，而非固定不变的分类学体系。

血脂截断值在一定程度上也属于人为约定。指南委员会根据人群分布、预后结局数据以及治疗证据来选定界定异常的数值，而这些数值会随时间发生改变。2026 年 ACC/AHA 血脂异常指南取代并废止了 2018 年指南，重新采用 LDL-C 和非 HDL-C 治疗目标来指导降脂治疗。该指南中的评估阈值便体现了这一点：非空腹甘油三酯持续达到或超过 175 mg/dL、空腹甘油三酯持续达到或超过 150 mg/dL，以及 LDL-C 持续处于 160–189 mg/dL 范围，均提示需要做进一步评估。包括欧洲心脏病学会（ESC）在内的其他机构则采用不同的截断值与目标值，因此在某一个国家被标记为异常的数值，在另一个国家可能并未被标为异常。

血脂检测结果属于实验室检查发现，其本身并不等同于临床疾病。此处所指的临床疾病，是指由血脂升高促发的动脉粥样硬化性事件。高脂血症通常没有任何症状，且并非总会导致临床症状。某个数值是否需要治疗，主要取决于心血管风险的高低。当前指南指出，管理决策应基于总体心血管风险，结合风险评估、风险增强因素及患者个体化因素来综合考量，而非仅凭血脂水平决定。风险通常按预估的 10 年动脉粥样硬化性心血管疾病发生概率进行分层：高风险为 10% 或以上，其余级别则分为临界风险（3%–5%）或中度风险（5%–10%）。因此，对于具有不同风险特征的两个人，相同的 LDL 水平可能会带来截然不同的治疗决策。

术语在不同学术领域和历史时期也有所差异。2018 年美国指南主要关注“血液胆固醇”（blood cholesterol），而 2026 年指南则将“血脂异常”（dyslipidemia）作为核心组织概念，这反映了北美心血管病学界向更宽泛术语的转变。兽医学有其自身的惯例：当血清胆固醇升高但无乳糜血时，临床医生通常使用“高胆固醇血症”一词；而在甘油三酯升高且出现肉眼可见的乳糜血时，则使用“高脂血症”。英国及欧洲文献中常使用“hyperlipidaemia”和“dyslipidaemia”这类拼写。由于存在这些用法差异，同一个词在不同的临床领域、国家及文献出版年份中可能表达不同的含义。

脂质与脂蛋白转运

作为转运载体的脂蛋白颗粒

胆固醇和甘油三酯属于非极性分子，不溶于血浆，因此必须在脂蛋白颗粒内部循环。每个颗粒都含有一个由胆固醇酯和甘油三酯构成的疏水核心，外层由磷脂、未酯化胆固醇以及载脂蛋白组成的单层包裹。脂蛋白颗粒按密度进行分类；随着甘油三酯比例下降和蛋白质比例上升，其密度逐渐升高。乳糜微粒体积最大、密度最低，直径约在 75 至 1,000 nm 以上。极低密度脂蛋白（VLDL）的直径约为 30 至 80 nm，低密度脂蛋白（LDL）约为 18 至 25 nm，高密度脂蛋白（HDL）约为 5 至 12 nm。中密度脂蛋白（IDL）则是 VLDL 代谢分解过程中形成的过渡性颗粒。

载脂蛋白

载脂蛋白能够维持脂蛋白的结构，并作为配体或酶辅因子发挥作用。ApoB-100 是由约 4,500 个氨基酸组成的蛋白质，是 VLDL、IDL 和 LDL 中唯一的结构蛋白，每个颗粒仅含有一分子；因此，检测 apoB 可以定量反映致动脉粥样硬化颗粒的总数。乳糜微粒及其残粒携带 apoB-48，这是在肠道中通过 mRNA 编辑生成的截短形式。ApoA-I 是 HDL 的主要结构蛋白，能够激活卵磷脂胆固醇酰基转移酶（LCAT）。ApoC-II 可激活脂蛋白脂肪酶（LPL），而 apoE 则负责介导肝脏对残粒的摄取。

外源性与内源性途径

外源性途径负责转运饮食中的脂质。胆汁酸盐在肠道中乳化脂肪，胰腺脂肪酶将甘油三酯水解为单甘油酯和游离脂肪酸。肠上皮细胞将这些产物重新酯化为甘油三酯，并与 apoB-48 组装成乳糜微粒。乳糜微粒进入淋巴系统，并通过胸导管进入血液循环。在肌肉和脂肪组织的毛细血管中，LPL 水解其中的甘油三酯，使颗粒缩小为残粒，最终由肝脏清除。

内源性途径始于肝脏。肝脏利用 apoB-100、甘油三酯、胆固醇和磷脂组装 VLDL，在此过程中，微粒体甘油三酯转运蛋白负责为新生颗粒提供脂质。循环中的 VLDL 经 LPL 作用转化为 IDL。约半数 IDL 经肝脂肪酶及进一步脂解后被肝脏摄取清除，其余部分则转化为 LDL。LDL 携带血浆中的大部分胆固醇，主要通过肝脏上的 LDL 受体被清除。

胆固醇逆向转运

胆固醇逆向转运是指外周细胞将胆固醇转运至 HDL 并最终送回肝脏的过程。肝脏和肠道分泌的贫脂 apoA-I 通过转运蛋白 ABCA1 摄取磷脂和胆固醇，形成盘状的新生 HDL。LCAT 将胆固醇酯化，形成成熟的球形 HDL。随后，胆固醇酯可通过 B 类 I 型清道夫受体（SR-BI）被肝脏直接摄取，或通过胆固醇酯转运蛋白（CETP）转移至含 apoB 的脂蛋白颗粒中。

该途径与心血管风险之间的关系仍存在争议。流行病学研究一致表明，低水平的 HDL 胆固醇与冠心病相关，但升高 HDL 胆固醇并没有明确且可靠地减少心血管事件。CETP 抑制剂托彻匹布（torcetrapib）虽然升高了 HDL 胆固醇，但在其 3 期临床试验中反而增加了心血管事件和死亡率；而安那彻匹布（anacetrapib）虽适度减少了主要冠脉事件，但这一效应主要归因于其降低 LDL 的作用。遗传学研究也未能一致证实高 HDL 胆固醇本身具有因果性的保护作用。因此，当前的研究焦点已从单纯关注 HDL 的胆固醇含量，转向评估 HDL 的功能（例如胆固醇外流能力）。

脂质紊乱的代谢机制

血浆脂质水平反映了肝脏与肠道分泌脂蛋白的速率与脂蛋白从循环中清除的速率之间的平衡。当这种平衡被打破时，便会发生高脂血症。含载脂蛋白B（apoB）颗粒的生成过多及其清除受损会导致不同的血脂异常表型，而肝脏胆固醇合成及受体介导的摄取调节则决定了血液中低密度脂蛋白（LDL）胆固醇的水平。

生成过多与清除受损

在空腹状态下，肝脏分泌由甘油三酯、胆固醇酯和apoB-100组装而成的极低密度脂蛋白（VLDL）。胰岛素通常通过促进apoB的降解并限制其合成来抑制这一过程。在胰岛素抵抗状态下，这种抑制作用减弱。叉头框蛋白O1（FoxO1）在细胞核内持续保持活性，上调微粒体甘油三酯转运蛋白及载脂蛋白C-III的表达。其结果是大量分泌富含甘油三酯的大颗粒VLDL1，这种表型在肥胖和2型糖尿病患者中十分常见。由于VLDL会与HDL和LDL发生脂质交换，VLDL的过量输出往往会导致HDL胆固醇降低，并生成小而密的小颗粒LDL。

清除受损则会产生一种相关但又不同的表型。富含甘油三酯的颗粒在肌肉和脂肪组织的毛细血管内皮处被脂蛋白脂肪酶清除，其残粒随后被肝脏受体摄取。当脂解作用减慢时，即使肝脏分泌正常，循环中的VLDL也会蓄积。临床样本中常同时存在这两种缺陷，因此这两种机制更宜被视为同一连续谱系的两端，而非彼此排斥的独立类别。

肝脏胆固醇合成与反馈调节

胆固醇在内质网中通过甲羟戊酸途径合成，其中HMG-CoA还原酶催化该途径的限速步骤。该酶受两套反馈系统调控。当固醇水平较高时，该酶的降解加速且合成减慢；当固醇水平较低时，这两个过程则向相反方向转变。

该调控的转录机制依赖于固醇调节元件结合蛋白（SREBP），这是由迈克尔·布朗（Michael Brown）和约瑟夫·戈尔茨坦（Joseph Goldstein）发现的膜结合转录因子。在固醇充足的细胞中，SREBP被固醇感应伴侣蛋白SCAP滞留在内质网中。当固醇水平下降时，SCAP将SREBP转运至高尔基体，并在那里被蛋白水解酶切割。释放出的活性片段进入细胞核，激活含有固醇调节元件的基因，包括编码HMG-CoA还原酶的基因以及LDL受体的基因。SREBP-2是肝脏中主要负责胆固醇生物合成的亚型，而SREBP-1c则主要驱动脂肪酸合成。此外，SREBP-2还会激活PCSK9——一种促进LDL受体降解的蛋白质，这意味着同一调控途径在促进清除的同时，也在一定程度上限制了这种清除。

这一反馈机制解释了他汀类药物的作用原理。抑制HMG-CoA还原酶会降低细胞内胆固醇水平，从而激活SREBP-2并增加LDL受体表达，但伴随出现的该酶代偿性升高又限制了胆固醇合成的下降幅度。

LDL受体与LDL清除

循环中的大部分LDL是通过受体介导的胞吞作用清除的。LDL受体与LDL颗粒表面的apoB-100结合，形成的复合物经网格蛋白包被小窝发生内吞。在溶酶体中，胆固醇酯被水解，而受体则重新循环回到细胞表面。肝脏承担了这一清除过程的绝大部分。

当受体数量减少或功能下降时，LDL在血浆中停留的时间延长，血浆LDL胆固醇随之升高。遗传学上的受体杂合缺陷使受体活性减半，会导致常见的家族性高胆固醇血症，而纯合缺失则会导致极度严重的升高。导致PCSK9活性增强的变异、与受体结合不良的apoB变异，以及循环中PCSK9水平升高，也都会降低受体活性。

脂蛋白脂肪酶、肝脂酶及相关调节因子

脂蛋白脂肪酶（LPL）水解乳糜微粒和VLDL中的甘油三酯，释放出可被组织摄取的游离脂肪酸。其活性受载脂蛋白调控，例如apoC-II可激活该酶，而apoC-III则抑制它。位于肝窦表面的肝脂酶作用于中间密度脂蛋白（IDL）和较大的HDL亚类，促进IDL向LDL的转化并介导HDL的重塑。内皮脂肪酶则主要作用于HDL磷脂。

这些酶本身也受到调节。几乎仅由肝细胞分泌的血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）可抑制LPL和内皮脂肪酶，其在人体内的缺失与甘油三酯、LDL和HDL水平的降低相关。相关蛋白ANGPTL4和ANGPTL8也能调节LPL活性，这些调节因子之间的相互作用是当前的研究热点。由于LPL和肝脂酶决定了富含甘油三酯的颗粒如何被清除，它们活性的变化构成了高脂血症中的甘油三酯异常成分，而LDL受体及SREBP调控通路则决定了其中的LDL成分。

有关由这些机制引起的疾病，请参见按病因分类以及原发性遗传性疾病。

按病因分类

高脂血症最常根据其来源分为原发性和继发性两种形式。大体而言，原发性高脂血症由特定的遗传异常引起，而继发性高脂血症则由其他改变血浆脂质和脂蛋白代谢的疾病所导致。这两类疾病共享相同的病理机制，即机体要么合成了过多的脂质，要么无法有效地将其从血液循环中清除。这种分类描述的是诱发因素，而非生化机制上的本质不同。

临床鉴别方式

在临床实践中，诊断通常通过排除法做出。临床医生首先会寻找获得性致病因素，在确诊原发性高脂血症之前，应当先排除继发性病因。因此，对血脂升高患者的常规评估包括肝功能、尿蛋白、肌酐、甲状腺激素水平和空腹血糖。提示遗传性病因的线索包括家族史（因为原发性高脂血症往往具有家族聚集性）以及早年发病（因为这些疾病可导致自儿童期或青春期起就出现显著的血脂升高）。

继发性病因可分为若干大类。甲状腺功能减退症和糖尿病（包括 2 型糖尿病）等内分泌疾病是常见的例子，慢性肾脏病和肾病综合征等肾脏疾病也是常见病因。体重过重，尤其是腹部脂肪堆积，以及过量饮酒，都与甘油三酯升高相关。许多药物也会导致血脂升高，包括某些利尿剂、糖皮质激素、雄激素和抗逆转录病毒药物。缺乏运动以及富含饱和脂肪或精制碳水化合物的饮食等生活方式因素也位列其中。这些继发性表现背后的具体机制将在单独章节中介绍。

不同来源对继发性高脂血症所占比例的估算各不相同。一篇临床综述中引用的观点认为，全部高脂血症中约有 30% 至 40% 属于继发性；而一部药理学参考书则指出，由环境和遗传因素共同引起的原本性高脂血症占绝大多数，可达全部病例的 98%。这一分歧很可能反映了两类定义方式的不同以及受试人群的差异。

多因素高脂血症

原发性高脂血症并不完全由单基因突变引起。原发性高脂血症可能由单基因缺陷所致，但更常见的是在环境因素影响下的多基因背景产物。因此，绝大多数原发性病例最好理解为遗传因素与环境因素相互作用的结果，单基因遗传病仅占少数。肥胖、糖尿病和过量饮酒等环境暴露通常被描述为在遗传背景的基础上发挥作用，进而引发高脂血症。

这种遗传易感性在家族性混合型高脂血症（FCHL）中体现得最为明显。该病的表型于 1973 年首次被报道，当时被认定为一种常染色体显性遗传脂质代谢障碍，但后来的研究表明其表现为多基因模式和复杂遗传特征。一项全基因组关联分析发现了与该表型相关的 175 个单核苷酸变异；据估计，该病的患病率至少是家族性高胆固醇血症的 5 倍，且具有相似的冠心病风险。在多基因模型中，脂质水平的升高是由于许多微效常见等位基因的累积，而非单一的高效应值突变所致。

特发性原发性高胆固醇血症

部分患者的血脂升高无法找到明确病因。高脂血症可以是特发性的，即没有已知病因。对于以胆固醇升高为主的类型，在排除了继发性病因且未发现致病变异后，便会冠以特发性这一诊断。基因检测并不能完全填补这一空白。经典意义上的家族性高胆固醇血症与 LDL 受体通路相关，然而在临床确诊为家族性高胆固醇血症的患者中，仅有约 40% 能检测到相关基因突变，因此有相当比例的严重病例在单基因水平上仍然无法得到解释。此类病例通常被归入多基因型或特发性，而这两类之间的界限并不十分明确。

遗传性与原发性：范畴上的区别

由于原发性高脂血症的诊断有时仅依据家族遗传特征即可成立，这两个术语并不能直接画等号。原发性高脂血症的大多数病例源于遗传因素与环境因素的相互作用，这意味着诊断为原发性并不一定意味着存在单个已明确的基因突变。两者的关系是不对称的：所有遗传性类型都属于原发性，但原发性类型未必能证实存在确切的遗传病因。正因如此，按病因分类只是一种实用框架而非盖棺定论的分类学体系，后续关于基因型和表型的小节将更详细地讨论二者的重叠之处。

按脂质分型与弗雷德里克森分型系统

五种表型

唐纳德·弗雷德里克森（Donald Fredrickson）与罗伯特·利维（Robert Levy）及罗伯特·利斯（Robert Lees）合作，根据升高的脂蛋白类别对高脂血症进行了分类。他们在测定血清胆固醇和甘油三酯的基础上引入了脂蛋白纸电泳技术，由此提出了五种高脂蛋白血症类型，即 I 型至 V 型。1970年，II 型被进一步细分为 IIa 型和 IIb 型，其中 IIb 型伴有甘油三酯升高；1972年，家族性混合型高脂血症被正式定义。由于部分分类表格将 IIa 型和 IIb 型分开统计，总类别数算作六类，因此不同资料来源中记载的类型数量略有差异。

I 型由乳糜微粒蓄积引起。常见病因包括脂蛋白脂肪酶缺乏以及该酶的辅因子 apoC-II 缺陷，导致乳糜微粒清除障碍。I 型患者通常在青少年期就表现出早发的严重高甘油三酯血症和胰腺炎。该病十分罕见，在普通人群中的患病率约为百万分之一；降甘油三酯药物对其疗效甚微甚至无效，因此饮食中的脂肪摄入量通常需严格限制在每天约 20 克以内。
IIa 型表现为单纯低密度脂蛋白（LDL）升高。其家族性形式由 LDL 受体基因或 APOB 基因突变引起，特征是出现肌腱黄色瘤、睑黄瘤以及早发心血管疾病。此外该表型也见于非遗传性情况，因此不能单凭该表型本身直接确诊某种特定疾病。
IIb 型表现为 LDL 与极低密度脂蛋白（VLDL）同时升高。该表型与家族性混合型高脂血症关系最为密切，其特点是 LDL 和甘油三酯浓度升高，且通常伴有高密度脂蛋白（HDL）降低。
III 型（异常β脂蛋白血症）反映了富含胆固醇的残粒（主要是中密度脂蛋白，即 IDL）在体内蓄积。残粒清除障碍主要由载脂蛋白 E（apoE）缺陷引起。其临床特征包括黄色瘤病以及早发性冠状动脉疾病和/或外周血管疾病。它是这几种表型中最早被确认为独立于家族性高胆固醇血症的疾病实体。
IV 型表现为 VLDL 升高，胆固醇水平正常或轻度升高。该型与家族性高甘油三酯血症有关，后者是一种常染色体显性遗传病，在人群中的患病率约为 1%。散发性高甘油三酯血症和糖尿病也可表现为这种分型。
V 型同时存在乳糜微粒和 VLDL 蓄积，通常与糖尿病及反复发作的胰腺炎密切相关。

在一项针对此类分型模式的大样本临床实验室研究中，弗雷德里克森-利维-利斯（FLL）表型的总检出率为 40%，各型占比分别为：I 型（0.02%）、IIa 型（3.9%）、IIb 型（10.4%）、III 型（1.7%）、IV 型（24.2%）和 V 型（0.13%）。

世界卫生组织采纳与常规临床应用的衰退

该分型方案因提供了标准化的分类术语而迅速推广。1972年，世界卫生组织将其采纳为国际标准，从而推动了全球对脂蛋白和脂质代谢障碍的重视。不过，该分型最初依赖的实验室检测技术要求极高。它最早通过密度梯度超速离心法分离脂蛋白来确立，后来多改用操作相对简便的琼脂糖凝胶电泳。

随着时间推移，该分型在临床上的局限性逐渐暴露。它仅描述了哪种脂蛋白升高，却无法解释升高的原因，而且忽略了 HDL。弗雷德里克森分型单纯基于生化指标，并不代表确切的病因诊断，也未区分血脂异常究竟是原发性还是继发性。由于提出该分型时 HDL 尚未被认识为预后标志物，因此它无法反映与低 HDL-C 或脂蛋白(a) [Lp(a)] 升高相关的血脂异常。现代临床检验倾向于使用成本更低的定量检测，表型分析目前仅在专科中心开展，已不再普遍用于临床常规，但仍保留用于教学目的。

此后，研究人员尝试在保留其分类逻辑的同时简化方法。2007年，斯奈德曼（Sniderman）及其同事利用载脂蛋白 B（apoB）结合总胆固醇和甘油三酯，作为脂蛋白浓度的替代指标。该方法能有效识别常见含 apoB 的表型，但无法识别 III 型。

现代分类方法

当前的临床实践通常根据异常的脂质种类而非数字编号模式来进行分类。主要类别包括单纯性高胆固醇血症、混合型高脂血症、单纯性高甘油三酯血症以及低 HDL 血症。在此基础上，再进一步根据是否查明遗传或病理病因进行细分。临床实践指南中的治疗建议目前主要依据单个脂蛋白的水平（如 LDL）而非脂蛋白的组合模式。

基于表型分类的局限性

表型并不等同于基因型。单一基因缺陷（基因型）可表现为多种不同的表型；反之，同一种表型也可能由不同的基因缺陷引起。III 型的表现就是典型例证：它与 APOE2 纯合状态高度相关，但 APOE2 纯合子患者是否表现出 III 型表型，还会受到其他脂质相关基因突变的调节，且通常需要合并其他疾病或环境诱因。IIb 型被认为是多基因遗传所致，弗雷德里克森高脂蛋白血症表型也大多具有多基因背景，目前缺乏简便、准确且可重复的方法对其进行直接分类。

即便在同一种表型内部，病情的严重程度也存在显著差异。专科门诊得出的表型数据可能过度放大了极端病例的比例。这些专科机构倾向于收治表型严重的患者，由此得出的结论可能无法推广到当前肥胖和糖尿病高发的普通人群。现代人群研究利用基于 apoB 的算法发现，这些脂质分型模式在人群中比早期临床研究所提示的更为普遍。一项研究显示，糖尿病患者（51.6%）和肥胖者（49.0%）的 FLL 表型检出率显著高于非糖尿病患者（31.3%；p < 0.001）和体重指数正常者（18.3%；p < 0.001）。在常规脂质检测之外，这些表型标签能否为临床治疗决策提供额外的参考价值，目前仍不明确。

原发性遗传性疾病

基于单基因或寡基因缺陷的原发性高脂血症属于脂质代谢紊乱的一类亚群，由单一或少数遗传缺陷导致特征性的血脂异常表现。多数患者在儿童期或成年早期即可检出，因此家族史对于识别此类疾病至关重要。

家族性高胆固醇血症

家族性高胆固醇血症（FH）是研究最为透彻的 LDL 代谢单基因疾病。大多数病例呈常染色体显性遗传，因此杂合子患者的子女有 50% 的概率遗传该致病变异。编码 LDL 受体的 LDLR 基因变异占基因确诊病例的绝大多数。编码载脂蛋白 B-100（受体识别的配体）的 APOB 基因变异占较小比例，而加速受体降解的 PCSK9 功能获得性变异则更为罕见。编码受体内吞所需接头蛋白的 LDLRAP1 基因变异则导致下文所述的隐性遗传形式。基因检测并不能解释所有临床病例：在临床确诊的患者中，仅有约 40% 能检测到致病变异，其余病例被认为反映了多基因遗传效应，即多种常见升 LDL 效应变异累积的结果。

携带一个缺陷等位基因的杂合子 FH 通常会使 LDL 胆固醇升高至正常水平的 2 至 3 倍。若不接受治疗，患者在中年时常并发冠心病；大型基因研究显示其患病率约为 1/220，是最常见的单基因遗传病之一。携带两个缺陷等位基因的纯合子 FH 则表现出严重得多的表型，LDL 胆固醇可高达正常水平的数倍，若不治疗，在儿童期或青春期即可发生冠脉事件。

家族性混合型高脂血症

家族性混合型高脂血症（FCHL）通常被认为是最常见的遗传性脂质代谢紊乱。根据不同人群和诊断标准，其估计患病率约为 1/200 到 1/100 不等。受累个体表现为 LDL 胆固醇、VLDL、甘油三酯或载脂蛋白 B 升高，且同一家族的不同亲属之间甚至同一患者在不同时期的血脂异常表型均可有所差异。有时患者常规血脂检查近乎正常，仅表现为孤立的 apoB 升高。1973 年的早期文献曾将 FCHL 视为单一显性遗传性状，但后来的家系和遗传学研究表明，该病表现为外显率不全的复杂多基因遗传。染色体 1q21–q23 上的位点已被证实与该病连锁，但其因果基因尚未完全明确。尽管患者血浆 LDL 胆固醇通常低于 FH，但其发生早发性动脉粥样硬化的风险与 FH 相当。

家族性高甘油三酯血症、家族性乳糜微粒血症与家族性异常β脂蛋白血症

家族性高甘油三酯血症是一种以 VLDL 甘油三酯升高为特征的遗传性疾病，通常为多基因遗传，并受肥胖和胰岛素抵抗等代谢因素影响。家族性乳糜微粒血症综合征是一种严重类型，因乳糜微粒堆积导致极高的空腹甘油三酯水平。该病由脂蛋白脂肪酶通路缺陷引起，最常见于 LPL 基因自身突变，较少见于 APOC2、APOA5、GPIHBP1 或 LMF1 缺陷。甘油三酯的显著升高伴有发生急性胰腺炎的风险，在典型病例中通常于儿童期或青春期首次发作。

家族性异常β脂蛋白血症（III 型高脂蛋白血症）主要由 APOE2 等位基因纯合引起，该变异导致精氨酸被半胱氨酸取代。E2 异构体与 LDL 受体的结合力较弱，导致富含胆固醇的 VLDL 和乳糜微粒残粒在血浆中积聚。患者胆固醇和甘油三酯均升高，而 LDL 胆固醇常仅轻度上升；约半数患者会出现皮肤黄色瘤。掌褶黄色瘤表现为手部皮褶内的扁平黄色沉着物，被视为该病的特征性体征；该病还与早发性冠心病和外周动脉疾病发生率升高数倍密切相关。其他部位的黄色瘤也较常见，例如肘部和膝部的结节发疹性病变。

较罕见的隐性及单基因类型

常染色体隐性高胆固醇血症（ARH）由 LDLRAP1 双等位基因突变引起。其血脂表型与纯合子 FH 相似，但杂合携带者通常不受累。谷甾醇血症是另一种隐性遗传病，由 ABCG5 或 ABCG8 变异引起；这些基因在正常情况下可限制植物固醇和胆固醇的肠道吸收并促进其胆汁排泄。患者过度吸收固醇类物质，导致血浆植物固醇升高、LDL 胆固醇增高以及早发性动脉粥样硬化；该病对依折麦布等固醇吸收抑制剂反应良好。溶酶体酸性脂肪酶缺乏症由 LIPA 隐性突变引起，会损害溶酶体内胆固醇酯和甘油三酯的降解。其婴儿型为严重的沃尔曼病；迟发型为胆固醇酯贮积病，表现为肝肿大以及类似 FH 或混合型高脂血症的血脂异常。

脂蛋白(a)升高

脂蛋白(a)升高是一种具有独立遗传基础的可遗传危险因素，与上述单基因疾病不同。脂蛋白(a)由类似 LDL 的颗粒与载脂蛋白(a)共价结合载脂蛋白 B-100 组成，后者由 6q25 染色体上的 LPA 基因编码。apo(a) 中 kringle IV 重复序列的数目因人而异，携带较少重复序列的较小异构体通常与较高的血浆浓度相关。因此，血浆水平主要由基因型决定，在不同个体和种族群体之间差异很大，对饮食或运动干预反应甚微。鉴于这种遗传决定机制，单次检测即可评估患者终生处于高水平的状态。

继发性与获得性病因

继发性高脂血症是指由既有疾病、药物或环境暴露（而非单纯由遗传缺陷）引起血脂异常的一种类型。在将某种血脂表型归因于原发性疾病之前，临床医生通常需要排查这些致病因素。在高脂血症的诊查过程中，排除继发性病因是必不可少的步骤之一，这类病因包括内分泌疾病、糖尿病、药物影响、肾病综合征以及妊娠等。不同病因引发的血脂改变模式各不相同，因此血脂检查本身往往能为潜在诱因提供线索。

内分泌与代谢因素

糖尿病是代谢性病因中最典型的例子。脂蛋白脂肪酶需要胰岛素才能充分发挥活性，因此该代谢途径会受到 1 型和 2 型糖尿病等疾病状态的影响。在 2 型糖尿病伴肥胖的患者中，血脂异常可能是肥胖、血糖控制不佳或两者共同作用的结果，这会导致循环游离脂肪酸增多，进而促使肝脏合成更多的极低密度脂蛋白（VLDL）。由此产生的富含甘油三酯的颗粒随后与 LDL 和 HDL 发生脂质交换，从而促进小而密低密度脂蛋白（sdLDL）的形成。总体而言，糖尿病引起的甘油三酯升高幅度往往大于胆固醇。

甲状腺功能减退症会导致 LDL 胆固醇升高，并在较小程度上引起甘油三酯升高。在携带纯合子 apoE2 基因型的个体中，未治疗的甲状腺功能减退可诱发残粒高脂蛋白血症（III 型高脂蛋白血症），这体现了“二次打击”假说——即必须存在继发性因素，原发性遗传易感性才会发展为显性疾病。胰岛素抵抗与肥胖、糖耐量受损同属于一个代谢集群，它们共同构成了代谢综合征的病理生理基础。

肾脏与肝脏因素

肾病综合征是最强烈的继发性诱因之一。该病被认为会增加肝脏对 VLDL 的合成，并可能延缓 LDL 和 VLDL 的分解代谢。患者通常表现为胆固醇显著升高，而甘油三酯升高幅度相对较小。相比之下，慢性肾脏病（CKD）更常伴有甘油三酯升高，因为 CKD 可通过多种机制扰乱正常的脂质代谢。因此，即使在 LDL 控制达标后，肾功能减退仍是导致残余心血管风险持续存在的重要因素。

胆汁淤积性和梗阻性肝病会损害肝脏对胆固醇的代谢与排泄，导致胆固醇在血液中蓄积。胆道梗阻的典型表现是胆固醇升高，而对甘油三酯的影响则因人而异。

肥胖、缺乏运动、饮食与饮酒

生活方式因素与遗传易感性之间存在密切的相互作用。在大多数患者中，高脂血症呈现多基因遗传模式，其临床表现很大程度上受到腹型肥胖、饱和脂肪摄入量以及膳食胆固醇等继发因素的影响。久坐不动的生活方式以及年龄增长也是导致胆固醇或甘油三酯升高的常见因素。不同营养成分对血脂的影响各有差异：富含添加糖和精制谷物等简单碳水化合物的饮食会升高血甘油三酯，而过量的饱和脂肪或反式脂肪则会增加 LDL 胆固醇。过量饮酒则可能导致甘油三酯和 LDL 胆固醇同时升高。

药物与其他暴露因素

许多药物会将改变血脂水平作为一种非预期的不良反应。常见的致病药物包括噻嗪类利尿剂、β受体阻滞剂、雌孕激素复合避孕药以及抗逆转录病毒药物。一项针对常用处方药的综述发现，利尿剂、β受体阻滞剂、孕激素、含第二代孕激素的复方口服避孕药、达那唑、免疫抑制剂、蛋白酶抑制剂和酶诱导型抗惊厥药往往会恶化血脂谱；而雌激素和选择性雌激素受体调节剂等其他药物大多能对其起到改善作用。环孢素和他克莫司等免疫抑制剂也被列为继发性血脂异常的诱因。

不同类别的药物对血脂的影响各不相同。例如，异维A酸、阿维A和抗精神病药物主要导致甘油三酯水平升高。噻嗪类利尿剂引起的 LDL 升高幅度较小，且已知属于短期效应。某些药物诱发的甘油三酯升高具有重要的临床意义，因为临床上已有数起由药物性高甘油三酯血症引发胰腺炎的病例报道。在可行的情况下，临床处理通常倾向于使用等效的替代药物替换致病药物，尽管这类替代药物往往难以寻觅。因此，识别出药物对血脂的影响对于修正诊断和调整治疗方案都至关重要。

临床表现与并发症

隐匿性起病与皮肤体征

高脂血症本身极少引起症状。大多数人是通过常规血脂检查得知病情的，且血脂异常通常在出现任何临床事件之前很久就已被发现。然而，部分患者的皮肤、眼睛或肌腱处会出现肉眼可见的脂质沉积，统称为黄色瘤（即脂蛋白在组织中积聚，巨噬细胞吞噬脂质转化为泡沫细胞而形成的富脂沉积物）。其外观表现取决于潜在的血脂异常类型。

最常见的类型是睑黄瘤，表现为上眼睑内眦附近柔软、扁平的淡黄色斑块。这些皮损通常无痛，且常见于血脂仅轻度升高的个体，因此单凭这一表现对诊断的提示作用较弱。相比之下，肌腱黄色瘤则是位于跟腱、指关节以及手部伸肌腱处的质硬结节。它们与杂合子及纯合子家族性高胆固醇血症密切相关，而在轻度血脂异常的儿童中较为罕见。疹性黄色瘤表现为成批出现于四肢伸侧、臀部和躯干的细小黄色丘疹。它们提示存在严重的高甘油三酯血症，常伴随血糖控制不佳的糖尿病、肥胖或过量饮酒，通常在甘油三酯水平下降后消退。

角膜弓（角膜老年环）是角膜边缘的灰白色环。这在老年人中很常见，并非血脂异常的特异性体征。但如果在约45岁之前出现，则高度提示家族性高胆固醇血症的可能；在儿童中出现则更具临床意义。肌腱黄色瘤与早发角膜弓同时出现，是提示单基因遗传性疾病的尤为有力的证据。

急性胰腺炎与甘油三酯阈值

急性胰腺炎是高脂血症最严重的急性并发症。其由极高的甘油三酯浓度引起，发病机制被认为与富含甘油三酯的脂蛋白微粒在胰腺微循环中释放大量游离脂肪酸有关。患者通常表现为突发剧烈上腹痛，常伴有呕吐，病情可进展为器官衰竭。

发病风险随甘油三酯浓度的升高而增加，但各机构对其危险阈值尚未达成统一标准。重度高甘油三酯血症通常定义为甘油三酯达到或超过 500 mg/dL，约累及 1% 的成年人。超过 1000 mg/dL 是最常被引用的风险阈值，而欧洲心脏病学会与欧洲动脉粥样硬化学会则将界值定为 885 mg/dL（10 mmol/L）。尽管如此，绝对风险相对较低：甘油三酯高于 1000 mg/dL 的人群中约有 5% 会发生胰腺炎，而在超过 2000 mg/dL 时，这一比例上升至约 10%–20%。极重度高甘油三酯血症（大约在 880 mg/dL 及以上）与极高的事件发生率相关。在一项大型普通人群队列研究中，非空腹甘油三酯水平达到或超过 177 mg/dL 即与胰腺炎风险的显著增加相关，这表明需要引起关注的阈值并不仅限于极高值。

胰腺炎也是病情更为严重的标志。若潜在的甘油三酯升高未得到纠正，胰腺炎常会反复发作；许多患有重度高甘油三酯血症且发生过胰腺炎的患者会在数年内进展为2型糖尿病。乳糜微粒血症综合征是一种以乳糜微粒显著升高为特征的罕见疾病，可引起反复腹痛、胰腺炎、疹性黄色瘤以及肝脾肿大。

儿童期严重家族性病变

家族性高胆固醇血症是早发性高脂血症最典型的例子。杂合子携带者通常终生伴有中度升高的低密度脂蛋白（LDL）胆固醇，且往往在人到中年时才出现症状，多表现为早发性冠心病。纯合子携带者的 LDL 水平远高于杂合子，可在幼儿期即显现体征。临床报告显示，这类患儿可出现肌腱或皮肤黄色瘤、角膜弓，其 LDL 浓度可达参考上限的数倍，部分患儿在出生后最初几年即可检测出血脂异常。青年期即可发生主动脉瓣受累及冠状动脉事件，未经治疗的纯合子患者面临极高的因动脉粥样硬化而过早死亡的风险。在无法开展基因检测的情况下，临床医生依靠体格检查、血脂水平以及家族史来进行诊断。

通过后果识别疾病

对大多数患者而言，高脂血症首先被识别出的不良后果往往是心血管事件。动脉粥样硬化使冠状动脉狭窄，可引起劳力性胸痛（心绞痛）或心肌梗死。脑动脉受累可导致缺血性卒中或短暂性脑缺血发作；下肢动脉狭窄则引起间歇性跛行，即步行时疼痛而在休息后缓解。外周动脉疾病在临床上常因脉搏减弱或伤口经久不愈而被发现。这些事件往往是促使医生开具血脂检查的原因，它们通常反映的是多年累积的 LDL 暴露，而非单次异常的检测值。因此，通过这些后果识别高脂血症，有赖于将临床事件与血脂水平及家族史联系起来，这也是倡导医生在常规评估中检查皮肤、眼睛和肌腱的原因。

动脉粥样硬化与心血管风险

含apoB颗粒在内膜中的滞留

动脉粥样硬化的起始过程是含载脂蛋白B（apoB）的颗粒进入动脉血管内膜（即管壁的最内层），这些颗粒主要包括LDL、富含甘油三酯的脂蛋白残粒以及脂蛋白(a)。颗粒的进入取决于循环中的颗粒数量以及血管内皮的通透性，而高血压、吸烟和糖尿病都会增加内皮通透性。颗粒一旦进入内膜，就会与细胞外基质中的蛋白聚糖结合。这种滞留作用使其在血管壁内的停留时间远长于在血浆中的停留时间。滞留的LDL随后发生化学修饰，其中最关键的是氧化修饰，而修饰后的颗粒便成为引发局部炎症反应的主要诱因。血管内皮细胞对此作出反应，表达血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）等黏附分子，并释放单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）等趋化因子，从而招募循环中的单核细胞。这些单核细胞转化为巨噬细胞，通过清道夫受体摄取修饰后的脂蛋白。由于这些受体不受细胞内胆固醇水平的负反馈调节，巨噬细胞便不断蓄积脂质，最终演变为泡沫细胞。

从脂质条纹到斑块形成与血栓形成

泡沫细胞聚集形成脂质条纹，尸检研究在儿童和青少年的主动脉中就已发现这种扁平病变。脂质条纹本身极少引起症状，但历经数年后可能逐渐演变。血管平滑肌细胞从中膜迁移至内膜，发生增殖并分泌胶原蛋白及其他基质成分。最终形成纤维斑块：其表面为纤维帽，下方为富含脂质的核心，内部包含坏死的泡沫细胞和胆固醇结晶。纤维帽较薄且坏死核心较大的斑块最易发生破裂（即易损斑块）。当这种斑块发生破裂或表面发生糜烂时，组织因子等促血栓形成物质就会暴露于血液中。血小板随即黏附聚集并形成血栓。如果血栓阻塞冠状动脉，就会导致心血管事件，即冠心病心肌梗死；如果发生在颈动脉或脑动脉，则会导致缺血性脑卒中。许多急性事件是由此前仅引起管腔中度狭窄的斑块破裂所致，这也是管腔狭窄程度不能完全准确预测临床事件的原因之一。

累积暴露与LDL的相关证据

证明降低LDL能减少心血管事件的最有力证据来自他汀类药物的随机对照试验。胆固醇治疗试验协作网（CTT）的一项荟萃分析发现，LDL胆固醇每降低1 mmol/L（约39 mg/dL），主要血管事件的发生率就会相应降低约五分之一。基线风险越高，绝对获益就越大，因此对于病变累积最严重的患者而言，相同的相对降幅所带来的获益最为显著。遗传学研究也支持类似的规律：天生携带可降低LDL基因变异的人群，终生发生冠状动脉事件的风险往往更低，这表明几十年间累积的LDL总暴露量才是决定风险的关键，而非单次测得的数值。这一累积暴露的概念解释了为何早期且持续降低LDL被认为比晚期干预更为有益。

残余风险

即使LDL控制良好，许多心血管事件仍会发生，因此人们的目光转向了其他致病因素。脂蛋白(a)的水平很大程度上由遗传决定，约有五分之一的人水平偏高。它由一个类似LDL的颗粒与一个载脂蛋白(a)结合而成，似乎兼具促动脉粥样硬化和促血栓形成的特性。富含甘油三酯的残粒，包括部分清除后的乳糜微粒和极低密度脂蛋白（VLDL）中的残粒胆固醇，同样能够穿透内膜；遗传学分析显示，残粒胆固醇水平越高，相关风险就越大。炎症则是第三个致病因素。JUPITER试验发现，在LDL正常但超敏C反应蛋白升高的人群中，他汀类药物治疗可显著减少心血管事件。CANTOS试验表明，对于既往发生过心肌梗死且CRP升高的患者，白细胞介素-1β抑制剂在不降低LDL的情况下降低了事件复发率，但也增加了致命性感染的风险。这些致病途径的相对重要性，以及在降低LDL之外针对这些靶点进行干预是否能进一步改善预后，仍是目前积极研究的热点领域。

诊断与实验室评估

标准血脂谱与采血条件

2026年ACC/AHA指南废止并替代了2018年的指南文件，将标准血脂谱作为成人和儿童的基线检查项目。其目的在于记录初始血脂水平、评估动脉粥样硬化风险，并决定是否启动降脂治疗；检测可采用空腹或非空腹血液样本。该血脂谱报告总胆固醇、HDL胆固醇和甘油三酯水平，而LDL胆固醇通常通过计算得出，而非直接测定。

低密度脂蛋白胆固醇：计算值还是实测值

由于超速离心法耗时且成本高昂，计算公式于1972年被引入临床实践，作为直接测定的替代方法。该公式通过从总胆固醇中减去HDL-C和甘油三酯相关项来估算LDL-C：

\text{LDL-C} \approx \text{TC} - \text{HDL-C} - \frac{\text{TG}}{5} \quad (\text{mg/dL})

随着甘油三酯水平升高，该估算值的准确性会显著下降。在一项与直接测定对比的大型研究中，当甘油三酯处于150–199 mg/dL时，Friedewald公式会低估LDL-C达9.0 mg/dL；而在200–399 mg/dL时，差值扩大至18.4 mg/dL。因此，当甘油三酯达到150 mg/dL或更高时，即使患者的实测LDL-C处于或高于70 mg/dL的阈值，计算结果也常常显示低于70 mg/dL。当甘油三酯水平超过400 mg/dL时，该公式则无法适用。替代方案包括Martin–Hopkins公式（在印度某队列研究中显示出与直接测定LDL-C最佳的一致性）以及适用范围可扩展至800 mg/dL的Sampson（NIH）公式。欧洲指南仍推荐在甘油三酯低于400 mg/dL时使用Friedewald公式计算LDL-C。

非高密度脂蛋白胆固醇与载脂蛋白B

非高密度脂蛋白胆固醇（Non-HDL-C）由总胆固醇减去HDL-C计算得出，涵盖了所有致动脉粥样硬化性脂蛋白中所含的胆固醇。它可以直接从标准血脂谱中计算获得而无需额外费用，与apoB具有良好的相关性，且与apoB的不一致性低于LDL-C。在甘油三酯水平≥150 mg/dL时，该指标尤为实用。2026年指南推荐报告该指标，以用于风险评估和治疗决策。

载脂蛋白B（apoB）是致动脉粥样硬化颗粒数量的直接计数，因为每个VLDL、IDL和LDL颗粒均携带一个apoB分子。与通过计算得出的血脂指标不同，apoB属于直接测定，不需要空腹采血，并且在甘油三酯偏高或因治疗导致LDL-C极低时仍能保持准确。指南认为，在已接受治疗的合并ASCVD、糖尿病或甘油三酯升高的成人患者中，当LDL-C和/或非HDL-C达标后，检测apoB以指导是否进一步强化治疗是合理的；在未接受治疗的成人中，apoB也可合理用于强化ASCVD风险评估。相比之下，不推荐将高级脂蛋白亚组分检测作为常规手段来评估ASCVD风险及指导启动降脂治疗（LLT），部分原因在于各检测方法间缺乏标准化限制了其临床应用。

脂蛋白(a)

2026年指南指出，应至少检测一次脂蛋白(a) [Lp(a)]，以识别ASCVD高风险个体。该推荐为1类推荐（最高推荐级别），标志着相比2018年指南的重大转变——旧版指南仅将Lp(a)列为“风险增强因素”，并未提出明确的检测推荐。指南将水平≥125 nmol/L（50 mg/dL）视为风险增强表现，与ASCVD风险增加约1.4倍相关；水平≥250 nmol/L（100 mg/dL）则与风险增加至少两倍相关。Lp(a)升高应作为更积极强化降低LDL-C及控制其他危险因素的指征。由于其水平主要由遗传决定且终生保持相对稳定，通常认为单次检测即可。

疑似遗传性高脂血症

提示家族性高胆固醇血症（FH）的临床特征包括极高水平的LDL-C（例如≥190 mg/dL）、肌腱黄色瘤以及早发性冠心病。家族史在评估中居于核心地位：一级亲属发生早发ASCVD（按通用惯例指男性55岁以下，女性65岁以下）以及有一级亲属患严重高胆固醇血症，均会增加怀疑度。荷兰脂质诊所网络（DLCN）标准等临床评分系统常用于评估患FH的可能性。对于儿童，指南推荐在9至11岁之间进行血脂谱筛查，以识别家族性高胆固醇血症及其他严重的脂质代谢紊乱；对于确诊患者的亲属，可自2岁起通过单次血脂谱检测开展级联筛查。当临床表现提示单基因病因时，可考虑进行LDLR、APOB或PCSK9等基因变异的检测，这有助于明确诊断并指导亲属筛查；但当临床高度怀疑时，阴性结果并不能排除该诊断。严重高甘油三酯血症合并胰腺炎，或提示罕见隐性遗传病的血脂异常表型，同样需要转诊至专科进行评估。

继发性病因排查

在将血脂异常归因于原发性疾病之前，临床医生通常会排查可治疗的获得性病因。空腹血糖或HbA1c用于筛查糖尿病和胰岛素抵抗；TSH（若异常则加测游离T4）用于排除甲状腺功能减退；血肌酐结合估算GFR及尿白蛋白或尿蛋白测定用于识别慢性肾脏病和肾病综合征；肝酶和胆红素检测则有助于发现胆汁淤积性肝病。此外，详细核查用药史、饮酒情况以及妊娠状态亦是完整评估不可或缺的环节。

心血管风险评估

多变量风险方程

对于尚无临床疾病的成年人，降脂治疗的决策取决于对绝对风险的估算，而非单纯依据某项血脂数值。取代 2018 年胆固醇指南的 2026 年 ACC/AHA 多学会指南，采用 PREVENT 方程进行该项估算。该指南推荐将 PREVENT 方程作为评估 30 至 79 岁成年人心血管风险的首选工具，替代了旧版的合并队列方程。旧版合并队列方程已不再受到 ACC 临床政策或指南的支持。

PREVENT 模型由美国心脏协会（AHA）开发，适用于无既往心血管疾病的 30 至 79 岁成年人。其输入变量包括年龄、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、总胆固醇（TC）、收缩压（SBP）、估算肾小球滤过率（eGFR）、糖尿病患病情况、当前吸烟状况，以及是否正在接受降压药或他汀类药物治疗。该模型不包含种族变量，并分别对不同结局进行估算：总体心血管疾病（CVD），其中包括动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和心力衰竭（HF）。降脂决策使用的是 ASCVD 结局，涵盖心肌梗死与缺血性卒中。

10年期与30年期评估窗口

10年期风险估算是主要的决策依据。30年期估算属于次要参考，主要适用于较年轻的成年人。30年期风险估算仅适用于 30 至 59 岁的人群。这一更长跨度的评估旨在解决一个特定问题：携带一种或多种危险因素的年轻成年人，其 10 年期风险可能较低，但终生疾病负担却相当沉重。在 AHA 的模型开发论文中，一名具备特定风险特征的 50 岁女性，其估算的 10 年总体 CVD 风险为 5.4%，但 30 年估算风险高达 31%；若再加上吸烟因素，该 30 年估算值还会进一步上升。

风险分级与干预强度

2026 年指南将 PREVENT-ASCVD 10 年期风险分为四组：低危（<3%）、临界（3% 至 <5%）、中危（5% 至 <10%）和高危（≥10%）。临床应使用 PREVENT-ASCVD 方程估算 10 年 ASCVD 风险，并归入低危（<3%）、临界（3% 至 <5%）、中危（5% 至 <10%）或高危（≥10%）类别。这些截断值与旧版合并队列方程的阈值并非完全对等，后者的切点设定有所不同；指南表格中给出了两套评估系统之间的近似对应范围。

干预强度随风险等级的提升而增加。低危成年人通常通过改善生活方式进行管理。对于临界风险患者，在医患充分沟通后可考虑进行降 LDL 治疗；对于中危患者，则应当考虑该治疗。对于高危成年人，指南制定了更为严格的目标：经 PREVENT-ASCVD 风险方程计算为高危的个体，其 LDL-C 应控制在 70 mg/dL 以下；而处于低危、临界或中危的个体，目标值则定在 100 mg/dL 以下。具体的靶目标值在治疗章节中有进一步阐述。

风险增强因素

当估算的风险处于分界阈值附近时，风险增强因素促使医生采取更为积极的治疗策略。对于临界风险的成年人，指南要求临床医生考量各类风险增强因素，包括父母或同胞发生早发性 ASCVD 的家族史（男性发病年龄 <55 岁，或女性发病年龄 <65 岁）以及高风险族裔背景（包括南亚裔和菲律宾裔）。在年轻成年人中，若 LDL 胆固醇（LDL-C）≥160 mg/dL 或具有明确的早发性动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）强家族史，则应尽早考虑药物治疗。其他公认的增强因素包括慢性肾脏病和甘油三酯升高，指南建议将其与计算所得的风险估算值综合权衡，而非作为孤立的固定阈值来对待。

冠状动脉钙化积分

冠状动脉钙化（CAC）积分通过测量冠状动脉内的钙化斑块，在临床决策不明朗时用于细化风险评估。对于未患 ASCVD 的中危成年人及部分临界风险成年人，若降脂治疗决策仍存疑虑，应使用 CAC 积分进行进一步的风险分层。检测结果将指导下一步处理方案。积分为零支持推迟药物治疗：在中危或部分临界风险的成年人中，若 CAC 积分为 0 阿加斯顿单位（AU），可暂缓药物治疗，并在 3 至 7 年后复查 CAC 以重新评估。积分较高则倾向于启动治疗：若 CAC 积分高于 0 AU，建议开始降脂治疗，尤其是当积分 ≥100 AU 或达到及超过同龄标准化第 75 百分位数时。

CAC 积分的作用在于对风险进行“重新分类”，而非“定义”基线风险。大量数据支持利用 CAC 积分来调整风险归类，指南推荐正源于此。风险重新分类的收益同样取决于最初的风险估算：从定义上讲，文献中所证实的重新分类获益，必须以预先完成基线风险估算为前提。此前的指南并不推荐对已确诊 ASCVD 的成年人进行 CAC 评分，因为该检查对此类人群无法提供额外的决策价值。

治疗目标与靶标

从降幅百分比回归数值目标

2018年美国指南侧重于低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的相对降幅而非绝对界值，而2026年指南扭转了这一重点，重新回归具体数值目标。2026年ACC/AHA等多学会指南取代了2018年胆固醇指南，明确恢复了将LDL-C和非高密度脂蛋白胆固醇（非HDL-C）目标作为平行的治疗靶标。在各大主要风险分层中，非HDL-C目标通常设定在相应LDL-C目标以上30 mg/dL。评论者指出，这使美国的指南体系更加接近欧洲长期采用的“以达标为导向”的策略。明确回归LDL-C和非HDL-C目标，也使美国的推荐意见更加契合欧洲以目标为导向的框架。

百分比降幅的方法并未被弃用。临床概述指出，新指南在绝对数值目标的基础上，还要求根据个体风险等级设定LDL-C的百分比降幅，因此这两项指标是协同使用，而非相互取代。

按风险层级划分的一级预防

对于未患有确诊动脉粥样硬化疾病的人群，治疗目标取决于使用PREVENT-ASCVD方程评估的10年风险。对于处于临界风险（3%至<5%）或中度风险（5%至<10%）且正在启动他汀类药物治疗的成年人，将LDL-C控制在<100 mg/dL且非HDL-C<130 mg/dL是合理的。高风险组（≥10%）成年人的心血管事件风险与已确诊ASCVD的患者相似，有必要强化降脂治疗（LLT），治疗目标为LDL-C<70 mg/dL且非HDL-C<100 mg/dL。

冠状动脉钙化（CAC）评分可使个体归入更严格的风险层级。对于CAC评分≥1000 AU的成年人，推荐采用降LDL-C治疗（优先考虑一线他汀类药物），以实现LDL-C降幅≥50%，且达到LDL-C<55 mg/dL及非HDL-C<85 mg/dL的目标。对于评分为300至999 AU的人群，推荐目标为LDL-C<70 mg/dL且非HDL-C<100 mg/dL。只要存在任何程度的CAC，就支持将LDL-C目标定为<100 mg/dL，且钙化程度越高，LDL-C目标水平越低。载脂蛋白B（ApoB）也可作为次要标志物。在达到LDL-C和非HDL-C目标后，检测ApoB水平有助于评估风险和指导治疗，尤其是对于高甘油三酯血症、糖尿病或LDL-C低于70 mg/dL的人群。对于ApoB本身而言，在确诊ASCVD的严重高胆固醇血症患者中，将ApoB控制在<55 mg/dL可能是合理的。

二级预防与极低低密度脂蛋白胆固醇

对于确诊患有动脉粥样硬化疾病的成年人，指南将极高危患者与其他患者区分开来。极高危的定义为发生过≥2次主要ASCVD事件，或发生过1次主要事件合并≥2种高危因素。对于该群体，目标是LDL-C低于55 mg/dL且非HDL-C低于85 mg/dL。未归类为极高危的临床ASCVD患者，目标为LDL-C<70 mg/dL。指南指出，大多数有ASCVD事件史的患者很可能都符合LDL-C<55 mg/dL的目标要求。

这些更低目标的证据基础来自多项研究来源。胆固醇治疗试验协作组（CTT）的荟萃分析报告显示，LDL-C每降低1 mmol/L（38.7 mg/dL），主要血管事件发生率就会降低22%；2010年对26项试验的分析发现，在所研究的胆固醇范围内没有发现任何阈值效应证据，表明进一步降低2至3 mmol/L可将风险降低约40%至50%。一项2026年针对一级预防临床结局试验的荟萃分析估计，LDL-C每降低1 mmol/L，4点主要不良心血管事件（MACE）的相对风险降低30%。对于最新的阈值，在未曾发生心肌梗死或卒中的患者中进行的VESALIUS-CV试验显示，将LDL-C更强化地降至<55 mg/dL可带来显著的心血管获益，这已被指南作者引为重新审视风险类别定义的一项依据。极低水平下的安全性数据也得到了审查。安全性数据已涵盖至LDL-C中位数为30 mg/dL的水平，在此类极低水平下未观察到需要减量的安全信号。一些研究人员仍在争论对于原本就已经处于极低水平的LDL-C进一步降低能带来多少额外获益；对于LDL-C水平已极低的患者，进一步降低LDL-C的临床获益幅度仍存在争议。

百分比降幅目标

百分比目标明确了治疗应从未治疗基线水平降低多少LDL-C，并与绝对数值目标配合使用。对于高危和极高危患者，指南推荐一线采用高强度他汀类药物治疗，以达到≥50%的降幅。对于较低风险成年人中偶然发现的CAC，采用中等强度他汀类药物治疗是合理的，旨在实现LDL-C降低≥30%至49%，并达到LDL-C<100 mg/dL及非HDL-C<130 mg/dL的目标。在CAC处于100至299 AU范围内时，并不强制要求该组的每位患者都达到≥50%的降幅——应根据个体情况确定治疗强度。

设定百分比目标的理论依据来自LDL-C降幅与心血管事件减少之间的关联。针对降LDL-C治疗的荟萃分析发现，事件的减少程度与LDL-C降低的幅度相关。百分比目标还兼顾了不同的基线水平。对某一位患者而言适度的降幅对另一位患者可能并不足够，而绝对数值目标则能直观反映是否达到了终点。多项分析指出了这一点的实际意义：对于某些患者，要达到55甚至40 mg/dL的目标，需要降脂治疗将LDL-C降低70%至80%。因此，百分比目标与绝对目标在同一治疗进程中起到了相辅相成的核验作用。

药物治疗

药物治疗应建立在生活方式干预的基础之上。药物的选择取决于哪类脂蛋白异常占主导地位、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）需要降低的幅度，以及患者是否已患有动脉粥样硬化性疾病。

他汀类药物

他汀类药物是降低LDL胆固醇升高的一线用药。他汀类药物通过竞争性阻断肝脏胆固醇合成的限速酶——HMG-CoA还原酶发挥作用。细胞内胆固醇水平下降进而促进低密度脂蛋白（LDL）受体基因的转录，使更多LDL颗粒从血浆中被清除。这种受体介导的作用是他汀类药物降低LDL-C的主要机制。

临床根据预期的LDL-C降幅将他汀的降脂强度分级：高强度他汀治疗预计可使LDL-C水平降低≥50%，中等强度为30%至49%，低强度则<30%。首选的高强度方案为阿托伐他汀40–80 mg和瑞舒伐他汀20–40 mg；中等强度的可选方案包括阿托伐他汀10–20 mg和瑞舒伐他汀5–10 mg。

治疗强度应与心血管风险相匹配。处于极高危状态的临床动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者，一线治疗同样应接受高强度他汀治疗；若需要强化治疗以达到血脂目标，建议联合依折麦布和/或PCSK9单克隆抗体。

联合降LDL药物

在单用他汀类药物无法达标时，可联合使用数类药物。依折麦布可阻断肠道对胆固醇的吸收。其降低LDL-C的幅度约为18%–20%，IMPROVE-IT试验确立了其心血管获益。依折麦布已有仿制药上市，耐受性良好，是一线联合用药。

PCSK9单克隆抗体通过注射给药，能与循环中的PCSK9结合，阻止其降解LDL受体。注射用PCSK9抗体可使LDL-C降低约60%（相比之下依折麦布为15%–20%），因此对于外周动脉疾病或多血管病变患者，往往需要尽早启动联合治疗。鉴于PCSK9抑制剂可实现约60%的LDL-C降幅（依折麦布为15%–20%），外周动脉疾病（PAD）或多血管受累的ASCVD患者常需尽早采取联合治疗。

苯培多酸（Bempedoic acid）是一种口服药物，作用于肝脏中HMG-CoA还原酶的上游，这一特性常作为出现他汀类药物相关肌肉症状时的用药依据。处理肌肉症状时可尝试更换另一种他汀或减少剂量；苯培多酸（推荐类别 1 / COR 1）、依折麦布和PCSK9单克隆抗体均为可选方案。英克司兰（Inclisiran）是一种基于小干扰RNA（siRNA）的药物，在患者不耐受或无法获得单克隆抗体时作为二线选择。其降低LDL-C的效果能否转化为更佳的临床结局并减少心脏事件，目前仍在临床试验中进一步评估。

2026版指导框架还改变了用药顺序。以往的指南要求按“他汀类药物 → 依折麦布 → PCSK9抑制剂”的阶梯式顺序用药，而目前的框架允许临床医生根据所需的LDL-C降幅及患者的个体化因素，在依折麦布、PCSK9抑制剂和苯培多酸之间进行权衡选择。对于严重高胆固醇血症，建议所有患者（无论是否确诊家族性高胆固醇血症）均接受最大耐受剂量的他汀治疗；若单用他汀未达标，推荐联合依折麦布、PCSK9单克隆抗体和/或苯培多酸。

主要针对甘油三酯的药物

贝特类药物为PPARα激动剂，主要作用于富含甘油三酯的脂蛋白。贝特类药物可使TG水平降低25%–50%，HDL-C升高5%–20%，而对LDL-C的影响则因人而异。在特定亚组患者中，临床结局数据更为理想。一项针对甘油三酯高于200 mg/dL患者的汇总分析显示，血管事件发生率下降了约25%；在HDL-C同时低于40 mg/dL的人群中，降幅约为29%。在对7389例高TG（>200 mg/dL [2.3 mmol/L]）患者进行的荟萃分析中，贝特类治疗使血管事件减少了25%；在5068例同时伴有高TG和低HDL-C（<40 mg/dL [1 mmol/L]）的患者中，观察到血管事件发生率下降了29%。相比之下，ACCORD试验显示，与单用辛伐他汀相比，非诺贝特与辛伐他汀联合治疗并未降低致死性心血管事件、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的发生率。

烟酸可降低甘油三酯，并能降低脂蛋白(a)；烟酸能降低总胆固醇、TG（降低20%–50%）、LDL-C以及Lp(a)。但其心血管结局证据较弱：在确诊心血管疾病的患者中，烟酸联合降LDL治疗并未减少心血管事件；尽管如此，在研究人群的某些特定亚组中，烟酸显示出获益趋势。

ω-3脂肪酸的研究结果最为矛盾。尽管现有数据支持甘油三酯与ASCVD风险之间的因果关系，但诸如ω-3脂肪酸等降甘油三酯疗法在心血管结局试验中的结果参差不齐。纯EPA处方药物展现出了最明确的积极结果：在一项大型临床试验中，对于已接受他汀治疗但甘油三酯仍升高的患者，该药使复合心血管事件减少了25%。非处方鱼油产品不能与这类处方药物相互替代。

糖尿病、慢性肾脏病、HIV感染者及年轻人群的适应证

对于40至75岁、未确诊ASCVD的糖尿病成人患者，指南推荐使用中等强度他汀，治疗目标为LDL-C降低30%–49%、LDL-C <100 mg/dL且非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）<130 mg/dL。当合并多项ASCVD危险因素时，可考虑采用高强度他汀治疗，目标为LDL-C降低≥50%且LDL-C <70 mg/dL。2026版更新针对糖尿病患者还采用了年龄分层策略（20–39岁、40–75岁、>75岁）。

对于慢性肾脏病（CKD），在40至75岁、患有3期或更高分期CKD且LDL-C为70至189 mg/dL（1.8–4.9 mmol/L）的成年人中，推荐采用中等强度他汀治疗或中等强度他汀联合依折麦布以降低ASCVD风险。需要注意的是，与糖尿病不同，该推荐受限于特定的LDL-C范围。在2026版更新中，HIV感染者作为新增人群出现，指南对其推荐使用他汀类药物。

对于年轻成年人，治疗策略按风险高低分级。对于30至59岁、预估10年ASCVD风险较低（<3%）、LDL-C <160 mg/dL（4.1 mmol/L）且30年预估风险<10%的成年人，建议进行健康生活方式指导，以降低LDL-C及ASCVD风险。对于30至59岁、预估10年ASCVD风险较低（<3%），但LDL-C为160至189 mg/dL（4.1–4.9 mmol/L）或30年ASCVD风险≥10%的成年人，合理使用中等强度他汀类药物有助于减少致动脉粥样硬化性脂蛋白的蓄积暴露。

生活方式与非药物管理

在现行指南中，改变生活方式是血脂异常管理的第一道基石，尽管其对各类血脂指标的作用程度不尽相同。2026年 ACC/AHA 指南取代了2018年 AHA/ACC 胆固醇指南，并将良好习惯的养成视为一项终身工程。针对儿童与健康成年人，指南要求临床医生倡导健康饮食、规律运动、维持健康体重、保证良好睡眠、做好压力管理并远离烟草，以降低血脂异常与 ASCVD 的发病风险。健康行为咨询应从青少年时期起步，指南还将早期咨询与后续的药物治疗决策紧密结合起来。

饮食是其中最受重视的环节。指南推荐的核心膳食模式以蔬菜、水果、坚果、全谷物、豆类和健康脂肪为主，同时减少饱和脂肪并避免反式脂肪；临床医生亦可推荐 DASH 饮食或素食（多摄入水果、蔬菜、坚果、全谷物、豆类及健康脂肪，减少饱和脂肪，杜绝反式脂肪）。主要存在于全谷物、豆类和蔬果中的膳食纤维也是该模式的重要组成部分。一份关于该指南的衍生总结指出，地中海饮食和 DASH 风格饮食可使 LDL-C 降低约 10–15%，甘油三酯（TG）降低约 10–20%。由于健康膳食模式能够带来多重的心血管益处——包括减轻体重、减轻炎症反应以及改善血压和血糖控制，而 LDL-C 本身的降幅往往相对有限，因此饮食对 LDL 的直接降低作用通常不及它带来的整体获益显著。鉴于疗效数据有限，指南不推荐通过膳食补充剂来降低 LDL-C 或甘油三酯。

饮食在高甘油三酯血症中的降脂效果最为显著，也是其一线治疗方案。在反应高度敏感的个体中，生活方式管理可使 TG 水平降低 70% 以上。膳食限制的严格程度随甘油三酯水平的升高而逐步升级：空腹指标在 150–499 mg/dL 时，建议重点减少添加糖、精制碳水化合物和饱和脂肪，并将饮酒量控制在极低水平；达到 500–999 mg/dL（5.7–11.3 mmol/L）时，由于防治目标转向降低胰腺炎风险，患者需彻底戒酒，并在专人指导下限制总脂肪摄入；而在家族性乳糜微粒血症（FCS）患者中，为预防胰腺炎，必须采用更为严苛的极低脂饮食（脂肪供能比 <15%，且每日 <20 克）。

身体活动对甘油三酯和 HDL 的改善作用大于对 LDL 的影响。指南推荐的有氧运动达标基准为每周累计至少 150 分钟的中等强度运动或 75 分钟的高强度有氧运动，并辅以每周 2 天涉及上下肢的抗阻训练。一项总结指出，此类规律运动可使 TG 水平降低 10–20%，并将“好胆固醇”（HDL-C）提升 5–10%。关于单纯运动对血脂获益的证据尚存分歧：一项针对肥胖人群的为期 12 周的随机试验发现，运动使 HDL 胆固醇升高了 16%，而限制热量与隔日禁食则使 LDL 胆固醇降低了 8–10%。这类对比表明，饮食与运动的调节机制在部分路径上有所不同。

减重与血脂变化密切相关，但其对 HDL 的影响并非呈线性表现。一项纳入 70 项减重研究的荟萃分析显示，在减重进行期间 HDL-C 会有所下降，但在体重维持稳定后则会上升。在针对 2 型糖尿病成人的 Look AHEAD 试验中，展现出了更为持久的改善态势：在为期四年的随访中，强化生活方式干预组在减重幅度和甘油三酯降幅上均显著优于对照组，且其 HDL 胆固醇水平平均高出 1.70 mg/dL。另有研究报道，将健康饮食、减重与体育锻炼相结合，可使 HDL-C 升高 10–13%。

戒烟、睡眠、压力调节与限制饮酒构成了其余的可干预因素。规律的快节奏体育锻炼、维持正常体重以及戒烟和保持不吸烟状态，同样与更理想的血脂指标及心血管预后相关。健康的睡眠与压力管理位列指南的核心建议清单之中；而在饮酒方面，甘油三酯轻中度升高时应将饮酒量降至最低，重度升高时则必须彻底禁酒。生活方式干预不能替代明确适用的药物治疗。此外，生活方式的改变对 Lp(a) 水平的影响微乎其微，因此一般无需就此进行重复检测。多管齐下的综合方案能够产生优于单一举措的效果：一项综述指出，运动配合低饱和脂肪饮食可使 LDL 胆固醇降低 7–15%，甘油三酯降低 4–18%，同时使 HDL 胆固醇升高 5–14%。因此，2026年指南将生活方式转变与降胆固醇药物治疗视为同一诊疗路径中相辅相成、不可偏废的两个组成部分。

特殊人群

儿童与青少年

美国当前的指南将儿童期视为筛查和早期干预的关键阶段。对于既往未接受过检测的9至11岁儿童，建议通过血脂谱进行筛查，以发现家族性高胆固醇血症（FH）及其他严重血脂异常。原因在于，仅凭家族史会遗漏大量患病儿童：在LDL-C偏高的儿童中，多达半数并未报告高胆固醇血症或早发ASCVD家族史。对于存在血脂异常的儿童，生活方式咨询是第一步，但在明确指征下也适合采用药物治疗。对于年龄在8岁及以上、LDL-C持续达到或超过160 mg/dL且临床表现符合FH的儿童和青少年，若经3至6个月的生活方式干预后反应不足，建议启动他汀类药物治疗，并根据需要联合其他降脂疗法。临床试验显示，他汀类药物能有效降低LDL-C且不良反应极少，并可稳定或减轻亚临床动脉粥样硬化。儿科临床试验还评估了依折麦布、PCSK9单克隆抗体以及胆汁酸螯合剂，而英克司兰尚未获FDA批准用于18岁以下儿童。纯合子型FH属于特殊情况：患儿在儿童期即可出现冠状动脉阻塞，需要自确诊时（通常在婴儿期）起便接受积极的降脂治疗。

青年人群

2026年指南强调早期治疗，以减少终生暴露于致动脉粥样硬化性脂蛋白的总量。对于患有FH的青少年，以及LDL-C达到或超过160 mg/dL或有明确早发动脉粥样硬化性心血管疾病家族史的年轻成人，建议及早考虑药物治疗。糖尿病病程和并发症也会改变年轻人的治疗阈值。在20至39岁伴有长病程糖尿病、白蛋白尿、eGFR下降、视网膜病变、神经病变或踝肱指数低于0.9的成年人中，使用中等强度他汀类药物以降低ASCVD风险可能是合理的。该指南还将一级预防的风险评估年龄范围进一步下移：ASCVD风险评估的目标人群从2018年指南的40至75岁扩大至2026年指南的30至79岁。

妊娠期与哺乳期

降脂药物通常在受孕前后停用，这一做法主要基于临床前数据。对于计划怀孕且无高ASCVD风险的育龄期高胆固醇血症患者，指南建议在尝试受孕前1至2个月或在确认怀孕后立即停用他汀类药物。停用他汀类药物主要源于早期动物及临床前研究对人类致畸性的担忧，尽管动物研究使用的剂量远高于临床剂量，且后续研究得出的结论并不一致。高危患者存在例外情况。对于患有FH或有确诊临床ASCVD病史的孕妇，在进行个体化获益-风险权衡后，继续他汀类药物治疗可能是合理的。其他药物的选择因机制而异。对于合并高胆固醇血症但无高甘油三酯血症的孕妇或哺乳期妇女，使用胆汁酸螯合剂降低LDL-C是合理的；对于伴有严重空腹高甘油三酯血症（TG ≥ 500 mg/dL）的孕妇，在妊娠前三个月后使用贝特类药物或高剂量omega-3脂肪酸乙酯作为生活方式管理的辅助手段是合理的。由于缺乏充足的妊娠期安全性数据，通常应避免使用依折麦布、PCSK9单克隆抗体、贝派度酸和英克司兰，而在哺乳期间也应避免使用他汀类药物。对于患有HoFH的女性，在妊娠期或哺乳期采用脂蛋白血浆置换（单采）以降低LDL-C并减少ASCVD风险是合理的。由于备孕、妊娠和哺乳可能持续相当长的时间，患者可能不得不暂停全身性降脂治疗（尤其准他汀类药物）达1年甚至数年之久。

各监管机构与专业组织的立场并不完全一致。FDA已撤销了针对妊娠期使用他汀类药物的最严厉警告，建议对心血管极高危女性采取个体化决策。相比之下，2024年的一项欧洲综述仍将他汀类药物列为妊娠期禁忌，但允许在严重高胆固醇血症患者中进行个体化权衡。关于哺乳期用药，英国参考指南指出普伐他汀和阿托伐他汀在母乳中的排泌量极低，这与美国主张避免使用的立场有所不同。

老年人群

针对老年人群，2026年指南要求治疗决策不可仅凭年龄而定。获益-风险评估应综合考量患者的意愿、功能状态、多病共存情况、虚弱程度、多重用药以及预期寿命，而不应仅依据生理年龄。一个核心考量是显效时间。近期一项荟萃分析估计，每治疗100名患者，大约需要接受2.5年的他汀类药物治疗才能预防1起主要心血管不良事件。针对老年人的证据较为有限，因为确立他汀类药物在预防动脉粥样硬化性心血管疾病获益的大型随机对照试验通常未纳入75岁以上的人群。美国预防医学工作组（USPSTF）持谨慎态度，认为目前的证据不足以评估在76岁及以上成人中启动他汀类药物用于CVD事件和死亡率一级预防的利弊平衡。指南对糖尿病患者提出了更为具体的建议：在75岁以上伴有糖尿病且预期寿命至少为2.5年的成人中，在讨论潜在获益与风险后启动中等强度他汀类药物治疗可能是合理的。在预期寿命较短的情况下，利弊平衡会发生改变。当预期寿命不足一年时，可考虑停用用于一级预防的降脂药物。一项针对预期寿命不足一年的患者进行的随机试验发现，停用他汀类药物是安全的，且有助于改善生活质量。目前正在进行的STAREE和PREVENTABLE两项临床试验有望进一步明确他汀类药物在70岁及75岁以上人群中的作用。

监测、依从性与不良反应

血脂复查

2026年 ACC/AHA 血脂异常指南建议，在开始或调整降脂治疗后4至12周进行血脂检查，此后每6至12个月复查一次，以评估药物疗效和患者的依从性。疗效评估主要依据两个指标：低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）较基线下降的百分比，以及是否达到 LDL-C 和非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）的绝对目标值。随后的复查间隔应根据 ASCVD 风险、仍需降低的 LDL 幅度、所用药物、达到稳态所需时间、依从性以及指标的稳定性进行个体化调整。若患者治疗方案未变、疗效稳定且临床状况无变化，可每年复查一次。大多数情况下非空腹血样即可满足要求，但在已知存在高甘油三酯血症时则需要空腹采血。鉴于不同个体对他汀类药物的反应差异显著且与未来心血管事件密切相关，疗效欠佳时应强化生活方式干预或调整他汀治疗方案。

他汀类药物相关肌肉症状

肌肉不适是他汀类药物停药最常见的原因。然而，双盲随机试验证据表明，药物引起的实际肌肉症状发生率远低于患者通常的预期。在胆固醇治疗试验协作组（CTT）汇总的安慰剂对照试验中，他汀治疗组有27.1%的受试者报告了肌肉疼痛或无力，而安慰剂组这一比例为26.6%，轻微的额外风险主要集中在治疗的第一年。ASCOT-LLA 试验发现，在双盲期内，他汀组与安慰剂组的肌肉症状发生率相近；但当患者得知自己正在服用他汀类药物后，发生率显著升高，这表明反安慰剂效应参与其中。在 SAMSON N-of-1 试验中，受试者在他汀治疗期与安慰剂治疗期之间交替切换，两期的症状负担相仿，研究人员将几乎所有症状都归因于反安慰剂效应。目前尚无针对他汀相关肌肉症状的客观诊断试验。因此，评估主要依赖于对症状特征的分析，并排除其他潜在病因，如甲状腺功能减退、相互作用的药物、剧烈运动和肾功能不全；当症状严重时，应检测肌酸激酶以排除罕见的横纹肌溶解症。临床上已不再要求对所有患者常规进行定期肝功能检查；由于他汀类药物通常仅引起转氨酶轻度升高，转氨酶检测一般仅在有临床指征时进行。

新发糖尿病

他汀类药物与新发糖尿病风险轻度增加相关。早期随机试验的荟萃分析估计，其相对风险增加约9%至13%，一项针对五项试验的汇总分析发现，强化剂量治疗的风险高于中等剂量治疗。一项基于临床试验的荟萃分析指出，当 LDL-C 降幅达到30%或更高时风险进一步增加；一项观察性荟萃分析报告了更高的汇总相对风险，但其异质性极高且易受混杂因素影响。对绝大多数患者而言，他汀类药物带来的心血管获益显著超过这种潜在风险，一项比较需危害人数（NNH）与需治疗人数（NNT）的分析也支持这一观点。临床实践中应针对性监测血糖及胰岛素抵抗相关风险标志物，特别是对于基线风险最高的糖尿病前期、肥胖、甘油三酯升高或高血压患者。

依从性差的原因及应对策略

停药是二级预防中面临的一大难题。据估计，开具他汀类药物处方的患者中，有一半至四分之三会在两年内停药，还有许多患者因担忧副作用而拒绝接受治疗。导致停药的因素包括主观感受或客观存在的不良反应、费用负担、药片数量过多、同时服用多种处方药、遗忘以及患者对药物的认知观念。应对策略包括简化用药方案（如改为每日一次给药或使用固定剂量复方制剂）、医患共同决策、提供书面材料说明常见且良性的症状、记录症状日记，以及设置配药和化验提醒。针对反安慰剂效应开展患者教育是一项核心举措，近期研究表明，告知患者其症状可能并非由药物本身引起，有助于患者成功恢复治疗。

他汀不耐受的管理

“他汀不耐受”这一术语的使用频率已低于以往，因为许多临床医生现将其描述为他汀相关肌肉症状，这种表述有助于将患者报告的症状与其潜在病因区分开来。管理流程通常从明确症状特征和治疗可逆性促发因素开始。若症状持续存在，可在规范化方案指导下重新用药尝试，例如进行他汀与安慰剂的双盲或自我对照试验。随后的可选策略包括减量、更换另一种他汀类药物，或采用间歇给药方案，每一步调整均需根据患者对症状的耐受度和 LDL-C 的达标情况进行权衡。当患者无法耐受他汀类药物或需要进一步降脂时，可加用非他汀类药物。依折麦布可阻断肠道胆固醇吸收，通常作为首选的联合用药，既可单独应用，也可与低剂量他汀联用。PCSK9 单克隆抗体能大幅降低 LDL-C 水平，适用于血脂仍未达标或无法耐受他汀类药物的患者。培多酸在肝脏中活化，为伴有他汀相关肌肉不适的患者提供了另一种选择。引入这些药物的先后顺序取决于患者的基线风险、所需的 LDL 降幅、治疗费用以及患者个人偏好。

流行病学与全球负担

人群患病率

一项2025年的系统评价与荟萃分析汇总了2000年至2025年间发表的206项研究（以横断面研究为主），估计高甘油三酯血症的全球患病率为28.8%，高胆固醇血症为24.1%，低HDL-C为38.4%，高LDL-C为18.93%。该分析还发现，男性高甘油三酯血症的患病率更高（男性为33.8%，女性为24.5%），而女性低HDL胆固醇的比例更高。这些数字低于以往的基准数据：世界卫生组织（WHO）最近一次全球估算可追溯至2008年，当时估计成人高胆固醇血症患病率为39%；世界心脏联盟（WHF）在其路线图中则采用总胆固醇≥5.0 mmol/L的阈值。这一差距可能反映了诊断阈值、数据来源和研究设计的差异，而非明确的变化趋势。

地区差异十分显著。早期WHO的区域估算显示，欧洲成人高胆固醇血症患病率为53.7%，美洲为47.7%，而东南亚（30.3%）和非洲（23.1%）的患病率要低得多。在亚洲内部，一项综述报告指出亚太各国之间存在显著的患病率差异，从印度尼西亚的9%到菲律宾的46.9%不等。南亚和东南亚的数据仍然匮乏，该地区大多数国家均缺乏家族性高胆固醇血症（FH）的患病率估算数据。

家族性高胆固醇血症：患病率与漏诊

家族性高胆固醇血症（FH）是最常见的单基因遗传病之一。一项针对普通人群研究的汇总分析发现，FH的总汇总患病率为1:311，在儿童与成人之间以及各WHO区域之间均大致相似。而在动脉粥样硬化性心血管疾病患者中，其检出频率明显更高，汇总比例达到1:17。纯合子FH则罕见得多，全球患病率估计在1/160,000至1/320,000之间。

临床诊断严重滞后于上述估算。在英国，一项初级卫生保健数据库研究估计，英国FH患病率为每万人16.4例，研究人员认为这一数字低于其他研究的预期，表明FH在英国初级保健中可能存在识别不足的情况。在爱尔兰，爱尔兰心脏基金会估计至少有1万人患有FH，且大多数病例可能尚未确诊。已确诊人群的治疗也并不充分：一项合作研究发现，约40%确诊为FH的患者可能并未接受任何降脂治疗。

治疗率、控制情况与差异

即便在高危患者中，治疗率和达标率也依然不足。在针对欧洲12国一级预防患者的EURIKA研究中，高危人群中有65.3%接受了降脂治疗，而已接受治疗的患者中有61.3%的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平未达标。一项更新的多国研究SANTORINI发现，21.8%的患者没有接受降脂药物治疗（LLT）的记录，54.2%接受单药治疗，24.0%接受联合降脂治疗。两组的达标率均偏低，分别仅有20.9%（1023/4902）和32.3%（700/2169）达到目标值。在一项全球数据库分析中，急性心肌梗死后仅有7%–12%的患者报告LDL-C水平低于55 mg/dL。

长期趋势则喜忧参半。在美国，降脂治疗的使用率从疫情前的30.3%（95% CI: 26.0%–35.0%）上升至疫情后的35.8%（95% CI: 30.7%–41.2%），在非西班牙裔黑人成年人中增幅更为明显，从23.0%上升至31.9%。然而在已确诊动脉粥样硬化性疾病的成人中，该增长并无统计学显著性。一项涵盖1996年至2021年的FH全国性研究指出，2009年之后他汀类药物此前持续增长的使用率出现了停滞。性别差异同样存在：在一个中国队列中，女性的LDL-C达标率显著低于男性（46.0%对53.8%，P = 0.002），且约50%的性别差异无法用已知因素解释。社会经济地位和医疗资源获取相关的健康不平等问题在健康的社会决定因素中有更详细的探讨。

对全球心血管死亡率的影响

心血管疾病是全球首要死因，而血脂异常是其主要的可干预危险因素之一。世界心脏联盟的路线图报告指出，2019年高非HDL胆固醇与估计440万例死亡相关。由于降低LDL可减少心血管事件发生，这种效益在人群层面相当可观：一项大型荟萃分析发现，LDL胆固醇每降低1 mmol/L，主要血管事件的相对风险即降低19%。鉴于庞大的漏诊负担和治疗缺口，研究人员呼吁出台包括筛查计划在内的公共卫生政策，以早期识别FH并减轻其全球负担，这一主题在公共卫生政策中有进一步阐述。

公共卫生政策与筛查

人群筛查策略

各国的主要分歧在于应当对整个年龄段人群进行普查，还是仅筛查具有明确风险的个体。在美国，国家心肺血液研究所于2011年建议，所有儿童应在9至11岁之间接受一次筛查，并在17至21岁之间再次筛查，该建议得到了美国儿科学会的认可。然而筛查执行率较低：近期数据显示，仅有2%至22%的美国儿童在9至11岁期间接受了筛查。美国预防服务工作组则采取了更为谨慎的态度，在2016年发布了“I”级声明（并在2023年维持该声明），认为现有证据不足以支持或反对开展儿童普遍血脂筛查。这种观点分歧是临床实践缺乏一致性的主要原因。

其他国家则选择了不同的筛查切入点。斯洛文尼亚推行了一项全国性家族性高胆固醇血症普查计划，筛查始于5岁左右，其学龄前筛查项目正在一项队列研究中接受评估。此前英国的筛查通常在10岁左右启动。在美国之外，普遍血脂筛查通常被认为成本过高，因此病例多在日后通过临床诊疗发现，并借助基因检测辅助风险分层。

亲属级联筛查

家族性高胆固醇血症属于常染色体显性遗传病，因此确诊的先证者通常拥有携带相同致病变异的亲属。级联筛查系统性地对这些亲属进行检测。经济学分析普遍对此持积极评价：2023年的一项系统评价发现，在所报告的增量成本效果比中，78%的结果显示级联筛查具有成本效益，且在所有对比策略中，级联筛查为每位受检者带来的健康获益最大。英国早期的一项模型估计，每个与病例相关的转归指标成本约为5,806英镑，且80%以上的终生成本发生在确诊后的第一年。一项综合估算表明，级联筛查的成本约为每质量调整生命年49,630美元。其获益在很大程度上取决于筛查范围拓展的程度。美国的一项模拟研究发现，对一级亲属进行检测具有成本效益，但若在40岁及以后才开始检测则效益降低，而对更远亲缘关系的亲属进行检测通常不具经济效益。现实世界中的接受率也至关重要：假定几乎所有亲属都会接受检测的模型研究高估了成本效益，而数个项目中均报告了较低的接受率。

食品政策与反式脂肪

针对膳食的人群干预措施主要聚焦于工业生产的反式脂肪。丹麦是首个采取行动的国家，于2003年立法规定所有食品中油脂的反式脂肪含量不得超过2%，该法律成为其他国家的示范样本。2018年，世界卫生组织启动了“REPLACE”行动方案，这是一套包含六个模块的行动纲领，旨在帮助各国政府从食品供应中消除工业生产的反式脂肪。世卫组织设定的在2023年底前实现全球完全消除的目标未能达成，但截至2025年初，约有39亿人（略低于全球人口半数）生活在已实施反式脂肪最佳实践政策的国家。世卫组织将消除反式脂肪描述为一项低成本措施（尤其对中低收入国家而言），并估计这能应对全球心血管疾病相当大的发病负担。与强制限量或禁止使用部分氢化油相比，食品标签标注和自愿改良配方的效果被认为相对有限。

指南制定

各大权威指南制定机构在如何将血脂测定值转化为具体干预措施上并不总是一致。美国心脏病学会和美国心脏协会传统上依赖总体风险评估来确定他汀类药物治疗强度，而欧洲心脏病学会则更常采用明确的低密度脂蛋白胆固醇阈值和控制目标。2026年ACC/AHA指南重新引入了明确的LDL-C和非HDL-C目标，从而缩小了这一差异。分歧同样存在于儿童筛查领域：美国相关国家机构倾向于普遍筛查，而其他一些评估机构则强调现有证据的局限性。这些分歧直接影响了哪些人群接受筛查、治疗启动的早晚，以及国家卫生系统如何分配医疗资源。

发现史

早期脂蛋白化学

几个世纪以来，包括列奥纳多·达·芬奇和鲁道夫·菲尔绍在内的研究人员都观察到了动脉粥样硬化病变并推测其成因，但直到20世纪中叶，血脂的化学性质在很大程度上仍无法测量。1949年，约翰·戈夫曼及其同事利用一种新仪器——分析型超速离心机，根据血清脂蛋白的漂浮行为对其进行分离。他们鉴定出两类富含胆固醇的颗粒，一类对应于如今所称的低密度脂蛋白（LDL），另一类对应于高密度脂蛋白（HDL），至今沿用的名称便始于这项工作。

戈夫曼团队随后证明，喂食胆固醇的兔子和发生过心脏病发作的患者，其血脂升高均主要表现在LDL组分上。这使得LDL而非总胆固醇成为与动脉疾病联系最密切的脂蛋白。这项工作的背景是群体层面的流行病学调查：始于1946年的弗雷明汉研究证实了血清胆固醇水平是动脉粥样硬化的主要危险因素，从而引发了对能够处理大批量样本的筛查方法的需求。使用分析型超速离心法制备实验材料既昂贵又耗时；在1955年发表的经典论文中，哈维尔、埃德尔和布拉格登设计了一种利用制备型超速离心机分离大量脂蛋白的方法，使对各类脂蛋白进行生化表征成为可能。

1967年，弗雷德里克森及其同事将电泳技术应用于脂蛋白的分离，并建立了脂蛋白紊乱的分型体系，该分型虽存有争议，但至今仍是一项重要参考。作者当时预期这些生化表型最终会被证实具有分子遗传学基础。正如分型小节中所述，这一预期仅得到了部分证实。

LDL受体与家族性高胆固醇血症

1972年，迈克尔·S·布朗和约瑟夫·L·戈尔茨坦合并了他们在达拉斯德克萨斯大学西南医学中心各自的实验室，开启了科学界或许最长久、最成功的合作研究之一。此后不久，他们的团队报告发现了一种能与携带胆固醇的低密度脂蛋白相结合的细胞表面受体。他们在1974年发表于《美国国家科学院院刊》的论文中确立了以下事实：LDL与该受体结合；结合后的颗粒会抑制胆固醇合成中关键酶的活性；该受体的缺陷是高胆固醇和早发性动脉粥样硬化的一项主要遗传病因。

临床上的关联是通过家族性高胆固醇血症患者建立起来的。布朗和戈尔茨坦发现，重度遗传性家族性高胆固醇血症的根本机制是功能性LDL受体的完全或部分缺失。他们的工作还阐明了其中的反馈回路。在正常个体中，细胞摄入膳食胆固醇会抑制其自身的胆固醇合成，细胞表面的LDL受体数量也随之减少。受体数量减少导致更多LDL滞留在血液循环中，这构成了该家族性疾病的基础。1985年诺贝尔生理学或医学奖共同授予迈克尔·S·布朗和约瑟夫·L·戈尔茨坦，以表彰他们在胆固醇代谢调节方面的发现。

从真菌代谢物到他汀类药物

他汀类药物的生化基础源于康拉德·布洛赫的研究，他于20世纪40年代开始研究胆固醇代谢，并因阐明胆固醇合成机制而分享了1964年诺贝尔生理学或医学奖的一半奖金。在他汀类药物问世之前，制药工作依赖于其他策略。在这一发现之前用于降低胆固醇的药物，其作用机制要么是促进胆固醇从体内排出，要么是抑制食物中胆固醇的吸收。

日本三共公司的生物化学家远藤章选择了一条不同的路线。当时数家制药公司都未能找到能够抑制HMG-CoA还原酶（控制胆固醇合成限速步骤的酶）的化学物质。远藤希望霉菌中可能产生此类物质。1973年8月，在测试了6000种真菌肉汤后，远藤在桔青霉菌的培养发酵液中发现了HMG-CoA还原酶抑制剂康帕汀（ML236B或美伐他汀）。1976年，远藤发表了两篇论文，报告了首个他汀类药物康帕汀的发现及其特征。他指出，康帕汀与该酶的天然底物相似，起到了竞争性抑制剂的作用。

临床测试随即展开。山本对11名遗传性高胆固醇血症患者口服给予康帕汀，这些患者此前对现有降胆固醇药物的反应均不佳。首款市售的他汀类药物是由默克公司开发的洛伐他汀，它是康帕汀分子的近缘变体。关于其来源细节各文献说法不一：一种说法称默克公司和远藤于1979年各自独立鉴定了其真菌来源——土曲霉。自洛伐他汀商业化以来，已有10种他汀类药物被合成，其中普伐他汀由三共公司于1989年推向市场。远藤的贡献在2008年获得了拉斯克-德贝基临床医学研究奖的肯定。如今在全球范围内，有超过2亿人正在服用他汀类药物。

指南的演变

早期的胆固醇指导原则主要以人群为基础，将血清总胆固醇升高定性为普通人群的公共卫生问题。20世纪末，美国的专家委员会逐渐转向明确的LDL控制目标，2001年美国国家胆固醇教育计划的报告就是该模式的典型代表。随后的指南转向评估个人的心血管风险，并使治疗强度与该评估相匹配，这一转变在2013年ACC/AHA指南中尤为显著。在随后的各版修订中，关于目标值与治疗强度之间的权衡仍持续存在争议。

未解问题与争议

低密度脂蛋白（LDL）假说是心血管医学中证据最充分的理论之一，但仍有若干问题悬而未决；这些问题的答案将改变治疗目标、检测手段以及风险阈值的制定方式。

低密度脂蛋白胆固醇是否对每次事件均具因果效应

遗传学证据是支持其因果作用的最有力依据。在一项对比 ACLY 基因变异与模拟他汀类药物作用的 HMGCR 基因变异的孟德尔随机化研究中，LDL 胆固醇每降低 10 mg/dL，ACLY 评分便对应主要心血管事件风险降低 17.7%。然而该研究同样提出了疑问：通过其他酶通路降低 LDL 是否能产生与他汀类药物相同的临床效果？作者未能就此给出确切结论。其他药物靶点分析也得出了不一致的结果。一项针对急性心肌梗死（AMI）的研究证实 LDL 确实具有因果作用，但同时发现，通过抑制 HMGCR 产生基因预测的 LDL 降幅与 AMI 风险之间并无因果关联。换言之，尽管 LDL-C 被证实对 AMI 具有因果性风险效应，但由他汀类靶向的 HMGCR 抑制所介导的基因预测 LDL-C 降低却未显示出与 AMI 风险的因果关联。

获益的比例关系同样尚未厘清。遗传学研究表明，终生维持较低的 LDL 暴露水平所带来的事件减少幅度，远大于在随机试验中于晚年启动的同等幅度降 LDL 治疗；但在上述两个极端之间的各个年龄段降脂所能获得的益处仍属未知。这一认知空白直接关系到极低的 LDL 水平（如本文其他部分所讨论的超低治疗目标）所带来的获益是否与达到的降幅成正比。

脂蛋白(a)及其临床意义

脂蛋白(a) [Lp(a)] 已被公认为呈现因果关联特征的风险标志物，但降低它是否能改善临床结局尚未确立。在 FOURIER 试验的二次分析中，依洛尤单抗使 Lp(a) 中位数降低了 26.9%，这似乎转化为了临床获益，因为更大幅度的 Lp(a) 下降与更明显的心血管风险降低相关。然而这一观察结果来自事后二次分析，而非针对降低 Lp(a) 的专门试验。首个评估靶向药物的大型 3 期临床试验现已公布结果：2026 年 9 月 4 日，诺华宣布，虽然 pelacarsen 降低了 Lp(a) 水平，但该试验未能减少主要不良心血管事件（MACE）的发生风险。其他药物的结局试验仍在进行中；例如，olpasiran 的心血管结局试验预计将于 2026 年 12 月完成。

争议还延伸到了筛查检测领域。《2024 年美国国家脂质协会临床实践中使用 Lp(a) 的科学声明》以及《2026 年 ACC/AHA/多学会血脂异常管理指南》均建议在所有成年人中普遍开展 Lp(a) 筛查。批评者自然会质疑：在缺乏经证实有效的靶向治疗手段的情况下，检测一个指标能否改变患者的临床结局？一些临床医生提出了一种权宜方案作为过渡：在针对特定 Lp(a) 降脂疗法的随机临床试验完成之前，主张对 Lp(a) 水平升高的患者使用 PCSK9 单克隆抗体将 LDL-C 降至 55 mg/dL 以下。不过这目前仍属于专家建议，并非基于确凿结局证据的标准方案。

甘油三酯与残余风险

即便 LDL 得到有效控制，许多患者仍面临心血管风险，而富含甘油三酯的脂蛋白（TRL）是解释这一现象的主要候选因素。基于英国生物样本库（UK Biobank）的孟德尔随机化分析发现，在校正载脂蛋白 B（apoB）的模型中，TRL/残粒胆固醇（remnant-C）与冠心病呈强且独立的关联。一项相关分析发现，富含甘油三酯的脂蛋白/残粒按单颗粒计的致动脉粥样硬化性高于低密度脂蛋白。近期的一篇综述总结认为，apoB 可能是残粒脂蛋白相关风险的主要驱动因素。

目前尚不明确的是，通过药物降低甘油三酯或残粒胆固醇能否带来与遗传学估算相符的临床获益。针对这些脂蛋白颗粒的药物临床试验成熟度不及 LDL 试验；此外，究竟是 apoB 还是残粒胆固醇在起主导作用，决定了最佳干预靶标应当是 apoB、非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）还是特定的甘油三酯指标。降甘油三酯药物的心血管结局数据仍是当前积极探索的领域。

临界风险、中度风险及老年人群的干预阈值

即便因果机制明确，对临界风险和中度风险成年人启动治疗的界值在很大程度上仍需临床判断。风险评估模型、终生暴露量、家族史以及个体偏好，都会影响特定的 LDL 数值是否足以支持启动药物治疗。老年人群则带来了另一个难题：他们在临床试验中的代表性往往不足，且随着预期寿命缩短，获益与风险的权衡也会发生变化。各专业机构在这些问题上的结论并不完全一致，这些推荐差异反映的是对相同不确定证据赋予的权重不同，而非对胆固醇基础生物学机制存在分歧。

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