X染色体

X染色体是在人类和许多其他动物的性染色体系统中被指定为X的 染色体。在人类中，它是两种性染色体之一，另一种是Y染色体，含有约1.55亿个 脱氧核糖核酸 碱基对。大多数女性有两条X染色体，大多数男性有一条X染色体和一条Y染色体，尽管存在染色体数目和性别发育方面的变异。其 基因 在全身各处发挥作用，而不仅限于性别发育。(medlineplus.gov)

X染色体具有独特的遗传和 基因表达 模式。其中许多基因在Y染色体上没有相应的功能拷贝，因此其变异在只有一条X染色体的个体中影响尤为显著。在含有两条X染色体的细胞中，其中一条染色体的大部分会通过X染色体失活而被沉默，这是一种剂量补偿的 表观遗传学 机制。一些基因会逃脱这种沉默，其活性因基因、组织和个体而异。这些特性使X染色体对 遗传学、发育生物学和遗传病研究具有重要意义。(medlineplus.gov)

比较研究表明，不同动物类群中被称为X的染色体不一定具有相同的进化起源或调控机制。对人类X染色体的研究涵盖经典染色体研究、遗传定位和完整DNA测序，将其物理结构同遗传、染色体进化以及整个生命周期中的调控联系起来。(nature.com)

人类X染色体的物理结构

人类X染色体有一条短臂（Xp）和一条长臂（Xq），二者以着丝粒相隔；着丝粒是染色体在细胞分裂过程中分配时所涉及的缢缩区域。每条臂的末端都是一个端粒，即保护染色体末端的一种富含重复DNA的特化区域。在细胞遗传学中，染色后可观察到可重复出现的明暗条带，用作位置地标。它们的编号规定了染色体、臂、区和带，编号从着丝粒向外依次排列。因此，Xp22表示短臂上的2区2带——而不是“第二十二带”；而Xq26.3则表示长臂上的2区6带3亚带。这些是基于染色体外观的层次化地址，而非精确的DNA坐标。(genome.gov)

X染色体含有约1.55亿个碱基对的DNA，但所标长度取决于所描述的参考序列。在GRCh38人类基因组组装中，X染色体主要序列跨越156,040,895个碱基对。基因组参考联盟根据已组装序列加上估计的缺口计算这一跨度；因此它并不只是对实验解析的核苷酸的计数。参考长度也不是适用于每个个体X染色体的固定测量值。重复序列的拷贝数可能不同：2020年完整X染色体研究汇总的已发表测量结果显示，在所检测染色体中，主要着丝粒重复序列阵列约为220万–370万个碱基对。(medlineplus.gov)

在细胞核内，X染色体DNA以染色质形式包装。DNA缠绕在组蛋白蛋白复合物上，形成核小体；核小体参与进一步的组织和压缩。不应把染色体等同于分裂期所见的两条染色单体形态。在DNA复制之前，未复制的X染色体含有一条连续的双链DNA分子。复制后，它由两条姐妹染色单体组成，每条含有一份DNA拷贝，并保持在一起直到分离。在染色单体分开之前，它们仍是一条已复制的染色体。短臂和长臂是每条染色单体的组成部分，而不是两条姐妹染色单体本身。(genome.gov)

X染色体着丝粒含有α卫星DNA的DXZ1阵列。其基本序列单元长约171个碱基对。12个分化单元组成一个约2千碱基的特征性高阶重复单元，许多拷贝以数兆碱基的阵列连续出现。在其他部位，染色体还含有大量源自转座元件的散在重复序列，以及串联重复和片段重复——在多个位置出现的大块高度同源序列。2005年的X染色体序列分析报告称，LINE-1元件约占所分析序列的三分之一，这说明重复DNA广泛分布，而不局限于着丝粒。(nature.com)

这些特征历来使序列组装变得困难，因为一个短的DNA读长可能与许多几乎相同的拷贝匹配，而无法揭示其原始位置。因此，组装程序可能将多个拷贝合并为一个、错排重复区块，或在缺乏可靠连接处留下缺口。长读长有助于跨越重复区连接到特征性的邻近序列，而重复拷贝之间的微小差异则提供内部位置标记。2020年端粒到端粒X染色体组装通过解析约310万个碱基对的着丝粒阵列并填补GRCh38中剩余的29个缺口，展示了这种方法。(nature.com)

基因内容与生物学功能

人类X染色体包含蛋白质编码基因、非编码RNA基因和假基因，这些类别不应合并为一个未加区分的基因总数。蛋白质编码基因产生可翻译成蛋白质的转录本；非编码RNA基因产生RNA分子，其功能不依赖于翻译成蛋白质。假基因是与功能基因相关的序列，但因编码序列中断或其他有关其起源和结构的证据而被单独归类。一些假基因源于基因重复，而加工假基因则产生于RNA转录本被逆转录并重新插入基因组。假基因状态并不一定意味着不转录：注释体系明确识别被转录的假基因。 (gencodegenes.org)

MedlinePlus给出X染色体上约有900–1,400个蛋白质编码基因的粗略估计，而不是涵盖所有基因类别的固定总数。数量取决于参考基因组组装和注释版本、认定一个位点所需的证据，以及是否包括非编码基因和假基因。注释综合序列比较、RNA证据、蛋白质证据和人工评估；额外证据可能改变基因边界或分类。基因数量还必须与转录本数量区分开来，因为一个位点可以有多个注释的转录本变体。例如，Ensembl的GRCh37存档保留基于第75版的注释，而不是纳入后续注释更新。因此，一个精确总数描述的是指定的参考和注释集，而不是每个人类X染色体不可变的属性。 (medlineplus.gov)

X连锁基因支持远超出生殖或性别决定的生理过程。例如，DMD编码肌营养不良蛋白，是一种蛋白质复合物的组分，在骨骼肌和心肌纤维收缩与舒张过程中保护它们。该复合物将肌细胞内部的结构框架，即细胞骨架，与周围的细胞外基质连接起来，从而有助于维持肌细胞完整性。F8编码凝血因子VIII，参与血凝块形成。因子VIII以与血管性血友病因子结合的无活性形式循环；激活后，它在形成血凝块的反应序列中与激活的因子IX相互作用。这些例子说明X连锁蛋白质如何既有助于组织的机械稳定性，也有助于血液中的生化反应。 (medlineplus.gov)

FMR1说明另一种功能：调控细胞内RNA的使用。它编码脆性X信使核糖核蛋白，通常称为FMRP，存在于多个组织中，包括大脑。FMRP参与信使RNA的转运，并帮助控制其指令何时被用于合成蛋白质。在神经元中，这种调控有助于突触的功能和可塑性——突触是神经细胞相互通信的连接。因此，FMR1是一个蛋白质编码基因，其产物调控其他RNA分子；它本身不是非编码RNA基因。 (medlineplus.gov)

相比之下，XIST——X失活特异性转录本——是一个参与染色体调控的非编码RNA位点。其功能产物是一种剪接RNA，而不是蛋白质。它位于X失活中心内，在失活的X染色体上表达，并且对X染色体失活的启动与扩散至关重要。其作用不同于肌营养不良蛋白、凝血因子VIII和FMRP：它不是提供结构蛋白、凝血组分或RNA调控蛋白，而是提供参与全染色体水平基因表达调控的RNA。详细的沉默机制属于X染色体失活与剂量补偿的讨论。 (ncbi.nlm.nih.gov)

染色体性别与性发育

典型的染色体组成是女性 46,XX、男性 46,XY：46 表示染色体总数，包括 22 对常染色体和两条性染色体。这些符号描述的是染色体组成，而不是性发育后续的所有特征。染色体性别、性腺分化——即形成卵巢或睾丸——以及内部生殖结构和外生殖器的发育，是彼此不同但通常相互协调的生物学过程。因此，染色体组成能提供重要的发育信息，但本身并不决定生殖解剖结构的所有方面。（medlineplus.gov）

在典型的XY型发育中，位于Y染色体上的SRY基因启动胚胎性腺中的睾丸发育途径。它编码一种DNA结合转录因子：其蛋白并不直接构建生殖器官，而是调控性腺支持细胞前体中的基因表达。由此引发的调控级联涉及SOX9，其蛋白促进睾丸分化，包括支持细胞（Sertoli细胞）的发育。卵巢分化同样涉及受调控的发育通路，并不是仅仅因为存在两条X染色体造成的。染色体与特定基因活性之间的区别，解释了为什么SRY的存在、位置和功能对于睾丸启动而言，比单纯的X染色体数目更具信息量。（medlineplus.gov）

睾丸分化之后，激素将性腺发育与解剖结构发育联系起来。支持细胞产生抗苗勒管激素，诱导苗勒管退化；苗勒管是子宫和输卵管的前体。睾丸间质细胞产生睾酮，支持中肾管分化为包括附睾、输精管和精囊在内的结构。睾酮转化为双氢睾酮后，支持外生殖器的雄性化。这些过程取决于激素产生和组织反应性，而不只是染色体组成。例如，完全雄激素不敏感综合征患者具有46,XY染色体组成和睾丸，但由于组织不能响应雄激素，会发育出女性型外生殖器；子宫缺失是因为抗苗勒管激素通过另一通路起作用。（ncbi.nlm.nih.gov）

对通常XX–XY关联的一个有记录的例外是46,XX睾丸型性发育差异。MedlinePlus报道，约**80%**的受累个体发生了SRY从Y染色体的易位，几乎总是易位到一条X染色体上。这种易位通常发生在父亲的精子形成过程中。因此，携带SRY的含X染色体精子受精后，可能产生一个XX胚胎，其中尽管没有完整的Y染色体，睾丸发育通路仍会被激活。约20%的受累个体缺乏SRY；其中一些病例已发现影响其他性发育基因的变异，但许多仍无法解释。相反，使SRY功能丧失的变异可阻止XY胚胎中的睾丸发育。（medlineplus.gov）

因此，把X染色体称为“女性染色体”是不充分的。它通常同时存在于女性和男性中，其基因编码的蛋白在全身多处发挥作用，而不是仅限于生殖系统。X染色体还通过诸如AR这样的基因直接参与性发育，AR编码雄激素受体，而雄激素受体是细胞对睾酮和双氢睾酮作出反应所必需的。因此，它的发育意义既包括广泛需要的细胞功能，也包括激素应答通路中的特定组分，而不是在卵巢发育与睾丸发育之间仅由染色体数目决定的简单开关。（medlineplus.gov）

减数分裂、配对与重组

在人类减数分裂中，一轮 DNA 复制之后接着发生两次染色体分裂，使染色体数目从 46 条减少到 23 条。在典型的 XX 生殖细胞中，两条 X 染色体在减数第一次分裂时分开；它们的姐妹染色单体随后在减数第二次分裂时分开。所形成的卵细胞通常含有一条 X 染色体，并且可能整合了产生该卵细胞个体的两条亲本 X 染色体上的序列。在典型的 XY 精子发生过程中，X 染色体和 Y 染色体在第一次分裂时分开，姐妹染色单体在第二次分裂时分开，每个初级精母细胞通常会产生两个含 X 染色体的精子和两个含 Y 染色体的精子。因此，正常的染色体分离会产生含 X 染色体的卵细胞，以及数量大致相等的含 X 染色体精子和含 Y 染色体精子。（genome.gov）

人类 X 染色体和 Y 染色体共享两个末端假常染色体区，而并非沿全长彼此同源。PAR1 位于短臂 Xp 和 Yp 的末端，跨度约为 260 万至 270 万个碱基对。PAR2 位于长臂 Xq 和 Yq 的末端，跨度约为 32 万至 33 万个碱基对；这些取整后的估计值反映了图谱构建和序列定义上的差异。在这些区间内，相应的 X 和 Y 序列可以配对并发生同源重组。除这些区间外，X 染色体的大部分没有与之匹配的同源序列来支持通常的 X–Y 交叉互换，尽管一些非假常染色体区的 X 和 Y 基因仍保留序列相似性。（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）

相比之下，两条 X 染色体是同源染色体，能够沿相应长度进行配对并交换 DNA，而不仅仅限于假常染色体末端。在前期 I，染色体交叉互换会在非姐妹染色单体之间发生，交换 DNA 并形成新的等位基因组合。交叉互换还具有机械作用：由此产生的染色体连接，与姐妹染色单体黏连共同维持，有助于同源染色体在减数第一次分裂时正确取向和分离。2015 年一项研究直接重建了人类卵母细胞的减数分裂过程，既展示了亲本序列的重新组合，也揭示了交叉互换模式与染色体分离错误之间的关联。因此，X–X 重组同时服务于遗传物质交换和染色体分离，而普通的 X–Y 交叉互换则局限于末端很小的同源区域。（genome.gov）

PAR1 对 X–Y 分离尤为重要。人类精子分型和家系证据支持这样一个观点：在雄性减数分裂过程中，这一短区间内通常必须发生一次交叉互换，以提供 X 和 Y 染色体可靠分离所需的连接。一次交叉互换涉及四条染色单体中的两条，因此“必须发生交换”并不意味着每个形成的精子都携带重组后的假常染色体区片段。2000 年一项高分辨率精子分型研究发现，PAR1 内的重组活性存在显著差异，而非交换均匀分布。PAR2 也能发生 X–Y 重组，但那里的交换频率低得多，也不构成通常必需的连接。（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）

在哺乳动物精子发生过程中，X 和 Y 染色体大部分未配对的区段也会经历减数分裂中性染色体失活（MSCI），并与其在前期 I 粗线期凝聚形成 XY 体或性小体相关联。机制研究，尤其是在小鼠中，把未联会的染色体轴与 BRCA1、ATR 激酶、组蛋白变体 H2AX 的磷酸化以及转录（生物学）的广泛抑制联系起来。2012 年发表的人类细胞学研究记录了相应的性小体标志物，同时也记录了转录抑制程度的差异。MSCI 不同于体细胞 X 染色体失活：它影响减数分裂中生殖细胞内的 X 和 Y 染色体，而不是在 XX 体细胞中选择一条 X 染色体进行剂量补偿。2002 年，James M. A. Turner 及其同事表明，破坏 Xist 依赖性体细胞失活的小鼠突变并未消除 MSCI 或性小体形成，从而证明这两个过程使用不同的启动机制。（journals.plos.org）

X连锁遗传

对于大多数假常染色体区以外的位点，只有一条 X 染色体的个体只有一个该位点的拷贝，这种状态称为 半合子状态。它不同于纯合状态，即两个拷贝携带相同的 等位基因，也不同于 杂合度，即两个拷贝携带不同的等位基因。因此，典型的 46,XY 个体对大多数 X连锁基因而言是半合子，而非纯合；典型的 46,XX 个体则在这些位点上可以是纯合或杂合。半合子状态意味着同一位点没有第二个等位基因来修饰或掩盖第一个等位基因的作用；它并不表示每一个序列变异都会产生可观察的性状。(cancer.gov)

在 XX 和 XY 染色体组的正常分离过程中，父亲将 X 染色体传给女儿，将 Y 染色体传给儿子。因此，位于非假常染色体 X连锁位点的父源等位基因会传给每一个女儿，但不会传给儿子。母亲会将两条 X 染色体中的一条传给任一性别的子女。若母亲是某一等位基因的杂合子，则她有 $1/2$，即 50%，的概率将该等位基因传给每个子女，无论子女的性别如何。这一概率独立适用于每次妊娠：它并不要求小家庭中恰好有一半孩子遗传该等位基因。不存在父亲直接传给儿子的传递，是经典 X连锁隐性遗传和 X连锁显性遗传的共同特征。(medlineplus.gov)

在经典X连锁隐性遗传方式中，致病等位基因会在半合子个体中产生相应疾病，而杂合个体常常未受累或症状较轻。血友病 A 和杜氏肌营养不良是典型例子。如果母亲是杂合子，而父亲不携带相关变异，他们的每个儿子有 50% 的概率遗传该变异，并在简化模型中受累；每个女儿有 50% 的概率成为杂合子。这些是各性别内部的概率，而不是每次妊娠都有 50% 的概率生出受累儿子。携带该变异的父亲会将其传给所有女儿；如果这些女儿的母亲不携带该变异，则这些女儿为杂合子。此类家系中，性状可能看似隔代出现，因为杂合个体往往没有明显症状。(medlineplus.gov)

在经典X连锁显性遗传方式中，一个致病等位基因即可在半合子或杂合个体中产生该性状。若外显完全，受累的杂合母亲与未受累父亲所生的子女，无论性别，均有 50% 的概率受累。受累父亲会将该等位基因传给所有女儿，而不传给儿子，因此在该模型中所有女儿均受累。PHEX 相关的 X连锁低磷血症提供了一个有文献记载的例子。因此，连续受累的世代可以出现，但该模式取决于外显率、繁殖存活以及由哪一方携带该等位基因。(medlineplus.gov)

显性与隐性的区分描述的是表型表达，而不是染色体传递机制的不同。外显率——携带变异者中表现出性状的比例——和表现度——性状表现的形式与程度——可能存在差异。尤其是，X 染色体失活可使杂合个体成为功能性嵌合体，不同组织以不同比例表达两个等位基因。因此，“携带者”并不必然意味着无症状。Barbara R. Migeon 在 2004 年的一项分析指出，许多疾病更准确地应简单地描述为 X连锁，因为这种二分法不能充分代表杂合女性中的表达情况。因此，必须区分遗传某一变异与形成某一特定表型。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

假常染色体位点需要单独处理，因为 X 和 Y 上均存在同源拷贝。它们的等位基因可以在减数分裂中发生 X–Y 重组，并且可能出现父亲到儿子的传递；非假常染色体规则不适用。位于 PAR1 的 SHOX 说明了这一区别：一项 2010 年的研究记录了一名男性先证者、其父亲及其姐妹中的 SHOX 缺失。因此，显性 SHOX 缺乏症遵循假常染色体遗传，致病等位基因可能位于任一条父源性染色体上，而不一定只在 X 染色体上。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

X染色体失活与剂量补偿

通常，人类 XX 体细胞含有大多数 X 连锁基因的两个拷贝，而 XY 细胞只含一个。如果两条 X 染色体对表达作出同等贡献，这种差异可能导致基因产物剂量出现显著失衡。X染色体失活（XCI）通过在 XX 细胞中对其中一条 X 染色体的大部分区域进行转录沉默来减轻这种失衡，结果形成一条活性 X 染色体（Xa）和一条基本失活的 X 染色体（Xi）。该染色体既没有被丢弃，也没有被删除：它的 DNA 仍然存在，并在细胞分裂中复制。失活是染色体活性的一种表观遗传改变，而不是 DNA 序列的改变；下一节将讨论，一些基因仍可从 Xi 表达。 (nature.com)

启动涉及 X 失活中心，这是位于人类 Xq13.2 的一个调控区域，包含 XIST。XIST 产生长非编码 RNA，而非蛋白质；该 RNA 会累积在转录来源的染色体上，这种作用被描述为发生在 in cis。它的扩散并不是简单地沿线性 DNA 序列连续推进。2013 年，Jesse Engreitz 及其同事在小鼠细胞中发现，早期 Xist 定位优先到达在三维核空间中已经靠近其转录位点的区域，从而使较远序列被纳入沉默区域。许多详细的启动机制已在小鼠细胞中通过实验确立，必须与在人类中的直接观察相区分。 (ncbi.nlm.nih.gov)

XIST 相关蛋白将 RNA 定位与转录抑制联系起来。一个主要效应因子是 SPEN，又称 SHARP，它结合 Xist RNA 并招募涉及 SMRT 和组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3）的共抑制机制。Colleen McHugh 及其同事于 2015 年证明，这条通路促进组蛋白去乙酰化，并将 RNA 聚合酶 II 排除出被 Xist 包被的染色体。沉默的建立还涉及活性染色质标记的丢失和抑制性修饰的积累：多梳抑制复合物1在组蛋白 H2A 赖氨酸119位沉积单泛素化修饰，称为 H2AK119ub；多梳抑制复合物2在组蛋白 H3 赖氨酸27位沉积三甲基化修饰，称为 H3K27me3。这些变化强化沉默，而不是构成一个单一且充分的分子开关。 (nature.com)

维持与启动不同，因为失活状态必须经受 DNA 复制和连续细胞分裂的考验。位于启动子相关 CpG 岛的 DNA甲基化、组蛋白低乙酰化以及与染色体结合的 XIST，为再激活提供了相互重叠的屏障。在小鼠成纤维细胞中，Györgyi Csankovszki 及其同事于 2001 年表明，将 Xist 缺失与干扰 DNA 甲基化和组蛋白去乙酰化相结合，比单独破坏某个机制更能显著增加再激活。因此，去除一个启动信号并不必然消除已经建立的沉默状态。更高级的结构组织又增加了一层：人类细胞实验鉴定出一条 SMCHD1–HBiX1 通路参与 Xi 凝缩，而小鼠研究则显示 SMCHD1 有助于抑制普通局部染色质结构域和区室。结构改变可以在不引起广泛基因再激活的情况下发生，这表明染色体架构与转录抑制相关但不可互换。 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

凝缩的 Xi 可在间期以细胞核内深染的 巴氏小体 形式出现。这为失活 X 染色质提供了细胞学指标，但不是对沉默的逐基因检测。可见性取决于细胞背景和制片条件：常规显微镜下，失活染色体有时才能被识别为一个独立的小体。此外，凝缩的 Xi 仍包含表达位点，因此其外观不能证明转录完全失活。因此，巴氏小体观察提供的是染色体组织信息，而不是染色体组成或基因活性的完整描述。 (nature.com)

在 XX 细胞和 XY 细胞之间均衡 X 连锁表达，不同于平衡一条活性 X 的表达与成对常染色体表达之间的关系。XCI 处理前者；所提出的活性 X 上调机制处理后者。这些机制不必使每个 X 连锁基因和常染色体基因具有完全相同的表达量。Antonio Lentini 及其同事在 2022 年使用等位基因分辨的单细胞 RNA 测序分析小鼠发育过程，发现活性 X 上调随谱系和失活进程而变化。X 染色体与常染色体的比较还取决于纳入哪些基因：2010 年的一项研究报告没有全染色体水平的补偿，而 2011 年一项考虑 X 连锁基因含量的分析支持对表达基因的上调。因此，保留一条活性 X 本身并不能证明其转录发生普遍的两倍增加。 (nature.com)

嵌合现象、逃逸与发育变异

在典型的XX体细胞组织中，一些细胞保留母源X染色体作为其活性染色体，另一些细胞保留父源X染色体。一旦确立，这种选择通常会在随后的有丝分裂中维持，从而产生由具有相同活性X的细胞衍生的细胞群。这会形成功能性嵌合现象：细胞可含有相同的两条X染色体和相同的DNA序列，却表达不同亲本来源的X连锁基因。与受精后突变导致的嵌合现象不同，这种差异主要是表观遗传性的。当两条染色体携带不同等位基因时，它们交替活化可产生细胞功能差异。随机选择并不要求每个组织内都严格50:50分配。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

三花猫说明了这种克隆组织的可见后果。在X连锁橙色基因座杂合的猫中，激活某一条X的色素细胞谱系产生橙色毛，而激活另一条X的谱系产生非橙色、通常为黑色的毛。后代继承其前体细胞的X失活状态，因此形成区域性色块，而不是不同色块需要不同毛色DNA序列。橙黑相间的图案因此记录的是关于染色体活性的发育决定，并非证明每个有色区域各自获得了一个突变。国家人类基因组研究所用三花猫和玳瑁猫的毛色作为X失活与可见表型之间关系的例子。(genome.gov)

偏斜性X失活指父源或母源X染色体活跃的细胞比例不均。初级偏斜可源于失活确立时选择不均，包括少数奠基细胞中的随机失衡。继发性偏斜则在之后发展，通过细胞存活、增殖的差异，或克隆随机丢失与扩增形成。因此，成年后显著不均的模式本身并不能证明最初选择存在偏倚。同一个体内不同组织之间的偏斜程度也可不同。2019年一项针对近800对女性双胞胎的研究检测了血液来源样本、皮肤和脂肪：在淋巴母细胞系中检测到与年龄相关的偏斜，但在同一队列的皮肤或脂肪中未检测到。因此，血液中测得的X失活比例不能自动当作全身比例。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

X失活逃逸指某基因仍能从通常失活的X染色体上转录，常与活性X染色体上的表达并存。组成型逃逸表示在不同受检样本中逃逸相对一致；可变逃逸则取决于组织、个体或细胞。逃逸并不限于拟常染色体区：许多PAR1基因会逃逸，X特异区的基因也会逃逸。而且，逃逸也不一定意味着两条染色体输出相等。2017年，塔鲁·图凯宁等人将449个体、29种组织来源的超过5500个转录组与940个单细胞转录组整合。其结果鉴定出非拟常染色体基因CLIC2在失活X染色体上的组织依赖性表达，尤其是在皮肤中，并发现TIMP1存在细胞间变异。因此，不能用X连锁基因的一个通用百分比来充分表示逃逸：分类取决于检测了哪些基因、组织、个体和细胞。(nature.com)

X染色体活性在发育过程中也会改变，小鼠中的事件顺序不能简单地套用到人类。在小鼠胚胎中，早期偏好性父源X染色体沉默之后，内细胞团谱系中会发生重新激活，该谱系产生胚胎本体；2004年温尼弗雷德·马克等人证明了这一逆转。人类着床前胚胎中，XIST表达与染色体沉默之间呈现不同关系。索菲·佩特罗普洛斯等人2016年的单细胞研究将X连锁表达下降解释为由两条活性X染色体导致的剂量降低。2017年的一项重新分析则发现等位基因表达的变化，与逐步失活一致。这些不同解释说明，仅凭XIST表达不足以证明人类胚胎中的某条X染色体在转录上已经失活。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

在发育中的生殖系中，稳定的体细胞沉默可以被重置。2015年沃尔弗雷德·汤等人对人类原始生殖细胞的研究记录了X染色体重新激活，并伴随广泛DNA去甲基化、染色质重组以及亲源印记擦除。其甲基化组分析显示，在发育第5–7周发生逐渐去甲基化至基础水平。这种生殖系重编程不同于体细胞中个别基因的逃逸：它改变的是产生配子的发育谱系中的染色体活性，而不是在一条总体失活的染色体上保留某些转录。(repository.cam.ac.uk)

遗传疾病和染色体变异

个体X连锁基因中的致病性变异可损害特定蛋白质，而不改变染色体数目。DMD 基因中的缺失、重复和小序列改变会导致杜兴型肌营养不良症和贝克型肌营养不良症。与杜兴型相关的变异通常阻止有功能抗肌萎缩蛋白的产生，而与贝克型相关的变异通常允许产生具有部分残余功能的异常蛋白。抗肌萎缩蛋白不足会使骨骼肌和心肌细胞在反复收缩时易于受损，导致进行性肌无力，并可能引发心肌病。在血友病A中，F8 基因中的变异会降低凝血因子VIII的数量或活性。这些变异包括核苷酸替换、缺失、插入和倒位；涉及 F8 的大倒位是重症疾病的常见原因。凝血因子VIII活性丧失会损害血凝块形成，并导致过度出血。(medlineplus.gov)

脆性X综合征说明了另一种机制：重复DNA序列扩增，随后发生基因沉默。几乎所有病例的 FMR1 基因中CGG重复超过200次，而不是染色体数目改变。完全扩展通常与DNA甲基化增加和 FMR1 表达受抑有关，使其蛋白产物FMRP大幅减少。FMRP缺乏会破坏神经元功能，并与智力障碍和发育困难相关。含有约55–200个重复的前突变等位基因与完全突变不同：它们与脆性X相关原发性卵巢功能不全和震颤/共济失调综合征有关，而不是通常产生相同的沉默机制。(ncbi.nlm.nih.gov)

特纳综合征 通常是因为存在一条正常X染色体时，另一条性染色体缺失或发生结构改变。约半数患者为45,X；其他人可能染色体部分缺失或重排，或存在染色体嵌合，包括45,X/46,XX和45,X/46,XY细胞群。常见特征包括身材矮小和卵巢功能减退，某些个体还会出现心血管和肾脏异常。SHOX 是假常染色体区基因，正常情况下两条性染色体上均有功能拷贝；其剂量降低会促进身材矮小和骨骼差异。失去一个拷贝会降低对骨骼生长重要的转录因子的产生，但这不能解释所有与特纳综合征相关的特征。(medlineplus.gov)

克氏综合征 常见于47,XXY，可表现为睾丸体积小、睾酮产生减少、不育，以及不同程度的语言或学习困难。文献也记录了46,XY/47,XXY嵌合型。三X染色体综合征 通常为47,XXX，发生率约为每1000名女婴1例。其表现可从无明显特征到身材高大、语言或运动发育迟缓以及学习困难不等；多数受累女性可发育出典型女性性征并能够生育子女。X失活可限制额外X染色体的表达，但并不会沉默每一个基因。因此，包括假常染色体基因在内的逃脱失活基因的额外拷贝，会造成剂量改变并产生发育效应。嵌合型三X染色体综合征46,XX/47,XXX会在细胞之间增加染色体组成差异。(medlineplus.gov)

结构改变不同于整条染色体的增加或缺失，也不同于局限于一个基因的序列变异，但它们的效应可能重叠。缺失会删除一段染色体；重复会增加该段的拷贝。易位会在染色体之间转移遗传物质，可以是平衡的，即无净增减，也可以是不平衡的。即使是平衡重排也可能打断基因。环X染色体通常由断裂的染色体末端连接形成，并常常丢失末端物质。等染色体只有一条染色臂的两个拷贝，而不是短臂和长臂各一条，会导致一些基因同时发生增益和缺失。其临床后果取决于受累基因、剂量和失活状态。在2000年一项对15名嵌合型环X染色体个体的研究中，M. Matsuo和同事发现，认知结局的差异涉及多种因素，包括是否保留 XIST 以及活性环染色体的大小和出现频率；保留 XIST 并不总能建立正常沉默。(medlineplus.gov)

在不同物种中的进化与多样性

有袋类和胎盘哺乳动物（统称兽类）的 X 染色体和 Y 染色体均源于一对祖先常染色体。它们的分化始于这些谱系分开之前，大约 1.6 亿至 1.8 亿年前。重组范围的逐步限制，使 Y 染色体的大部分脱离 X 染色体独立演化，随后发生大量祖先 Y 连锁基因的丢失。现存的 X–Y 基因对保存了这一历史的证据：序列分化程度的差异可识别出在不同时间停止重组的区域，这些区域被称为演化层。Y 染色体上的保留并非随机。Daniel Bellott 及其同事在 2014 年对八种哺乳动物的比较发现，广泛表达且对剂量敏感的转录、翻译和蛋白质稳定性调控因子更优先保留，其中包括 X 连锁基因 DDX3X 和 KDM5C 的对应物。因此，性染色体的分化既包括基因丢失，也包括对祖先功能的有选择保留。（nature.com）

比较基因定位将X 保守区域（XCR）与X 新增区域（XAR）区分开来：前者为有袋类和胎盘哺乳动物共有，后者在胎盘哺乳动物与有袋类分化之后并入胎盘哺乳动物的性染色体中。保守区域大体对应于人类 X 染色体的长臂及其近端短臂的一部分；短臂的其余大部分属于新增区域。XAR 中的基因在有袋类常染色体上有对应物，这支持的是祖先常染色体与性染色体融合，而非这些基因在 X 染色体上独立产生。保守的基因顺序提供了另一条证据：2009 年的一项物理定位研究发现，大象 X 染色体在约 1.05 亿年的分化后仍保留着与人类 X 染色体相似的排列。综合基因位置、基因顺序以及 X–Y 序列相似性，即使在后续重排之后，也能重建祖先染色体片段。（sciencedirect.com）

因此，“X 染色体”标识的是某条染色体在性染色体系统中的作用，而不是在动物界普遍同源的同一条染色体。昆虫提供了染色体身份发生改变的特别清晰例证。2013 年的一项比较基因组学研究显示，Drosophila 小型“点状染色体”上的基因在若干其他蝇科中是 X 连锁的，而 Drosophila X 染色体上的基因在这些外类群中却是常染色体基因。这表明祖先 X 染色体已被另一条染色体取代。额外的常染色体区段也可获得 X 连锁功能：Drosophila miranda 携带不同年龄的性染色体区段，包括约 100 万年前形成的新 X 染色体（neo-X）和新 Y 染色体（neo-Y）。由于它们的分化尚不完全，研究者可以在这些过程仍在进行时研究 Y 染色体退化以及补偿性调控的建立。（nature.com）

不同谱系演化出了不同形式的 剂量补偿。胎盘哺乳动物会在 XX 体细胞中沉默其中一条 X 染色体的大部分区域，而雄性 Drosophila melanogaster 则提高其单条 X 染色体的转录水平，使其输出量大约翻倍。雄性特异致死（MSL）复合物在组蛋白 H4 的第 16 位赖氨酸上建立广泛的乙酰化，这种乙酰化与转录许可的染色质状态相关。Erica Larschan 及其同事在 2011 年的实验表明，MSL 促进 RNA 聚合酶 II 沿活性的 X 连锁基因推进，从而提供一种增加表达输出的机制，而不是沉默染色体。（nature.com）

线虫 Caenorhabditis elegans 采用相反方向的整条染色体调控：XX 型雌雄同体将每条 X 染色体的表达量相对未补偿状态降低约一半，使两条 X 染色体的总输出与 XO 雄虫相匹配。一种专门的含凝聚蛋白复合物结合到雌雄同体的两条 X 染色体上；其中任何一条都不会成为哺乳动物样失活的 X 染色体。2013 年发表的一项实验发现，X 连锁启动子上 RNA 聚合酶 II 的招募减少是主要机制。2015 年的染色体构象研究进一步证明，该复合物会重塑 X 染色体的拓扑结构，将转录调控与染色体大尺度架构联系起来。（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）

即使在哺乳动物内部，沉默系统也存在差异。胎盘哺乳动物的 X 染色体失活依赖 XIST RNA，通常允许胚胎体细胞谱系中来自任一亲本的 X 染色体被沉默；小鼠在早期发育中还会额外表现出父源 X 染色体沉默。有袋类的失活则通过 基因组印记 优先靶向父源 X 染色体，而且有袋类缺乏 XIST。2012 年，Jennifer Grant 及其同事鉴定出 RSX，这是一种不同的非编码 RNA，可包裹灰短尾负鼠（Monodelphis domestica）的失活 X 染色体，并在被转入小鼠细胞后诱导局部基因沉默。尽管功能相似，RSX 与 XIST 之间缺乏显著的序列同源性。亲本来源选择、调控 RNA 和发育时相上的差异意味着，小鼠或人类 X 染色体失活的研究结果不能自动推广到有袋类。（nature.com）

发现与主要研究里程碑

1891 年，德国动物学家赫尔曼·亨金（Hermann Henking）在研究火虫（Pyrrhocoris apterus）的精细胞形成过程中，描述了一种不寻常的核成分。这个 "X 体" 只进入了最终一半的精细胞。亨金并没有确定它在性别决定中的作用，它作为染色体的身份起初也不明确。因此，"X" 这一称呼先于对其生物学意义的认识。1902 年，克拉伦斯·欧文·麦克拉伦（Clarence Erwin McClung）提出，在蝗虫中观察到的那个 "附加染色体" 参与了性别决定，不过他后来被证明把携带染色体的精子判定为雄性后代对于所涉及的昆虫来说是错误的。这些观察确立了后来的研究所解决的问题，即比较雄性和雌性的染色体组。（s10.lite.msu.edu）

1905 年，奈蒂·玛丽亚·斯蒂文斯（Nettie Maria Stevens）和爱德华姆·比彻·威尔逊（Edmund Beecher Wilson）独立提供了将染色体差异与昆虫性别决定联系起来的证据。斯蒂文斯在她的《精子形成研究》中指出，雌性黑粉虫（Tenebrio molitor）有 20 条大染色体，而雄性有 19 条大染色体和一条小染色体。在精子形成过程中，这对大小不等的染色体分离，产生了两类精子：一类携带现在被称为 X 的大染色体，另一类携带现在被称为 Y 的小染色体。她推断，由这些不同类型的精子受精，分别恢复了雌性或雄性的染色体组。威尔逊对异翅亚目（true bugs）的研究记录了互补的模式：雌性 Protenor 有 14 条染色体，雄性有 13 条，对应于现在所称的 XX/X0 系统。他们的发现将性别相关的染色体差异与普遍存在但原因不明的附加体区分开来。（classic-literature.net）

1961 年 4 月 22 日，玛丽·F·莱昂（Mary F. Lyon）在《自然》杂志上发表了 "小鼠（Mus musculus L.）X 染色体上的基因作用"。她的假说将女性细胞中浓染的 X 染色体与功能性染色体失活联系起来。莱昂认为，来自母本或父本的 X 染色体都可以在胚胎发育早期失活，并且这一选择会在后代细胞中保持。这解释了为什么携带某些 X 连锁毛色突变杂合子的小鼠会出现不同颜色的斑块：不同的细胞系表达了不同的等位基因。这个假说将染色体调控与嵌合体联系起来，并解释了 XX 细胞如何能够避免表达出一条 X 染色体细胞的两倍 X 连锁基因剂量。这是一个调控假说，还没有确定负责沉默的分子机制。（nature.com）

2005 年 3 月 17 日，由马克·T·罗斯（Mark T. Ross）领衔的一个国际团队发表了一份详尽的人类 X 染色体序列。该项目使用映射 DNA 克隆、鸟枪式 DNA测序 和定向填补，覆盖了该染色体至少 99.3% 的常染色质。它的分析按照当时使用的分类法注释了 1,098 个基因，并为基因图谱绘制和 X–Y 同源性的比较提供了序列框架，包括重构它们的祖先常染色体关系以及相继的重组丧失。然而，该序列由 16 个连续的组装而成，而不是一条不间断的染色体：还有 14 个常染色质间隔，再加上一个涵盖中部 alpha 卫星阵列的单独间隔。因此，"已完成" 的染色体臂测序并不意味着贯穿着丝粒的完整测序。（pubmed.ncbi.nlm.nih.gov）

2020 年 7 月 14 日，卡伦·H·米加（Karen H. Miga）、谢尔盖·科伦（Sergey Koren）及其同事报告了第一条人类 X 染色体无间断、从端粒到端粒的组装。这项工作使用了源自完整绒毛膜性葡萄胎的 CHM13 细胞系，并将超长纳米孔读数与互补测序和验证相结合。它填补了 GRCh38 参考基因组中剩余的 29 个 X 染色体间隔，并重建了约 310 万碱基对的着丝粒卫星 DNA。长读数和其他高度重复阵列内的序列差异使得研究人员能够对先前组装无法分辨的区域进行排序。完成的染色体还在假常染色体区域和重复基因家族中恢复了序列；它代表的是 CHM13 的一条特定染色体，而不是发生在人类群体中的每一个结构变异。（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）

研究方法与未解问题

染色体成像与序列分析涉及X染色体组织层次的不同方面。在细胞遗传学中，对中期凝缩染色体染色可产生可重复的带型，能揭示染色体数目和大的结构重排，但不能分辨单个核苷酸替换。荧光原位杂交（FISH）使用与选定DNA序列互补的荧光探针：着丝粒探针有助于计数X染色体，位点特异性探针可定位特定区域，染色体涂绘探针则揭示染色体间的交换。因此，成像保留了单个细胞和空间组织的信息，而这些是提取DNA测序并不直接保留的。相反，DNA测序能分辨核苷酸水平的变异，并精确刻画许多重排的断裂点。(genome.gov)

长读长测序将这类分析扩展到短读长无法可靠组装或唯一比对的重复区域。跨越重复序列及其特征侧翼序列的读长可确定该重复序列的位置；较大重复阵列内部的序列差异则提供额外的组装标记。Karen Miga 及其同事2020年的完整X染色体组装结合了Oxford Nanopore超长读长与互补的测序和验证方法。两个超过100千碱基、近乎相同的片段重复，利用两端均锚定的读长得以分辨。这些组成为研究先前无法进入的序列和甲基化模式提供了基础，但最长的阵列仍需谨慎验证。该研究所用的CHM13材料实际为单倍体；组装普通二倍体样本还需要将两条染色体单倍型分开，而不是无意中将它们合并。(nature.com)

等位基因特异性的RNA测序可区分含有在不同X染色体上遗传的序列变异的转录本。信息性杂合位点与单倍型定相相结合，可将读长归属到其中一条或另一条染色体。然而，在整体组织中同时检测到两个等位基因本身并不能证明存在失活逃逸：具有相反活性X选择的不同细胞混合物也可产生相同结果。单细胞转录组学通过测量单个细胞内的等位基因表达，降低了这种歧义。Taru Tukiainen 及其同事2017年的研究整合了来自449个个体、29种组织的5500多个转录组以及940个单细胞转录组。这些方法仍受信息性变异可用性和足够读长覆盖深度的限制；在稀疏采样的细胞中未检测到某等位基因，并不等同于证明其被沉默。(doi.org)

DNA甲基化和染色质测量刻画的是调控环境，而不是直接测量基因的RNA输出。启动子相关CpG岛的甲基化有助于判断失活状态，但其解释取决于基因组位置和染色质背景。基于抗体的染色质实验，包括CUT&RUN，可绘制H3K27me3等修饰，而RNA FISH可定位XIST的富集。XIST信号或抑制性组蛋白标记均不能证明附近每个基因都转录沉默。例如，一项2024年针对naive状态人类胚胎干细胞的研究发现，在一条转录减弱而非完全失活的X染色体上存在与XIST相关的抑制性修饰，这说明了为何必须区分表达测量和调控标记。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

未解问题包括：为何某些基因在特定细胞环境中逃逸，这些状态有多稳定，以及全染色体水平的组织如何与局部调控相关。染色体构象实验测量远端DNA区域之间的接触，而靶向缺失则检验已鉴定结构是否为调控所必需。一项2016年研究在已建立的人类失活X染色体中删除DXZ4重复，改变了其高级结构，但未对沉默或逃逸产生明显的总体影响；这并不排除其在初始建立过程中具有不同作用。发育研究同样必须区分人胚胎中的观察与培养干细胞模型和小鼠实验中的观察，因为X活性转换和逃逸模式在不同物种及实验状态间存在差异。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

组织可及性和细胞组成限制所有这些比较：成体组织调查无法重建胚胎期建立过程，整体测量可能掩盖稀有细胞类型。即使参考组装完整，重复序列也会引入比对歧义。此外，一个完成的X序列并不能代表群体范围内重复阵列、重复区域或调控等位基因的差异。多个体参考资源弥补了这一局限：2023年人类泛基因组草案整合了来自47个遗传背景多样个体的定相二倍体组装。要将这种序列多样性与细胞类型特异的X调控联系起来，需要从同样多样且特征明确的样本中获得表达和染色质测量数据。(nature.com)

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