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健康 / 疾病与症状 / atherosclerosis

动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，富含脂质的斑块在动脉壁中逐渐堆积，是心脏病发作和脑卒中的主要潜在原因。

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动脉粥样硬化是一种发生在大、中型动脉上的慢性疾病，脂质、炎症细胞、纤维组织以及后期出现的钙质在动脉内膜中逐渐积聚，形成斑块。斑块会使血管变窄或变弱，还可能破裂或诱发血栓。该疾病历经数十年悄然发展，通常在血管明显阻塞或斑块破裂之前不会引起任何症状。它是心血管疾病以及大多数缺血性脑卒中的主要病理基础，并且仍是全球心血管疾病发病和死亡的首要原因。该疾病的重要性既体现在其对公共卫生造成的沉重负担上，也体现在它作为范例的意义上：在这一种慢性疾病中，脂质代谢、免疫系统的应答与血管壁生物学相互作用。

本词条阐述该疾病是什么，以及它与更宽泛的术语“动脉硬化”有何区别，并描述斑块侵入的动脉壁正常结构。随后按阶段梳理疾病的发展过程：危险因素和遗传因素如何奠定基础，脂蛋白如何在内膜中滞留，单核细胞、平滑肌细胞以及T淋巴细胞和B淋巴细胞如何塑造病变，斑块如何变得不稳定并引发临床事件。后续部分涵盖疾病分类、临床表现、诊断与影像学检查、预防与治疗，该领域从十九世纪病理学到现代脂质与炎症研究的发展史，以及目前仍存在争议的问题。

定义与术语

工作定义

病理学家将动脉粥样硬化视为一种继发于内膜病变的炎症性疾病，其并发症主要源于动脉管腔的狭窄或阻塞。病变为斑块，即粥样瘤，它在大中型动脉的内膜中逐渐形成，含有富含脂质的核心、纤维帽以及巨噬细胞等炎症细胞。由于该过程呈慢性，斑块会导致动脉狭窄和变硬，在数年至数十年间限制流向重要器官的血液和氧气供应。

词源与术语来历

该名称由两个希腊词根构成。athere通常译为粥或糊状物，指病变中心柔软的富脂物质；skleros意为坚硬。两者合起来描述的是这种糊状沉积物积累之后出现的变硬。1904年，Marchand提出了“atherosclerosis”一词，不过文献中的时间并不统一：有一种史料认为Marchand的提议出现于1940年，并主张该词本是为取代“atheroma”（athéré意为粥或糊状物，sclerosis意为硬化）而提出的。因此，对这一术语的年代需要谨慎对待。

相关术语的区分

动脉硬化是更宽泛、更早出现的术语，泛指动脉的硬化。在经典病理学教科书中，它常被视为三类病变的统称：动脉粥样硬化、小动脉硬化，以及门克伯格中层钙化硬化。小动脉硬化指小动脉增厚，尤其与系统性动脉高血压相关，因此它涉及的是小血管，而非斑块所在的大动脉。相比之下，门克伯格硬化是血管壁肌层的钙化。动脉硬化与动脉粥样硬化的区别在于前者没有内膜脂质沉积和炎症。门克伯格硬化也并非阻塞性过程。

George Pickering在1963年的一次讲座中讨论了这些术语的混淆，试图按机制加以区分：他将动脉粥样硬化描述为与内膜和中膜中氧化LDL相关的炎症过程，而将动脉硬化描述为大动脉弹性的功能性丧失。尽管如此，实际用法仍不统一。许多临床及大众资料依然将二者视为近义词；有一份参考资料指出两者常被混用，2020年的一篇综述也提到，这四个术语有时被当作同义词使用，尽管它们所指的概念并不相同。

病变与临床疾病

将解剖学病变与临床疾病区分开来很有帮助。粥样瘤是病理结构本身，而动脉粥样硬化性疾病则是由其引发的一组缺血性综合征。斑块可能多年无声无息。症状通常出现在病变导致动脉管腔狭窄（变窄）或闭塞（闭合），或斑块破裂并可能引发血栓之时。最终形成何种临床综合征取决于受累的血管床，因此同一潜在过程可能表现为冠状动脉疾病、缺血性卒中或肢体缺血。

该病被视为全身性疾病的原因

斑块是局灶性的，分布并不均匀。它们集中于血流紊乱的区域，如分支点和弯曲段，其中主动脉、冠状动脉、颈动脉和髂动脉最常受累。尽管如此，该病仍被归为全身性疾病，因为其驱动因素作用于整个循环系统：脂蛋白、循环中的炎症信号以及全身性危险因素（包括高血压、糖尿病和吸烟）会到达每一段动脉。因此，一个人某条动脉上的斑块可能处于稳定状态，而其他部位仍可能存在病变；疾病的临床后果在很大程度上取决于受累的血管区域，以及某个病变是否变得不稳定。

动脉壁的正常结构

管壁的分层

大动脉和中动脉由三层同心结构构成。最内层为内膜（tunica intima），由内皮细胞和内皮下细胞外基质（ECM）组成。其下为中膜，在多数动脉中是最厚的一层。在肌性动脉中，中膜主要由平滑肌细胞构成；而在主动脉等弹性动脉中，中膜包含多层弹性蛋白，平滑肌细胞位于各层之间。内弹性膜和外弹性膜界定了中膜的边界：内膜位于内弹性膜之上，外膜位于外弹性膜之外。中膜与外膜之间由一层明显的弹性层——外弹性膜——隔开。动脉壁最内层为内膜，它与中膜之间由内弹性膜分隔。

最外层的外膜由含有成纤维细胞的胶原性结缔组织构成。外膜中还可含有淋巴和神经丛，以及称为滋养血管（vasa vasorum）的细小血管网络。大动脉管壁过厚，仅靠从管腔扩散无法为其细胞提供足够营养，因此滋养血管十分重要。滋养血管为外膜和中膜外层供应血液与营养，因为这些层过厚，无法单靠管腔血液的扩散获得足够营养。在最大的血管中，这一网络几乎延伸至内膜，但管壁内的压力限制了其向内灌注的范围。由于靠近动脉主腔一侧的管壁层承受更高的径向和周向压力，外部滋养血管无法灌注这些区域。因此，内膜在很大程度上依赖管腔中的血液，这也影响了循环中的脂蛋白如何抵达内膜。

内皮屏障功能、一氧化氮与血管张力

内皮是单层细胞，控制血液与管壁之间的物质交换。其选择性并不完美：直径约70纳米以下的脂蛋白可以通过胞吞转运穿过完整的内皮，使含载脂蛋白B的颗粒（如LDL）进入内皮下间隙。内皮细胞还释放一氧化氮（NO），这是一种半衰期很短的气体，可扩散至邻近的平滑肌细胞，激活鸟苷酸环化酶，使管壁舒张，从而有助于调节血管张力和血压。血管收缩和舒张还部分受神经调节（血管神经，nervi vasorum）。在易发生动脉粥样硬化的区域，内皮细胞产生的一氧化氮（NO）减少，白细胞黏附和通透性增加，并表现出其他促动脉粥样硬化的表型。因此，NO信号丧失和通透性升高是疾病的早期特征，而不仅仅是已形成斑块的结果。

血流动力学作用力与病变的局部化

血流对内皮施加切向摩擦力，即剪切应力。在动脉树的平直段，血流通常为层流，壁面剪切应力较高且方向一致；在分支和弯曲处，血流则紊乱，壁面剪切应力较低，分布不均且不规则。在层流条件下，内皮承受稳定的单向拖曳力。而在分叉和弯曲处，紊流会产生血流分离、再循环和再附着，伴有前后振荡的成分，时间平均剪切应力接近于零。这种振荡性血流中，剪切应力的时间平均波动极小或为零，原因是存在前后往复的血流周期以及被打乱的血流，表现为血流分离、再循环和再附着区域。

这些血流模式会改变基因表达。持续的高剪切应力层流会上调内皮细胞中对动脉粥样硬化具有保护作用的基因和蛋白表达，而伴随往复性低剪切应力的紊流通常会上调促进动脉粥样硬化发生的内皮基因和蛋白。分支和弯曲处的内皮细胞，其增殖和有丝分裂速率也高于血管树平直段的内皮细胞。综合来看，这些效应解释了为什么病变集中于分支点、分叉处以及主动脉弓的外侧弯曲，而不是均匀分布于整个血管树。

细胞外基质与脂蛋白滞留

内膜基质含有胶原、弹性蛋白和蛋白聚糖，其中蛋白聚糖是最直接负责捕获脂蛋白的成分。蛋白聚糖由核心蛋白和一条或多条糖胺聚糖链构成，内皮糖萼则是富含此类分子的表面层。作为细胞外基质的主要成分，蛋白聚糖（PG）形成紧密且带负电荷的网络。由于载脂蛋白B带电荷，LDL通过离子相互作用与该网络结合。瓣膜小叶和血管壁中，LDL与核心蛋白聚糖（decorin）和双糖链蛋白聚糖（biglycan）的静电相互作用，是LDL滞留的主要来源。滞留的意义不仅在于将颗粒固定在原处。内膜蛋白聚糖对LDL的滞留，似乎还延长了LDL发生结构、水解和氧化修饰所需的停留时间。

基质成分也因位置而异。在分支点，缺少管腔侧的弹性蛋白屏障，同时存在致密的胶原/蛋白聚糖基质，这都会增加LDL的滞留。不同脂蛋白亚组分的结合能力也不同：与LDL(+)相比，LDL(−)对动脉PG（即内膜下细胞外基质的主要成分）的结合亲和力更强。相反，HDL可以减少滞留，部分是通过其无脂质的载脂蛋白A-I实现的，已有研究表明它能抑制LDL与蛋白聚糖结合。HDL通过其主要载脂蛋白APOA1与PG相互作用，从而抑制LDL与PG结合。这些基质层面的相互作用，为后续章节所述的内皮活化和炎症过程奠定了基础。

流行病学与全球负担

全球心血管疾病（CVD）负担的大部分由动脉粥样硬化病变引起，因此人群层面的心血管疾病估计数据通常被用来衡量这一问题的规模。2021年的估计显示，每年心血管死亡人数接近1940万，全球约有6.12亿人患有心血管疾病。2021年，缺血性心脏病（IHD）病例约2.278亿，中风病例约1.005亿，二者是最常见的心血管疾病类型。仅缺血性中风在2021年就导致约360万人死亡，并造成约7040万个伤残调整生命年（DALYs）的损失。这些数据来自全球疾病负担研究（GBD），它是跨国比较的主要数据来源。

负担的分布并不均衡。目前全球约80%的心血管疾病病例发生在低收入和中等收入国家，那里的人口老龄化和城市化加速了负担的增长。收入格局也随时间发生了变化。1990年至2010年间，全球心血管死亡率下降，但下降幅度因人均GDP的不同而有重要差异；1990年，缺血性心脏病死亡率与国民收入呈正相关，高收入国家的死亡率高于低收入国家。后续分析发现，过去二十年间，高收入国家得以降低高BMI、高血压、高血糖和高胆固醇所造成的影响，而低收入和中等收入国家则出现了因高BMI和高血糖导致的死亡率上升。地区差异依然很大。一项早期的跨国综述报告称，年龄标化死亡率从卡塔尔的每10万人每年9例，到俄罗斯的每10万人每年138例不等。

性别和年龄也会影响这一格局。在中国GBD 2021的分析中，男性的年龄标化缺血性心脏病发病率较高，中风也呈相同趋势；而下肢外周动脉疾病则在女性中负担更重。在15至39岁人群中，缺血性心脏病比缺血性中风更常见：2021年全球该年龄段缺血性心脏病的年龄标化发病率约为缺血性中风的三倍，并且1990年至2021年间，该年龄组的缺血性心脏病发病率和患病率均显著上升。

过去几十年的趋势显示，发病率等比率指标与病例数等绝对数指标走向并不一致。年龄标化率总体上有所下降。就缺血性中风而言，年龄标化发病率较1990年呈下降趋势，但死亡人数却从1990年的204万增加到2019年的329万。近期的下降也有所放缓：在过去十年中，大多数心血管疾病亚型的下降趋势减弱，发病率和患病率尤为明显。对2050年的预测显示，缺血性心脏病仍将是心血管死亡的首要原因，死亡人数约为2000万。预计年龄标化患病率将保持相对稳定，而年龄标化死亡率和伤残调整生命年则预计将大幅下降。

这些估计存在重要局限。GBD的结果是通过模型推算得出的，而非直接统计，并且会报告95%不确定区间。不同版本之间的数值也会有所变化：2026年美国心脏协会（AHA）的更新指出，略有不同的估计值反映了人口统计与人口估计的改进、统计和地理空间建模方法的进步，以及新增近3000个数据来源。基础数据质量参差不齐。各司法辖区在疾病分类和记录方式上的差异，以及诊断服务获取的不公平，可能导致负担上的表面差异，而这些差异未必反映真实的发病频率。在较贫困地区，数据缺口尤其严重：大多数低收入和中等收入国家的趋势难以研究，因为区分中风亚型所需的CT和MRI扫描仪并不普及。

患病率与预期寿命相互关联，不过这种联系主要是从趋势数据推断出来的，尚未在不同风险特征的人群中直接检验。生存率提高会使人们在患病人群中停留更长时间。在一项分析中，年龄标化心血管疾病患病率的有限下降，很可能是发病率小幅下降的结果，同时心血管死亡率持续显著下降（即生存率提高）。诊断后治疗的改善也部分解释了年龄标化死亡率的下降，因为年龄标化心血管死亡率的下降反映了诊断后医疗水平的提高。人口老龄化则朝相反方向推动：受全球人口老龄化影响，未来的医疗系统可能面临粗心血管死亡率的快速上升。风险特征同样重要。在中国的分析中，代谢风险的人群归因分数最大，这表明一个人群中代谢相关暴露与高血压相关暴露的组合，会影响该人群在特定预期寿命下承担的疾病负担。

风险因素与遗传易感性

不可改变的因素

年龄是最主要的背景风险因素。病变需要数十年才会累积，因此临床事件多发生在晚年。男性发病更早：女性首次急性心肌梗死的平均发生年龄比男性晚9年。绝经后，这种保护性差异逐渐缩小，雌激素水平下降与LDL胆固醇升高相关，女性先前所具有的相对优势随之丧失。一级亲属中有早发冠心病家族史同样提示风险升高，这既源于共同的生活环境，也源于遗传变异。

某些遗传性疾病所带来的风险远高于常见多基因背景的影响。杂合子家族性高胆固醇血症是一种遗传性疾病，会导致危险的高胆固醇水平，若不治疗，可能在年轻时引发心脏病、心肌梗死或中风。患者终生暴露于含载脂蛋白B的颗粒水平升高的状态之中，因此该疾病是脂质驱动动脉粥样硬化最清晰的单基因模型。

可改变的代谢与生活方式因素

INTERHEART病例对照研究纳入了来自52个国家的15,152例病例和14,820名匹配对照，是对可改变暴露因素最全面的估计。包括吸烟、载脂蛋白B/A1比值升高、高血压、糖尿病、腹型肥胖、心理社会因素、每日果蔬摄入以及规律体力活动在内的九项危险因素，合计分别占男性和女性人群归因危险度（PAR）的90%和94%。这些关联在不同族裔和地理区域中均保持一致。

该研究报告的各项个体比值比相当可观。载脂蛋白B与载脂蛋白A1的比值关联最强，最高五分位与最低五分位相比，比值比为3.25。当前吸烟的比值比为2.87，高血压病史为1.91，糖尿病为2.37。LDL胆固醇升高通过起始阶段所述的同一脂蛋白途径发挥作用，而其他因素则通过血流动力学应激、氧化负荷和代谢紊乱作用于血管壁。

脂蛋白(a)是一种很大程度上由遗传决定的独立颗粒。它是一种类似低密度脂蛋白（LDL）的颗粒，其特征是共价结合有一个载脂蛋白(a)分子，血液中的水平主要由遗传因素决定。根据现行指南，脂蛋白(a)水平高于50 mg/dL被视为增加心血管风险的因素。由于它是遗传性的，且基本不受饮食影响，因此被视为独立的因果性风险因素。在一项大型美国合并队列研究中，脂蛋白(a)是糖尿病患者ASCVD风险的一个尤其强的预测指标：脂蛋白(a)水平处于或高于第90百分位的人群，发生ASCVD事件的风险约增加近2倍。

高血压、糖尿病（包括2型糖尿病）以及中心性肥胖也通过胰岛素抵抗、血脂异常和慢性低度炎症而升高风险，因此它们更适合被理解为相互聚集的代谢性疾病，而非彼此独立的暴露因素。

遗传易感性与全基因组关联研究

遗传因素对冠心病的影响相当大。冠心病窄义遗传度的估计值为40%至60%。大规模全基因组关联研究（GWAS）此后已鉴定出数百个位点：大规模全基因组关联研究目前已在多个祖先人群中鉴定出240多个与冠心病相关的位点。

9号染色体p21位点（9p21）是这些信号中复制性最好的一个。自2007年首批冠心病全基因组关联研究发表以来，Chr9p21已成为与这一常见疾病相关的最显著风险位点。该风险单倍型覆盖的是一段非编码序列而非某个基因：该风险位点不包含任何蛋白质编码基因，也不包含已知的microRNA。最近的基因位于风险位点上游约100 kb处，是一对肿瘤抑制基因（细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子CDKN2A和CDKN2B）。该位点与一个名为ANRIL的长链非编码RNA重叠，有研究提出它可能调控这些邻近基因的表达。其作用似乎有别于经典风险通路：Chr9p21与血脂、高血压等常见心血管风险因素无关，表明该位点通过一种全新的机制发挥作用。每个等位基因的效应较小；在一项基于血管造影确诊病例的合作荟萃分析中，9p21与冠心病之间的合并比值比为1.31。一项2025年的预印本研究提名MTAP基因为可能的效应基因，但因果转录本和细胞类型仍有争议。

多基因风险评分（PRS）将许多变异的微小效应按GWAS得出的效应量加权汇总，为每个人计算出一个单一的估计值。在研究中，它们用于对人群分层、检验基因与环境的交互作用，并考察遗传风险是否独立于已测量的风险因素。当其应用于与权重来源人群祖先不同的人群时，预测准确性会显著下降，这限制了其目前的临床应用。

交互作用与综合风险

风险因素并非简单相加。脂蛋白(a)与其他因素的交互作用清楚地说明了这一点。在一项家族性冠心病队列中，当高脂蛋白(a)与高血压、高H(e)或低胆红素合并存在时，风险显著升高，且这些组合的观察相对比值比大于各单一危险因素的乘积。脂蛋白(a)的效应还取决于血脂状况：只有当总胆固醇/HDL胆固醇比值至少轻度升高时，高脂蛋白(a)才会显著增加风险，而这一效应会因其他危险因素而被放大。更新的研究报告称，当脂蛋白(a)升高与其他风险因素共同存在时，尤其是与低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高并存时，已有报道称存在协同的致动脉粥样硬化效应。在LDL得到良好控制的患者中，相关证据仍存在分歧。

这种协同作用的机制基础在于血管壁。载脂蛋白B颗粒水平升高为内膜中的滞留和氧化提供了更多底物。高血压增加环向应力并扰乱内皮剪切力，从而使黏附分子表达增加。吸烟和高血糖增加氧化负荷和晚期糖基化终产物的负担，损害一氧化氮信号传导并放大炎症激活。肥胖则增加脂肪因子介导的炎症。由于每个因素作用于起始过程的不同环节，它们对内皮的联合效应超过了各自单独效应之和。

因此，综合风险评估已逐渐转向多变量工具。研究者基于INTERHEART数据开发并验证了一种简化评分，用于心肌梗死风险预测，且适用于国际人群。然而，个体化预测仍不够精确，因为遗传易感性、脂蛋白(a)以及环境暴露只有部分能被传统临床变量所反映。

起始阶段：内皮功能障碍与脂蛋白滞留

内皮激活与功能障碍

最早的变化是局灶性的，出现在覆盖内膜的内皮细胞承受异常机械负荷的部位。血流紊乱常见于动脉分支处和弯曲处，这些部位对动脉粥样硬化尤其敏感。内皮细胞能够感知机械力。在动脉直段，单向的搏动性切应力有助于维持内皮稳态；而在弯曲处和分叉处，振荡性切应力会引发局部炎症环境，促使动脉粥样硬化在特定部位发生和发展。往复性的低幅切应力会使内皮基因表达转向促动脉粥样硬化的程序，而持续的层流则维持保护性基因的活性。

这些易发部位的内皮不仅基因表达发生改变，功能也随之改变。它们一氧化氮（NO）的生成减少，白细胞黏附增加，通透性增强，对血浆大分子的通透性升高，使脂蛋白得以进入血管壁。高脂血症会加重这种应激。在高胆固醇血症动物模型中，早期泡沫细胞病变上方的VCAM-1和ICAM-1表达上调，在病变边缘尤为明显。氧化应激同时发挥作用。活性氧（ROS）和活性氮（RNS）会损伤脂质、蛋白质和碳水化合物，引起脂质过氧化和LDL氧化。氧化型LDL进而促进内皮功能障碍、泡沫细胞形成、单核细胞趋化、平滑肌细胞增殖和迁移以及血小板活化，而这些变化又反过来作用于内皮。

黏附分子的上调

内皮细胞被激活后，会表达可以捕获流经血液中白细胞的黏附分子。白细胞的捕获分阶段进行。松散黏附由选择素及其与细胞表面碳水化合物的相互作用介导。其中最重要的是：VCAM-1与极晚期活化抗原-4（VLA-4）结合，ICAM-1与淋巴细胞功能相关抗原-1（LFA-1）结合，E-选择素与细胞表面碳水化合物结合。选择素使细胞减速，随后基于整合素的分子才能使细胞牢固停驻。

在病变形成中，VCAM-1的作用最为关键。正常人动脉中的VCAM-1表达很少，而内皮的局灶区段则对ICAM-1和E-选择素呈阳性。其表达对机械力高度敏感：低切应力上调VCAM-1、下调ICAM-1，而切应力升高时两者都会上调。实验性阻断最能说明它们的作用大小。在动物模型中，阻断或敲除P-选择素、VCAM-1或α4β1整合素可使动脉粥样硬化病变的形成减少50%以上。对E-选择素、ICAM-1或JAM家族黏附分子的干预效果较小。天然LDL也能提高培养内皮细胞上ICAM-1的表达，并增强单核细胞黏附，因此黏附分子的诱导并不仅限于氧化修饰的颗粒。

含载脂蛋白B脂蛋白的进入与滞留

由于这些区域的内皮屏障存在渗漏，含载脂蛋白B的颗粒得以进入内膜。直径可达70 nm的脂蛋白能通过转胞吞作用穿过完整的内皮，因此LDL（18–25 nm）和IDL（25–35 nm）很容易被动脉壁摄取。进入后，它们会被滞留在那里。在动脉壁中，LDL与细胞外基质中的蛋白聚糖发生离子结合，这种结合主要由apoB100蛋白介导，它与带负电荷的蛋白聚糖糖胺聚糖链相互作用。Williams和Tabas提出，致动脉粥样硬化脂蛋白在内皮下的滞留是动脉粥样硬化的核心致病过程，这一观点构成了滞留反应模型的基础。根据该模型，内膜最早的变化是弥漫性增厚，其中含有蛋白聚糖，但没有脂质或巨噬细胞；这一“滞留前”区域随后积累脂蛋白，然后巨噬细胞才到达。

滞留具有自我强化作用，并可能变得不可逆。LDL与蛋白聚糖结合后，更容易发生氧化和聚集，从而促进泡沫细胞形成并引发促炎反应。内皮下颗粒的聚集与融合可能使其体积过大，无法再离开血管壁。较小、较致密的LDL颗粒与蛋白聚糖的结合更强，但也更容易发生氧化修饰。

滞留脂蛋白的氧化与酶促修饰

天然LDL本身并不被认为具有强致动脉粥样硬化性。天然LDL并不致病，需要经过氧化修饰（尤其是apoB的修饰）才能在内皮下与糖胺聚糖结合并引发疾病。在血管壁中，LDL会经历多种修饰，其中氧化是最主要的一种。文献中关于氧化对蛋白聚糖结合的影响并不一致。一些研究报告，轻度氧化可增强LDL与硫酸软骨素（CS）蛋白聚糖和硫酸乙酰肝素（HS）蛋白聚糖的结合；而重度氧化则使LDL与CS的结合降至低于天然LDL的水平。另有研究报告，apoB100赖氨酸残基被氧化后，结合能力下降。

酶促变化与氧化同时发生。分泌型鞘磷脂酶水解LDL，增加颗粒聚集及其与蛋白聚糖的亲和力；脂蛋白脂肪酶则可作为脂蛋白与蛋白聚糖之间的桥梁。由此形成的氧化脂质具有促炎作用。它们进一步激活内皮细胞，并建立趋化信号，将单核细胞募集至内膜，从而推动病变进入下一阶段。

单核细胞募集与泡沫细胞形成

一旦含载脂蛋白B的脂蛋白滞留在内膜中，血管壁便开始募集循环中的单核细胞。关键信号是CC类趋化因子MCP-1（CCL2）。MCP-1通过与蛋白聚糖结合，固定在内皮细胞的管腔表面，它与单核样细胞上表达的CCR2相互作用，驱动这些细胞进入内皮下间隙（MCP-1固定于内皮管腔表面，依靠与蛋白聚糖结合实现；MCP-1与其受体CCR2之间的相互作用介导单核样细胞（Mo）募集进入内皮下间隙）。遗传学实验支持其因果作用。在LDL受体缺陷小鼠以及过表达人载脂蛋白B的动物中敲除MCP-1基因，可防止饮食诱导的动脉粥样硬化发生，显著减少主动脉壁中的巨噬细胞募集，且不改变脂蛋白代谢。此外，CCR2是唯一有功能的MCP-1受体，缺失CCR2同样减弱了动脉粥样硬化病变中的巨噬细胞积聚（在LDL受体缺陷小鼠以及过表达人载脂蛋白B的动物中缺失MCP-1基因，可防止饮食诱导的动脉粥样硬化发生，显著减少主动脉壁中的巨噬细胞募集，且不改变脂蛋白代谢。此外，缺失CCR2（MCP-1唯一有功能的受体）可减弱动脉粥样硬化病变中的巨噬细胞积聚）。这些数据表明，募集这一步本身可以与脂质水平本身区分开来。因此，包括CCL2在内的趋化因子家族，最好被理解为将滞留脂质转化为炎症性病变的“开关”。进入内膜的募集单核细胞会分化为巨噬细胞，它们成为早期斑块中主要的脂质处理细胞类型。

清道夫受体摄取与泡沫细胞形成

内膜巨噬细胞摄取修饰后的脂蛋白，主要是氧化型LDL，其摄取主要通过清道夫受体进行，而非通过LDL受体。在体外实验中，CD36和SR-A占巨噬细胞内化氧化型LDL的75%至90%，而其他清道夫受体无法在它们缺失时起到代偿作用。这种摄取过程缺乏有效调控。当细胞负载胆固醇时，LDL受体会受到抑制，但CD36和SR-A并不以同样方式被关闭，因此细胞内胆固醇持续升高。病变部位这些受体的表达还会进一步增强。氧化型LDL通过PPAR-γ通路诱导CD36转录，形成正反馈回路，从而促进泡沫细胞的形成。储存的胆固醇被ACAT1酯化为胆固醇酯液滴，这使细胞呈现泡沫状外观（游离胆固醇（FC）随后被酰基胆固醇酰基转移酶（ACAT1）再酯化为胆固醇酯（CE），进而引发内质网应激并导致细胞凋亡）。积聚了脂质的巨噬细胞和泡沫细胞形成早期脂纹，即该疾病最早可见的病变。

这一受体系统还具有冗余性。在apoE缺陷背景下同时缺失SR-A和CD36的小鼠中，与Apoe−/−小鼠相比，主动脉根部动脉粥样硬化的病变面积和体内泡沫细胞形成并未减少。作者认为这些受体可能只发挥部分的、区域特异性的作用。因此，包括LOX-1在内的其他受体，可能在CD36或SR-A缺失时帮助维持脂质摄取。

泡沫细胞在病变中持续存在的原因

泡沫细胞滞留在内膜中有多方面原因。首先，脂质摄取超过了脂质外流。胆固醇的输出依赖ABCA1和ABCG1，二者分别将胆固醇转运至apoA-I和HDL。它们的表达由肝X受体激活驱动（配体结合的LXR上调ABCA1和ABCG1的表达，分别促进FC向apoA-I和HDL的外流）。在动脉粥样硬化中，由于内皮渗漏和清道夫受体上调，胆固醇摄取增加，而胆固醇外流则下调。其次，CD36信号本身就会抑制细胞迁移。这一由CD36启动的信号级联抑制巨噬细胞迁移，并促进泡沫细胞形成。因此，负载了脂质又无法离开的细胞会不断积累。第三，下文所述的清除功能缺陷意味着，死亡的泡沫细胞无法被健康细胞替代。

胞葬作用（efferocytosis，即吞噬清除凋亡细胞）在这一过程中起核心作用。在早期病变中，募集至发育中动脉粥样硬化病变的单核来源巨噬细胞最初表现出高效的胞葬作用，并能调节炎症反应，而这些过程可以限制斑块进展。随着斑块增大，这种能力逐渐下降。巨噬细胞发生细胞重编程，胞葬能力随之降低，进而导致凋亡细胞发生凋亡后坏死并引发炎症。通常用于标记待清除死亡细胞的信号，例如被MerTK和MFG-E8识别的磷脂酰丝氨酸，在晚期病变中减少，因此凋亡细胞无法及时被清除（凋亡细胞通过平衡“吃我”信号（如被MFGE8和MerTK识别的磷脂酰丝氨酸）与“别吃我”信号（最主要是CD47）来调控自身的清除）。小鼠研究显示，MerTK缺失会增加凋亡细胞的积累和斑块坏死（坏死核心是巨噬细胞凋亡与这些凋亡细胞的吞噬清除（胞葬作用）缺陷共同作用的结果）。因此，胞葬作用失效的影响不仅仅是病变扩大：它还会使泡沫细胞转变为富含脂质的坏死核心，而坏死核心之后决定了斑块的易损性。

综合来看，募集、摄取和滞留这几个步骤形成了一个自我强化的循环。趋化因子招募更多单核细胞，清道夫受体使其负载胆固醇，外流和迁移功能受损使它们滞留原处，而胞葬作用缺陷则使它们在内膜中死亡。决定脂纹进展速度的，是这些过程之间的平衡，而非某一个单独的步骤。

平滑肌细胞表型转换与基质重塑

从收缩型细胞到合成型细胞

中膜平滑肌细胞（SMC）通常借助收缩性基因程序维持血管壁的张力和管径。在斑块中，到达内膜的细胞已丢失该基因程序的大部分。综述描述了一系列变化：去分化、迁移，在某些情况下还会转分化为其他细胞类型，这些变化似乎由血流改变和局部微环境驱动（该转换的特征是VSMC去分化、迁移，以及转分化为其他细胞类型；在动脉粥样硬化刺激下，VSMC会响应血流改变和微环境变化，下调收缩标志物并切换其表型）。

较早的模型把这一转换视为收缩型与合成型之间的简单两态转变。谱系追踪和单细胞测序使这一图景变得复杂。病变中SMC的后代表现出许多中间状态，包括巨噬细胞样、泡沫细胞样、间充质干细胞样、肌成纤维细胞样和骨软骨样表型（在动脉粥样硬化过程中，VSMC下调收缩标志物，同时呈现其他表型，包括巨噬细胞样、泡沫细胞、间充质干细胞样、肌成纤维细胞样和骨软骨样表型）。谱系研究还表明，斑块中的SMC由一小群奠基细胞扩增而来。多色追踪提示，VSMC对动脉粥样硬化斑块的贡献是寡克隆性的，即一个或极少数预先存在的VSMC产生了病变中的全部VSMC。一种增殖性、SCA1和VCAM1阳性的中间群体被认为是许多下游病变状态的来源（计算轨迹分析预测，与纤维帽相关的VSMC状态源自先前描述的、表达SCA1和VCAM1的可塑性中间VSMC群体）。

增殖、迁移与基质合成

进入内膜后，SMC增殖并分泌基质。它们的聚集并非一律具有保护作用。SMC可迁移进入纤维帽，可能起稳定斑块的作用；也可能在富含脂质的核心中聚集，进而加剧血管炎症（SMC可迁移至纤维帽，推测有助于稳定斑块，也可能在病变核心聚集，可能加速血管炎症）。纤维帽由SMC来源的细胞构成，这些细胞产生承受张力所需的纤维状胶原和弹性蛋白（纤维帽富含VSMC，其中许多表达典型的收缩型VSMC标志物，还含有纤维状胶原和弹性蛋白等细胞外基质成分）。一项近期单细胞研究发现了一种与纤维帽相关的状态，它同时表达收缩基因、基质基因和NOTCH3，并且似乎在纤维帽而非脂质核心中富集（一种疾病特异性VSMC状态，同时表达收缩基因、细胞外基质（ECM）成分（包括纤维状胶原和弹性蛋白）以及NOTCH3，这些与纤维帽的形成相关）。

纤维帽中SMC的数量是稳定性的实际决定因素。由多层SMC构成的较厚纤维帽斑块通常被认为较为稳定，而坏死核心大、纤维帽薄且SMC稀少的斑块则被视为易损（脂质含量较低、纤维帽由多层SMC构成且较厚的斑块通常被认为稳定，破裂风险和不良临床结局的风险较低；坏死核心较大、纤维帽较薄且SMC含量减少的斑块则被认为不稳定或易损）。帽部SMC也易于死亡：纤维帽变薄与SMC增殖减少和凋亡增加有关（纤维帽变薄是由于VSMC增殖减少和凋亡增加所致）。

蛋白酶介导的纤维帽降解

基质降解与基质合成相对应。斑块破裂最好理解为内膜细胞外基质的功能失效，而这种破坏必须由蛋白酶完成，其中最重要的是基质金属蛋白酶（MMP）（斑块破裂源于内膜细胞外基质（ECM）的净破坏，这必然由蛋白酶驱动）。MMP能够切割胶原、明胶和弹性蛋白，不同家族成员降解的底物各不相同（层次聚类中共表达的基质金属蛋白酶作用于多种底物，包括胶原（MMP1、MMP8和MMP13）、明胶（MMP9）、弹性蛋白（MMP12）和纤连蛋白（MMP7））。

MMP的作用取决于具体情境。在一项斑块易损性的小鼠研究中，MMP-9与更高的稳定性相关，而MMP-12则促进斑块失稳（在斑块易损性的小鼠模型中，MMP9与更高的斑块稳定性相关，MMP7减少了VSMC含量，MMP12则促进失稳）。MMP-2也体现了这种复杂性：它能使SMC在帽部聚集，从而增强稳定性，但其明胶降解活性又可能削弱基质（在动脉粥样硬化载脂蛋白E敲除小鼠中，发现MMP-2通过使VSMC聚集于纤维帽而增强斑块稳定性。然而，MMP-2催化结构域中的明胶结合位点使其能够降解包围动脉粥样硬化斑块的纤维帽细胞外基质中的明胶，从而促进斑块不稳定）。巨噬细胞是这些酶的重要来源。培养的人巨噬细胞被证明能以MMP依赖的方式分解斑块帽组织中的胶原，且该效应可被MMP抑制剂阻断（人单核细胞来源的巨噬细胞被证明可诱导人动脉粥样硬化斑块纤维帽中的胶原分解，并伴随细胞表达及酶谱证据显示的MMP活性；存在MMP抑制剂时未发现胶原分解的证据）。破裂往往发生在斑块的肩部，那里聚集着活跃的巨噬细胞（这些斑块的破裂主要发生在肩部，活跃的巨噬细胞在此聚集，并可能发生凋亡）。

转分化与谱系归属这一未解问题

本节争议最大的部分，是失去SMC标志物的SMC后代的命运。遗传追踪表明，一些SMC后代停止表达SMC标志物，并获得巨噬细胞样特征；在晚期斑块中，一部分SMC可转变为巨噬细胞样细胞或泡沫细胞（晚期动脉粥样硬化斑块中，这些细胞的一部分可分化为巨噬细胞样细胞或泡沫细胞。遗传谱系追踪研究表明，SMC的某些后代可能不再表达SMC标志物，并转变为巨噬细胞样细胞）。这种转变是否稳定尚有争议。一项双重重组酶研究发现，一部分由SMC分化而来的巨噬细胞样细胞在纤维帽中重新获得了SMC身份，并在斑块中分化为成纤维样细胞和周细胞（这些细胞中的一部分在纤维帽中重新获得SMC谱系，在斑块中分化为成纤维细胞和周细胞）。其他研究团队未得出相同结论，而且基于标志物的分类本身也并不完善。在人类病变中已观察到同时表达SMC和巨噬细胞标志物的细胞，这使得一个问题仍悬而未决：究竟是SMC获得了巨噬细胞特征，还是巨噬细胞获得了SMC特征（Andreeva等人报道，在人类动脉粥样硬化病变中存在同时表达SM α-肌动蛋白和巨噬细胞标志物CD68的细胞。尚不清楚的是，这些细胞是激活了巨噬细胞标志物的SMC，还是激活了SMC标志物的巨噬细胞？）。

由于这些不确定性，SMC对斑块中泡沫细胞、成骨软骨样细胞和炎性细胞的总体贡献仍有待界定。综述指出，与培养细胞相比，体内SMC转换的分子调控机制远未被充分了解（尽管对于培养细胞中控制SMC表型可塑性的因素和机制已有大量了解，但我们对体内控制SMC表型转换机制的认识远不完整）。因此，关于SMC一律具有保护作用、形成可保护核心免于破裂的帽层这一传统观点已经被修正，但在个体患者中，稳定性与失稳性SMC行为之间的平衡仍未解决。

病变中的适应性免疫与固有免疫反应

CD4+ T细胞亚群

病变中的T细胞包括多个CD4+亚群，它们对斑块的作用往往方向相反。随着调节性T细胞（Treg）数量减少，一种以辅助性T细胞1型（Th1）为主导、同时涉及Th17细胞、Th2细胞和B细胞的炎症性适应性反应随之发展。人体组织学研究支持Th1细胞的促动脉粥样硬化作用：晚期斑块中以Th1型CD4+ T细胞为主，而包括IL-4和IL-5在内的Th2型细胞因子则很少检出。这些细胞的募集似乎依赖于CXCR3介导的趋化因子信号。该亚群的主要效应分子是干扰素-γ（IFN-γ）。它通过抑制平滑肌细胞合成胶原蛋白而削弱纤维帽，同时使巨噬细胞和树突状细胞保持活化，从而维持Th1反应（IFN-γ募集血管平滑肌细胞以阻碍胶原合成；巨噬细胞和树突状细胞活性增强，支持致病性Th1反应）。

除标志性细胞因子IL-17A外，Th17细胞还分泌IL-17F、IL-22和IL-23，其功能尚不十分清楚。Th17细胞产生的IL-17可促进动脉粥样硬化，但只有少数研究报道它还能稳定斑块。对其稳定作用的一种推测解释是：IL-17A促进胶原合成，而IFN-γ则抑制胶原合成。IL-1、IL-6和IL-23有利于Th17细胞分化，而这三者均已知在动脉粥样硬化病变中表达。在斑块中，各亚群之间的界限并不固定。相当一部分FOXP3+ T细胞同时表达Th17转录因子RORγt或Th1因子T-bet。一篇近期综述指出，斑块微环境可能促使Treg变得不稳定并呈现Th17样特征（斑块内的炎症环境会主动促进Treg失稳和Th17分化）。

调节性T细胞与免疫耐受

调节性T细胞是这一反应的主要制动因素。它们抑制Th1和Th17介导的促炎反应，并降低树突状细胞的抗原呈递功能。它们是免疫系统维持对自身抗原耐受的机制之一。然而，在斑块中，调节性T细胞数量减少，其功能也可能受损。实验研究表明，诱导耐受（例如通过口服或黏膜途径）可能会增强这一保护性机制（诱导口服和黏膜耐受可能预防动脉粥样硬化）。关于Th2细胞和Th17细胞作用的部分证据仍存在争议：Th2和Th17细胞在动脉粥样硬化发生中的作用仍有待讨论。

B细胞与抗体

B细胞的作用具有双重性，取决于其亚群。针对LDL上的氧化特异性表位以及针对凋亡细胞残片的抗体，是这一作用的核心。天然抗体，尤其是那些针对修饰脂蛋白和细胞碎片中大量存在的氧化表位的抗体，是动脉粥样硬化的一个显著特征。B1a细胞和边缘区B细胞产生的天然IgM可中和这些信号：包括B-1细胞和边缘区B细胞在内的固有B细胞，通过产生针对氧化特异性表位的IgM而发挥抗动脉粥样硬化作用。结合氧化LDL的IgM还能阻断其被巨噬细胞清道夫受体摄取，从而限制泡沫细胞的形成（IgM与氧化LDL结合，从而减少其与单核细胞和巨噬细胞上清道夫受体的结合；促炎细胞因子分泌和泡沫细胞形成随之减少）。在人群中，已有报道称OSE特异性IgM水平与动脉粥样硬化负担及心血管结局呈负相关。相比之下，大多数实验证据支持B2细胞的促动脉粥样硬化作用，而针对氧化LDL的IgG抗体与血管风险的关联则不一致。总体而言，小鼠研究的结果仍不一致：B细胞在动脉粥样硬化中的可能作用已在实验模型中得到广泛研究，但结果并不一致。

细胞因子网络

细胞因子将固有免疫与适应性免疫两条通路联系起来。包括IL-1β、IL-6、IL-8、IL-12、TNF-α和干扰素-γ在内的促炎细胞因子，在维持内膜炎症环境中起关键作用。它们的效应相互重叠。IL-18可诱导GM-CSF、TNF-α、IL-1β、IL-6等细胞因子以及趋化因子IL-8的产生，而IFN-γ激活巨噬细胞后，会促使其产生其他促炎细胞因子，如TNF-α和IL-6，以及氧自由基和金属蛋白酶。IL-6是一个尤为重要的例子。血管平滑肌细胞对IL-6的产生有显著贡献；在小鼠中，给ApoE缺陷小鼠注射IL-6会增加斑块负荷，但不改变胆固醇水平。不过，IL-6缺陷模型的结果并不一致。在其他细胞因子中，TNF可上调黏附分子（ICAM-1、VCAM-1）和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）的表达，而IL-10和TGF-β通常被认为具有抗动脉粥样硬化作用（抗动脉粥样硬化的因子包括IL-1ra、IL-9、IL-10和IL-11，促动脉粥样硬化的因子包括IL-1、IL-2、IL-6和IL-18）。

固有免疫与适应性免疫的相互作用

固有免疫与适应性免疫在病变中紧密相连。适应性反应针对多种潜在抗原而发生，这些抗原由抗原呈递细胞（尤其是树突状细胞）呈递给效应T淋巴细胞。固有识别同样重要：氧化特异性表位可作为危险信号，被固有免疫的模式识别受体识别，这些受体包括清道夫受体、固有效应蛋白以及天然IgM抗体。因此，促动脉粥样硬化的Th1通路由固有免疫细胞提供持续驱动，而具有保护作用的天然IgM反应则由类固有B细胞驱动。目前的证据倾向于认为，决定病变是进展还是趋于稳定的，是效应臂与调节臂之间的平衡，而非某一种特定细胞类型。

细胞死亡、衰老与坏死核心

细胞死亡决定了病变如何从相对静止的沉积物转变为危险的斑块。凋亡的巨噬细胞和平滑肌细胞在大多数组织中通常会被迅速清除，但在病变的动脉壁中，这种清除过程失效了。问题出在凋亡细胞清除作用上，即吞噬细胞识别并吞噬濒死细胞的过程。尽管在几乎所有其他组织中，凋亡细胞都能被迅速清除，但在患病血管中，其清除明显受损。新的证据表明，这一现象是由凋亡细胞清除作用的缺陷引起的。随着斑块进展，未被清除的细胞会发生继发性坏死，形成具有高度炎症性的"坏死核心"。一些学者认为，决定性的问题在于清除能力而非细胞死亡的速率，因为高效的吞噬细胞通常能跟上凋亡的速度（凋亡细胞清除作用的效率很高，因此斑块中过度的凋亡不太可能是坏死的主要原因）。

清除功能缺陷的机制

多个分子环节促成了这一失效。能够结合濒死细胞的表面受体丢失或发生改变。一项研究表明，MerTK受体的裂解是动脉粥样硬化病变中坏死核心形成的一个致病因素。随着病变增大，斑块中的巨噬细胞也会发生重编程，其凋亡细胞清除能力下降，导致凋亡细胞在凋亡后发生坏死，并引发炎症。

这些后果不仅限于坏死核心的大小。凋亡细胞清除作用通常有助于巨噬细胞输出胆固醇：凋亡细胞表面外翻的磷脂酰丝氨酸会上调巨噬细胞中ABCA1的表达，从而促进胆固醇向ApoA1的外流，而坏死细胞则不会引发这一反应。因此，清除功能受损也会维持泡沫细胞的积累。坏死核心本身也是有害的：它会激活病变中有害的炎症过程，是破坏组织的蛋白酶和促凝血分子的来源，并对覆盖其上的纤维帽施加物理应力。

内质网应激与未折叠蛋白反应

内质网（ER）是分泌蛋白和膜蛋白折叠的场所，而在病变细胞中，其折叠能力会被超负荷。错误折叠蛋白的积累会激活未折叠蛋白反应（UPR）：内质网腔内错误折叠蛋白的积累使BiP/GRP78从三种传感器PERK、IRE1和ATF6上解离，从而启动信号级联反应。UPR最初具有保护作用，但当其持续时间过长时，就会转变为促进细胞死亡。在病变细胞中，尤其是晚期病变的巨噬细胞和内皮细胞中，UPR处于慢性激活状态，其驱动因素包括氧化应激、氧化甾醇，以及细胞内高水平的胆固醇和饱和脂肪酸。通过转录因子CHOP的持续信号传导是导致凋亡的主要途径，并且在人类动脉粥样硬化病变和ApoE缺陷小鼠中均已证实存在CHOP表达增强伴随的凋亡。由于内质网应激单独可能不足以致死，因此有人提出了"双打击"模型：第二个信号（如模式识别受体配体）促使承受应激的巨噬细胞走向死亡（病变巨噬细胞中的内质网应激可能由低剂量的应激因子诱导，进而引发巨噬细胞凋亡）。内质网中的氧化性蛋白质折叠还会产生活性氧，加重细胞的氧化负荷（氧化性蛋白质折叠与活性氧生成增加有关，后者可能导致广泛的氧化应激和细胞凋亡）。线粒体氧化损伤，包括膜损伤以及线粒体DNA和细胞色素c释放到胞质中，进一步强化了同样的死亡通路以及随之而来的炎症信号。

细胞衰老与分泌表型

衰老细胞是另一个有害来源。它们永久停止分裂，但仍保持代谢活性。来自斑块的衰老细胞不增殖，p16INK4A、p53和p21过表达，衰老相关β-半乳糖苷酶活性升高。它们最重要的作用是衰老相关分泌表型（SASP），即衰老细胞分泌大量炎性细胞因子、趋化因子和基质降解蛋白酶。

衰老可发生于多种血管细胞类型。衰老的平滑肌细胞通过SASP促进斑块钙化和坏死核心扩大。衰老的内皮细胞表现出基质金属蛋白酶的升高，而该酶是SASP的关键组成成分，它会降解纤维帽的细胞外基质，促成易损斑块的表型。衰老的巨噬细胞也会削弱清除系统：衰老细胞的负担营造了一种环境，使巨噬细胞无法有效清除血管壁中的胆固醇。SASP的活性具有情境依赖性：在急性激活时具有有益作用，而在长期持续时则产生有害后果。

下游结局：消退、钙化与渗漏

濒死细胞及其碎片为若干晚期特征奠定了基础。降脂治疗可减少新脂质的供应，并使部分病变消退，但如果坏死核心中的凋亡细胞清除缺陷未能解决，可逆转的程度就会受到限制；病变消退的程度在争议部分further讨论。钙化通常始于与死亡细胞碎片及平滑肌细胞基质小泡相关的过程，其形式从微钙化到大片钙化板不等，它们产生的力学效应也有所不同（参见形态学部分）。濒死细胞和慢性炎症还会刺激来自滋养血管的脆弱新生血管生长，其渗漏会导致斑块内出血，这是进一步细胞死亡和病变扩展的重要来源。

新兴的全身性与分子调节因素

近年来发现的若干影响因素，要么从动脉壁之外发挥作用，要么通过细胞内信号网络起作用。其中一些是全身性的，例如血细胞突变和肠道来源的代谢物；另一些作用于病变细胞内部，例如固有免疫感应通路和非编码RNA。关于其机制的证据大多来自小鼠模型，它们与人类疾病的相关性仍在检验之中。

不确定潜能的克隆性造血（CHIP）指血液干细胞获得了一个体细胞突变，其子代随后扩增，但并未达到可诊断的血液癌症标准。最常涉及的基因包括DNMT3A、TET2、ASXL1和JAK2。在2017年的一项人群队列研究中，DNMT3A、TET2或ASXL1突变的携带者发生冠心病的风险约为对照者的1.7至2.0倍，而JAK2 V617F突变与约12倍的风险相关。在早发病例对照队列中，携带CHIP的人发生心肌梗死的风险也高出四倍。实验研究支持其因果作用：接受TET2缺陷的造血细胞移植的小鼠形成的斑块更大，其TET2缺陷的巨噬细胞会通过NLRP3炎性小体分泌更多的白细胞介素-1β。与对照动物相比，NLRP3抑制剂在这些动物中的保护作用更强。JAK2突变的巨噬细胞则会激活AIM2炎性小体，并表现出DNA复制应激。在临床上，尚无任何疗法被证实能专门降低CHIP患者的心血管风险。因此，许多临床医生会根据克隆的大小和驱动基因来决定降低LDL胆固醇的强度。

多条细胞内信号通路影响病变的生物学特性，但其作用取决于细胞类型、疾病阶段和具体环境，因此既可能起保护作用，也可能起有害作用。转化生长因子-β（TGF-β）促进平滑肌细胞分化和胶原合成，有助于维持纤维帽，但它也可能驱动纤维化和钙化。丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）级联反应，包括ERK、p38和JNK，可被氧化型LDL和细胞因子激活，并促使黏附分子表达增加以及炎症基因转录增强。PI3K/Akt/mTOR轴调控脂质摄取、细胞增殖和自噬。其在巨噬细胞中的激活与死亡细胞清除能力受损及坏死核心的增长有关，而在动物研究中抑制mTOR可减少病变。JAK-STAT信号转导白细胞介素-6和干扰素-γ的信号，STAT1通常被认为具有促动脉粥样硬化作用，而STAT3的作用则不太明确。JAK抑制剂正在研究之中，部分原因在于其对这些细胞因子通路的影响。

cGAS-STING通路已成为连接细胞损伤与炎症的固有免疫传感器。胞质DNA，包括应激或濒死细胞释放的线粒体DNA，可激活cGAS，cGAS产生第二信使并与STING结合。随后STING通过TBK1、IRF3和NF-κB发出信号，诱导TNF-α、CCL2和I型干扰素等细胞因子的产生。在动脉粥样硬化小鼠中，巨噬细胞会积累受损的DNA，并表现出STING表达增加。基因敲除STING或药理学抑制STING，可减少斑块中巨噬细胞的聚集和炎症反应。氧化型LDL可在巨噬细胞中触发线粒体DNA释放，而高血压、糖尿病和吸烟等部分危险因素可能增强这一通路。除STING之外，巨噬细胞免疫代谢也是活跃的研究领域。氧化脂质和细胞因子会重编程巨噬细胞的能量代谢，改变糖酵解、线粒体呼吸以及信号代谢物的产生。这些变化影响巨噬细胞最终趋向促炎状态还是消退炎症。病变细胞中活性氧产生的氧化性DNA损伤也被认为参与了这一炎症循环，但其确切的因果权重仍不确定。

肠道微生物群通过其代谢物影响动脉粥样硬化。研究最充分的例子是氧化三甲胺（TMAO）。肠道细菌将膳食中的胆碱、磷脂酰胆碱、肉碱和甜菜碱转化为三甲胺，再由肝脏氧化为TMAO。在许多研究中，循环中的TMAO水平与心血管风险相关，并有报道称TMAO可促进内皮功能障碍、巨噬细胞泡沫细胞形成、NLRP3炎性小体激活以及血小板高反应性。然而，也有研究发现TMAO浓度与病变进展之间没有关联，TMAO究竟是致病的因果驱动因素，还是饮食和肾功能的标志物，目前仍不清楚。其他微生物产物，如短链脂肪酸以及能够穿过肠屏障移位的细菌成分，也正在被研究。

非编码RNA和表观遗传修饰构成了另一层调控。microRNA（miRNA）可微调内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞中的基因表达。例如，miR-33可抑制ABCA1等胆固醇外排相关基因，而内皮miRNA则影响血管炎症。一些循环miRNA被提议作为生物标志物。近期综述报道了与TMAO相关的miRNA网络，包括miR-21-5p、miR-126和miR-17/92基因簇。表观遗传调控（包括DNA甲基化和组蛋白修饰）可改变单核细胞和血管细胞中炎症基因的表达，而且其中一些改变在危险因素得到干预后似乎仍会持续存在。这些表观遗传标记究竟是病变发生的原因还是结果，仍在研究之中。

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斑块形态、钙化与分类

组织病理学分类

最早的正式分类方案由世界卫生组织于1958年提出，描述了从脂纹经由粥瘤和纤维斑块发展到复杂病变的序列。20世纪90年代中期，美国心脏协会（AHA）基于组织学以及Stary及其同事的工作，推荐了一种新的形态学分类，包含六种病变类型（后扩展为罗马数字I至VIII型）。Virmani及其同事随后提出了一个更为简化的体系，重点关注纤维帽的状态。他们在2000年提出的方案识别出七类病变，包括内膜黄瘤、病理性内膜增厚、薄帽纤维粥瘤、钙化结节和纤维钙化斑块。一个修订后的框架还去掉了AHA分类中的V型和VI型，因为这两类无法涵盖冠状动脉血栓形成的三条不同途径：破裂、侵蚀和钙化结节。Stary本人强调，病变进展不一定沿单一方向发生，也不一定严格按顺序进行，因此这些类别描述的是状态，而非固定的阶段。

早期、中期与晚期病变

早期病变主要由充满脂质的泡沫细胞构成。I型病变含有孤立的巨噬细胞及巨噬细胞来源的泡沫细胞；脂纹（II型）则表现为更多层的泡沫细胞和细胞内脂质，且不明显向管腔突出。中期病变会增加更多炎症细胞和细胞外脂质沉积。第一个晚期阶段是粥瘤，此时形成了融合的脂质核心，但没有可辨识的纤维帽。纤维粥瘤是临床上最为重要的类别，其特征是富含脂质的坏死核心被富含胶原的纤维组织包裹。此类病变可导致管腔明显狭窄，并易发生表面破损、血栓形成和钙化。以钙质为主或以少量脂质的纤维组织为主的病变，则构成钙化型和纤维化型的终末期类别。

微钙化与大钙化

钙沉积通常按大小划分：微钙化和大钙化分别以小于50 μm和不小于50 μm的结节为标准，但目前并无通用的统一标准。微钙化始于羟基磷灰石的微小晶体，这些晶体随后融合成有组织的区域。一般认为，它们是对强烈坏死性炎症的愈合反应，并且始终与致病性和不稳定斑块的表型相关。从生物力学角度看，微钙化会使纤维帽中的应力集中。在一项微型CT研究中，存在微钙化时，峰值周向应力从210 kPa升至396 kPa，而300 kPa被认为是破裂的最低阈值。相比之下，致密的大钙化形成片状结构，使斑块趋于稳定，实际上将坏死核心与管腔隔开。这一矛盾现象解释了为何长期以来似乎能预测危害的冠状动脉钙化积分，如今需要更细致地加以解读。一些生物力学研究仍提示，大块钙化本身可能会增加应力，因此这一争论尚未完全平息。临床上，常规CT无法分辨微钙化，而18F-NaF PET/CT成像则可以区分大钙化区域与微钙化区域。

新生血管形成与斑块内出血

随着斑块增厚，由于巨噬细胞耗氧量高，组织逐渐缺氧，这促使促血管生成因子（如血管内皮生长因子，VEGF）上调，从而引发斑块内新生血管形成。这些新生血管主要由外膜滋养血管长出，将炎症细胞和脂蛋白带入病变部位，从而加剧脂质和炎症环境。新生血管在结构上是异常的，表现为形态紊乱、基底膜和周细胞缺失以及血管壁通透性异常。由于其结构脆弱，它们被认为是斑块内出血的主要原因。出血会促进斑块生长和失稳，并被视为斑块内出血及斑块破裂的独立预测因素。因此，对滋养血管进行成像正被探索作为易损性的早期标志物。尸检研究早已发现，易破裂的斑块具有纤维帽薄、脂质含量高、炎症细胞数量增多以及外膜和内膜广泛新生血管形成等特点。

斑块不稳定、破裂与血栓形成

动脉粥样硬化中的大多数缺血事件，并非因为病变逐渐使管腔变窄，而是因为斑块突然发生改变并引发血栓。易损斑块的概念主要由 Renu Virmani 及其同事通过病理学研究提出，用来描述容易发生此类改变的病变。最明确的类型是薄帽纤维粥样瘤（TCFA）：其纤维帽厚度不到 65 µm，覆盖在大而富含脂质的坏死核心之上，伴有密集的巨噬细胞浸润、相对较少的平滑肌细胞，并且常见正性（向外）血管重塑。TCFA 通常不会造成严重狭窄；在尸检系列中，它们最常见于直径狭窄不到 50% 的病变中。由于大多数心肌梗死发生于这类中度病变，仅凭管腔狭窄程度只能识别出其中一小部分有急性事件风险的患者。

纤维帽厚度是破裂风险的重要决定因素。一项纳入 502 例罪犯病变患者的光学相干断层扫描研究显示，纤维帽厚度在 65 µm 及以下的病变，发生破裂和血栓形成的几率明显高于厚度超过 80 µm 的病变；厚度在 65 至 80 µm 之间的病变风险居中。坏死核心也会加重这一问题：其中的组织因子、氧化脂质和细胞碎片一旦暴露于血液，便具有强烈的促血栓形成作用。

破裂与糜烂

急性冠状动脉血栓形成主要有两种病理基础。在斑块破裂中，薄的纤维帽撕裂，血液与坏死核心及其炎性、富含脂质的物质接触。纤维帽通常有大量巨噬细胞和 T 淋巴细胞浸润，病变中常伴有钙化。在斑块糜烂中，内皮在纤维性或富含蛋白聚糖的斑块表面丧失，且没有脂质核心与管腔相通。糜烂病变中巨噬细胞和 T 细胞较少，几乎没有或没有脂质核心，血栓附近可见成簇的平滑肌细胞，钙化也较少见。第三种机制是钙化结节表面形成血栓，仅占少数病例。

这些机制的相对发生频率因研究系列和研究人群而异。20 世纪 90 年代的早期尸检研究发现，约 45–65% 的心源性猝死由斑块破裂引起，其余为糜烂。近期对尸检数据的一项综述给出的比例约为：破裂 55–65%，糜烂 30–35%，钙化结节 2–7%。糜烂在年轻患者中更常见，尤其是绝经前女性和 50 岁以下人群，并且与吸烟的关联更强。糜烂相关事件也更often 表现为非 ST 段抬高型综合征，病变通常体积较小，脂质负荷较低，狭窄程度也较轻。

组织因子、血小板与血栓形成

血栓的形成取决于受损表面暴露的物质。斑块破裂会暴露来自巨噬细胞和泡沫细胞的组织因子，从而激活凝血级联反应，形成富含纤维蛋白、含红细胞的“红色”血栓。纤维状胶原和其他内皮下基质成分也能通过特定受体激活血小板，增加富血小板成分。破裂斑块上的血栓比糜烂斑块上的血栓含有更多纤维蛋白和组织因子；而糜烂通常形成富含血小板的“白色”血栓，更容易远端栓塞。尸检比较显示，糜烂病例中斑块物质发生栓塞的比例明显高于破裂病例。随后，血小板活化、聚集以及局部升高的凝血酶使血凝块趋于稳固。管腔未完全闭塞的血栓可能随之愈合，而完全闭塞的血栓则会导致全层缺血。

从管腔狭窄到缺血事件

临床后果取决于管腔阻塞的程度以及血栓是否完全闭塞。完全阻塞冠状动脉的血栓通常导致 ST 段抬高型心肌梗死，而部分闭塞的血栓，或栓入微循环的血栓，则更常与非 ST 段抬高型急性冠脉综合征相关。尸检证实为破裂的部位，平均管腔狭窄程度很高（约 78%），糜烂部位的狭窄程度则略轻（约 70%），因此仅凭狭窄程度无法区分这两种机制。颈动脉或颅内动脉的类似过程可导致血栓栓塞性缺血性卒中，而在外周血管中则可引起急性肢体缺血。这些概念同样指导着血运重建的决策以及抗血小板和抗凝治疗，这些治疗针对的是疾病中的血栓性成分，而非单纯的狭窄成分。

临床表现与器官特异性疾病

动脉粥样硬化往往多年无症状。通常只有当病变明显狭窄动脉，或出现血栓形成、栓塞、动脉瘤扩大等并发症时，症状才会出现。许多人是在心肌梗死或中风后才第一次得知自己患有此病。出现何种症状主要取决于受累的血管床，因此同一病理过程可能表现为胸痛、腿痛、短暂性神经功能缺损，或肾功能缓慢下降。

冠状动脉疾病

冠状动脉的粥样硬化会引起一组被归为冠心病的临床综合征。斑块使冠状动脉狭窄超过一半时，往往导致可预测的、劳力诱发的稳定型心绞痛；而狭窄程度较轻但不稳定的斑块则更容易不可预测地破裂。斑块破裂是导致急性冠状动脉血栓形成、进而引发心肌梗死的最常见机制，且与致死性事件尤其相关。斑块糜烂是指内皮表面丧失而纤维帽并未破裂，约占急性冠脉综合征的三分之一，以及非ST段抬高型心肌梗死的约三分之二。急性冠脉综合征表现为心绞痛、呼吸困难、恶心、出汗、心律失常，严重时可出现休克和心源性猝死。颈动脉斑块的成分与之相似，但通常通过严重狭窄或闭塞，或脱落富含血小板的栓子而造成危害。

脑血管疾病

颈动脉和颅内斑块可导致中风和短暂性脑缺血发作（TIA）。TIA的定义是快速出现的神经功能缺损或单眼视力丧失，并在24小时内恢复；缺血性中风则是缺损持续超过24小时，且影像学检查未见出血。突发的一侧肢体无力或麻木、言语障碍和视力丧失是典型的警示症状。许多颈动脉疾病患者是在发生TIA或中风后才被发现的，而非因早期症状就诊。比较TIA患者与中风患者斑块的影像学研究，考察了斑块内出血、富含脂质的坏死核心和钙化，而诊断性检查越来越多地致力于识别这些特征。

外周动脉疾病、肠系膜缺血和肾动脉狭窄

在外周动脉疾病（PAD）中，肢体动脉狭窄最常引起间歇性跛行，即行走时小腿、大腿或臀部出现疼痛或痉挛，休息后缓解。在晚期病例中，会出现静息痛、不愈合的溃疡和坏疽，这一表现称为慢性肢体威胁性缺血。许多外周动脉疾病患者症状很少或没有，踝臂指数通常是首选的检查。

当粥样硬化使腹腔干、肠系膜上动脉或肠系膜下动脉狭窄时，就会发生肠系膜缺血。其典型表现是餐后腹痛，可导致患者回避进食并体重下降。内脏动脉狭窄的多数患者，直到大部分内脏循环受损之前都没有症状。

肾动脉狭窄会减少肾脏灌注并激活肾素系统，导致难以控制的高血压。随着时间推移，它可能降低肾功能，并促进慢性肾脏病的发生。在约55岁以上的人群中，肾动脉狭窄可能进展为肾衰竭或恶性高血压。体格检查时听到的腹部杂音可能是早期线索。并非所有病例都由粥样硬化引起，动脉发育不良和血栓栓塞也是其他可能的病因。

主动脉瘤

粥样硬化是腹主动脉瘤（AAA）公认的促成因素，但动脉瘤也可由结缔组织疾病、感染、外伤和夹层引起。动脉瘤壁可见巨噬细胞和淋巴细胞浸润，粥样硬化改变常与这些炎症特征并存。腹主动脉瘤通常无症状，主要危险在于病变段扩大后破裂。历史病例系列报道显示，破裂后的死亡率非常高。

与慢性肾脏病的关联

粥样硬化与慢性肾脏病（CKD）之间的关系是双向的。慢性肾脏病在许多国家影响约10%至20%的成年人，是心血管疾病公认的独立危险因素，多达一半的慢性肾脏病患者死于心血管疾病。即使不存在传统危险因素，肾功能下降也会改变内皮和血管壁。一项对297名接受经食管超声心动图检查患者的研究显示，慢性肾脏病与胸主动脉复杂斑块的较高发生率相关。队列研究和全国性数据同样显示，慢性肾脏病，尤其是晚期慢性肾脏病，与腹主动脉瘤的较高风险相关。有研究提出，包括MMP-2和MMP-9在内的基质金属蛋白酶等共同通路，可能同时驱动主动脉扩张和肾纤维化。

诊断、影像学检查与风险评估

动脉粥样硬化通常是间接发现的。斑块往往在数十年间不出现任何症状，因此临床医生会综合使用三类工具：反映暴露程度的血液指标、显示病变的影像学检查，以及指导治疗的风险方程。对于无症状者，没有任何单一检查能够确立诊断；而其并发症（如冠状动脉疾病）的诊断，则依赖症状、心电图、心肌损伤生物标志物以及解剖学影像检查。

实验室评估

标准血脂检查包括总胆固醇、LDL胆固醇（LDL-C）、HDL胆固醇和甘油三酯。LDL-C通常通过Friedewald公式计算，但该公式在甘油三酯水平较高时会变得不可靠，此时需要改用直接测定法或较新的估算方法。载脂蛋白B和非HDL胆固醇的报告日益普遍，因为它们更能反映致动脉粥样硬化颗粒的数量，而非其所含胆固醇的量。

脂蛋白(a)是一种类似LDL的颗粒，其上额外附着了载脂蛋白(a)。Lp(a)水平主要由遗传因素决定。与传统胆固醇指标不同，生活方式的改变对Lp(a)水平影响很小，且其水平在一生中相对稳定。125 nmol/L或以上通常被视为高风险，2026年由11个主要心脏及医学组织发布的胆固醇指南建议所有成年人至少测定一次。然而，在严重急性期疾病、绝经后激素替代治疗、甲状腺功能亢进和肝病等情况下，Lp(a)水平会降低，这使解读变得复杂。"一生一次"的筛查策略也存在争议：一项纵向队列研究发现，Lp(a)在中期存在显著波动，其作者认为该建议应当重新审视。

全身性炎症通过高敏C反应蛋白进行评估。它是一种非特异性的生物标志物，用于反映炎症，通常在患者无急性疾病时检测。血糖状态则通过葡萄糖和糖化血红蛋白（HbA1c）来判断，因为糖尿病会显著增加风险。LDL-C明显升高时，也应考虑评估是否为家族性高胆固醇血症。

无创影像学检查

冠状动脉钙化积分（CAC）利用X射线计算机断层成像定量测定冠状动脉中的钙含量，通常以Agatston评分表示。按Agatston评分测得的CAC是动脉粥样硬化性心血管疾病事件的有力预测指标，其主要价值在于优化风险分层。其阴性预测值较高，能够较好地排除有临床意义的动脉粥样硬化性心血管疾病。然而，评分为0并不意味着此人永久属于低风险人群，仍需每5至10年定期复查。反之，评分升高可能将中危人群重新归类为高危人群，从而有理由进行预防性用药。

冠状动脉CT血管造影（CCTA）可显示管腔狭窄，在较新的设备中还能显示斑块成分。对于稳定性胸痛的指南建议，在进行冠状动脉CT血管造影等心脏影像检查之前，应先进行预测验前概率分层。颈动脉和外周动脉的超声成像可测量血管壁厚度和斑块，并可与踝臂指数联合使用；现行指南认为踝臂指数的预测价值与C反应蛋白和冠状动脉钙化积分相当。包括黑血血管壁成像在内的磁共振成像能够对颈动脉和主动脉斑块进行特征分析，识别富含脂质的核心和斑块内出血，但目前主要用于科研和专科场景。

有创评估与分子影像

血管内超声（IVUS）使用导管前端的换能器测量冠状动脉某一节段的斑块负荷和血管重塑。光学相干断层成像（OCT）利用近红外光，分辨率高得多，可以测量纤维帽厚度；厚度小于约65 μm的纤维帽定义为薄帽纤维粥样瘤，这一特征与易破裂病变相关。两种方法均为有创检查，主要用于科研、介入操作指导以及部分特定的临床决策。

分子影像旨在检测生物学活性，而非解剖结构。使用18F-氟代脱氧葡萄糖（FDG）的正电子发射断层成像主要反映斑块巨噬细胞对示踪剂的摄取，因而可反映炎症，其次还受其他常驻细胞类型的少量影响。FDG摄取可用于识别临床事件风险最高的患者，并在抗动脉粥样硬化治疗的临床试验中作为替代终点。其主要局限在于冠状动脉成像：心肌本底摄取通常远高于斑块本身产生的信号。18F-氟化钠（18F-NaF）PET可检测微钙化，部分研究报告其在检测致动脉粥样硬化改变方面比FDG-PET更为敏感；此外，68Ga-DOTATATE等替代示踪剂也正被用于冠状动脉成像的研究。

风险计算器及其局限

人群风险方程包括Framingham风险评分、合并队列方程、SCORE2以及较新的PREVENT方程，它们根据年龄、性别、血压、血脂、血糖、吸烟及其他变量估算十年内的事件概率。其区分能力为中等水平。针对无症状人群的风险预测模型有多种，但系统综述普遍认为其实用价值有限。在一项验证研究中，加入CAC后C统计量由约0.7提高到约0.8；在一项前瞻性队列中，单独使用SCORE2时C指数为0.61，加入CAC后升至0.75。

这些方法存在若干局限。校准效果因族群、国家和时间而异，在一个人群中推导出的方程用于另一人群时可能高估或低估风险。由于大多数事件发生在被归为低危或中危的人群中，个体所属的风险类别只能概率性地预测未来事件。风险阈值也取决于所采用的指南，因此同一个人在不同体系下可能会得到不同的处理。最后，风险评分只是某一时点的快照；随着年龄、血压和血脂的变化，需要重复评估。

预防与治疗

动脉粥样硬化的治疗从两个方面着手：延缓病变的形成和进展，以及预防斑块引起的血栓形成和缺血事件。大部分证据涉及前一方面，其中降低循环脂蛋白的证据最为有力。抗炎策略和血运重建则在较窄的适应证下进行试验或应用。

降脂治疗

他汀类药物通过抑制HMG-CoA还原酶，仍是治疗的基础。他汀可使LDL-C水平降低35%–60%。其降脂效果会因胆固醇代谢的代偿性改变而部分抵消，包括肠道吸收增加，这也是联合用药的原因之一。依泽替米贝通过NPC1L1转运蛋白阻断肠道对胆固醇的吸收。在IMPROVE-IT试验中，在辛伐他汀的基础上加用依泽替米贝，使LDL胆固醇降至54 mg/dL，而单用他汀组为69 mg/dL。联合治疗明确降低了心血管事件，且这一获益在糖尿病患者以及既往接受过搭桥手术的患者中同样存在。

PCSK9抑制剂是一类单克隆抗体，可阻断PCSK9蛋白，该蛋白通常促进肝脏LDL受体的降解。大型3期试验显示，依洛尤单抗和阿利西尤单抗在加用标准他汀治疗或单独使用时，均可使LDL胆固醇平均降低约60%。在FOURIER试验中，依洛尤单抗使LDL胆固醇降至30 mg/dL，而单用他汀组为90 mg/dL。对LDL水平达到55 mg/dL以下的试验进行汇总分析，尚未发现会使进一步降低变得有害的阈值，这一问题在指南讨论中仍有争议。

因克西兰是一种小干扰RNA，可沉默肝脏中PCSK9的合成，因此以注射方式给药，开始治疗后每年只需两次剂量。在ORION-10和ORION-11的合并分析中，每半年一次的因克西兰（第1天和第90天给予初始剂量后）使第510天相对基线的、经安慰剂校正的LDL-C平均降低51.5%。其心血管结局试验ORION-4尚未公布结果；注册信息显示其主要完成时间预计为2026年。在VICTORION-Challenge试验中，因克西兰比贝派维酸使LDL降幅更大，且达到LDL-C目标的比例更高［78.2% 对 20.3%］。

贝派维酸抑制ATP柠檬酸裂解酶，该酶位于胆固醇合成的上游，主要针对无法服用他汀的患者。在CLEAR Outcomes试验中，中位随访40.6个月期间，贝派维酸治疗显著降低了主要不良心血管事件的风险，但其降低LDL的作用较小，相对安慰剂使低密度脂蛋白胆固醇降低30.2 mg/dL（21.3%）。其不良反应包括痛风和胆结石发生率较高。

血压、血糖及其他危险因素

控制血压、戒烟、减重和控制血糖是预防的核心，因为每一项都作用于推动病变生长的同一血管壁过程。在高血压成人的试验中，强化收缩压目标降低了心血管事件的发生；钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂和GLP-1受体激动剂则降低了2型糖尿病患者的主要心血管事件。抗栓治疗需根据临床情况而定。心肌梗死后通常使用阿司匹林；急性冠脉综合征和支架置入术后，常使用P2Y12抑制剂进行双联抗血小板治疗，通常持续数月。在稳定型冠心病或外周动脉疾病中，在阿司匹林基础上加用低剂量利伐沙班，可在COMPASS试验中减少事件，但会增加出血。由于出血风险抵消了获益，对老年人进行一级预防时常规使用阿司匹林已不再被普遍推荐。

抗炎治疗策略

对炎症假说最有力的临床检验是CANTOS试验。该试验将10,061名既往心肌梗死且高敏C反应蛋白高于2 mg/L的患者随机分配至卡那单抗组，卡那单抗是一种抗白细胞介素-1β的单克隆抗体。以每3个月150 mg的剂量，针对白细胞介素-1β固有免疫通路进行抗炎治疗，复发心血管事件的发生率显著低于安慰剂组，且这一效果与降脂无关。获益幅度有限，卡那单抗还与致命性感染的小幅但具有统计学意义的风险相关，全因死亡率则无显著差异。卡那单抗尚未因此适应证进入常规临床应用。秋水仙碱是一种低成本的抗炎药，已以每日0.5 mg的剂量进行试验；在冠心病患者中，每日0.5 mg秋水仙碱可在他汀治疗的基础上稳定地降低hs-CRP。相比之下，同期进行的甲氨蝶呤CIRT试验未能降低心血管事件。因此，抗炎治疗的证据喜忧参半，且因药物而异。

血运重建

血运重建可缓解限制血流的狭窄，但不能阻止潜在疾病的进展，因此始终需与药物治疗联合应用。药物洗脱支架经皮冠状动脉介入治疗用于急性冠脉综合征，以及引起症状或有明确缺血证据的稳定型病变。冠状动脉旁路移植术通常优先用于左主干病变和多支血管病变，尤其是糖尿病患者；FREEDOM试验发现，与支架置入相比，手术可降低死亡、心肌梗死和卒中的发生率。对于有症状的重度颈动脉狭窄，可考虑颈动脉内膜切除术或支架置入；对于威胁肢体的外周缺血，则采用血管腔内治疗或旁路手术。

研究的历史发展

到十九世纪，病理学家已经相当详细地描述了动脉粥样硬化的病变，但其成因仍有争议。1856年，鲁道夫·菲尔绍（Rudolf Virchow）提出，动脉粥样硬化病变源于动脉壁的损伤。当时还有其他观点：一种认为斑块是血液中的物质沉积在内膜上形成的（"沉积"说），另一种认为脂质从血液渗入血管壁而形成斑块（"脂质浸润"说）。在随后大约一个世纪里，菲尔绍的损伤学说长期被掩盖，把粥样斑块视为被动脂肪堆积的理论占据了主导地位。

实验研究的转折出现在二十世纪的头十年。伊格纳托夫斯基（Ignatowski）报告称，以全脂牛奶、鸡蛋和肉类为食的兔子很快就出现了明显的主动脉粥样硬化。随后，圣彼得堡的尼古拉·阿尼奇科夫（Nikolai Anitschkow）和S. S. 哈拉托夫（S. S. Chalatow）逐一检验了各种膳食成分。只有全蛋或蛋黄能产生这种效果，单独的蛋清即使大量使用也没有作用。1913年，阿尼奇科夫证明，正是胆固醇单独导致了兔子动脉内膜的这些粥样变化。他描述了脂纹和晚期粥样斑块，并发现胆固醇的摄入量与粥样硬化的程度直接成正比。他对这一现象的解释预示了后来的观点，用现代术语来说，即"损伤应答"。

阿尼奇科夫的发现起初并未很快被接受。批评者认为，兔子对膳食胆固醇的反应并不典型，阿尼奇科夫本人也提出，高血胆固醇对粥样硬化病变而言是必要条件，但并不总是充分条件。直到1984年，动脉粥样硬化发生的脂质假说的有效性和重要性才获得普遍承认。人类的相关观察也支持这一观点。卡尔·穆勒（Carl Müller）描述了一种遗传性疾病，患者血浆胆固醇升高并过早发生心肌梗死；阿道夫·温达斯（Adolf Windaus）则证明胆固醇存在于动脉粥样斑块之中，这些发现进一步支持了胆固醇假说。兔子模型后来在遗传性疾病研究中也颇具价值，因为其特征与人类纯合子家族性高胆固醇血症的主要特征惊人地相似。

脂质假说的机制基础由迈克尔·布朗（Michael Brown）和约瑟夫·戈尔茨坦（Joseph Goldstein）提供。他们的工作表明，人体细胞具有低密度脂蛋白（LDL）受体，可以清除血液中的胆固醇，并且LDL能够抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶的活性。他们继续研究LDL受体，最终将其纯化并测定了序列。他们的贡献获得了1985年诺贝尔生理学或医学奖，获奖理由是"他们在胆固醇代谢调节方面的发现"。他们的工作还阐明了为何一些遗传性受体缺陷的个体会发展为严重高胆固醇血症和早发冠心病，从而将分子生物学与自二十世纪中叶以来积累的流行病学观察联系起来。这些观察包括始于1948年的弗雷明汉心脏研究，该研究确定了胆固醇、血压和吸烟等主要危险因素。

动脉粥样硬化认识向细胞与炎症层面的转变，主要得益于拉塞尔·罗斯（Russell Ross）及其同事的工作。1973年，罗斯和格洛姆塞特（Glomset）提出假说，认为动脉粥样硬化是一种"损伤应答"，具体而言是对血管内皮损伤的应答。该假说曾多次修订，近年来最重要的变化之一，是被识别出的损伤因素不断增多，而这些因素自然也是动脉粥样硬化发生的"危险因素"。后来的研究聚焦于LDL的氧化及其与内皮细胞的相互作用，认为这是导致脂纹形成的初始损伤。罗斯的框架还改变了人们对动脉壁本身的看法：动脉壁不再仅仅是血脂被动积聚的场所，而被视为一种具有活性、能够发起炎症反应的活组织。罗斯1999年的综述《动脉粥样硬化——一种炎症性疾病》将炎症与免疫置于这一观点的核心，此后数十年关于炎症和巨噬细胞驱动机制的研究都建立在此基础之上。

争议与未解决的问题

脂质驱动机制与炎症驱动机制各自的相对权重，是该领域最尖锐的争论。降低血脂是预防的既定基石，但炎症作为因果驱动因素最直接的临床检验，来自一项 IL-1β 阻断抗体试验。在10,000多名既往心肌梗死且hsCRP≥2 mg/L的人群中，每季度注射150 mg卡那单抗，其心血管事件发生率显著低于安慰剂组。该剂量达到了预先设定的统计学显著性阈值，但试验未显示全因死亡率有显著差异。后续分析发现，治疗后hsCRP降至2 mg/L以下的患者，主要不良心脏事件更少；而仍维持在该水平或以上的患者则未见获益。由于这是治疗后的亚组分析，而非随机对照比较，它无法证明降低CRP本身就是作用机制。目前尚存的问题包括：哪些炎症通路值得靶向干预，获益是否取决于患者选择，以及抗炎作用是否独立于脂质之外发挥作用。已有研究者报告，心血管事件的减少与血脂水平无关，但在体内，血脂与炎症两条途径联系紧密，要通过实验将二者分开十分困难。

残余心血管风险

降低LDL胆固醇并不能消除风险。FOURIER等里程碑式的试验表明，即使将LDL-C水平降至历史上前所未有的低值，仍存在相当大的残余风险。LDL-C被降至约30 mg/dL时，主要动脉粥样硬化性心血管事件的风险仍下降了15%。在已确诊冠心病的患者中，尽管LDL-C得到了积极降低，其每年的残余风险仍约为9%。

可能的解释之一是富含甘油三酯的脂蛋白。残余胆固醇由富含胆固醇酯的脂蛋白携带，据信其致动脉粥样硬化潜能与LDL相似，且其血浆浓度与心血管风险的关系独立于LDL胆固醇。脂蛋白(a)和基于载脂蛋白B的指标也被提出可作为残余风险更好的标志物：与LDL-C相比，非HDL胆固醇和载脂蛋白B能更好地评估残余风险；即便LDL-C得到良好控制，脂蛋白(a)仍可预测心血管事件。在一项三级医疗机构的队列中，近三分之一计算所得LDL-C达到最优水平（< 70 mg/dL）的患者，其残余胆固醇仍然偏高，不过这种不一致尚未被证实可作为普遍适用的治疗阈值。非脂质因素同样有影响。在一项冠心病患者队列中，中度至晚期慢性肾脏病（3–5期）是斑块进展的独立预测因素。血糖控制也很重要：在一项针对他汀类药物治疗患者的影像学研究中，尽管血脂水平的改善相近，但HbA1c水平较高的患者，其斑块消退程度较不明显。

斑块消退与临床事件

目前影像学已证实斑块可以消退，但其幅度和临床意义仍未完全明确。1997年发表的首项他汀类药物随机血管内超声试验显示，与安慰剂相比，服用普伐他汀的患者在36个月时动脉粥样瘤总体积显著减小。后续研究纳入了更多患者，并使用了强度更高的他汀类药物，报告的变化幅度较为温和；例如，ASTEROID研究显示，24个月时动脉粥样瘤总体积减少了6.1%。消退程度与血脂降低幅度相关：中等程度的血脂降低（LDL-C 110 mg/dl）与动脉粥样瘤体积增加相关，而强化治疗的患者（LDL-C 79 mg/dl）在随访时斑块负荷则无变化。另有分析提示，与他汀剂量相比，LDL胆固醇的降低幅度才与斑块消退更为相关。

关键的未解问题在于，斑块体积缩小是否能转化为更少的临床事件。体积只是一个不够完善的替代指标，因为斑块成分是决定动脉粥样硬化病变是否容易引发临床事件的主要因素。观察性研究比较了斑块体积有无消退的患者之间的事件发生率，但这类设计容易受到治疗依从性和基线风险的混杂影响，也无法确立因果关系。

模型系统与人群代表性

大部分机制性认识来自动物模型，尤其是缺乏载脂蛋白E或LDL受体的小鼠，这类小鼠通常需要高脂饮食才会形成病变。这些模型在脂蛋白分布上与人类存在差异，很少自发出现患者中所见的斑块破裂和侵蚀，也难以重现人类病变的老化过程。在小鼠中能够减少病变的药物，在临床试验中屡次未能带来同等的获益，因此对转化医学的预测仍存在不确定性。

女性在许多临床和机制研究中也代表性不足，而性别特异性的生物学机制，包括绝经对脂质代谢和血管功能的影响，仍未得到充分阐明。由于许多风险评估方程主要基于男性队列推导而来，其在女性中的校准可能不够准确，这会影响疾病的检出、治疗阈值的设定以及未来试验的设计。

参考来源

  1. Arteriosclerosis, atherosclerosis, arteriolosclerosis, and Monckeberg medial calcific sclerosis: what is the difference?ncbi.nlm.nih.gov
  2. Atherosclerosislink.springer.com
  3. Arteriosclerosis: facts and fancy - ScienceDirectsciencedirect.com
  4. Atheroscleritis is a more rational term for the pathological entity currently known as atherosclerosis - PubMedpubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  5. Monckeberg Medial Calcific Sclerosis - an overviewsciencedirect.com
  6. Atherosclerosismedical-dictionary.thefreedictionary.com
  7. Arteriosclerosisebsco.com
  8. Suturing an expanding, contracting graft tube in artery segment previously occludedimage-ppubs.uspto.gov
  9. Atherosclerosisencyclopedia.com
  10. Arteriosclerosis - an overviewsciencedirect.com
  11. Atherosclerosis: A Journey around the Terminologyintechopen.com
  12. Tunica Intima - an overviewsciencedirect.com
  13. Tunica Media - an overviewsciencedirect.com
  14. CHAPTER 2 STRUCTURE AND CELL BIOLOGY OF THE VESSEL WALLrepub.eur.nl
  15. Vasa vasorumen.wikipedia.org
  16. Shear Stress–Initiated Signaling and Its Regulation of Endothelial Functionahajournals.org
  17. Effects of Disturbed Flow on Vascular Endothelium: Pathophysiological Basis and Clinical Perspectivesjournals.physiology.org
  18. The role of shear stress in the pathogenesis of atherosclerosisnature.com
  19. Endothelial Response to Pathophysiological Stressahajournals.org
  20. High binding affinity of electronegative LDL to human aortic proteoglycans depends on its aggregation level - Journal of Lipid Researchjlr.org
  21. Decorin and biglycan retain LDL in disease-prone valvular and aortic subendothelial intimal matrix - ScienceDirectsciencedirect.com
  22. [Effect of arterial proteoglycans on in vitro oxidation of LDL isolated from hypercholesterolemic patients] - PubMedpubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  23. The Contribution of Macromolecular Structure to the Retention of LDL at Arterial Branch Points - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
  24. Exchangeable APOA1 on HDL inhibits LDL binding to proteoglycansncbi.nlm.nih.gov
  25. (PDF) Interaction of arterial proteoglycans with low density lipoproteins (LDLs): From theory to promising therapeutic approachesresearchgate.net
  26. Retention of atherogenic lipoproteins in the artery wall and ...nmcd-journal.com
  27. Global, regional, and national burden of cardiovascular diseases attributable to secondhand smoke, 1990–2021ncbi.nlm.nih.gov
  28. Global Trends in Atherosclerotic Cardiovascular Disease - ScienceDirectsciencedirect.com
  29. Global Overview of the Epidemiology of Atherosclerotic Cardiovascular Disease - PubMedpubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  30. Epidemiology of Atherosclerosis and the Potential to Reduce the Global Burden of Atherothrombotic Diseaseahajournals.org
  31. The epidemiology and burden of atherosclerotic cardiovascular disease in China from 1990 to 2021: findings from the global burden of disease 2021ncbi.nlm.nih.gov
  32. Global, regional, and national burden of ischemic heart disease and ischemic stroke and their risk factors in youths and young adults aged 15–39 years (1990–2021): a comparative analysis of risk factors from global burden of disease study 2021ncbi.nlm.nih.gov
  33. Global, regional, and national epidemiology of ischemic stroke from 1990 to 2021ncbi.nlm.nih.gov
  34. Global Burden, Risk Factor Analysis, and Prediction Study of Ischemic Stroke, 1990–2030neurology.org
  35. Global Trends in Atherosclerotic Cardiovascular Disease - Clinical Therapeuticsclinicaltherapeutics.com
  36. Global burden of cardiovascular diseases: projections from 2025 to 2050 - PubMedpubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  37. 2026 Stats Update Fact Sheet Global Burden of Disease and ...professional.heart.org
  38. Epidemiology and future trend predictions of ischemic stroke based on the global burden of disease study 1990–2021nature.com
  39. Global burden of four cardiovascular diseases attributable to low fruits and vegetables intake, 1990–2021, with a forecast to 2044ncbi.nlm.nih.gov
  40. Risk factors for myocardial infarction in women and men: insights from the INTERHEART studyacademic.oup.com
  41. Lipoprotein(a): An independent, genetic, and causal factor for cardiovascular disease and acute myocardial infarction - ScienceDirectsciencedirect.com
  42. INTERHEART - Wiki Journal Clubwikijournalclub.org
  43. [Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries in a case-control study based on the INTERHEART study] - PubMedpubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  44. The interactions of Lipoprotein(a) with common cardiovascular risk factors in cardiovascular disease risk: evidence based on the UK Biobankncbi.nlm.nih.gov
  45. Lipoprotein(a) and Long-Term Cardiovascular Risk in a Multi-Ethnic Pooled Prospective Cohortjacc.org
  46. The 9p21.3 Coronary Artery Disease Risk Locus Modulates Vascular Cell-State Transitions via Enhancer-Driven Regulation of MTAPncbi.nlm.nih.gov
  47. Long Noncoding RNA ANRIL: Lnc-ing Genetic Variation at the Chromosome 9p21 Locus to Molecular Mechanisms of Atherosclerosisncbi.nlm.nih.gov
  48. The Chromosome 9p21.3 Coronary Heart Disease Risk Allele Is Associated with Altered Gene Expression in Normal Heart and Vascular Tissuesncbi.nlm.nih.gov
  49. Recent Studies of the Human Chromosome 9p21 Locus, Which Is Associated With Atherosclerosis in Human Populationsahajournals.org
  50. Association between the chromosome 9p21 locus and angiographic coronary artery disease burden: a collaborative meta-analysis - PubMedpubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  51. Lipoprotein(a) Interactions With Lipid and Nonlipid Risk Factors in Early Familial Coronary Artery Diseaseahajournals.org
  52. Interaction Between Lipoprotein(a) and Other Lipid Molecules: A Review of the Current Literaturencbi.nlm.nih.gov
  53. Estimating modifiable coronary heart disease risk in multiple regions of the world: the INTERHEART Modifiable Risk Scoreacademic.oup.com
  54. A Study of Risk Factors for First Myocardial Infarction in 52 Countries and Over 27,000 Subjects - American College of Cardiologyacc.org
  55. The *9p21.3* Coronary Artery Disease Risk Locus Modulates Vascular Cell-State Transitions via Enhancer-Driven Regulation of *MTAP*biorxiv.org
  56. Endothelial mechanobiologyncbi.nlm.nih.gov
  57. JCI - A major role for VCAM-1, but not ICAM-1, in early atherosclerosisjci.org
  58. Frontiersfrontiersin.org
  59. Mechanisms of Oxidized LDL-Mediated Endothelial Dysfunction and Its Consequences for the Development of Atherosclerosisncbi.nlm.nih.gov
  60. Expression of ICAM-1 and VCAM-1 and Monocyte Adherence in Arteries Exposed to Altered Shear Stressahajournals.org
  61. The expression of the adhesion molecules ICAM-1, VCAM-1, PECAM, and E-selectin in human atherosclerosis - PubMedpubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  62. Vascular Adhesion Molecules in Atherosclerosisahajournals.org
  63. Methods and tools for identifying compounds which modulate atherosclerosis by impacting LDL-proteoglycan bindingimage-ppubs.uspto.gov
  64. The Role of Lipids and Lipoproteins in Atherosclerosis - Endotext - NCBI Bookshelfncbi.nlm.nih.gov
  65. Mechanistic Insights into the Oxidized Low-Density Lipoprotein-Induced Atherosclerosis - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
  66. Molecular Interactions Leading to Lipoprotein Retention and the Initiation of Atherosclerosisahajournals.org
  67. Response to retention hypothesis as a source of targets for arterial wall-directed therapies to prevent atherosclerosis: A critical review - Atherosclerosisatherosclerosis-journal.com
  68. Subendothelial Lipoprotein Retention as the Initiating Process in Atherosclerosisahajournals.org
  69. Upregulation of VCAM-1 and ICAM-1 at Atherosclerosis-Prone Sites on the Endothelium in the ApoE-Deficient Mouseahajournals.org
  70. Full article: Vascular endothelial responses to altered shear stress: Pathologic implications for atherosclerosistandfonline.com
  71. Monocyte Chemoattractant Protein (MCP-1)/CCL2 as a biomarker in Acute Coronary Syndromes - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
  72. Foam cells in atherosclerosis - ScienceDirectsciencedirect.com
  73. Foam cells: tracing the diverse cellular origins and their linked signaling pathwayslink.springer.com
  74. Bioactive components to inhibit foam cell formation in atherosclerosisresearchgate.net
  75. Loss of SR-A and CD36 Activity Reduces Atherosclerotic Lesion Complexity Without Abrogating Foam Cell Formation in Hyperlipidemic Miceahajournals.org
  76. Foam cell formation and cholesterol trafficking and metabolism disturbances in atherosclerosis - ScienceDirectsciencedirect.com
  77. Mechanisms and Consequences of Defective Efferocytosis in Atherosclerosisncbi.nlm.nih.gov
  78. Efferocytosis in atherosclerosisresearchgate.net
  79. Mertk receptor mutation reduces efferocytosis efficiency and promotes apoptotic cell accumulation and plaque necrosis in atherosclerotic lesions of apoe-/- mice - PubMedpubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  80. An update on the phenotypic switching of vascular smooth muscle cells in the pathogenesis of atherosclerosislink.springer.com
  81. Vascular smooth muscle cell phenotypic switching in atherosclerosis - ScienceDirectsciencedirect.com
  82. Delineation of a thrombin receptor-stimulated vascular smooth muscle cell transition generating cells in the plaque-stabilising fibrous capbiorxiv.org
  83. Delineation of a thrombin receptor-stimulated vascular smooth muscle cell transition generating cells in the plaque-stabilizing fibrous capncbi.nlm.nih.gov
  84. Role of vascular smooth muscle cell clonality in atherosclerosisncbi.nlm.nih.gov
  85. A pro-inflammatory and fibrous cap thinning transcriptome profile accompanies carotid plaque rupture leading to strokenature.com
  86. Dual Role of Matrix Metalloproteinases (Matrixins) in Intimal Thickening and Atherosclerotic Plaque Rupturejournals.physiology.org
  87. Role of Matrix Metalloproteinase‐2 in the Development of Atherosclerosis among Patients with Coronary Artery Disease - Samah - 2023 - Mediators of Inflammation - Wiley Online Libraryonlinelibrary.wiley.com
  88. Human monocyte-derived macrophages induce collagen breakdown in fibrous caps of atherosclerotic plaques. Potential role of matrix-degrading metalloproteinases and implications for plaque rupture - PubMedpubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  89. Matrix-Metalloproteinases as Imaging Targets for Inflammatory Activity in Atherosclerotic Plaquesjnm.snmjournals.org
  90. Smooth muscle-derived macrophage-like cells contribute to multiple cell lineages in the atherosclerotic plaquenature.com
  91. Smooth muscle cell phenotypic switching in atherosclerosisacademic.oup.com
  92. Smooth Muscle Cell Dynamics in Atherosclerosisnature.com
  93. The role of smooth muscle cells in plaque stability: Therapeutic targeting potential - Harman - 2019 - British Journal of Pharmacology - Wiley Online Librarybpspubs.onlinelibrary.wiley.com
  94. A Mathematical Model for Smooth Muscle Cell Phenotype Switching In Atherosclerotic Plaque - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
  95. Monocyte-Macrophages and T Cells in Atherosclerosis: Immunitycell.com
  96. Adaptive Immune Responses in Human Atherosclerosisdoi.org
  97. Frontiersfrontiersin.org
  98. Adaptive (T and B Cells) Immunity and Control by Dendritic Cells in Atherosclerosisahajournals.org
  99. REVIEW articlefrontiersin.org
  100. Frontiersfrontiersin.org
  101. Regulatory T cells in atherosclerosis and strategies to induce the endogenous atheroprotective immune response - ScienceDirectsciencedirect.com
  102. Immune-inflammatory responses in atherosclerosis: Role of an adaptive immunity mainly driven by T and B cells - PubMedpubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  103. B cells and atherosclerosis: A HIV perspectiveonlinelibrary.wiley.com
  104. Tipping the Scale: Atheroprotective IgM-Producing B Cells in Atherosclerosisahajournals.org
  105. Beyond Macrophages and T Cells: B Cells and Immunoglobulins Determine the Fate of the Atherosclerotic Plaque - PubMedpubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  106. Frontiersfrontiersin.org
  107. Can Antibodies Protect Us Against Cardiovascular Disease?ncbi.nlm.nih.gov
  108. B cell depletion reduces the development of atherosclerosis in micerupress.org
  109. Antibodies to interleukin-20 and method for inhibiting interleukin-20 induced cell proliferationimage-ppubs.uspto.gov
  110. Biomarkers & Inflammatory markers of atherosclerosis - Assay Genieassaygenie.com
  111. Atherosclerosis and interferon-γ: New insights and therapeutic targets - ScienceDirectsciencedirect.com
  112. Role of IL-2, IL-6, and TNF-α as Potential Biomarkers in Ischemic Heart Disease: A Comparative Study of Patients with CAD and Non-CAD - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
  113. Targeting Inflammatory Pathways in Cardiovascular Disease: The Inflammasome, Interleukin-1, Interleukin-6 and Beyond - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
  114. The Role of Cytokines in the Development of Atherosclerosis - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
  115. Bacterial compositions for prophylaxis and treatment of degenerative diseaseimage-ppubs.uspto.gov
  116. Frontiersfrontiersin.org
  117. Protective Role of Natural IgM-Producing B1a Cells in Atherosclerosis - ScienceDirectsciencedirect.com
  118. Theoretical Studies on the Engagement of Interleukin 18 in the Immuno-Inflammatory Processes Underlying Atherosclerosisncbi.nlm.nih.gov
  119. The Role of Efferocytosis in Atherosclerosisahajournals.org
  120. Frontiersfrontiersin.org
  121. Metabolic Consequences of Efferocytosis and its Impact on Atherosclerosiswap.hapres.com
  122. Mechanisms and consequences of efferocytosis in advanced atherosclerosis - Thorp - 2009 - Journal of Leukocyte Biology - Wiley Online Libraryjlb.onlinelibrary.wiley.com
  123. Recent progress of endoplasmic reticulum stress in the mechanism of atherosclerosisncbi.nlm.nih.gov
  124. The Role of Endoplasmic Reticulum Stress in the Progression of Atherosclerosisahajournals.org
  125. The Role of Endoplasmic Reticulum Stress and Unfolded Protein Response in Atherosclerosisdoi.org
  126. Role of Endoplasmic Reticulum Stress in Atherosclerosis and Diabetic Macrovascular Complicationsncbi.nlm.nih.gov
  127. The Senescence-Associated Secretory Phenotype as an Important Mechanism in Atherosclerosisfightaging.org
  128. The Role of Cellular Senescence and SASP in the Pathogenesis of Atherosclerosis and the Therapeutic Potential of Senolytic Strategies in Cardiovascular Diseasesdoi.org
  129. Senescent endothelial cells: key commanders of the cellular communication network within atherosclerotic plaques - PubMedpubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  130. Clonal Hematopoiesis and Risk of Atherosclerotic Cardiovascular Diseasenejm.org
  131. Clonal hematopoiesis and risk for atherosclerotic cardiovascular disease - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
  132. Managing Cardiovascular Risk in Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential: JACC: CardioOncology Short-Form Primerjacc.org
  133. Clonal hematopoiesis associated with TET2 deficiency accelerates atherosclerosis development in micescience.org
  134. JCI - Clonal hematopoiesis and atherosclerosisjci.org
  135. Hematopoietic JAK2V617F-mediated clonal hematopoiesis: AIM2 understand mechanisms of atherogenesisncbi.nlm.nih.gov
  136. The cGAS-STING pathway in atherosclerosisncbi.nlm.nih.gov
  137. Emerging role of the cGAS-STING pathway in cardiovascular diseases: biologic function, mechanisms and targeted therapylink.springer.com
  138. Tetrandrine alleviates atherosclerosis via inhibition of STING-TBK1 pathway and inflammation in macrophages - PubMedpubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  139. Frontiersfrontiersin.org
  140. A systematic review of TMAO, microRNAs, and the oral/gut microbiomes in atherosclerosis and myocardial infarction: mechanistic insights and translational opportunities - PubMedpubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  141. The roles of trimethylamine-N-oxide in atherosclerosis and its potential therapeutic aspect: A literature reviewncbi.nlm.nih.gov
  142. Gut Microbiota-Dependent Marker TMAO in Promoting Cardiovascular Disease: Inflammation Mechanism, Clinical Prognostic, and Potential as a Therapeutic Targetncbi.nlm.nih.gov
  143. Gut microbiota in atherosclerosis: focus on trimethylamine N‐oxidencbi.nlm.nih.gov
  144. Integrative Perspectives on Atherosclerosis: From Molecular Mechanisms to Therapeutic Approaches - PubMedpubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  145. The cellular biology of atherosclerosis with atherosclerotic lesion classification and biomarkerslink.springer.com
  146. Classification of Human Carotid Atherosclerotic Lesions With In Vivo Multicontrast Magnetic Resonance Imagingahajournals.org
  147. Classification of atherosclerotic lesions according to the American...researchgate.net
  148. Atherosclerosis Pathology: Definition, Etiology, Epidemiologyemedicine.medscape.com
  149. Identifying active vascular microcalcification by 18F-sodium fluoride positron emission tomographyncbi.nlm.nih.gov
  150. New methods to image unstable atherosclerotic plaques - ScienceDirectsciencedirect.com
  151. Mathematical modeling of intraplaque neovascularization and hemorrhage in a carotid atherosclerotic plaquencbi.nlm.nih.gov
  152. Vasa Vasorum in Atherosclerosis and Clinical Significancencbi.nlm.nih.gov
  153. Vasa Vasorum in Atherosclerosis and Clinical Significance - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
  154. Natural History and Histological Classification of Atherosclerotic Lesions: An Updateresearchgate.net
  155. Are we aware of a new atherosclerosis nomenclature? - ScienceDirectsciencedirect.com
  156. Assessment and classification of atherosclerotic plaquesstroke-manual.com
  157. Coronary Artery Microcalcification: Imaging and Clinical Implications - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
  158. Atherosclerotic Plaque Microcalcificationfrontiersin.org
  159. Coronary Artery Calcification: From Mechanism to Molecular Imagingjacc.org
  160. Co-localization of plaque macrophages with calcification is associated with a more vulnerable plaque phenotype and a greater calcification burden in coronary target segments as determined by OCTncbi.nlm.nih.gov
  161. Mathematical modeling of intraplaque neovascularization and hemorrhage in a carotid atherosclerotic plaque - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
  162. Segmental Heterogeneity of Vasa Vasorum Neovascularization in Human Coronary Atherosclerosisjacc.org
  163. Pathology of the Vulnerable Plaquejacc.org
  164. Pathology of the Vulnerable Plaque - ScienceDirectsciencedirect.com
  165. Vulnerable plaque: the pathology of unstable coronary lesions - PubMedpubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  166. New insights into fibrous cap thickness of vulnerable plaques assessed by optical coherence tomographyncbi.nlm.nih.gov
  167. High-Risk Atherosclerotic Plaque: Defining Features and Assessment on Imaging - Cardiac Interventions Todaycitoday.com
  168. Coronary Plaque Erosion Without Rupture Into a Lipid Coreahajournals.org
  169. Optical Coherence Tomography of Plaque Erosion: JACC Focus Seminar Part 2/3jacc.org
  170. Atherosclerosis Pathology: Definition, Etiology, Epidemiologymedscape.com
  171. Proportion of fibrin and platelets differs in thrombi on ruptured and eroded coronary atherosclerotic plaques in humans - PubMedpubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  172. Emergence of Plaque Erosion as an Important Clinical Entityjacc.org
  173. Plaque erosion: a new in vivo diagnosis and a potential major shift in the management of patients with acute coronary syndromes - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
  174. Thrombosis formation on atherosclerotic lesions and plaque rupture - Badimon - 2014 - Journal of Internal Medicine - Wiley Online Libraryonlinelibrary.wiley.com
  175. Atherosclerosis: Symptoms, Causes & Treatmentmy.clevelandclinic.org
  176. Atherosclerosis: Causes, Symptoms & Treatmenttgh.org
  177. Atherosclerosis - Symptomsnhlbi.nih.gov
  178. Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease Symposium IIahajournals.org
  179. Mesenteric & Renal Artery Stenosis Causesballadhealth.org
  180. Correlation and risk factors of peripheral and cervicocephalic arterial atherosclerosis in patients with ischemic cerebrovascular diseasencbi.nlm.nih.gov
  181. Disease markers for early stage atherosclerosisimage-ppubs.uspto.gov
  182. Peripheral Artery Disease - Cardiology - Merck Manual Professional Editionmerckmanuals.com
  183. Atherosclerosis - Cardiology - MSD Manual Professional Editionmsdmanuals.com
  184. Comparison of carotid atherosclerotic plaque characteristics between symptomatic patients with transient ischemic attack and stroke using high-resolution magnetic resonance imagingncbi.nlm.nih.gov
  185. What is Atherosclerosis?heart.org
  186. Noninvasive Imaging to Assess Atherosclerotic Plaque Composition and Disease Activity: Coronary and Carotid Applicationsjacc.org
  187. Comparison of carotid plaque tissue characteristics in patients with acute coronary syndrome or stable angina pectoris: assessment by iPlaque, transcutaneous carotid ultrasonography with integrated backscatter analysisncbi.nlm.nih.gov
  188. Aortic Aneurysms in Chronic Kidney Disease... : Indian Journal of Vascular and Endovascular Surgeryjournals.lww.com
  189. Chronic Kidney Disease Is Positively and Diabetes Mellitus Is Negatively Associated with Abdominal Aortic Aneurysmjournals.plos.org
  190. Aortic Aneurysms, Chronic Kidney Disease and Metalloproteinases - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
  191. Association between chronic kidney disease and thoracic aortic atherosclerosis detected using transesophageal echocardiography - ScienceDirectsciencedirect.com
  192. Chronic kidney disease as a risk factor for abdominal aortic aneurysm: a nationwide population-based study - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
  193. Diseases of the Aorta and Kidney Disease: conclusions from a Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Controversies Conferenceacademic.oup.com
  194. CKD Associated With Abdominal Aortic Aneurysmajmc.com
  195. New 2026 Dyslipidemia Guidelines Recommend Lipoprotein(a) Testing and Earlier Detection of Inherited Riskfamilyheart.org
  196. New cholesterol guidelines recommend Lp(a) blood test - Harvard Healthhealth.harvard.edu
  197. An Update on Lipoprotein(a): The Latest on Testing, Treatment, and Guideline Recommendations - American College of Cardiologyacc.org
  198. Coronary Artery Calcium Staging to Guide Preventive Interventions: A Proposal and Call to Action - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
  199. Computed tomography and coronary artery calcium score for screening of coronary artery disease and cardiovascular risk management in asymptomatic individualsncbi.nlm.nih.gov
  200. Coronary Artery Calcium Score Improves Risk Assessment of Symptomatic Patients in Low-Risk Group Based on Current Guidelinesncbi.nlm.nih.gov
  201. Coronary Artery Calcium Scoring: Who Should Be Tested, and What Comes Next?consultqd.clevelandclinic.org
  202. PET imaging of inflammation in atherosclerosisnature.com
  203. PET-Based Imaging with 18F-FDG and 18F-NaF to Assess Inflammation and Microcalcification in Atherosclerosis and Other Vascular and Thrombotic Disordersncbi.nlm.nih.gov
  204. Beyond Traditional Risk Calculators: The Expanding Role of Coronary Artery Calcium Scoring in Preventive Cardiologyncbi.nlm.nih.gov
  205. Comparison of risk assessment strategies incorporating coronary artery calcium score with estimation of pretest probability to defer cardiovascular testing in patients with stable chest painncbi.nlm.nih.gov
  206. Is a Single Lipoprotein(a) Measurement Once in a Lifetime Sufficient? The Results from the STAR-Lp(a) Studyncbi.nlm.nih.gov
  207. Intraindividual Lp(a)-Variability in a Real-World Settingncbi.nlm.nih.gov
  208. Lipoprotein(a)heart.org
  209. Lipoprotein(a): An important piece of the ASCVD risk factor puzzle across diverse populationsncbi.nlm.nih.gov
  210. Optimizing FDG-PET/CT imaging of inflammation in atherosclerosis - ScienceDirectsciencedirect.com
  211. Canadian Study of Arterial Inflammation in Patients With Diabetes and Vascular Events: EvaluatioN of Colchicineclinicaltrials.gov
  212. Vascular Inflammation Imaging Using Somatostatin Receptor Positron Emission Tomographyclinicaltrials.gov
  213. Ezetimibe and Improving Cardiovascular Outcomes: Current Evidence and Perspectivesncbi.nlm.nih.gov
  214. Lipid-Modifying Agents, From Statins to PCSK9 Inhibitors: JACC Focus Seminarjacc.org
  215. Effects of Inclisiran in Patients With Atherosclerotic Cardiovascular Disease: A Pooled Analysis of the ORION-10 and ORION-11 Randomized Trials - ScienceDirectsciencedirect.com
  216. Inclisiran vs bempedoic acid for low-density lipoprotein cholesterol lowering in high-risk patients: the VICTORION-challenge trialdoi.org
  217. Bempedoic Acid and Cardiovascular Outcomes in Statin-Intolerant Patientsnejm.org
  218. Bempedoic Acid for Primary Prevention of Cardiovascular Events in Statin-Intolerant Patientsjamanetwork.com
  219. Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Diseasenejm.org
  220. Anti-inflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease: lessons from the CANTOS trial - Thompson - Journal of Thoracic Diseasejtd.amegroups.org
  221. Anti-inflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease: lessons from the CANTOS trial - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
  222. The Evolving Future of PCSK9 Inhibitorsjacc.org
  223. A Randomized Trial Assessing the Effects of Inclisiran on Clinical Outcomes Among People With Cardiovascular Diseaseclinicaltrials.gov
  224. 2024 KSoLA Update on New Lipid-Lowering Agents: Inclisiran and Bempedoic Acide-jla.org
  225. Anti‐inflammatory therapy for atherosclerosis: interpreting divergent results from the CANTOS and CIRT clinical trials - Ridker - 2019 - Journal of Internal Medicine - Wiley Online Libraryonlinelibrary.wiley.com
  226. CrossFitcrossfit.com
  227. Reflections on Atherosclerosis: Lesson from the Past and Future Researdovepress.com
  228. 1 HISTORICAL VIGNETTE ANITSCHKOW and IGNATOWSKI ...tsp.memberclicks.net
  229. In celebration of the 100th anniversary of the lipid hypothesis of atherosclerosis - ScienceDirectsciencedirect.com
  230. Nikolaj Nikolajewitsch Anitschkow (1885-1964) established the cholesterol-fed rabbit as a model for atherosclerosis research - PubMedpubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  231. Even Rabbits Get Heart Disease: What Animal Models Teach Usdralo.net
  232. Nobel Prize 1985: Michael S. Brown, M.D. and Joseph L. Goldstein, M.D. - Southwestern Medical Foundationswmedical.org
  233. 30 Years of Cholesterol Metabolism: the Work of Michael Brown and Joseph Goldstein - Journal of Biological Chemistryjbc.org
  234. The pathogenesis of atherosclerosis - ScienceDirectsciencedirect.com
  235. Oxidative Stress and Cardiovascular Injuryahajournals.org
  236. Russell Ross - PMC - NIHpmc.ncbi.nlm.nih.gov
  237. Nikolai N. Anitschkow and the lipid hypothesis of atherosclerosisresearchgate.net
  238. Defective Lipoprotein Receptors and Atherosclerosis: Lessons from an Animal Counterpart of Familial Hypercholesterolemia: New England Journal of Medicine: Vol 309, No 5nejm.org
  239. Russell Rossen.wikipedia.org
  240. Effect of IL--1β Inhibition on Inflammation and Cardiovascular Riskcdn.clinicaltrials.gov
  241. Canakinumab Anti-Inflammatory Thrombosis Outcomes Study - American College of Cardiologyacc.org
  242. Inflammation and risk of T2DM: Insights from the CANTOS trialcardiometabolichealth.org
  243. Unmet Cardiovascular Risk Beyond LDL-C: A Perspective on Managing Residual Cardiovascular Riskdoi.org
  244. Frontiersfrontiersin.org
  245. Residual Cardiovascular Risk Despite Optimal LDL-Cholesterol Reduction with Statins: The Evidence, Etiology, and Therapeutic Challenges - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
  246. Residual Cardiovascular Risk: Role of Remnants Cholesterol, Monocyte/HDL Ratio and Lipoprotein Ratios on Personalized Cardiovascular Prevention - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
  247. Residual risk in atherosclerotic cardiovascular disease after statin therapy: Clinical mechanisms and management strategies - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
  248. Unmasking residual cardiovascular risk: the paradoxical interaction between remnant cholesterol and calculated LDL-C in a tertiary-care cohort - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
  249. Coronary plaque progression of non-culprit lesions after culprit percutaneous coronary intervention in patients with moderate to advanced chronic kidney disease: intravascular ultrasound and integrated backscatter intravascular ultrasound studyncbi.nlm.nih.gov
  250. High HbA1c levels correlate with reduced plaque regression during statin treatment in patients with stable coronary artery disease: Results of the coronary atherosclerosis study measuring effects of rosuvastatin using intravascular ultrasound in Japanese subjects (COSMOS)ncbi.nlm.nih.gov
  251. Coronary Atherosclerotic Plaque Regression: JACC State-of-the-Art Reviewjacc.org
  252. Rosuvastatin and Progression of Atherosclerosis - Page 5medscape.com
  253. Atherosclerotic Plaque Regression and Arterial Reverse Remodelling in Carotid and Femoral Arteries by Statin Use in Primary Prevention Setting: Ultrasound Findingsintechopen.com
  254. Early Differential Changes in Coronary Plaque Composition According to Plaque Stability Following Statin Initiation in Acute Coronary Syndrome: Classification and Analysis by Intravascular Ultrasound-Virtual Histology - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
  255. Antiinflammatory Therapy in Clinical Care: The CANTOS Trial and Beyondncbi.nlm.nih.gov
  256. Extended Japan Assessment of Pitavastatin and Atorvastatin in Acute Coronary Syndromeclinicaltrials.gov