胰岛素抵抗

胰岛素抵抗是一种生理状态，指在给定浓度的胰岛素作用下，机体产生的生物学反应低于预期。它主要影响胰岛素对骨骼肌、肝脏和脂肪组织中葡萄糖摄取、葡萄糖生成及脂肪分解的调节作用。胰岛素抵抗可表现为敏感性降低、最大反应能力下降，或两者兼有，其程度也可能因组织和代谢通路而异。(ncbi.nlm.nih.gov)

胰腺最初可通过分泌更多胰岛素来进行代偿，使血糖维持在正常范围内。当这种代偿不足时，血糖浓度便可能升高。因此，胰岛素抵抗是促成2型糖尿病的重要因素，但并不等同于糖尿病或糖尿病前期。它还与肥胖症、代谢综合征、血脂异常和脂肪肝有关。常见的胰岛素抵抗通常由多种因素共同造成，而罕见的重度胰岛素抵抗则可能源于胰岛素受体或脂肪组织的遗传性缺陷或后天性异常。(niddk.nih.gov)

理解胰岛素抵抗，需要综合考虑激素信号传导、器官间的相互作用、胰腺的代偿机制，以及用于测量胰岛素作用的方法。对胰岛素抵抗的研究将分子生理学与临床医学及人群健康联系起来；研究中用于测量胰岛素敏感性的方法，必须与诊断糖尿病前期和糖尿病所用的血糖检测加以区分。(ncbi.nlm.nih.gov)

定义与生理学界限

胰岛素抵抗是指在给定胰岛素浓度下，机体的生物学反应减弱。在代谢生理学中，相关反应包括促进葡萄糖摄取和利用、抑制肝脏葡萄糖生成，以及抑制脂肪组织中的脂肪分解。因此，抵抗所涉及的是组织接触到的激素水平与组织反应之间的关系，而不只是血糖浓度。其剂量–反应曲线具有两个可区分的特征：敏感性，通常以产生最大效应一半时所需的胰岛素浓度，即 $EC_{50}$ 表示；以及最大反应能力，即所能达到的最大效应。曲线右移会使 $EC_{50}$ 升高：要产生相同的反应，需要更多胰岛素，但最大效应可能仍保持不变。最大效应降低则意味着，即使胰岛素浓度很高，也无法恢复原有反应。这两种变化中的任何一种，或二者同时出现，都可构成胰岛素抵抗；仅在单一胰岛素浓度下测量，无法充分区分二者。(ncbi.nlm.nih.gov)

胰岛素敏感性取决于所考察的组织和生物学终点。骨骼肌葡萄糖摄取、肝脏葡萄糖生成以及脂肪组织中的脂肪分解，未必会出现程度相同的抵抗。即使在健康受试者中，不同代谢作用的浓度–反应关系也各不相同。在1981年的一项研究中，罗伯特·A. 里扎、劳伦斯·J. 曼达里诺和约翰·E. 格里奇对15名健康参与者进行了分级胰岛素输注。使葡萄糖生成受到半最大程度抑制的胰岛素浓度约为 $29 \pm 2\ \mu\mathrm{U}/\mathrm{mL}$，而使葡萄糖利用达到最大水平一半的浓度约为 $55 \pm 7\ \mu\mathrm{U}/\mathrm{mL}$。这些实验数值说明，敏感性随所测终点而异；它们并不是诊断阈值。因此，全身葡萄糖清除量的测定无法确定每个器官或胰岛素每种作用的敏感性。(experts.arizona.edu)

抵抗也可能表现为同一组织内的通路选择性抵抗：某一种受胰岛素调控的过程受损，并不一定意味着所有胰岛素信号传导都已丧失。例如，2011年的一项研究将培养的脂肪细胞长期暴露于高浓度胰岛素，发现GLUT4葡萄糖转运蛋白向细胞膜的转位受损，但胰岛素诱导FoxO1转录因子移出细胞核的作用仍然保留。这一细胞模型研究结果表明，共享部分信号网络的反应可以彼此脱耦；它并不能证明每一位胰岛素抵抗者都具有相同模式。因此，将某个组织描述为具有胰岛素抵抗时，需要指明所测量的作用，而不能假定该组织对激素完全没有反应。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

胰岛素抵抗不同于胰岛素缺乏，后者指胰岛素供应不足，而不是靶组织反应减弱。二者可以同时存在：胰腺β细胞可能产生大量胰岛素，但相对于当时的抵抗程度而言，供应仍然不足。反过来，即使敏感性下降，分泌增加也可以维持正常血糖浓度。高胰岛素血症描述的是循环中的胰岛素浓度升高，而不是抵抗本身。胰岛素浓度同时取决于分泌量及其从循环中被清除的速率。2016年发表的一项人体研究发现，在胰岛素敏感性相近的参与者中，肥胖者的胰岛素分泌量高于超重者，这说明为何不能仅凭胰岛素升高，就将其等同于胰岛素作用受损。(jci.org)

糖尿病前期和糖尿病是对葡萄糖调节异常的分类，而不是对胰岛素敏感性的直接测量。糖尿病前期指血糖高于正常范围、但尚未达到糖尿病阈值的状态；糖尿病则符合明确的血糖诊断标准。这两种分类都没有指向单一的基础机制，即使二者均不存在，也可能出现抵抗。相比之下，胰岛素敏感性是一种定量的生理特征，在不同个体间有广泛的取值范围。要将这一范围划分为“抵抗”和“敏感”两类，需要根据测量方法及参照人群设定操作性阈值。基于空腹胰岛素的替代指标并没有普遍适用的界值，部分原因在于胰岛素检测尚未完全标准化。因此，依据血糖作出的诊断与对胰岛素敏感性的估计，回答的是不同的问题。(niddk.nih.gov)

正常的胰岛素信号传导及代谢作用

胰岛素与胰岛素受体结合。该受体是一种受体酪氨酸激酶，由两个位于细胞外的α亚基和两个跨膜β亚基组成，各亚基通过二硫键连接。胰岛素结合后，受体构象发生改变，β亚基的细胞内激酶结构域被激活，随后相互磷酸化对方的酪氨酸残基。这种自磷酸化增强了受体的催化活性，使其能够募集并磷酸化胰岛素受体底物蛋白，尤其是IRS1和IRS2。这些底物是信号传导的支架蛋白，而非酶：其磷酸化的酪氨酸为其他蛋白提供结合位点，使信号得以传递至多条下游通路。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

在IRS–PI3K–AKT通路中，磷酸化的IRS蛋白募集Ⅰ类磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）。PI3K将细胞膜上的脂质磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸转化为磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸，后者募集AKT（又称蛋白激酶B）及其激活激酶PDK1。PDK1和mTOR复合物2通过磷酸化激活AKT。在骨骼肌细胞和脂肪细胞中，AKT磷酸化TBC1D4（旧称AS160），解除其对控制囊泡运输的Rab蛋白的抑制作用。含有GLUT4葡萄糖转运蛋白的囊泡随后向细胞膜移动，在膜上停靠并与之融合。细胞表面葡萄糖转运蛋白数量的增加提高了葡萄糖摄取量；这一快速反应依靠现有转运蛋白的重新分布，而不需要合成新的转运蛋白。(rupress.org)

胰岛素通过增加可用底物并调节糖原代谢酶，促进糖原积累。在肌肉中，葡萄糖进入细胞的增加使葡萄糖-6-磷酸含量升高；葡萄糖-6-磷酸既为糖原合成提供底物，又可通过变构作用激活糖原合酶。AKT通过磷酸化抑制糖原合酶激酶3，从而减少对糖原合酶的抑制性磷酸化。与糖原结合的蛋白磷酸酶1也通过去磷酸化促进糖原合酶的激活。这些机制共同发挥作用：仅抑制糖原合酶激酶3并不能解释全部反应。胰岛素还会减少糖原分解，因此糖原储存体现的是合成与降解过程的协调变化，而不是单一酶的激活。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

在肝脏中，胰岛素既通过直接的信号传导，也通过对其他组织的间接作用，促进糖原储存并抑制肝脏葡萄糖生成。肝细胞主要利用GLUT2运输葡萄糖，而不是利用对胰岛素有反应的GLUT4，因此肝脏的反应主要取决于葡萄糖磷酸化、代谢酶活性和基因表达的变化。AKT磷酸化转录因子FOXO1，促使其移出细胞核，并减少编码葡萄糖-6-磷酸酶和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的基因的转录。这一过程在较长时间尺度上调节糖异生能力。葡萄糖生成的快速抑制还涉及糖原代谢的变化，以及脂肪组织向肝脏输送的糖异生底物减少；因此，依赖FOXO1的转录调控并非唯一机制。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

在脂肪组织中，胰岛素抑制脂解，即将储存的甘油三酯水解为脂肪酸和甘油的过程，并促进脂质保留。其中一个重要的信号机制涉及磷酸二酯酶3B：它降低环磷酸腺苷水平，进而减弱蛋白激酶A向脂解相关分子传递的信号。这会抑制激素敏感性脂肪酶及相关脂滴蛋白的激活，不过完整的抗脂解反应还涉及其他机制，不能用单一的线性AKT通路来解释。GLUT4介导的葡萄糖摄取还为脂肪酸酯化生成甘油三酯提供甘油-3-磷酸。胰岛素也促进脂质合成；在肝脏中，涉及mTOR复合物1和SREBP-1c的信号传导可提高脂质合成酶的表达。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

与生长相关的信号传导走的是一条部分独立的分支。磷酸化的SHC以及与IRS相关的信号复合物募集GRB2和SOS，激活RAS及RAF–MEK–ERK MAPK信号通路。ERK调节参与增殖和分化的细胞质蛋白及细胞核内的转录因子，而IRS–PI3K–AKT则是上述急性代谢作用的核心。这种区分是功能上的，而非绝对的：PI3K–AKT也通过mTOR复合物1影响蛋白质合成和细胞生长，而且这些分支共用部分上游组分，彼此之间也存在调控上的相互作用。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

组织特异性抵抗与器官间代谢

在骨骼肌中，胰岛素抵抗会减少肌肉对循环中葡萄糖的摄取及其以糖原形式的储存，尤其是在摄入含碳水化合物的餐食之后。GLUT4葡萄糖转运蛋白向细胞表面的转位受损，会限制葡萄糖进入细胞；糖原合成的激活程度降低，则进一步限制了葡萄糖的储存。肌肉是胰岛素刺激下葡萄糖摄取和利用的主要组织，因此，这些缺陷会改变摄入的碳水化合物在各器官间的分配。肌肉对胰岛素的反应减弱并不一定立即导致高血糖：胰岛素分泌增加可以起到部分代偿作用，在维持血糖浓度的同时，改变肝脏所处的代谢环境。(jci.org)

肝脏中的代谢紊乱有所不同，表现为葡萄糖生成受到的抑制不足，以及餐后肝糖原积累受损。肝脏生成葡萄糖涉及两条途径：一是糖异生，即以乳酸、甘油和生糖氨基酸等前体为原料合成葡萄糖；二是糖原分解，即从已有的糖原储备中释放葡萄糖。这是两种不同的代谢通量，因此不能将葡萄糖输出增加直接归因于糖原分解增加。正常情况下，胰岛素促进肝脏转向糖原净储存状态，而升高的葡萄糖浓度也会抑制糖原分解。肝脏胰岛素抵抗可削弱这一转变，使肝脏在膳食来源的葡萄糖进入循环时仍继续释放内源性葡萄糖。实际测得的肝脏反应，既受到胰岛素在肝内直接作用的影响，也受到其他组织介导的间接调节的影响。(jci.org)

在脂肪组织中，一个重要表现是对脂解作用的抑制不足，也就是未能充分抑制储存的甘油三酯分解为脂肪酸和甘油。这些物质持续释放，会增加输送至肝脏的底物。甘油为糖异生提供碳源，而脂肪酸氧化则提供能量并生成乙酰辅酶A。乙酰辅酶A可激活丙酮酸羧化酶，后者参与以丙酮酸为原料的糖异生。因此，脂肪组织的胰岛素抵抗可以增加肝脏葡萄糖生成，而不必以肝细胞胰岛素信号传导的所有环节均存在缺陷为前提。2015年，雷切尔·佩里（Rachel Perry）及其同事在小鼠和大鼠实验中证实了这一脂肪组织—肝脏机制：胰岛素介导的脂解抑制降低了肝脏乙酰辅酶A水平及丙酮酸羧化酶催化的反应通量，而接受高脂饮食的大鼠则丧失了这些反应。这些实验确立的是所研究模型中的一种机制，而非对人类肝脏胰岛素抵抗的普遍定量解释。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

人体进餐研究表明，肌肉胰岛素抵抗也可使碳水化合物转而更多地用于肝脏脂质合成。在2007年的一项研究中，基特·福尔克·彼得森（Kitt Falk Petersen）及其同事，将年轻、体瘦且存在胰岛素抵抗的参与者，与年龄、体重、体质指数及活动水平相匹配的胰岛素敏感对照者进行比较。在进食两餐高碳水化合物混合餐后，胰岛素抵抗组的肌肉糖原净合成量约低60%，而肝脏脂肪从头合成和甘油三酯合成量均超过对照组的两倍。两组餐后血糖浓度相近，但胰岛素抵抗组的胰岛素浓度更高。这些发现支持营养物质分配发生改变的观点：未能在肌肉中有效储存的碳水化合物，仍可供肝脏代谢利用，而充足的底物和代偿性高胰岛素血症都有利于肝脏生成脂质。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

因此，肝脏葡萄糖生成过多可以与脂质合成增加并存，这种模式常被称为选择性肝脏胰岛素抵抗。但这一描述并不能证明某一条胰岛素信号传导分支存在抵抗，而另一条分支则完全保留了功能。此外，必须区分新脂肪酸的合成与已有脂肪酸经酯化形成甘油三酯这两个过程。2015年，丹尼尔·瓦特纳（Daniel Vatner）及其同事在大鼠中分别独立改变脂肪酸和胰岛素的可用水平，其中也包括肝脏胰岛素受体信号传导减弱的动物。利用所供给脂肪酸合成甘油三酯的过程，主要取决于脂肪酸的输送量，而非胰岛素浓度或肝细胞胰岛素信号传导是否完整。因此，脂肪组织持续发生的脂解作用，可同时为葡萄糖生成提供甘油和脂肪酸衍生的信号，并为甘油三酯的组装提供脂肪酸；肌肉碳水化合物储存减少，则通过另一条独立途径促进肝脏脂肪从头合成增加。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

常见胰岛素抵抗的细胞机制

骨骼肌和肝脏中的异位脂质蓄积可伴随胰岛素作用受损，但储存的甘油三酯并不等同于信号传导抑制物。脂滴中的甘油三酯可以将脂肪酸封存起来，避免其转化为生物活性更强的中间产物。“运动员悖论”体现了这一区别：接受耐力训练的人虽然肌内甘油三酯含量较高，胰岛素敏感性却也很高。2007年的一项人体实验发现，在整夜脂质输注前进行运动，可增加肌肉甘油三酯的合成、减少二酰甘油蓄积，并防止脂质诱导的胰岛素抵抗。因此，决定代谢效应的不只是甘油三酯总量，脂质在不同储存和代谢途径之间的分配及其周转也起着重要作用。（jci.org）

二酰甘油（DAG）可激活特定的蛋白激酶C（PKC）亚型，从而干扰胰岛素信号传导。Julia Szendroedi及其同事在2014年的研究中，对健康、体型瘦的志愿者在脂质输注期间连续进行肌肉活检：肌肉DAG含量升高先于PKCθ激活、IRS-1第1101位丝氨酸磷酸化增加，以及胰岛素刺激下IRS-1和AKT2激活减弱。在肝脏中，PKCε可抑制胰岛素受体的激酶活性。2016年的一项实验确定，受体第1160位苏氨酸是PKCε的作用靶点；将小鼠受体中对应的第1150位苏氨酸替换为丙氨酸后，小鼠便可免受高脂饮食诱导的肝脏胰岛素抵抗。这些发现揭示的是组织特异性的分子途径，而不是所有细胞内脂质储库都具有一致的作用。（pubmed.ncbi.nlm.nih.gov）

神经酰胺是一类鞘脂，提供了另一条有实验支持的信号传导受损途径。细胞实验表明，神经酰胺可通过蛋白磷酸酶2A介导的去磷酸化作用，或通过依赖PKCζ的机制干扰AKT向细胞膜募集，从而抑制AKT。对细胞膜亚区进行操控的实验显示，不同细胞系统中的主导途径并不相同。因此，神经酰胺的作用取决于具体条件：Szendroedi的人体脂质输注研究检测到了DAG–PKCθ的变化，却未发现胰岛素抵抗与肌肉神经酰胺浓度之间存在关联。神经酰胺能够抑制培养细胞中的信号传导，并不能证明神经酰胺蓄积是人类每一种常见胰岛素抵抗形式的必要条件。（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）

脂肪组织的炎症还涉及脂肪细胞与募集而来的免疫细胞之间的相互作用。2003年，Stuart Weisberg及其同事记录到小鼠和人类脂肪组织中巨噬细胞蓄积增加，估计巨噬细胞所占比例从瘦者组织中的不足10%，升至肥胖人群样本中的近40%；这些是特定研究中的观察结果，并非人群参考值。CCL2等趋化因子通过CCR2募集单核细胞，而破坏CCR2功能可减少高脂饮食喂养小鼠的巨噬细胞蓄积，并改善其胰岛素敏感性。在培养的脂肪细胞中，脂肪酸激活了JNK和IKKβ应激信号通路，并增加了细胞因子TNF-α的分泌。抑制JNK或中和TNF-α可减轻胰岛素抵抗，从实验上展示了脂质暴露与炎症信号传导如何相互增强。（jci.org）

内质网应激将蛋白质折叠障碍与代谢信号传导联系起来。Umut Özcan及其同事在2004年开展的细胞和小鼠实验，将内质网应激与JNK激活、IRS-1丝氨酸磷酸化及胰岛素受体信号传导受损联系起来；依赖XBP1的应激反应能力降低，也会使小鼠产生胰岛素抵抗。氧化应激同样经过了干预实验检验，而不只是关联分析。2006年，Nicholas Houstis、Evan Rosen和Eric Lander发现，暴露于TNF-α或地塞米松的脂肪细胞模型中，活性氧水平升高。多种降低活性氧的干预措施改善了细胞对胰岛素的反应，其中一种措施还改善了肥胖小鼠的胰岛素敏感性。这些实验支持相关因素在各自模型中具有因果作用，但并未确定人类疾病中存在一套统一的起始事件顺序。（pubmed.ncbi.nlm.nih.gov）

在糖尿病发生之前，线粒体变化可与脂质蓄积并存。Kitt Falk Petersen及其同事于2004年报告，在2型糖尿病患者的年轻、体型瘦且存在胰岛素抵抗的子女中，肌肉线粒体磷酸化速率比匹配的胰岛素敏感对照者低约30%，同时肌内脂质含量增加。这项观察性比较支持线粒体缺陷可能是胰岛素抵抗的上游因素，但并未予以证实。另一方面，急性人体脂质输注实验虽然诱发了胰岛素抵抗，却未检测到若干循环炎症标志物或肌肉神经酰胺发生变化。因此，在判定因果作用时，必须考虑慢性脂肪组织炎症、急性肌肉脂质暴露与基因改造小鼠之间的差异：在某一组织或实验条件下得到证实的机制，在另一种情境中未必是必需的。（pubmed.ncbi.nlm.nih.gov）

常见影响因素与生理性变化

常见的胰岛素抵抗是脂肪蓄积、身体活动、遗传易感性和生理状态相互作用的结果。肥胖与胰岛素敏感性降低有关，但仅凭体重无法反映脂肪分布中具有重要代谢意义的差异。内脏脂肪位于腹部器官周围，皮下脂肪则位于皮肤下方；体质指数相近的人，这两类脂肪所占的比例也可能不同。2011年，Tracey McLaughlin及其同事对115名超重或中度肥胖的成年人进行研究，发现尽管平均体质指数几乎相同，存在胰岛素抵抗的参与者仍有更多内脏脂肪，而腹部皮下脂肪和大腿脂肪更少。这种关联并不能证明内脏脂肪本身就会导致胰岛素抵抗，也提示外周脂肪储存能力的差异可能参与其中。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

缺乏身体活动和年龄增长均与胰岛素抵抗有关，但两者的作用不能混为一谈。与年龄相关的差异，部分可能反映的是脂肪蓄积和日常活动的变化，而非年龄本身的影响。在2009年的一项钳夹试验中，Francesca Amati及其同事比较了70名年轻和年长的成年人，按耐力训练运动员、体重正常的久坐者和肥胖的久坐者分组。在各类别内，不同年龄组的胰岛素敏感性没有显著差异；无论年龄大小，运动员的敏感性均高于体重正常的久坐者，后者又高于肥胖参与者。这些发现说明，解读年龄与胰岛素抵抗的关联时，需要考虑身体成分和活动水平，而不能将其视为不可避免的生理功能衰退。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

糖尿病家族史是公认的风险标志，但常见的胰岛素抵抗通常具有多因素遗传基础，而非单基因遗传。缺乏活动、吸烟和用药等环境及行为因素，与遗传易感性共同存在。(niddk.nih.gov) Luca Lotta及其同事的一项基因组分析于2016年在线发表，并于2017年刊载于《自然遗传学》，识别出53个基因组区域，与空腹胰岛素和甘油三酯水平较高、HDL胆固醇水平较低这一组合特征相关。总体而言，相关变异还与较低的外周脂肪量有关，这支持了以下观点：即使全身脂肪总量没有增加，皮下脂肪储存能力受限也可能是导致胰岛素抵抗的一条途径。这些常见变异各自的效应较小，与另行介绍的罕见重度遗传性综合征不同。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

青春期通常会出现短暂的胰岛素敏感性降低。Antoinette Moran及其同事于1999年对357名10至14岁的儿童开展钳夹试验，发现胰岛素抵抗在Tanner分期Ⅱ期增加，Ⅲ期达到峰值，到Ⅴ期时接近青春期前的水平。脂肪蓄积与胰岛素抵抗独立相关，但不能完全解释青春期的这一变化。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) 怀孕同样会引起显著的生理性变化：Patrick Catalano及其同事于1991年对6名非肥胖女性开展纵向研究，发现从受孕前到妊娠36周，胰岛素敏感性下降了56%，而测得的胰岛素释放量增至原来的约3至3.5倍。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) 胰岛素敏感性通常会在产后改善，但孕前已有的胰岛素抵抗可能持续存在。因此，妊娠期的适应性变化并不等同于持续的病理性胰岛素抵抗，而妊娠期糖尿病则反映了机体未能充分代偿增加的代谢需求。(onlinelibrary.wiley.com)

糖皮质激素过多，包括库欣综合征，可引起继发性胰岛素抵抗；以生长激素长期过多为特征的肢端肥大症也可如此。针对肢端肥大症患者的人体研究表明，即使患者的葡萄糖耐量正常，其肌肉葡萄糖摄取和非氧化性葡萄糖代谢也存在障碍。(niddk.nih.gov) 外源性皮质类固醇也可削弱胰岛素的作用。在2011年一项纳入32名健康男性的随机研究中，使用泼尼松龙两周后，两种受试剂量均降低了胰岛素对内源性葡萄糖生成的抑制作用；较高剂量还使外周葡萄糖摄取量减少了 $34 \pm 6\%$。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

同一药物类别中的不同药物，其作用也有差异，而且这些作用不一定完全依赖于体重增加。2013年的一项对照研究将健康志愿者分为每组10人的三组，分别给予奥氮平、阿立哌唑或安慰剂，持续9天。结果发现，两种抗精神病药均在未引起体重增加的情况下，降低了胰岛素敏感性，不过它们对餐后激素反应的影响有所不同。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) 某些抗逆转录病毒药物也有直接的代谢效应：2001年一项纳入10名HIV阴性男性的研究发现，使用茚地那韦四周后，胰岛素介导的葡萄糖清除减少，但内脏脂肪组织并未增加。这些发现揭示的是特定药物的作用，而非所有抗精神病药或抗逆转录病毒药物共有的特性。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

罕见的重度胰岛素抵抗综合征

罕见的重度胰岛素抵抗综合征按机制可分为三类：胰岛素受体或其下游信号传导蛋白的遗传性缺陷；由自身抗体引起的获得性受体功能障碍；以及脂肪组织发育或分布异常。显著的高胰岛素血症是这些综合征的共同表现，有时初期并不伴有血糖升高。其他特征性表现包括黑棘皮病，即皮肤皱褶处出现增厚、色素沉着和天鹅绒样改变，以及卵巢源性高雄激素血症，后者可导致多毛和月经不规律。这些表现可见于多种综合征，但脂肪分布、生长异常、遗传方式和血脂谱有助于区分其发病机制。(jci.org)

编码胰岛素受体的基因 INSR 发生致病性变异，可损害受体加工、胰岛素结合或信号传递。A型胰岛素抵抗通常在青春期前后或更晚才出现明显表现，尤其见于非肥胖女性，表现为黑棘皮病、雄激素生成过多，以及月经不规律或闭经。男性的表现可能较不明显，并在较晚时期因糖尿病而就诊。其遗传方式通常为常染色体显性遗传，但也有常染色体隐性遗传病例。某些杂合变异具有显性负效应：异常受体蛋白会干扰含有正常蛋白的受体复合物的功能。罕见的下游信号传导缺陷也可导致重度胰岛素抵抗；例如，AKT2 的功能丧失性变异可引起显性遗传的胰岛素抵抗性糖尿病，并伴有部分脂肪组织缺失。(medlineplus.gov)

Donohue综合征和Rabson–Mendenhall综合征均由 INSR 的双等位基因致病性变异引起，遵循常染色体隐性遗传模式。两者构成一个连续的临床疾病谱，而非两种完全独立的分子疾病。Donohue综合征处于最严重的一端，表现为产前生长受限、出生后严重生长障碍、皮下脂肪减少、特征性面容和器官肿大。从出生起，极度高胰岛素血症就可与空腹低血糖及餐后高血糖并存。Rabson–Mendenhall综合征患者通常能存活更长时间，可能出现牙齿发育异常、生长受损、黑棘皮病和生殖器增大。随着胰岛素分泌不足以克服胰岛素抵抗，可出现持续性高血糖、酮症酸中毒和糖尿病微血管并发症。受体残余功能的程度是造成病情严重程度差异的因素之一。(ncbi.nlm.nih.gov)

B型胰岛素抵抗属于获得性疾病，并非由遗传性受体变异引起。自身抗体与胰岛素受体结合，削弱胰岛素的作用；根据抗体的功能特性，它们也可能激活受体，引起低血糖。该综合征常在成年期发病，表现为严重高血糖、体重减轻和广泛的黑棘皮病，女性还可出现高雄激素血症。它与自身免疫性疾病有关，尤其是系统性红斑狼疮和混合性结缔组织病。美国国立卫生研究院于2018年报告的一项前瞻性队列研究纳入了22例经确认存在胰岛素受体抗体的患者，其中21例在就诊时有空腹高血糖。这说明高血糖是其主要表型，但并不排除血糖正常或低血糖的表现。(jci.org)

脂肪营养不良可按两个相互独立的维度分类：脂肪缺失是全身性还是部分性，以及疾病是遗传性还是获得性。先天性全身性类型可由 AGPAT2 或 BSCL2 的隐性遗传变异引起，而家族性部分性类型包括涉及 LMNA 或 PPARG 的显性遗传疾病。全身性脂肪营养不良表现为脂肪组织几乎完全缺失；部分性脂肪营养不良仅累及特定部位，并可伴有其他部位的脂肪堆积。获得性全身性和部分性脂肪营养不良不具有相应的遗传模式，并可能伴随免疫异常。在出现相关代谢异常的患者中，脂肪组织储存能力不足会使脂质转而沉积于肝脏和肌肉。瘦素可用量减少，尤其在全身性类型中，也会导致能量调节紊乱。其后果可包括重度胰岛素抵抗、糖尿病、高甘油三酯血症和肝脂肪变性；严重程度随亚型及脂肪缺失范围而异。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

不同重度综合征的血脂和肝脏表型并不一致。在2009年的一项人体研究中，Robert K. Semple及其同事发现，由 INSR 变异或抑制性受体抗体导致受体层面胰岛素抵抗的患者，尽管存在极度高胰岛素血症，甘油三酯水平仍较低，高密度脂蛋白（HDL）胆固醇水平也正常。研究中携带 INSR 变异的患者肝脏脂肪含量正常。相比之下，两名存在 AKT2 缺陷的患者出现了肝脏脂质合成增加、肝脏脂肪含量升高和代谢性血脂异常。因此，脂肪营养不良中常见的显著高甘油三酯血症和脂肪肝，并非同等严重的受体功能障碍必然带来的后果。(jci.org)

胰腺代偿与相关临床状况

胰腺β细胞可通过增加胰岛素分泌，代偿组织敏感性的降低。由此升高的胰岛素水平能够维持足够的葡萄糖摄取，并抑制肝脏葡萄糖生成，使胰岛素抵抗与正常血糖浓度并存。因此，评估代偿情况时，需要结合胰岛素敏感性，而不能仅看胰岛素浓度是否升高。1993年，史蒂文·卡恩及其同事研究了93名年龄在18至44岁之间、表面上健康的成年人，发现胰岛素敏感性与多项β细胞反应指标之间存在近似双曲线关系。在这一关系成立的情况下，处置指数表示两者的乘积：$DI = S_I \times \text{beta-cell response}$。敏感性降低时，需要分泌反应按比例增强，才能维持相同的指数；即使胰岛素反应看似相当强，仍可能不足以应对当时的抵抗程度。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

当β细胞的代偿不足以满足代谢需求时，就会出现糖调节受损。因此，在胰岛素抵抗导致2型糖尿病的过程中，关键缺陷是胰岛素分泌相对不足，而在初期，其浓度未必绝对低于胰岛素敏感者的水平。血糖可能升至糖尿病前期范围，随后达到糖尿病诊断标准，但胰岛素抵抗并不意味着病情必然进展：充分的代偿可以维持正常的血糖调节。无论是高胰岛素血症，还是单纯的血糖正常，都不能据此确定β细胞功能的好坏，因为必须结合胰岛素的作用来解读β细胞的反应。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

代谢综合征描述的是一组临床异常，而不是胰岛素抵抗的直接测量指标或同义词。常用定义要求以下五项指标中至少有三项异常：腰围增大、甘油三酯升高、HDL胆固醇降低、血压升高以及空腹血糖升高。成人阈值的示例包括：血压达到或超过130/85 mmHg，男性HDL胆固醇低于40 mg/dL或女性低于50 mg/dL，以及空腹血糖至少为100 mg/dL；腰围阈值则因人群和定义而异。胰岛素抵抗与这种血脂异常及高血压的组合密切相关，但无需测量胰岛素敏感性也可识别代谢综合征。这些指标共同提示冠心病、卒中和糖尿病风险增加；它们同时存在，并不能证明胰岛素抵抗是心血管疾病的唯一病因。(nhlbi.nih.gov)

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）将肝脏脂肪积聚与心血管代谢异常联系起来。2024年欧洲肝脏研究学会、欧洲糖尿病研究协会和欧洲肥胖研究协会（EASL–EASD–EASO）联合指南将MASLD定义为肝脂肪变性合并至少一项心血管代谢危险因素；这一分类体系还区分了酒精相关及其他原因所致的脂肪性肝病。胰岛素抵抗与MASLD密切相关，即使在2型糖尿病患者中，抵抗程度越高，也越容易出现MASLD。反过来，MASLD往往先于糖尿病及其他心血管代谢异常发生。单一方向的因果关系不足以准确描述这种联系：肝脏与全身的代谢功能障碍并存，而内脏脂肪蓄积等共同影响因素，又使观察性研究中相关性的解读变得复杂。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

多囊卵巢综合征（PCOS）兼有生殖与代谢紊乱，胰岛素抵抗参与其病理生理过程，但并不是诊断的必要条件。代偿性高胰岛素血症可增强卵巢雄激素生成，并降低性激素结合球蛋白水平，从而增加可发挥作用的雄激素；尽管参与代谢的组织存在胰岛素抵抗，卵巢对胰岛素的反应性仍可能相对保留。这些相互作用有助于解释胰岛素抵抗与雄激素过多、排卵功能障碍之间的联系，但PCOS还涉及促性腺激素调节改变及卵巢自身异常，而非由某个已经确定的单一因素启动。2023年国际指南指出，PCOS患者发生空腹血糖受损、糖耐量受损和2型糖尿病的风险均增加，且不受年龄或体重指数影响。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

常见的胰岛素抵抗通常没有症状，包括胰岛素分泌增加、使血糖保持正常的情况。当血糖升高时，可能出现口渴加重、尿频、视物模糊和疲劳；这些症状反映的是血糖调节紊乱，而不是组织抵抗本身。因此，没有这些症状并不能证明胰岛素敏感性正常，而出现这些症状也不能特异性地确定其潜在机制就是胰岛素抵抗。(niddk.nih.gov)

测量与临床评估

高胰岛素正常血糖钳夹试验是测量人体代谢性胰岛素敏感性的参照方法。受试者隔夜空腹后，以固定速率静脉输注胰岛素，同时调整葡萄糖输注速率，使血糖维持在预先设定的正常浓度附近。在稳态下，只有当内源性葡萄糖生成被完全抑制时，葡萄糖输注速率才等于全身葡萄糖利用速率。葡萄糖利用速率通常记为 $M$，一般按每千克体重或去脂体重表示；在胰岛素浓度相当的情况下，利用速率越低，表明敏感性越低。比较不同试验方案时，必须考虑胰岛素剂量、实际达到的胰岛素浓度以及归一化方法。稳定同位素或放射性标记的葡萄糖示踪剂可用于量化残余的内源性葡萄糖生成，从而校正葡萄糖利用速率的估计值，并单独评估胰岛素对肝脏葡萄糖输出的抑制作用。因此，与仅依据葡萄糖输注速率的钳夹试验相比，结合示踪剂的钳夹试验能够更清楚地区分肝脏胰岛素抵抗与外周葡萄糖摄取减少。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

动态试验根据机体对葡萄糖负荷的反应估计胰岛素敏感性。在频繁采样静脉葡萄糖耐量试验中，静脉快速注射葡萄糖后，反复测量葡萄糖和胰岛素浓度，通常持续数小时；改良方案还会给予胰岛素，以提高参数估计的准确性。最小模型分析可估计胰岛素敏感性参数 $S_I$ 和葡萄糖效能，后者指在不依赖胰岛素作用增强的情况下，葡萄糖本身促进其利用并抑制其生成的能力。这些数值是由模型推算的估计值，并不直接等同于钳夹试验的测量结果。由口服葡萄糖耐量试验推算的指标综合了空腹及负荷后的葡萄糖和胰岛素浓度。Masafumi Matsuda 和 Ralph DeFronzo 于1999年提出的 Matsuda 指数，将空腹数值与试验期间的平均浓度相结合；最初的验证研究报告，该指数与钳夹试验测得的全身葡萄糖利用速率的相关系数为 $r=0.73$。基于口服试验的指标还会反映葡萄糖经肠道进入循环的过程以及内源性胰岛素分泌。(ncbi.nlm.nih.gov)

基于空腹测量的替代指标更为简便，但既不直接测量葡萄糖通量，也不直接测量组织的反应性。David Matthews 及其同事于1985年提出稳态模型评估，以模型描述基础状态下胰岛素分泌与葡萄糖调节之间的反馈关系。其最初用于估计胰岛素抵抗的近似公式为

其中，$I_f$ 为以 $\mu\mathrm{U}/\mathrm{mL}$ 表示的空腹胰岛素浓度，$G_f$ 为以 $\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ 表示的空腹血糖浓度。若血糖单位为 $\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$，分母则为405。数值越高，表示估计的胰岛素抵抗程度越大。后来采用计算机运算的 HOMA2 模型不能与这一近似公式互换使用。Arie Katz 及其同事于2000年提出的定量胰岛素敏感性检查指数（QUICKI）采用以下公式：

其中胰岛素的单位为 $\mu\mathrm{U}/\mathrm{mL}$，血糖的单位为 $\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$；数值越高，表示估计的胰岛素敏感性越高。其最初的研究报告，该指数与钳夹试验测得的胰岛素敏感性的相关系数为 $r=0.78$。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

结果的解读取决于测量不确定度和研究人群。循环中的胰岛素浓度同时反映其分泌和清除，因此，空腹高胰岛素血症并不能单独衡量组织的胰岛素抵抗；β细胞分泌功能受损也可能掩盖胰岛素抵抗。不同胰岛素检测方法的校准和分析特异性存在差异。在2008年的一项研究中，Susan Manley 及其同事对涵盖不同葡萄糖耐量类别的97名参与者进行了11种血清胰岛素检测，发现不同检测方法所得的 HOMA 估计值可相差约两倍。HOMA-IR 并不存在普遍适用的临界值：阈值取决于检测方法、年龄、脂肪蓄积程度、葡萄糖耐量，以及用于界定胰岛素抵抗的参照人群或结局指标。基于百分位数设定的阈值表示的是某一特定分布中的位置，而非普遍适用的生理界限。(ncbi.nlm.nih.gov)

对胰岛素抵抗表型的临床评估，例如评估中心性肥胖、黑棘皮病、甘油三酯升高或高密度脂蛋白（HDL）胆固醇偏低，与诊断葡萄糖调节异常是不同的。根据美国糖尿病学会针对非妊娠人群的标准，糖尿病前期的定义为：空腹血浆葡萄糖为100–125 mg/dL，糖化血红蛋白 $\mathrm{HbA1c}$ 为5.7–6.4%，或口服75 g葡萄糖负荷后两小时血糖为140–199 mg/dL。相应的糖尿病诊断阈值分别为至少126 mg/dL、6.5%和200 mg/dL。除非存在明确的伴有症状的高血糖，否则诊断糖尿病通常需要确认性检测。这些检测用于划分血糖状态，而不是量化胰岛素敏感性；结果正常并不能排除处于代偿状态的胰岛素抵抗。(niddk.nih.gov)

人群分布与流行病学解读

胰岛素抵抗的患病率取决于如何将连续的生理特征转化为分类。人群调查通常采用空腹状态下的替代指标，例如胰岛素抵抗稳态模型评估指数（HOMA-IR），因为对数千名参与者进行钳夹试验并不现实。这些方法所测量的胰岛素作用并不完全相同：空腹指标主要反映基础状态下葡萄糖与胰岛素的关系，而刺激试验还反映机体对给予葡萄糖或胰岛素的反应。胰岛素的分泌、清除以及实验室检测方法的差异都会影响替代指标的数值。因此，流行病学估计需要明确所用指标、界值、年龄范围、抽样框和纳入标准；在某一人群中确立的数值阈值，并不能直接用于另一人群。将指标值处于最高四分位组定义为胰岛素抵抗，也意味着按照这种划分方式，参照样本中约四分之一的人会被归为胰岛素抵抗，而不是识别出了一个普遍适用的生物学界限。(ncbi.nlm.nih.gov)

2021年对美国全国健康与营养调查（NHANES）数据的一项分析提供了具体实例。该分析纳入了2007—2018年各调查周期中6,247名18—44岁的成年人，排除了患有糖尿病或既往已患心血管疾病的参与者，并将胰岛素抵抗定义为HOMA-IR $\geq 2.5$。2007—2010年的估计患病率为44.8%（95%置信区间为42.0%—47.6%），2015—2018年为40.3%（36.4%—44.2%）。总体趋势未达到常规的统计学显著性阈值（$P=0.07$）；因此，这一数值差异并不能证实整个人群的患病率有所下降。这些结果是在特定操作性定义下，对美国某一特定青年成年人群的估计，并非全球患病率，也不是涵盖所有成年年龄段的估计。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

胰岛素抵抗的患病率不能与肥胖、糖尿病前期、代谢综合征或糖尿病的患病率混为一谈。在同一NHANES样本中，采用相同的年龄范围和HOMA-IR定义时，胰岛素抵抗参与者中有56.6%存在肥胖，肥胖的定义为体重指数 $\geq 30\ \mathrm{kg/m^2}$：两者确实存在明显重叠，但许多被归为胰岛素抵抗的人并不肥胖。糖尿病前期和糖尿病是依据血糖调节异常来定义的，而不是依据胰岛素敏感性的阈值。代谢综合征指一组临床异常的聚集，并不一定要求测量胰岛素抵抗。因此，这些疾病或状态的病例数描述的是相互重叠但并不相同的人群，不能替代对胰岛素抵抗的直接估计。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

队列研究在基线时测量胰岛素相关指标，随后确定疾病的发病率，从而区分既有病例与新发结局。在2008年的一份弗雷明汉后代研究报告中，Martin K. Rutter及其同事采用空腹胰岛素、HOMA-IR以及由葡萄糖耐量试验计算得到的敏感性指数，对2,720名参与者进行了研究；经过7—11年的随访，共发现130例新发糖尿病和235起心血管事件。通过评估多个百分位数阈值，研究者能够比较敏感度和特异度，而不必预先认定存在单一的最优界值。较早的一项2005年分析纳入了2,898名初始时未患糖尿病或心血管疾病的参与者，发现HOMA-IR最高四分位组相对于最低四分位组，发生心血管疾病的年龄和性别校正后风险比为1.9（95%置信区间为1.2—2.9）。这类结果确立的是预测性关联，并不能证明改变该指标本身就会改变疾病风险。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

对结果的解读取决于混杂因素和校正策略。不同暴露组之间的体脂水平、身体活动、吸烟情况、社会经济状况及相关代谢异常可能存在差异；一项基于NHANES III的死亡率分析明确校正了体重指数、腰臀比、身体活动、教育程度、血压、血脂和炎症标志物。用药情况同样重要，因为糖皮质激素、某些抗精神病药物和某些抗HIV药物与胰岛素抵抗有关。统计学校正无法保证所有相关差异都已得到准确测量。因此，跨人群比较除了需要适当的调查加权，还要求检测方法、空腹方案、阈值、年龄结构和排除标准具有可比性。对人口学群体之间差异的解读，必须结合这些测量和抽样背景，而不能将其视为存在内在生物学原因的直接证据。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

干预研究与临床应用

体力活动实验可区分胰岛素作用的变化与体重、血糖的变化。在2020年的一项研究中，31名缺乏运动的肥胖成人在保持体重不变的情况下，完成了为期12周的中等强度持续运动或高强度间歇训练。高胰岛素正常血糖钳夹试验显示，在最后一次运动后的次日，尽管体重和脂肪量均未改变，外周胰岛素敏感性仍提高了约20%。停止运动四天后，敏感性恢复到训练前水平，说明测量时机有助于区分近期运动的效应与更持久的适应性变化。减重研究考察的是另一种干预：Faidon Magkos及其同事于2016年报告，肥胖者通过饮食干预减重约5%后，脂肪组织、肝脏和骨骼肌的胰岛素敏感性均有所改善；进一步减重则使肌肉的胰岛素敏感性继续改善。这些生理学终点并不等同于糖尿病发病率的降低。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

William C. Knowler及其同事于2002年报告的糖尿病预防计划是一项随机对照试验，纳入了3,234名尚未患糖尿病、但空腹及糖负荷后血糖浓度升高的成人。参与者平均年龄为51岁，平均体质指数为34.0。强化生活方式干预结合了饮食调整、至少减重7%的目标，以及每周至少150分钟的体力活动。在平均2.8年的观察期内，安慰剂组、二甲双胍组和生活方式干预组的糖尿病发病率分别为每100人年11.0例、7.8例和4.8例。与安慰剂相比，生活方式干预组的发病率降低了约58%，二甲双胍组降低了约31%。这些数字描述的是在特定高风险人群中预防或延缓2型糖尿病发生的效果，并非胰岛素抵抗被逆转的百分比。此外，这种综合生活方式干预并未单独区分运动和减重各自的贡献。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

提高胰岛素敏感性的药物对不同组织的作用有所差异。二甲双胍可减少肝脏葡萄糖生成，并改善葡萄糖的摄取和利用，但不会直接增加胰岛素分泌。包括吡格列酮在内的噻唑烷二酮类药物可激活核受体PPARγ，改变参与糖脂代谢的基因表达，并增强外周组织和肝脏对胰岛素的反应性。其作用不同于格列美脲等主要刺激胰腺β细胞释放胰岛素的磺脲类药物，也不同于直接给予外源性胰岛素。因此，仅凭血糖或糖化血红蛋白降低，无法确定组织的胰岛素敏感性改变了多少。(dailymed.nlm.nih.gov)

直接测量代谢指标，可以揭示仅凭体重变化无法预测的药物效应。在2002年发表的一项研究中，罗格列酮治疗提高了2型糖尿病患者肝脏和外周组织的胰岛素敏感性，并降低了非酯化脂肪酸的周转率，尽管患者的体重和脂肪量均有所增加。这类结果表明，胰岛素敏感性与减重是不同的实验终点；它们并不能证明所有降糖药物都通过相同机制改善胰岛素作用。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

针对脂肪营养不良的疾病特异性研究，考察了用重组类似物美曲普汀来补充体内缺乏的瘦素。在Rebecca J. Brown及其同事于2018年开展的一项非随机交叉研究中，参与者住院观察期间的食物摄入量保持恒定。在14名此前未接受治疗的参与者中，使用美曲普汀14天后，外周胰岛素敏感性提高了32%；在8名此前接受过治疗的参与者中，停药后敏感性下降了41%。开始治疗的队列还出现了肝脏胰岛素敏感性、空腹血糖、甘油三酯和肝脏脂肪含量的改善。控制食物摄入量的研究设计支持这些效应并非仅由进食减少所致，但队列规模小且经过特定筛选，因此不足以将结果外推至常见的肥胖相关胰岛素抵抗。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

对于胰岛素受体自身抗体引起的B型胰岛素抵抗，免疫靶向治疗针对的是受体功能障碍，而非通常由多种因素共同导致的胰岛素抵抗。Joanna Klubo-Gwiezdzinska及其同事于2018年开展的一项前瞻性队列研究，对22名患者进行了随访；这些患者先接受利妥昔单抗、环磷酰胺和糖皮质激素冲击治疗，随后接受维持性免疫抑制治疗。19名患者（占86.4%）在中位五个月后达到缓解，停用了胰岛素，血糖调节也有所改善；其中3名在随访期间复发。该研究以临床缓解为终点，而非以钳夹试验测得的胰岛素敏感性为终点，且未设置同期随机对照组。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

概念的形成与研究方法

1936年1月，哈罗德·珀西瓦尔·希姆斯沃思在《柳叶刀》上区分了糖尿病的“胰岛素敏感型”和“胰岛素不敏感型”。这一区分着眼于给予胰岛素后血糖反应的差异，而不是假定所有病例都完全源于胰岛素供应不足。由此，激素供应不足与机体对激素的反应减弱在生理学层面上得到了区分。这套术语预示了后来分类所依据的一项重要区别，但不应直接将其等同于现代的1型糖尿病和2型糖尿病：希姆斯沃思的分类依据是生理反应，而非后来确立的自身免疫、遗传和临床标准。(sciencedirect.com)

此后，定量输注实验使研究人员得以将胰岛素作用与内源性胰岛素分泌分开研究。1970年，沈晓伟、杰拉尔德·里文和约翰·法夸尔介绍了一种胰岛素抑制法：在用药物抑制内源性胰岛素分泌的同时，以恒定速率输注胰岛素和葡萄糖。当循环中的胰岛素浓度相近时，稳态血糖浓度越高，表明对胰岛素介导的葡萄糖摄取的抵抗越强；他们在报告中将其称为“阻抗”。1979年，拉尔夫·德弗朗佐、乔丹·托宾和鲁宾·安德烈斯发表了对葡萄糖钳夹方法的系统论述。正常血糖胰岛素钳夹采用了相反的实验安排：提高胰岛素水平，同时通过调节葡萄糖输注速率，将血糖维持在接近基础浓度的水平。在受控条件下，所需的葡萄糖量可用于量化胰岛素促进的葡萄糖利用；但要将其解释为葡萄糖总摄取量，则须以内源性葡萄糖生成受到抑制为前提。与之配套的高血糖钳夹则在受控的高血糖水平下考察胰岛素分泌。(jci.org)

数学建模为区分相互作用的生理过程提供了另一条途径。理查德·伯格曼、Y. 齐亚·伊德尔、查尔斯·鲍登和克劳迪奥·科贝利于1979年提出的“最小模型”，以实测胰岛素浓度为输入，以静脉给予葡萄糖后葡萄糖的消失过程为输出。该模型最初的实验验证采用清醒状态下的犬，这与后来在人类中的应用有重要区别。1981年，伯格曼、劳伦斯·菲利普斯和科贝利将最小模型分析用于18名瘦体型和肥胖受试者的静脉葡萄糖耐量试验。拟合得到的胰岛素敏感性参数 $S_I$ 有助于区分胰岛素作用减弱与胰腺反应能力下降，即使二者都可导致葡萄糖耐量受损。这些方法使胰岛素敏感性成为动态系统中可量化的参数，而不再只是根据血糖浓度推断出的分类。(researchgate.net)

里文1988年的班廷讲座以《胰岛素抵抗在人类疾病中的作用》为题发表，将研究关注点拓展到了高血糖之外。他提出的“X综合征”概念，将对胰岛素刺激的葡萄糖摄取产生抵抗及代偿性高胰岛素血症，与葡萄糖耐量受损、富含甘油三酯的脂蛋白升高、高密度脂蛋白胆固醇降低和高血压联系起来。其核心观点是，这些异常可能围绕胰岛素作用受损而成簇出现，包括在未患糖尿病的人群中，从而将代谢生理学与心血管疾病研究联系起来。这是关于一组异常的机制假说，并不能证明其中每一种异常必然具有同一病因；后来提出的代谢综合征定义属于操作性分类，而非对胰岛素反应能力的直接测量。(diabetesjournals.org)

分子生物学在全身表型与特定蛋白质之间建立了可通过实验检验的联系。1985年，海老名洋介及其同事报告了人胰岛素受体的互补DNA序列，为研究跨膜信号传导提供了结构基础。随后出现了人类遗传学证据：1988年，吉政及其同事在一名A型胰岛素抵抗患者的受体基因中发现了一处点突变。这一替换破坏了受体前体加工所必需的切割位点，直接将分子缺陷与胰岛素作用严重受损联系起来。这类基于患者的发现确立了某些罕见疾病的发病机制，但并未证明受体突变是常见胰岛素抵抗的通常原因。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

无创组织测量也缩小了全身生理过程与细胞内代谢之间的研究鸿沟。1990年，杰拉尔德·舒尔曼及其同事将受控的葡萄糖—胰岛素输注与碳-13核磁共振波谱相结合，对5名糖尿病患者和6名年龄、体重相匹配的健康参与者进行了研究。糖尿病患者的肌糖原合成速率平均为每千克肌肉每分钟 $78 \pm 28$ 微摩尔葡萄糖基单位，而健康参与者为 $183 \pm 39$，其中不确定性以标准误表示。这直接证明，在该研究相匹配的高血糖—高胰岛素血症条件下，糖原合成减少。这项测量在活体人体中定位了一处代谢障碍，但仅凭它本身，尚无法确定是哪个上游信号传导或转运环节导致了这一障碍。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

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