血友病

血友病是一组遗传性出血性疾病，因特定凝血蛋白缺乏导致血液凝固缓慢或不完全。其主要包括两种形式：因缺乏凝血因子VIII引起的血友病A，以及因缺乏凝血因子IX引起的血友病B。两者均为X染色体隐性遗传病，因此主要累及男性；少数病例则由新发突变或后天自身免疫过程引起。病情的严重程度取决于血浆中残留功能性凝血因子的水平；重型患者若未接受治疗，关节和肌肉可发生自发性出血，若发生脑出血则可能致命。

这种疾病之所以受到高度重视，主要基于三点原因：首先，它是研究最为透彻的基因疾病之一，对其的研究深刻影响了人们对凝血级联反应、伴性遗传以及蛋白质缺乏分子基础的理解；其次，它推动了医学实践的重大进步，涵盖了从血浆来源浓缩制剂、重组凝血因子产品到非因子抗体以及基因治疗的演进历程；最后，药物可及性、治疗费用以及针对替代因子产生的抗体等问题长期存在，持续影响着全球的临床治疗实践与卫生系统规划。

本词条将从血友病的生物学基础展开，系统介绍其临床病程、诊断和治疗，涵盖正常凝血机制、遗传学与遗传模式、临床表现与并发症、治疗引发的免疫性并发症以及该疾病的发现史；随后梳理从凝血因子替代疗法、预防性治疗到新兴基因疗法的治疗演进历程；最后探讨其医疗管理体系、全球药物可及性以及尚未解决的研究课题。

定义与分类

血友病是一组遗传性出血性疾病，其特征为某种特定的凝血蛋白缺失或功能异常。凝血因子VIII或因子IX的功能障碍或缺失会导致最常见的两种类型，分别称为甲型血友病（血友病A）和乙型血友病（血友病B）。当某种凝血因子水平低于正常时，血液凝固延迟，血凝块形成变慢，从而导致出血时间延长。这种缺陷源自血浆蛋白，而非血小板或血管壁本身，因此在鉴别诊断中，血小板疾患与血管疾患属于不同的类别。鉴别诊断还包括多种较为罕见的凝血因子缺乏症：因子I缺乏症（纤维蛋白原缺乏症）、因子II缺乏或功能障碍（凝血酶原缺乏症或功能异常）、因子V缺乏症、因子VII缺乏症、因子X缺乏症、因子XI缺乏症、因子XIII缺乏症以及各类血小板疾患。最常与血友病混淆的疾病是血管性血友病；与血友病不同，该病是由血管性血友病因子的缺乏或功能异常所致，而非特定凝血因子缺陷。

血友病的分型

因因子VIII缺乏引起的甲型血友病是两种主要类型中较为常见的一种。因因子IX缺乏引起的乙型血友病较为少见，其发病率大约仅为甲型的四分之一。乙型血友病在历史上也被称为克里斯默斯病（Christmas disease），由因子IX基因突变所致。

因因子XI缺乏引起的丙型血友病（血友病C）则极为罕见，据估计其在普通人群中的发病率约为十万分之一。作为一种罕见的常染色体隐性遗传病，丙型血友病的出血倾向程度差异很大，通常在创伤或手术后表现出来。

这些类型的遗传方式也各不相同。甲型和乙型血友病呈X连锁隐性遗传，因此主要累及男性，而女性多为致病基因携带者。丙型血友病遵循常染色体遗传模式，因此男女患病几率均等，这与主要影响男性的其他类型截然不同。尽管丙型血友病大体上呈隐性遗传，但它并非完全隐性，杂合子个体亦可出现出血时间延长。部分文献还描述了常染色体显性遗传的病例，即仅从父母任一方遗传一份突变基因便可致病。

严重程度分级

血友病的严重程度根据残留凝血因子的活性进行分级，以占正常水平的百分比表示。分级参考值取自接受任何治疗前测得的基线凝血因子活性，因为该数值最能反映患者体内的固有活性水平。凝血因子活性的正常平均水平为100%，正常范围通常定义为50%至150%。重度血友病对应因子活性低于1%，中度为1%至5%，轻度则高于5%但低于40%。在部分文献中，轻度的下限也被定为6%（例如中度为0.02至0.05 IU/mL即2%至5%，轻度为0.06至0.40 IU/mL即6%至40%）。

这些分级界值与临床出血表现并不完全一致。部分活性低于1%的患者很少或几乎没有自发性出血，临床表现更接近中度或轻度；反之，活性在1%至5%的患者有时却可表现出临床重度的出血症状。

先天性与获得性

血友病分类的另一个主要维度是将先天性与获得性区分开来。先天性血友病是由于相关基因缺陷导致的某种凝血因子先天缺乏。然而，这种界限并非绝对。相当一部分病例源于无家族史的新发基因突变，或由获得性免疫过程引起。先天性血友病患者在接受治疗后产生针对输注因子的抗体（即伴有抗因子VIII同种抗体的甲型血友病，或伴有抗因子IX同种抗体的乙型血友病，通常称为产生“抑制物”），这类情况常被描述为兼具部分先天性和部分获得性特征的凝血障碍。至于获得性血友病，则是由既往无出血史的患者体内产生了针对自身凝血因子的自身抗体所致，相关内容将在后文专节阐述。

正常凝血过程与凝血因子的作用

酶促激活级联反应

凝血是一连串蛋白水解反应，其中无活性的前体（酶原）经剪切转化为活性酶，继而作用于下一个前体。这一链条以凝血酶为终点，凝血酶将纤维蛋白原转化为纤维蛋白；纤维蛋白细丝随后交织成网，加固血小板栓。凝血酶还能通过激活因子V、VIII和XI对系统形成正反馈，使反应一旦启动便迅速加速。凝血过程可通过两条途径之一启动：外源性途径始于血管受损后血管外细胞表面的组织因子与血液接触并结合因子VIIa；内源性途径则由因子XII起始，依次经过因子XI和因子IX。两条途径最终在因子X处汇合，此处即为内源性与外源性通路的交汇点。这些反应主要在带负电荷的磷脂表面（如激活的血小板暴露的膜表面）进行，且需要钙离子参与。包括抗凝血酶和蛋白C系统在内的天然抑制物会限制级联反应的范围，以确保血栓局限在受损部位。

作为辅因子的因子VIII与作为载体的血管性血友病因子

因子VIII是一种由约2332个氨基酸组成的大分子糖蛋白，在循环中浓度极低，且绝大部分与血管性血友病因子（VWF）结合。VWF分子中位于D′D3区的结合位点能防止因子VIII被快速清除，从而有效延长其循环半衰期。当凝血酶在特定精氨酸残基处剪切因子VIII时，其B结构域被释放，VWF解离，暴露出磷脂结合位点。由此生成的因子VIIIa本身并不是酶，而是作为辅因子在磷脂表面结合因子IXa，并将二者固定在适合激活因子X的位置。这一复合体常被称为X酶复合物（tenase），能极大地提高因子IXa的催化效率；文献报道其提升幅度约为 $10^{5}$ 至 $2 \times 10^{5}$ 倍。由于过量的凝血酶、活化蛋白C和抗凝血酶会灭活因子VIIIa，其辅因子活性十分短暂。VWF在初期止血中还具有独立的生理作用，可介导血小板黏附于暴露的内皮下胶原蛋白上。

内源性与外源性通路中的因子IX

因子IX是一种维生素K依赖性丝氨酸蛋白酶，由约415个氨基酸组成，在肝脏合成，以无活性的单链酶原形式在血液中循环。其激活需要剪切两个位点以脱去一段短活化肽。这一过程既可由因子VIIa–组织因子–钙离子复合物完成，也可由活化因子XI在钙离子存在下催化完成。在生理性止血中，组织因子途径在纤维蛋白形成的早期发挥作用，而由因子XIa介导的激活则被认为有助于长期维持血栓的完整性。活化生成的因子IXa即为催化酶，它与因子VIIIa、磷脂和钙离子共同将因子X转化为因子Xa。反之，因子XI通过剪切因子IX将两条途径联系起来，因此因子IX的缺陷会阻断内源性途径所提供的放大反应环节。

为何该缺陷会导致迟发且持续的出血

在血友病中，初期止血过程基本保持完好。血小板可以正常黏附和聚集，组织因子也能触发少量凝血酶的早期爆发。但缺陷会在后续需要级联反应放大时显现：在缺乏有活性的因子VIIIa或因子IXa的情况下，X酶复合物无法高效形成，导致因子X的活化和凝血酶的生成持续处于低水平。纤维蛋白的沉积因而不足以加固血小板栓，形成的凝块十分脆弱。在受伤数小时后，随着初始血栓受到活动、压力或体内自身纤维蛋白溶解的干扰，出血往往会复发或持续。这解释了为何血友病的出血多表现为深部、反复且迁延的出血，而非血小板及血管病变中典型的即刻黏膜或皮肤出血。

遗传基础与伴X染色体隐性遗传

F8与F9基因的位置与结构

甲型血友病由位于X染色体长臂Xq28带的F8基因变异引起。该基因异常庞大，跨越X染色体约186 kb的区域，由26个外显子和25个内含子组成。其编码区则小得多：包含这26个外显子的编码区全长仅约9 kb，因此该基因的大部分长度均为非编码的内含子序列。翻译出的前体蛋白含有2351个氨基酸，成熟蛋白则由2332个氨基酸组成。各基因组数据库在外显子数量的认定上并不完全一致；NCBI记录中总共列出了27个外显子，因此在具体研究中应参考所使用的转录本标准来核内外显子编号。

内含子22在结构上十分特殊，因为它内部包含其他基因。其中第一个基因F8A的转录方向与凝血因子VIII基因相反，而第二个基因F8B的转录方向则与凝血因子VIII基因相同。这种排列对该基因最常见的结构突变起着关键作用（见下文）。

乙型血友病由位于X染色体Xq27（而非Xq28）带的F9基因变异引起。甲型血友病源于位于Xq28的F8基因致病变异，而乙型血友病则源自位于Xq27的F9基因变异。

伴X染色体隐性遗传

由于这两个基因均位于X染色体上，因此这两种疾病都遵循伴X染色体隐性遗传规律。男性拥有一条X染色体和一条Y染色体，因此其X染色体上的F8或F9基因只要出现单个变异拷贝就足以致病。女性拥有两条X染色体，通常能依靠未受累的基因拷贝产生充足的凝血因子。拥有一份变异拷贝的女性被称为等位基因携带者。携带者通常不表现出症状，因为她们拥有另一份正常的基因拷贝，但也有部分人会出现出血症状，且症状往往较轻。

遗传传递模式由此直接决定。如果母亲是携带者，其每个儿子有50%的概率遗传血友病，而每个女儿则有50%的概率成为携带者。如果父亲患有血友病，其儿子均不会遗传该突变，因为儿子继承的是父亲的Y染色体而非X染色体。相反，所有女儿都会遗传带有突变的X染色体并成为携带者，且其中相当一部分女儿会出现不同程度的症状。

突变类型及其临床关联

甲型血友病具有高度的遗传异质性。不同文献报道的致病变异数量有所差异：一篇综述列举了2000多种不同的F8致病变异，而另一篇综述则报道了该基因中存在3000多种不同突变。这些变异类型包括基因重排、点突变、大片段缺失和插入，其中基因重排是重型血友病中最常见的突变类型之一。

重型甲型血友病以两种内含子倒位最为多见。内含子22倒位约占重型甲型血友病的45%，是由基因内部的染色体内重组所致。该重组发生在位于FVIII基因端粒侧上游区域与内含子序列中的反向重复序列之间。这种倒位几乎全部源自男性减数分裂。内含子1倒位相对少见，存在于2%至5%的重型甲型血友病患者中。这两种倒位都会阻止全长FVIII信使RNA的生成，这也是它们导致重型疾病的原因。

其他突变类型所产生的影响范围更广。根据突变对凝血因子VIII基因功能的影响程度，点突变可导致轻度、中度或重度的凝血因子VIII缺乏。轻度、中度和重度分级由残留因子活性决定，具体如遗传学分类一节所述。基因型还可预测抑制物产生的风险：某些突变类型（特别是大片段缺失和内含子22倒位[Inv22]）与较高的抑制物产生风险密切相关；在一项南印度队列研究中，Inv22阳性患者产生抑制物的风险显著高于Inv22阴性患者。

自发突变（新生突变）

相当一部分病例并无家族史。大约三分之一确诊为血友病的患者没有该出血性疾病的家族病史。在这些病例中，凝血因子VIII或IX基因发生了新变异（突变或改变）。新生变异可产生于双亲的生殖细胞中，也可发生在胚胎发育早期。一项针对散发性非倒位变异家系的研究发现，视具体情况不同，突变根源可追溯至受精卵最初几次细胞分裂期间，或来自单个精子细胞。某些变异呈嵌合状态，携带嵌合变异的个体需要进一步确认其在亲代中的突变起源。

在遗传咨询实践中，关键在于阴性家族史并不能排除血友病的诊断。子女携带新生变异的家庭与已知有携带者的家庭面临不同的再发风险评估，这使得遗传咨询变得较为复杂，因为其风险因素不像有明确家族史的病例那样清晰。因此，准确的咨询取决于明确受累个体的致病变异，并在可能的情况下，通过相关检测技术检测双亲是否携带相同的变异（涉及基因检测及基因组编辑相关分子技术）。

临床表现与严重程度

出血模式与严重程度分级

残留的凝血因子活性不仅决定了出血的发生频率，也决定了其首次发作的诱因与场景。重型患者的凝血因子活性不足正常水平的 1%，出血发作频繁且常无明确诱因（自发性出血）。出血以关节和肌肉部位为主，且内脏出血的风险高于较轻类型。中间型（凝血因子活性为正常水平的 1%～5%）通常在创伤、牙科操作或手术后出现出血，自发性出血仅偶有发生。轻型患者通常仅在严重损伤、大型手术或拔牙后才会出血，且首次出血事件可能直到成年后才显现。不同文献对轻型的上限划分略有差异：部分标准将其上限设为约 40%，另一些则设为约 49%，因此这些分界数值仅供参考。

出血的时间特征同样具有代表性。血友病患者在受伤时的出血速度并不比常人更快，但止血过程显著延长，且可能在损伤或手术后数天再次出现出血。深部出血可能在轻微创伤发生很久之后才表现出来，因此外伤与症状出现之间的这种延迟本身就是一项诊断线索。在重型患者中，自发性出血的发生频率随年龄增长而升高：有病例研究显示，在 1 至 6 岁儿童中，关节出血约占全部出血事件的五分之一；而在 18 至 65 岁的成年人中，这一比例上升至约 60%。

关节积血与慢性滑膜炎

关节腔内出血，即关节积血，是重型血友病最常见的临床表现，约占肌骨系统出血的 80%。膝关节、肘关节和踝关节最常受累。这些关节的滑膜血供丰富，极易受损出血，而负重压力亦可诱发出血发作。积留在关节腔内的血液分解并释放铁质，以含铁血黄素的形式沉积。这些铁质与细胞因子和酶类共同引发滑膜炎症；增生、充血的滑膜在受到轻微微小创伤时便更容易再次出血。由此形成“出血—滑膜炎—再出血”的恶性循环。

同一部位反复出血的关节被称为“靶关节”，通常定义为在连续 6 个月内发生 3 次或更多次自发性出血的关节。在发作间歇期，常可观察到关节活动度减小、积液、滑膜增厚，以及肌肉、韧带和关节囊挛缩。反复出血最终会导致进行性血友病性关节病，表现为关节软骨破坏、软骨下骨质改变，最终造成关节畸形和严重功能障碍。单次急性出血通常可自行消退且不遗留持久改变，而结构性损伤是由反复出血累积所致，因此预防关节反复出血是血友病治疗管理的核心。

深部肌肉与软组织血肿

虽然皮下瘀斑很常见，但血友病的特征性病变在于深部组织出血而非浅表出血。与通常导致皮肤黏膜出血的血小板疾病不同，血友病主要引起肌肉和大滑膜关节内的出血。大肌肉群最常受累，包括股四头肌、髂腰肌、臀肌、小腿肌群和前臂肌群。肌肉出血可引起疼痛、肿胀和活动受限，不断扩大的血肿在触诊时可伴有明显的压痛与张力感。部分出血可形成缓慢增大的包块，称为血友病假瘤，随着时间推移会引起局部组织破坏和长期疼痛。

包裹在肌肉周围的筋膜室限制了血液的扩散范围。当筋膜室内充满血液时，压力随之上升，进而压迫神经和血管。这种骨筋膜室综合征最常见于小腿和前臂，属于急症；若未能及时减压，神经和肌肉的损伤可能会变得不可逆转。颈部与咽喉部出血则构成了独特的气道受阻风险：局部肿胀、吞咽或呼吸困难、呛咳以及声音改变均是公认的预警征象。腹膜后出血（尤其是髂腰肌周围的出血）可导致大量失血，通常需要收治入院。

颅内及其他危及生命的出血

颅内出血是血友病中最严重的出血并发症之一；在重型患者中，脑部、肾脏和胃肠道等内脏出血的发生风险更高。急诊诊疗指南通常将头部或颈部外伤视为严重损伤机制，即便肉眼未见明显出血也需高度警惕；对于头部、颈部、咽部或腹膜后出血，均建议住院治疗。尿血、黑便或血便、呕血或咳血以及腹部膨隆，均为需要紧急评估的内出血体征。

在儿童群体中，早期的出血特征具有重要提示意义。重型患儿通常在出生后数月内即可发病，常见表现为割礼、疫苗接种或轻微损伤后的出血不止。然而，也有部分重型患儿在开始爬行和学步之前并没有明显的出血表现，直到跌倒摔伤和关节负重增加时才发病。轻型和中间型血友病则往往要到童年后期或青春期，在接受牙科治疗或外科手术时才被发现。因此，在儿童中及时识别原因不明的瘀斑、止血时间延长以及外伤后过度出血，对于及早确诊以及预防因未识别的出血反复累积导致的关节和肌肉损伤至关重要。

诊断与实验室评估

筛查及其局限性

出血性疾病的排查通常从血小板计数、凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（aPTT）以及纤维蛋白原开始。在甲型和乙型血友病中，aPTT通常明显延长，而PT和血小板计数保持正常。aPTT的结果部分取决于实验室所使用的试剂与仪器。该项指标正常并不能排除轻型血友病，尤其是当凝血因子活性接近参考值下限时；女性携带者的该指标也可能显示正常。

aPTT延长亦有其他病因。因子XI或XII缺乏也会表现出相同的结果模式，而因子VII缺乏和维生素K缺乏则与PT延长相关。

纠正试验

对于单纯的aPTT延长，应进一步行血浆混合纠正试验。若混合后aPTT恢复正常，提示存在凝血因子缺乏；若延长持续存在，则提示存在抑制物。部分因子VIII抑制物作用缓慢且具有温度依赖性，因此常需要进行温育纠正试验（在37 °C下温育1至2小时）方能检出。狼疮抗凝物和抗凝药物同样会导致不纠正的现象，因此须单独排除肝素污染：肝素会延长凝血酶时间，而因子VIII抑制物对其没有影响。当获得性血友病与凝血因子缺乏合并存在时，纠正试验的模式可能会互相重叠，一项病例报告指出，采用1:1比例纠正百分比法是鉴别两者的最可靠手段。在无法立即测定凝血因子活性的情况下，临床曾使用床旁混合静脉凝血时间试验，在送检因子测定前对患者进行初筛分诊。

因子活性测定与抑制物检测

确诊血友病依赖于因子VIII或因子IX活性的定量测定。因子VIII活性降低提示甲型血友病，但该现象亦可见于血管性血友病和获得性血友病，因此必须结合血管性血友病因子（VWF）检测及纠正试验共同判读。这些测定同时可用于评估疾病的严重程度分级。

抑制物采用贝塞斯达法（Bethesda assay）进行定量，1个贝塞斯达单位（BU）代表在37 °C下温育2小时后能够中和特定因子50%活性的抑制物量。奈梅亨改良法通过对对照血浆加入缓冲液，并在对照混合液中使用因子缺乏血浆，显著提高了检测的特异性。但在低滴度时，该方法仍存在局限性，其假阳性率和假阴性率可能相当高。当替代治疗疗效不佳，且药代动力学检测显示因子体内回收率降低、半衰期缩短时，应高度怀疑产生了抑制物。测得的滴度可用于指导治疗方案：一位血液病专家在临床综述中总结的实用经验是，滴度低于5 BU时给予大剂量凝血因子，高于该水平则应改用旁路途径制剂。

基因检测、携带者筛查与产前诊断

基因检测已成为确诊的重要手段，通过DNA测序可明确F8或F9基因中的致病变异。与因子活性测定不同，分子检测能够直接发现底层的基因改变。基因检测不仅能确认先证者的致病变异，还支持针对已知家族突变进行靶向筛查，并明确高风险女性或女童的携带者状态。在受累家系中，通常应先检测患病男性，以此指导其他亲属的检测。世界血友病联盟建议向所有强制性携带者和有风险的女性亲属提供基因检测，并对因子水平偏低的女性开展遗传学背景调查。

产前诊断方面，可在妊娠约10至12周行绒毛活检，或在妊娠16至20周行羊膜腔穿刺以获取胎儿DNA；若无法进行DNA分析，可在妊娠约20周时通过胎儿镜获取胎儿血样检测因子VIII活性。F9基因突变家系的携带者筛查难度更大，因为携带者的因子IX水平通常处于正常范围。对于怀有男胎的携带者，建议进行产前诊断，并就相关穿刺操作对妊娠带来的风险进行充分咨询。

抑制物（同种抗体）

抑制物是一种同种抗体：由患者自身的免疫系统针对输注的外来凝血因子所产生。在甲型血友病中，这类抗体通常针对凝血因子VIII，并会中和其活性。抑制物是替代治疗中最严重的治疗相关并发症。重型患者中最常出现抑制物，在接受因子替代治疗的重型患者中约有 30% 会产生抑制物，而在轻型或中型患者中仅约 5% 会产生。抑制物的产生通过贝塞斯达法（Bethesda assay）进行检测，抗体滴度以每毫升贝塞斯达单位（BU/mL）表示。滴度高低不仅决定了临床治疗方案，也决定了清除抗体的成功几率。

产生抑制物的风险由遗传与环境因素共同决定，其具体病因尚未完全阐明。最重要的遗传因素是 F8 基因的突变类型，其中完全功能丧失性（无效）突变在重型甲型血友病中具有最高的发生风险。抑制物家族史和种族也与该风险相关，一些综述还指出了 CTLA-4 和 PTPN22 等免疫调节基因的可能影响，不过这些关联尚未完全确立。在环境因素中，凝血因子制剂的来源、初次暴露年龄以及早期治疗的强度均已受到深入研究。严重出血、手术、感染和疫苗接种等危险或炎症事件，也可能触发对输注因子的免疫反应。在重型患儿中，抑制物通常在累计暴露约 9 至 12 个暴露日后出现，多见于 1 至 2 岁左右。高龄同样被确定为一项风险因素，尤其是在凝血因子暴露分散在整个生命周期的非重型患者中。

抑制物出现的主要临床后果是，常规使用的凝血因子浓缩物无法再如预期般提高体内的因子水平。此时需使用旁路制剂来控制出血，这类药物通过替代途径启动凝血过程，包括活化凝血酶原复合物（aPCC）和重组人活化凝血因子VII（rFVIIa）。在治疗单次出血时，这些制剂的有效率约为 80%–90%，但在预防出血方面的疗效显著逊于凝血因子浓缩物。在过去，接受旁路制剂预防治疗的伴抑制物患者，其出血频率显著高于接受最佳因子预防治疗的无抑制物患者（后者通常每年仅出血 0 至 2 次）。反复的关节出血增加了发生早期和进展性关节病变的风险，而出血加之昂贵的旁路制剂费用，使抑制物患者的医疗护理成本大幅增加。新型非因子类预防治疗将在本词条的其他部分展开讨论。

免疫耐受诱导（ITI）是清除抑制物的标准方法。该方案通过在较长时间内规律给予相对较高剂量的凝血因子VIII，旨在重新训练免疫系统，促使抗体消失。诱导成功通常定义为：抑制物滴度降至 0.6 BU/mL 以下、凝血因子VIII回收率达到 66% 以上，且凝血因子VIII半衰期超过 6 小时。各项研究所报告的成功率有所差异，通常在 60% 至 90% 之间，约有三分之一的患者诱导失败。当患者历史或峰值抑制物滴度较低（通常低于 100 BU/mL）时，成功率往往更高；而在一岁以内便首次出现抑制物的患儿，其成功几率相对较低。为降低费用和治疗负担，临床有时会采用低剂量方案，偶可联合免疫抑制药物。ITI 费用极其高昂：一个典型疗程可能持续一年或更久，耗资超过一百万美元。然而，针对一名患有高滴度抑制物的假设五岁患儿所建立的卫生经济学模型显示，ITI 预计能延长预期寿命并降低终身医疗支出，这主要是因为成功后不再需要使用旁路制剂。ITI 失败患者的医疗费用则更为沉重；在某项队列研究中，失败组的平均治疗费用是获得完全成功组的数倍之多。

获得性血友病

获得性甲型血友病（AHA）是一种罕见的出血性疾病，由自身抗体中和机体自身的凝血因子VIII所致。该病见于既往无出血史且无血友病家族史的个体，这一点使其有别于先天性血友病。这些抗体多为多克隆IgG1和IgG4分子，既能阻断因子VIII的促凝活性，也可加速其在血液循环中的清除。由于其靶点是自身蛋白，AHA通常归入自身免疫性疾病，被视为机体对因子VIII的免疫耐受遭到破坏所致。估计其年发病率约为每百万人1至1.5例；发病率随年龄增长急剧上升，60岁以上人群中每年约为每百万人3至4例，男女患病比例相近。

临床表现

AHA的出血模式与先天性血友病存在显著差异。重型先天性疾病的标志性特征——关节积血在AHA中并不多见；相比之下，最主要的表现是皮下血肿（发生率超过80%），其次为深部肌肉血肿（超过40%）和胃肠道出血（约20%）。泌尿生殖道、腹膜后及其他部位出血相对少见。出血可自发产生，亦可继发于创伤；拔牙或术后出血等手术相关创伤往往是该病首次被发现的契机。颅内出血虽罕见，但常可致命。出血的严重程度与抑制物滴度并不密切平行，因此较低的滴度仍可伴随严重的出血。文献报道的病死率不一，综述数据约为8%至22%，死亡主要集中在症状出现后的最初数周内。延误诊断是造成该病高病死率的主要原因。

诊断线索

其实验室检查特征为单纯活化部分凝血活酶时间（aPTT）延长，伴凝血酶原时间、血小板计数和凝血酶时间均正常，且凝血因子VIII水平低下。血浆纠正试验（混合试验）是诊断流程的核心：将患者血浆与正常血浆按1:1混合后，aPTT不能立即恢复正常，提示存在抑制物而非单纯的凝血因子缺乏。由于因子VIII自身抗体的灭活作用具有时间和温度依赖性，混合血浆经孵育后再次测定aPTT若进一步延长，则更有力地支持该诊断。在诊断过程中须首先排除肝素、达比加群等直接口服抗凝药、狼疮抗凝物以及因子XII缺乏症。最终确诊依赖于因子VIII活性降低以及检出抑制物；抑制物通常采用Bethesda法或Nijmegen改良法定量，滴度高于5 BU/mL通常被视为升高。建议尽早向血友病中心寻求会诊，因为延误识别是造成严重不良后果的关键因素。

治疗原则

治疗管理包含两大目标：止血和清除抑制物。止血治疗使用旁路制剂（如活化凝血酶原复合物浓缩物、重组活化凝血因子VII），或猪或人源凝血因子VIII，具体方案根据抑制物滴度以及出血的部位与严重程度量身定制。免疫抑制治疗旨在遏制抗体产生，通常联合使用泼尼松等糖皮质激素与环磷酰胺，或采用抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗。联合免疫抑制治疗似乎比单药方案更有效，但同时也增加了严重感染的风险，而感染正是接受治疗患者的主要死因。一项纳入249例病例的荟萃分析显示，中位随访12个月后，约74%的患者达到完全缓解，抑制物相关病死率约为11%。因此，一旦确诊便及早启动免疫抑制治疗，对改善预后至关重要。

流行病学与全球分布

患病率及各型的相对比例

最常被引用的全球估算数据来自一项荟萃分析，该分析采用了澳大利亚、加拿大、法国、意大利、新西兰和英国等拥有最全面血友病患者登记库的国家数据。男性每10万人中，所有严重程度的甲型血友病合并患病率为17.1例，重度甲型血友病为6.0例；乙型血友病相应为3.8例和1.1例（男性每10万人中平均估算患病率为3.8例，重度乙型血友病为1.1例）。由于患病率描述的是存活患者的情况，因而会低估患病新生男婴的实际比例。该分析同时显示，男性每10万名新生儿中，所有严重程度甲型血友病的出生患病率为24.6例，重度为9.5例；乙型血友病则相应为5.0例和1.5例。

按全球男性人口推算，这些比率意味着全球估计有1,125,000名男性患有血友病，其中418,000人为重度血友病。甲型血友病约占全部血友病病例的80%至85%，乙型血友病约占15%至20%。此前全球约40万例的估算数字是基于美国患病率与当时全球人口推导得出，这在很大程度上解释了后来估算大幅上调的原因。

报告患病率的差异与诊断能力的作用

估算数据因统计方法不同而存在差异。在美国，由于患者就诊于各类不同的医疗机构，病例识别难度大，至今仍缺乏精确的全国血友病患病率估算；基于各州开展的研究得出的数据在男性每10万人中13.4例至19.4例不等。美国疾病控制与预防中心（CDC）对甲型血友病的估算低于荟萃分析数值，约为男性每10万人中12例。相比之下，报告确诊病例数则与病例筛查力度密切相关。一项全球分析显示，全球患病率从2014年的每10万人2.75例上升至2023年的3.75例，作者将这一增长归因于卫生系统的加强、主动筛查以及基于登记库的监测。因此，报告病例数的增加在一定程度上反映的是检出率的提高，而非实际发病率的变化。

漏诊现象与不同收入群体间的差距

预期患者数与确诊患者数之间的差距在较贫困国家最为显著。全球血友病患病率存在差异，在高收入国家中，确诊患者比例接近100%，而在低收入国家中，确诊率甚至低至12%。不同来源对低收入及中低收入国家的数据有所差异；世界血友病联盟（WFH）的一份总结报告显示诊断率更低，在这些占全球人口59%的国家中，仅有6.3%的患者得到确诊。确诊延迟也十分严重。在世界血友病联盟的登记库中，低收入和中低收入国家血友病患者的确诊年龄比中高收入国家晚30年，比高收入国家晚40年。由于该病往往在发生严重出血前难以被察觉，患者在确诊前早期死亡已成为公认令人担忧的问题。

治疗的普及程度也遵循同样的规律。一项分析报告称，占全球人口71%的低收入和中低收入国家中，仅有19%的治疗资源可供血友病患者使用，当地75%的血友病患者获得的治疗极为有限甚至完全得不到治疗。这些地区的死亡率相应更高；登记总结对此指出，低收入国家获得的医疗护理水平落后于高收入国家长达40年之久。

预期寿命的演变趋势

在过去几十年中，血友病患者的预期寿命大幅增加，但增长并不均衡。一项针对荷兰长期随访队列的研究显示，该队列的中位预期寿命从1973—1986年的66岁提高到了2001—2018年的77岁，延长了11岁。重度患者的寿命改善最为显著：在2001—2018年间，重度血友病患者的中位预期寿命为73岁，而1992—2001年队列仅为59岁。该队列也显示其在20世纪90年代出现过短暂倒退，作者将其归因于艾滋病毒（HIV）和丙型肝炎（HCV）的流行，1986年至2001年期间成为整体持续改善趋势中的特例。英国早期的研究数据也呈现相同规律，在研究期间，重度血友病患者的中位预期寿命为63岁，而中度或轻度患者的中位预期寿命为75岁。

针对重度病情的历史估算年代更为久远且差异较大。一份综述指出，在20世纪初，重度血友病患者的平均预期寿命不超过13岁，到20世纪60年代仍低于20岁。另一篇综述认为，截至20世纪60年代其中位预期寿命约为30岁。尽管寿命有所延长，超额死亡率依然存在：在荷兰1992—2001年队列中，全组患者的标化死亡比（SMR）为2.3，重度血友病患者则为5.1。这一超额死亡在很大程度上与病毒感染相关，因为若排除合并HIV和HCV感染的个体，SMR则降至1.2。

发现史

血友病是人类认识历史最悠久的遗传病之一，最早可追溯至公元2世纪。然而在漫长的历史中，其病因一直未明，早期的记载仅描述了家族性出血的特征，而未对其内在缺陷作出任何解释。

犹太教拉比律法中已有关于家族性出血倾向的文献记载。《塔木德》中一项2世纪的裁定允许：如果一名新生男婴的两个兄长都在接受割礼后因出血死亡，该男婴便可免除割礼。后来的拉比学者将这一规定推及母系亲属，认识到该性状是通过母系家族传递的。10世纪，安达卢西亚外科医生阿布卡西斯（Albucasis，935—1013年）记载了一个男性均死于出血问题的家族。18世纪后期，又有更多此类家族被记录下来。康斯布鲁赫（Consbruch）于1793年和1810年、拉夫（Rave）于1796年，以及奥托（Otto）于1803年均描述过男性在创伤后出现异常持久出血的家族。

现代临床医学对该病的首个详细记录通常归功于费城医生约翰·康拉德·奥托（John Conrad Otto）。1803年，他撰文探讨了某些家族中存在的出血素质，并指出该病具有遗传性且主要累及男性。他将该疾病向上追溯了三代，直至1720年定居在新罕布什尔州普利茅斯附近的一名女性。1813年，约翰·海伊（John Hay）提出，患有该出血性疾病的男性可能会将这一性状传给未发病的女儿。约翰·纳塞（Johann Nasse）在1820年的综述中确立了这一遗传模式的经典表述——“纳塞定律”（Nasse's law），该定律认为血友病完全由未发病的女性遗传给其儿子。“血友病”（hemophilia）这一名称则始于1828年，由约翰·卢卡斯·舍恩莱因（Johann Lukas Schönlein）与其学生弗里德里希·霍普夫（Friedrich Hopff）在苏黎世大学的论文中首次记载。由于该疾病在欧洲王室（特别是维多利亚女王的后代）中广泛传播，后来获得了“皇家病”的别称。在维多利亚女王的子女中，利奥波德王子患有乙型血友病，而爱丽丝公主和贝亚特丽丝公主则是携带者。

19世纪的医生大都将病因归咎于血管问题。在20世纪之前，医学界推测血友病患者容易出血是因为其血管脆弱。实际的诊疗进展十分缓慢。《柳叶刀》在1840年记录了一例通过输血进行治疗的病例；1893年，首次在毛细管中测得并记录了凝血时间延长的现象。到了20世纪30年代，研究重点转向血液本身，医生们开始怀疑血小板缺陷可能是致病原因。

决定性的突破出现在1937年。哈佛大学的阿瑟·佩特克（Arthur Patek）与F·H·L·泰勒（F.H.L. Taylor）发表论文，描述了血浆中发现的一种抗血友病球蛋白。该物质能够缩短血友病患者的凝血时间。20世纪40年代，凝血因子VIII的缺乏被证实与凝血障碍甲型血友病有关。凝血因子随后按发现顺序进行编号；20世纪50年代，国际血栓与止血学会的一个委员会用罗马数字对已知因子统一命名，该物质由此被称为因子VIII。这项工作使血友病的研究范畴从血管生物学转向了凝血机制。

甲型血友病与乙型血友病的分离源于一项简单的实验室实验。在布宜诺斯艾利斯工作的阿尔弗雷多·帕夫洛夫斯基（Alfredo Pavlovsky）观察到，将甲型血友病患者的血浆与乙型血友病患者的血浆混合后，延长的凝血时间得到了纠正。文献中关于该观察结论的发表时间说法不一：一种说法认为是在1944年，当时他发现将一名血友病患者的血液输给另一名患者可以纠正凝血缺陷；而他在1947年发表的报告中描述道，某些凝血时间显著延长的血友病患者血液，在加入另一部分血友病患者的血液后，其促凝效果几乎与正常血液相当。后来证实，这是由于乙型血友病患者的血液补充了甲型血友病患者所缺失的凝血因子。

乙型血友病本身的正式描述则较晚。1952年，英国一家医学期刊首次对其进行了报道，并以首位被确诊的5岁英国男童斯蒂芬·克里斯姆斯（Stephen Christmas）的名字命名为“克里斯姆斯病”（Christmas disease）。这一名称沿用了数十年之久。其所缺乏的蛋白质即因子IX，也曾被称为“克里斯姆斯因子”。上述血浆混合试验的原理随后成为常规诊断中区分这两种类型的基础，相关内容将在实验室评估小节中详细阐述。

20世纪早期随之开展的输血研究工作，将在输血与浓缩制剂小节中进一步介绍。

血浆源性与重组凝血因子浓缩物

替代疗法最早始于全血制品。20世纪50年代末至60年代大部分时间里，新鲜冰冻血浆是主要的治疗手段，但每单位仅含有微量的VIII因子和IX因子，因此必须输注大容量血浆才能止血。在50年代末和60年代的大部分时间里，新鲜冰冻血浆是甲型和乙型血友病的主要治疗方法，但每袋仅含极少量的凝血因子。1964年出现了一种浓度更高的来源：朱迪思·普尔（Judith Pool）证明，新鲜冰冻血浆的冷沉淀物能将FVIII富集在沉淀颗粒中。到了60年代末，生产商已能从混合血浆中分离出凝血因子，并将其包装为冻干粉剂，每瓶标签上注明凝血因子含量，从而实现了更精准的用药剂量。由于这些制品可以在家中储存和复溶，浓缩制剂的问世使家庭治疗在70年代初成为可能，极大地改变了血友病患者的生活。

然而，正是这种使规模化供应成为可能的血浆混配，酿成了20世纪80年代的传染病危机。浓缩制剂的批次是由大量献血者的血浆汇集而成的；有文献指出，单批血浆源性FVIII浓缩制剂可能涉及多达两万名献血者，这极大地增加了任一批次含有病原体的概率。1985年以前，浓缩制剂均采集自HIV感染状态未知的献血者，且常规未经过病毒灭活处理。重型患者的暴露风险最高：1979年至1985年间，自身凝血因子水平不足正常值1%的患者所接受的浓缩制剂用量最大。各方对感染人数的估计不尽相同。一篇综述报告称，美国估计有约9,300名血友病患者感染了HIV，接近患者总数的一半。肝炎病毒的感染则更为广泛：英国的一项分析显示，首次接受混合血浆制备的浓缩制剂治疗后，丙型肝炎感染率几乎达到了100%。首个公开预警出现在1982年，当时美国疾病控制与预防中心公布了3例接受凝血因子治疗的血友病患者出现疑似艾滋病的病例。在此种关联为人所知后，一些患者仍被建议继续使用其手头的制品，因为销毁库存被认为会造成过高的经济损失。英国后来的调查委员会批评当局未能兑现其在20世纪70年代做出的承诺，没有向扩大国内血浆分馏服务投入资金。

生产商的应对方式是在生产流程中引入病毒灭活环节。在最终容器中对冻干制品进行热处理成为最广泛应用的方法，因为人们发现HIV对相对较低的温度敏感，在60 °C下即可实现充分灭活。溶液中加热的方法起初被证明不太可靠；一种早期方案的产率极低，仅约8%。加热还会降低因子的活性：一项研究显示，在据报道病毒灭活更有效的68 °C和80 °C下，回收率分别降至68%和33%。随后，溶剂/去污剂处理被引入作为第二道屏障；这一组合工艺正是在那场悲剧之后开发出来的，旨在生产更安全的血浆源性FVIII制品。即便如此，经热处理的浓缩制剂仍未能消除所有风险：一名接受蒸汽加热凝血酶原复合物浓缩制剂的儿童，以及另一名接受干热处理VIII因子浓缩制剂的儿童，均发生了微小病毒B19传播感染。

重组制品的问世则将人血浆彻底从生产链中剔除。1984年FVIII基因克隆成功，促成了重组FVIII制剂在20世纪90年代的上市。重组FVIII的临床试验于1988年6月启动；该试验报道纳入了107名血友病受试者，其中20人此前从未接受过治疗。这些制品由基因工程细胞制成而非献血者血浆，这意味着每一批次的原料来源都是明确的细胞系，而非混合献血者群体。重组IX因子也遵循了相同的发展路径，首批重组凝血因子于20世纪90年代生产出来，进一步提升了安全性和供应保障。其纯化过程通过层析步骤和蛋白质工程完成，而非通过分馏混合血浆，所得制剂不含源自供体的血浆蛋白。重组FVIII被认为是比血浆源性制品更安全的选择，尽管血浆源性制品如今仍在继续使用。当前的临床实践面临着广泛的选择：近期研究显示，与重组FVIII制品相比，血浆源性FVIII制品的抑制物产生率更低，这使得在多种治疗方案之间的抉择变得更为复杂。

预防性治疗与按需治疗

定期输注的循证证据

按需治疗仅在出血发生后才给予凝血因子浓缩物，而预防性治疗则是按固定计划定期给药，使因子活性始终维持在保护性阈值之上。最早的有力证据来自一项针对30月龄以下重型甲型血友病男童的随机试验，该试验对比了定期输注与发作期治疗的效果。其主要终点是通过放射学检查或MRI评估的指标关节（踝关节、膝关节、肘关节）骨或软骨损伤的发生率。随后一项针对1至7岁儿童的分析发现，接受预防性治疗的儿童关节积血发生率低于按需治疗者（每名患者每月0.20次对比0.52次）。预防组的年化关节出血率约为2至2.5次，而按需治疗组约为17次。2018年一项针对无抑制物患者的因子VIII研究荟萃分析显示，在所有出血事件中，按需治疗组的中位出血率比预防组高出67%至100%，合并估算结果显著支持预防性治疗。

尽早开始预防性治疗获益最为显著。在SPINART这项针对伴有既往关节病变的成人重型甲型血友病患者的三年期随机试验中，尽管患者已存在严重的原有关节病变，预防性治疗仍使出血事件减少了94%，且35.7%的受试者未再发生出血。然而，预防组与按需治疗组之间的MRI评分变化并无差异，作者由此得出结论：预防性治疗能改善功能，但若要预防关节病变，必须在关节出血初次发生之前便开始治疗。

药代动力学与给药剂量

预防保护效果取决于两次给药之间维持的凝血因子水平。因子半衰期决定了血液循环中活性的下降速度，是限制给药方案的主要药代动力学因素。使用标准半衰期的因子VIII浓缩物进行预防性治疗，通常需要每周静脉输注两到四次。个体间的反应也存在差异。在一项试验的个体化治疗组中，中位给药间隔为3.5天，且有30%的患者在试验最后三个月内的平均给药间隔达到了至少5天。这种个体差异正是药代动力学指导给药的依据所在，即根据每名患者实测的因子水平而非固定方案来设定剂量和给药间隔。

长半衰期产品

蛋白质工程技术延长了这两种因子的体内循环时间。与IgG1的Fc片段或白蛋白融合、化学聚乙二醇化（PEG化）以及序列修饰等技术已被广泛应用，其中因子IX的半衰期可延长四至六倍。对于因子VIII而言，rFVIIIFc的半衰期约为19.0小时，而ADVATE约为12.4小时。更长的半衰期允许降低输注频率，有望提高患者的治疗依从性。一篇综述指出，使用长半衰期产品延长给药间隔可能会改变治疗行为，从而提高对预防性治疗的依从性，并可能进一步降低年化出血率。在A-LONG试验中，个体化预防组的中位年化出血率为1.6次，每周预防组为3.6次，而按需发作治疗组为33.6次（个体化预防1.6；每周预防3.6；发作期治疗33.6）。在针对因子IX的一项拓展研究中，转换为21天给药方案的患者在所有方案中的中位年化自发出血率均为0.0次；尽管该队列样本量较小，仅有11名患者从7天方案过渡到14天方案，再过渡到21天方案。

预防性治疗的结局监测

预防性治疗的效果通常通过年化出血率（ABR）和年化关节出血率（AJBR）来评估。现行指南推荐对重型血友病患者，或具有严重出血表型的中间型血友病患者（定义为年化出血率每年至少5次，或年化关节出血率每年至少3次）进行常规预防性治疗。关节结构健康状况通过血友病关节健康评分（HJHS）进行追踪。该评分涵盖最常受累的6个关节，总分介于0至124分之间，是一种足够敏锐的体格检查工具，能够发现关节损伤的早期细微体征。它最初用于检测4至18岁男童的早期关节病变，在成人中的应用仍处于验证阶段。超声检查也越来越常与其配合使用：在一项为期三年的研究中，滑膜炎的检出率从12.9%下降到了1.6%。

出血次数与临床评分并不能反映全部情况。在一个长期随访队列中，37%关节出血率较低的中间型或重型血友病患者在5至10年间关节健康状况仍出现恶化，这表明即便出血得到良好控制，对关节状态的监测仍必须持续进行。

非因子疗法

非因子疗法无需补充缺失的凝血蛋白即可预防出血。这类疗法各自作用于凝血通路的不同环节，大多通过皮下注射给药。

艾美赛珠单抗

艾美赛珠单抗是一种人源化双特异性抗体，能够将活化的凝血因子IX与因子X结合在一起，从而替代凝血因子VIII通常发挥的辅因子功能。它作为一种FVIII模拟物被研发出来，旨在解决甲型血友病中未被满足的治疗需求。该药于2017年11月16日首次获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于伴有凝血因子VIII抑制物的成人及儿童甲型血友病患者的常规预防治疗，以预防或减少出血发作的频率。2018年10月，FDA将适应症扩大至所有成人及儿童患者（包括新生儿及以上年龄），且无论是否存在抑制物。欧洲药品管理局（EMA）于2018年2月授予其初始上市许可，日本也在同年批准了该药。此后说明书经历过多次修订；例如在欧盟，该药的适应症于2023年扩大到不伴抑制物的重度患者，或表现出重度出血表型的中度患者。截至2023年3月，全球已有超过20,000名患者接受了该药治疗。

在关键的HAVEN 1临床试验中，接受预防治疗的患者需要因子治疗的年化出血率从23.3降至2.9，降幅达87%。患者自报的血友病症状和身体机能指标也得到了改善。艾美赛珠单抗通常被视为首个用于持续预防治疗的皮下注射非替代药物，对伴有或不伴有抑制物的患者均有效。

皮下注射方案、生活质量与依从性

非因子类药物的主要区别在于给药频率。艾美赛珠单抗已在多种方案下进行了研究：在HAVEN 3研究中，每周一次1.5 mg/kg和每两周一次3 mg/kg均大幅减少了出血；在HAVEN 4研究中，评估了每四周一次6 mg/kg的剂量。每周一次和每两周一次的治疗组患者年化出血率分别降低了96%和97%。菲妥西兰是一种降低抗凝血酶的小干扰RNA（siRNA），可每两个月给药一次，其制造商称其每年仅需注射六次即可提供持续保护。康西珠单抗为每日一次给药，第一天给予1 mg/kg的负荷剂量，随后每日维持剂量为0.2 mg/kg，并根据血浆浓度监测进行调整。马斯塔西单抗在BASIS试验中采用每周一次皮下注射方案进行评估，伴有抑制物的患者出血率出现下降，且未发生预料之外的副作用。

给药频率至关重要，因为许多血友病患者必须在严格控制出血与治疗负担之间权衡取舍。患者常常觉得必须在有效的出血控制和便捷的给药时间表之间做出抉择。因此，减少注射次数可以改善患者的依从性和生活质量，不过低给药频率方案的长期结局数据仍在积累中。

再平衡药物：抗凝血酶与TFPI

天然抗凝物质会抑制凝血酶的生成，而新型药物旨在减弱这种抑制作用，而非补充凝血因子。目前已有针对两个靶点的药物进入临床应用。第一个靶点是抗凝血酶。菲妥西兰是一种靶向抗凝血酶的小干扰RNA，可减少肝脏中抗凝血酶的合成。美国FDA于2025年3月28日批准其用于12岁及以上伴有或不伴有抑制物的甲型或乙型血友病患者的常规预防治疗。给药剂量通过FDA核准的方法监测滴定，以将抗凝血酶活性维持在15%至35%之间。在ATLAS项目中，不伴抑制物的患者相比按需使用凝血因子浓缩物，年化出血率降低了71%。

第二个靶点是组织因子途径抑制物（TFPI），它在正常情况下会限制组织因子-因子VIIa复合物生成因子Xa。康西珠单抗和马斯塔西单抗均是结合TFPI的Kunitz-2结构域的单克隆抗体，尽管两者作用机制相同，但呈现出不同的药代动力学特性。马斯塔西单抗是一种旨在靶向TFPI的IgG1单克隆抗体。该药最初获批用于不伴抑制物的患者（获批用于不伴抑制物的甲型或乙型血友病患者的预防性治疗），随后又获批用于伴有或不伴有抑制物的患者。康西珠单抗在欧盟获批用于伴有或不伴有抑制物的甲型或乙型血友病患者的每日一次皮下预防治疗。

安全性与监测

这些药物的安全性特征仍是尚未完全解决的核心问题。在临床试验中，所有这些药物均与严重的血栓和/或血栓栓塞不良事件有关。在灵长类动物静脉淤滞模型中开展的临床前研究发现，艾美赛珠单抗引起的血栓形成并未显著超过使用FVIIa、aPCC或FVIII时观察到的血栓形成。康西珠单抗的真实世界数据仍然非常有限，研究人员呼吁开展随访研究以评估其长期安全性和疗效。由于这些药物作用于凝血系统的动态平衡，其监测须依赖于特定的生物标志物：菲妥西兰需监测抗凝血酶水平，而康西珠单抗则需监测药物浓度，后者通常在四至八周的稳定维持期后首次进行测量。

基因治疗

血友病的基因治疗利用腺相关病毒（AAV）载体将具有功能的 F8 或 F9 基因递送至肝细胞。选择肝脏作为靶器官，是因为肝脏是凝血因子合成的主要场所。在标准设计中，单次输注携带凝血因子Ⅷ或凝血因子Ⅸ互补 DNA 的 AAV 颗粒，即可使肝细胞产生相应蛋白，从而为患者提供长期的出血保护。由于所用载体属于病毒载体，且插入的序列是基因副本而非修正后的内源基因，因此导入的序列被称为腺相关病毒转基因，其产生的凝血因子水平取决于该转基因随时间推移的表达情况。

上市批准始于乙型血友病。2022年11月，FDA 批准 etranacogene dezaparvovec（商品名 Hemgenix）用于治疗成人乙型血友病。2024年，fidanacogene elaparvovec（商品名 Beqvez）获得 FDA 批准。对于甲型血友病，valoctocogene roxaparvovec（商品名 Roctavian）于2022年8月获得欧盟委员会的有条件批准，随后于2023年6月获得 FDA 批准。2025年4月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准 dalnacogene ponparvovec（BBM-H901），成为中国首款获批用于治疗中重度成人乙型血友病的基因疗法。Valoctocogene roxaparvovec、etranacogene dezaparvovec 和 fidanacogene elaparvovec 均仅获批用于无凝血因子抑制物的成年患者，因此患者当前的抑制物状态是核心入选标准。早期的临床试验也排除了大多数有抑制物病史的患者。

患者的筛选标准取决于多项因素。FDA 批准的 Roctavian 说明书要求患者体内不得存在经 FDA 批准的检测方法检出的腺相关病毒血清型 5（AAV5）预存抗体，因为这类抗体可能会降低基因治疗的疗效甚至使其失效。肝脏健康状况是另一道关键门槛。大多数血友病基因治疗临床试验都会排除肝脏状况欠佳（如肝纤维化或活动性病毒性肝炎）的患者，但肝功能不良和慢性病毒性肝炎在血友病患者中并不罕见。因此，治疗前的评估包括肝酶检测以及肝脏超声和弹性成像等影像学检查。

两种凝血因子表达的持久性存在差异。凝血因子Ⅸ的表达随时间推移通常较为稳定，而凝血因子Ⅷ的水平则往往会下降。这种下降在甲型血友病的研究中屡见报道。据报道，凝血因子Ⅷ活性在治疗后最初可达 40%–60%，但在 2 至 7 年内会降至 15%–20%；在 Roctavian 的关键性研究中，许多受试者在 2–4 年后凝血因子Ⅷ活性降至 5% 以下。目前提出的可能原因包括免疫学因素（如针对载体和转基因的免疫反应）以及非免疫学因素（如肝细胞更新和转基因表达的表观遗传调控）。个体间的差异也十分显著，临床应答呈现异质性，接受治疗的个体在转基因表达水平及持久性上均存在波动。乙型血友病的长期预测主要基于模型推演而非实际观察数据。一项针对 etranacogene dezaparvovec 的分析预测，超过 80% 的患者在接受治疗 25.5 年后仍无需使用凝血因子替代产品。

肝脏监测是随访的核心内容。针对被转导肝细胞的免疫反应可导致肝脏炎症并引起 FVIII 活性下降。肝酶短暂升高是最常见的不良反应，通常使用皮质类固醇进行控制。以 Hemgenix 为例，患者在输注后的前三个月内需每周进行监测和检测，检查肝酶与凝血因子Ⅸ活性水平；若肝酶水平升高，可给予皮质类固醇以减轻炎症。对于甲型血友病，建议所有接受治疗者常规进行肝细胞癌的影像学筛查，最好每 6 个月进行一次，尽管基因治疗相关的肝细胞癌长期风险尚不明确。

高昂的费用与复杂的保障流程限制了患者的可及性。一份综述显示 Roctavian 的定价高达 290 万美元。由于整个治疗流程涉及资格筛查、单次输注、早期每周监测以及可能需要的免疫抑制治疗，其施行仅限于专门的治疗中心。对肝脏健康的长期监测进一步加重了这些中心的负担。此外，表达的持久性仍存在个体差异和不确定性，而短暂的肝酶升高也需要密切监测和免疫抑制干预。

长期并发症与共病

血友病性关节病

同一关节反复出血是血友病后果最为严重的长期问题。积聚在关节内的血液会引发一系列连锁反应：滑膜肿胀、滑膜血管增生、炎症细胞聚集；这一早期阶段被称为滑膜炎，其特征是滑膜肥厚、炎性细胞浸润以及大量新生血管形成，进而导致继发性出血。降解血红蛋白释放出的铁元素使炎症持续不退：关节出血促进血红蛋白释放铁，进而诱发由细胞因子和促血管生成因子介导的慢性炎症过程。随后，软骨和软骨下骨受到破坏，尽管关节腔内积血破坏关节软骨和软骨下骨的具体致病机制和分子通路尚未完全阐明。

病程发展并非仅仅与出血次数成正比。在有易感体质的人群中，仅几次（甚至没有）关节积血就可能引发关节结构受损，而另一些人则在经历多次出血后才会逐渐累积损伤。持续性出血尤为危险：反复发作或持续超过六个月的出血可导致终身致残的慢性关节病。骨骼与肢体的发育也可能受到影响，因为关节反复出血会导致骨生长和肢体长度出现异常。由此引发的病变兼具退行性和炎性关节炎的部分特征，既与骨关节炎中发生的退行性关节损伤相似，又与类风湿关节炎相关的炎性过程有相通之处。在医学文献中，这种疾病被称为血友病性关节病，是重型患者最常见的致残原因之一。

慢性疼痛、活动能力与康复

疼痛和活动受限是直接削弱患者日常功能的最主要症状。反复的关节出血引起滑膜增生和炎症（血友病性滑膜炎），进而导致终末期退行性变（血友病性关节病）；伴随而来的疼痛和关节活动受限极大地损害了患者的生活质量。活动受限又进一步加剧了问题，因为长期制动和关节活动范围缩小使得患者发生骨质疏松的风险显著增加。

因此，疾病管理主要围绕预防和功能恢复展开。血友病性关节病的有效预防与管理包括早期积极采用凝血因子替代疗法进行预防性治疗，以及择期开展恢复性物理治疗、镇痛、关节穿刺抽液、滑膜切除术和骨科手术等。治疗最好由跨学科团队共同实施；血友病患者的理想诊疗需要包括血液科医生、物理治疗师、骨科医生、康复科医生、作业治疗师、心理咨询师、社工和护士在内的多学科团队。一些新兴的实验性疗法开始直接针对炎症驱动因素。一项注册临床试验正在评估关节腔内注射贝伐珠单抗治疗伴有慢性滑膜炎的复发性关节积血的效果；贝伐珠单抗是一种可特异性抑制血管内皮生长因子（VEGF）的重组人源化单克隆抗体。

既往输血所致感染

慢性病毒感染是历史上遗留下来的另一大问题。在有效的病毒灭活技术出现之前，血浆制品曾传播多种血源性病毒。早期生产的凝血因子浓缩物未经过病毒灭活工艺，导致血源性病毒感染的传播风险升高，其中主要是丙型肝炎病毒和人类免疫缺陷病毒（HIV）。在20世纪80年代中期普及有效病毒灭活技术之前，几乎所有接受过凝血因子浓缩物治疗的血友病患者均感染了丙型肝炎病毒。据估计，在这些感染者中约有80%发展为慢性感染，其中约20%会进展为肝硬化。

肝脏疾病的风险随着患病时间的延长以及合并感染而上升。一项涵盖16家医疗中心、涉及1816名丙型肝炎抗体阳性血友病患者的队列研究显示，无论是否合并HIV感染，终末期肝病的风险均随年龄增长而急剧上升。病情进展还与感染病史较长、感染丙肝病毒基因1型、合并HIV感染以及酗酒和代谢综合征等生活方式特征有关。治疗手段的进步彻底改变了这一局面：直到抗乙肝病毒药物恩替卡韦和替诺福韦（2005—2008年）以及抗丙肝病毒的直接抗病毒药物（2015年）获批上市，肝脏疾病才迎来了真正有效的疗法。然而，乙型和丙型肝炎并不是唯一的问题；许多患者需要长期服药，而用于治疗这类合并感染及其他血源性病毒感染的药物通常具有肾毒性和肝毒性，因此常规护理中还必须包含对肾功能和肝功能的持续监测。

年龄相关共病

随着医疗水平的提高，人们的关注焦点逐渐转向老年期健康问题。患者的预期寿命已大幅延长：血友病患者的预期寿命在20世纪初仅有11岁，引入凝血因子浓缩物后提高到了55至63岁，而荷兰和意大利近期的报告显示其已超过65岁。在某些诊疗中心，老年患者所占的比例目前虽然不高，但正在持续增长。目前，在美国综合性血友病治疗中心接受调查的甲型和乙型血友病患者中，65岁及以上者占2%，45岁及以上者占15%。

心血管风险呈现出复杂的局面。与普通人群相比，血友病患者的心血管疾病相关死亡率较低，但高血压和肥胖等心血管危险因素的患病率却显著偏高。显性冠状动脉疾病的发生率也随着年龄增长而升高，从30岁以下人群的0.05%上升至60岁及以上人群的15.2%。临床试验队列中的老年重型甲型血友病患者面临着沉重的疾病负担：72.9%伴有至少1项心血管危险因素，74.0%合并HIV和/或丙肝病毒感染。出血风险同样随年龄发生改变：高血压合并凝血因子缺乏会导致脑出血风险增加，并且血友病的许多并发症（包括颅内出血、关节病变和抑制物产生）均随年龄增长而增多。恶性肿瘤是另一个令人担忧的问题，血友病患者中非病毒相关癌症的发生率似乎高于普通人群。这些病症的诊疗需要止血管理与心血管专科治疗相互协调，特别是在处理动脉粥样硬化性疾病时，需要针对抗血栓治疗制定个体化方案。

医疗组织模式、可及性与卫生经济学

多学科综合治疗中心

血友病的医疗照护通常以专业的血友病治疗中心（HTC）为核心展开。在美国，核心团队通常包括儿童或成人血液科医生、专职协调护士、社会工作者和物理治疗师；骨科医生、牙医、遗传咨询师和营养师则可通过常驻现场或转诊提供支持。世界血友病联盟（WFH）将医疗主任、专职协调护士、骨骼肌肉专家、医学检验专家、心理社会专家以及患者和家庭照护者列为核心成员，但不同中心的分工会根据人员专业特长而有所不同。WFH 还建议每年进行一次全面复查，涵盖血常规、关节与肌肉健康以及生活质量评估，儿童患者则建议每六个月复查一次。规模较小的中心和家庭医生可以处理部分并发症，但需与专科中心保持密切沟通，这对于居住地远离专科中心的患者而言尤为关键。

外科手术最能体现多学科团队模式的重要性。专家指南指出，在专业且经验丰富的多学科团队参与下，择期手术的规划能达到最佳效果；而伴有抑制物的患者在手术前需要做更充分的准备（参见抗体相关章节）。在关节或肌肉出血后，物理治疗师负责指导患者逐步恢复活动，而社会工作者的心理辅导职责也日益凸显。一项针对美国各治疗中心社工的调查发现，他们在实际工作中最主要的职责是个案管理，但他们认为对服务对象而言最重要的职责是心理咨询与辅导；未能充分发挥这一理想作用的障碍包括缺乏决策参与、预算工时不足以及培训不够。

依托国家项目与患者组织的全球可及性

治疗的可及性存在极大的不平等。WFH 成立于 1963 年，目前拥有来自 147 个国家的国家级成员组织，并通过自身组织网络支持各国的医疗卫生体系。其人道主义援助项目始于 1996 年，早期的凝血因子捐赠由于缺乏规律性，使得该项目主要局限于应对灾难性出血事件。2014 年，WFH 与两家制药企业达成持续捐赠长效凝血因子浓缩物的协议，扭转了这一局面：自 2018 年以来，该项目每年接收的凝血因子浓缩物已超过 2 亿国际单位（IU）。WFH 还与私营企业协调捐赠艾美赛珠单抗（emicizumab），但一篇综述的作者指出，各国政府、临床医生和患者组织也必须共同努力，进一步扩大治疗的可及性。

诊断是首要障碍。高收入国家的诊断率接近 100%，而在低收入国家则低至 12%，这意味着资源匮乏地区的许多患者根本未曾前往治疗中心就诊。即便能够获得诊断，及早开展预防治疗依然少见；一篇综述指出，WFH 指南推荐在 3 岁前开始预防治疗，但目前在许多地区仍缺乏此类充分的医疗照护。在资源匮乏地区，低剂量预防治疗较为普遍，虽能减少出血次数，但其疗效弱于标准治疗方案。

成本效益与医疗卫生预算压力

传统的替代疗法维持费用高昂。美国的一项分析报告显示，预防治疗每周需要输注数次，每年费用在 30 万至 77.6 万美元之间。非因子类药物（如艾美赛珠单抗）转移了这一成本，但并未将其消除，并且将其与传统疗法进行比较在很大程度上取决于各地的定价与测算假设。

基因疗法引发了如何评估单次极高昂治疗价值的讨论。围绕其成本效益的争论主要集中在其价格上——每名患者的花费高达 100 万至 350 万欧元。首批获批的两种产品的标价分别为 290 万美元和 350 万美元。各经济学模型给出的结论不尽相同。圣犹达（St. Jude）儿童研究医院针对重度乙型血友病的一项分析估计，以标准半衰期凝血因子 IX 作为对照，在每增加一个质量调整生命年（QALY）支付意愿阈值为 15 万美元的标准下，基因疗法在 92% 的模拟情景中具有成本效益；然而，该团队测算出的生产、分发及五年随访的每名患者实际成本仅为 87,198 美元，远低于标价。一项系统评价得出结论：基因疗法的价值取决于经济学评价中所采用的数据以及疗效维持的时长，而后者目前尚不明确。巴西针对依特那凝血素（etranacogene dezaparvovec）的一项分析估计，每避免一次出血事件的增量成本效益比（ICER）为 261,436 美元。给药及实施成本同样不可忽视：荷兰的一项微观成本测算研究估计，甲型血友病的平均实施成本约为 28,696 欧元，乙型血友病约为 20,511 欧元（未计入治疗前的部分人工成本）。制药企业坚称其产品能够在终身范围内节省费用，但该观点基于药企自身的测算，而非独立分析。

心理社会支持、患者教育与日常生活

心理社会照护是多学科核心团队的组成部分，而非可有可无的附加服务。治疗中心通常提供自我输注与健康管理教育、个人与家庭心理辅导，以及伴随遗传咨询的家系筛查。血友病需要长期频繁治疗，并可能导致突发剧痛和残疾，终身伴随该病会对学业、工作、家庭角色和心理健康造成深远影响。因此，相关支持不仅着眼于输注和关节护理，还兼顾患者更广泛的生活境况与照护者——WFH 也将照护者视为整个照护团队的核心成员之一。

研究前沿与未决问题

抑制物产生的预测

抑制物的产生仍是该领域最棘手的问题之一，其核心目标是在治疗开始前识别出哪些患者会对输注的凝血因子产生中和抗体。免疫耐受诱导（ITI）治疗要求高、周期长，成功率约为70%。不同类型的成功率存在差异：ITI能够清除约70%的甲型血友病患者体内的抑制物，而在乙型血友病患者中仅约30%，且抑制物被清除所需的时间差异显著。一项纳入206名重型甲型血友病儿童的多中心队列研究发现，临床预测模型可用于评估其成功概率。该模型的四项预测因子包括产生抑制物时FVIII的累计暴露天数、抑制物峰值滴度、种族以及F8基因突变类型。其中，峰值滴度一直是影响最大的单一变量。在另一项针对237名患者的独立分析中，纳入历史峰值滴度时该模型的区分能力（AUC）为0.87，不纳入时则为0.69。

免疫遗传学和免疫学标志物也正在研究之中。与原发耐受相关的遗传因素和生物标志物包括HLA等位基因亚型，以及IL-10、TNFA和CTLA-4等免疫应答基因的单核苷酸多态性。机器学习方法也已被引入，但对其报告的准确率须谨慎解读，因为数据不平衡、偏态数据以及数据清洗不充分等问题，给预测抑制物产生带来了巨大的计算挑战。实际应用目标是开发出经过验证的工具，使临床医生和家属在开始因子暴露之前，即可权衡ITI的负担与抑制物产生的风险。

基因治疗的持久性与转基因表达缺失

基于腺相关病毒（AAV）载体的基因治疗已展现出长期疗效，但其持久性参差不齐。关键性临床试验的长期随访记录显示，乙型血友病的凝血因子表达可维持10年以上，而甲型血友病最长达5年，不过个体间差异依然显著。FIX的表达随时间推移总体保持稳定，而FVIII水平则往往逐渐下降。在一项甲型血友病试验中，转基因的平均表达量在载体给药后第1年至第2年间下降了约一半，且这种下降趋势在随后的4年随访数据中仍在持续。

研究重点已转向这种表达下降背后的机制。一项研究指出，决定治疗应答变异性与持久性的主要因素是转录效率，而非载体基因组拷贝数。其他促成因素还包括载体基因组丢失、肝细胞更替、免疫反应、细胞应激以及表观遗传修饰。儿童群体面临着更严峻的问题，因为生长发育期间更快的肝细胞更替会导致游离基因表达随时间流失。

对于转基因表达丧失的患者，如何管理仍是一个悬而未决的问题。再次给药受到限制，因为机体产生的抗衣壳中和抗体阻碍了AAV载体的有效二次给药。部分患者可能需要长期的免疫抑制治疗，许多患者则需要长期使用皮质类固醇进行免疫抑制。针对这些问题提出的策略包括新一代载体设计、密码子优化、基因编辑以及开发替代递送平台。在雄性小鼠中开展的临床前研究评估了一种功能增强型FVIII变体，该变体在低于正常表达水平时即可使止血功能恢复正常，且未见促血栓形成风险的证据，但目前仍处于实验阶段。

新一代非因子药物与联合治疗方案

非因子产品的出现极大地拓宽了治疗选择。费妥西兰（Fitusiran）是一种于2024年获批的降低抗凝血酶的siRNA药物，通过降解抗凝血酶来促进凝血块形成。康西珠单抗（Concizumab）和马司他西单抗（Marstacimab）则针对另一种抑制分子；通过阻断组织因子途径抑制物（TFPI）或降低抗凝血酶浓度，这些药物即使在缺乏正常FVIII或FIX的情况下也能恢复凝血酶的生成。处于研发管线中的候选药物进一步延伸了这一逻辑：SerpinPC可消耗活化蛋白C池，而另有几种候选分子则能减少蛋白S池。

这一领域仍存在多处空白。安全性始终是令人关注的问题，费妥西兰带有关于血栓事件和胆囊疾病的黑框警告。临床实践中的问题也尚未解决：目前尚无关于如何从FVIII模拟物或其他再平衡药物安全转换为康西珠单抗的最佳方案数据；使用康西珠单抗的患者的最佳围手术期管理方案尚不明确；这些药物彼此之间、与因子替代疗法或与基因治疗之间应如何按序使用或联合应用，很大程度上仍无明确规范。

各国治疗可及性的公平性

先进疗法的问世引发了“谁能获得这些治疗”的问题。基因治疗面临着成本高昂、长期持久性不确定、潜在肝毒性等挑战，并且排除了儿科患者、体内存在抗FVIII或FIX抑制物的患者以及存在既往抗AAV抗体的患者，这使得即便在高收入国家的医疗体系中，其普及范围也受到严格限制。非因子药物有望在众多血友病患者中发挥重要作用。其临床价值取决于国家医疗保障计划是否能够为其提供资金支持，以及各治疗中心能否安全地开展用药。伴抑制物患者这一长期未得到充分医疗保障的群体凸显了这种差距：对于伴抑制物的乙型血友病患者，在经历了漫长的少药可医阶段后，2025年终于迎来了有效的治疗选择。如何将这些医学进展转化为在资源充裕的顶尖医疗中心之外也能获得的普及治疗手段，仍然是该领域最亟待解决的挑战之一。

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