组蛋白是一类碱性蛋白质，通过与脱氧核糖核酸结合来组织染色质。在真核生物中，核心组蛋白构成核小体的蛋白质骨架；核小体是染色质的基本重复单位。组蛋白并非只是包装材料：它们与DNA的相互作用、化学修饰，以及被组蛋白变体替换的过程，都有助于调控基因表达和其他与基因组有关的过程。(nature.com)
组蛋白家族与结构
组蛋白有五个主要家族：H1、H2A、H2B、H3和H4。其中，H2A、H2B、H3和H4是核心组蛋白；H1是连接组蛋白，其结构组成和结合方式与核心组蛋白不同。典型核小体核心由上述四种核心组蛋白各两个分子组成，形成一个八聚体。(nature.com)
核心组蛋白具有共同的结构基序，称为组蛋白折叠，由三个α螺旋及连接它们的环区组成。该折叠介导蛋白质之间的相互作用，并参与DNA结合。柔性区域，尤其是氨基端尾部，伸出折叠核心，为相互作用和化学修饰提供位点。碱性氨基酸，特别是赖氨酸和精氨酸，形成带正电荷的表面，与带负电荷的DNA骨架相互作用。(nature.com)
DNA包装与可及性
典型的核小体核心颗粒包含约146—147个DNA碱基对，它们以左手方向在组蛋白八聚体周围缠绕约1.7圈。相邻颗粒由连接DNA相连。H1与核小体及连接DNA结合，稳定DNA进入和离开核小体处附近的结构，并影响染色质的压缩程度。因此，H1与核小体相关联，但不属于八个核心亚基。(nature.com)
组蛋白结合对DNA的接近形成可调控的屏障，而不是将其不可逆地封闭。DNA可以暂时从核小体表面解缠绕，使转录因子能够接触原本被遮蔽的结合位点。使用重构核小体的实验表明，H1可降低这种可及性，而某些组蛋白修饰则能抵消其作用。(nature.com)
核小体也有助于相邻染色质片段之间的相互作用。不过，核小体的存在并不意味着染色质一定形成均一、规则盘绕的纤维。对人类细胞进行的电子断层成像研究发现，染色质是不规则的链状结构，以不同密度堆积，而非必然如某些经典模型所描绘的那样，依次形成越来越粗的纤维。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
组蛋白修饰
组蛋白的尾部和折叠结构域内都可发生翻译后修饰。这些修饰可以改变染色质的物理性质、改变蛋白质的结合，或影响其他组蛋白修饰。重要的修饰类型包括乙酰化、甲基化、磷酸化和泛素化。(nature.com)
乙酰化修饰赖氨酸残基，并中和其侧链的正电荷。其作用取决于被修饰的残基及所处的染色质环境。一个研究充分的例子是H4第16位赖氨酸的乙酰化：在重构的核小体阵列中，这种修饰会抑制致密纤维的形成，以及阵列之间的相互作用。组蛋白乙酰化也与转录调控有关；例如，转录共激活因子CBP本身具有组蛋白乙酰转移酶活性。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
甲基化并不单一地意味着激活或抑制。它与基因活性的关系取决于被修饰的残基及甲基化程度。全基因组图谱分析发现，启动子（生物学）、增强子（生物学）及被转录区域具有不同的修饰分布模式。H3第4位赖氨酸的甲基化通常与活跃的调控区域相关，而H3第9位和第27位赖氨酸的三甲基化则与受抑制的染色质相关。同一残基的不同甲基化状态可能对应不同的关联。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
磷酸化参与DNA损伤信号传导。H2A.X变体经磷酸化后形成γH2AX，后者在DNA双链断裂周围的染色质中积累，有助于建立损伤应答和DNA修复的平台。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
泛素化将小分子蛋白质泛素连接到组蛋白上。在染色质中，这不一定意味着蛋白质将被降解。酵母实验表明，H3某些特定残基的甲基化需要H2B的泛素化，说明不同组蛋白上的修饰之间存在相互影响。(nature.com)
修饰名称采用简洁的符号表示。在H3K27me3中，“H3”表示组蛋白类型，“K27”表示第27位的赖氨酸，“me3”表示三甲基化。这类标记描述的是化学状态，其生物学意义必须结合相应的细胞环境来确定。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
组蛋白变体
组蛋白变体是由不同基因编码的替代性组蛋白。与在既有组蛋白上添加修饰不同，变体改变的是蛋白质的氨基酸序列。即使很小的序列差异，也可能影响它被纳入染色质的过程，或改变由此形成的核小体的性质。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
以下几种变体的功能已得到广泛研究：
- H3.3可通过不依赖DNA复制的途径被纳入染色质。其沉积为特定基因组位置的组蛋白替换提供了一种途径，这些位置包括转录活跃的区域。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
- H2A.Z存在于许多具有功能的调控元件中。结构研究表明，用H2A.Z替换H2A会改变核小体内部的局部相互作用；基因组研究则发现，它与启动子及其他调控区域相关。(nature.com)
- H2A.X在DNA损伤应答期间充当磷酸化的底物。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
- CENP-A是一种特化的H3变体，可标记着丝粒染色质，并有助于确定动粒的组装位置，以确保染色体准确分离。人类CENP-A核小体仍保持八聚体结构，但在结构细节和DNA末端的柔性上不同于典型的H3核小体。(nature.com)
组蛋白的组装与更新
组蛋白通过受调控的组装途径被纳入染色质，其中有组蛋白伴侣参与。这些蛋白质与组蛋白结合，帮助将其递送到核小体中。对人类H3复合物的研究区分了两种途径：一种与CAF-1相关，将H3.1的组装与DNA合成相耦联；另一种与HIRA相关，负责不依赖复制的H3.3组装。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
染色质也会在转录（生物学）过程中发生重塑。转录机器通过某一区域时，组蛋白可能被移除、替换并重新沉积。酵母实验表明，组蛋白伴侣会影响这一交换过程，说明核小体是动态结构，而不是永久固定的DNA—蛋白质复合物。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
组蛋白与表观遗传信息
组蛋白在表观遗传学中处于核心地位，因为染色质的组织方式可在不改变DNA序列的情况下，帮助维持功能状态。含CENP-A的染色质提供了一个证据尤为充分的例子：实验研究已将着丝粒身份的维持，与动粒发挥功能所需蛋白质的招募区分开来。(nature.com)
2000年提出的**组蛋白密码假说**认为，组蛋白修饰的不同组合可被其他蛋白质识别，从而引发不同的下游事件。这一框架强调修饰之间的相互作用，而不是孤立地看待每一种标记。它并未确立一套普遍适用的对应规则，使每种修饰都产生单一、固定的结果。在全基因组范围内观察到的组蛋白标记与转录状态之间的关联，也必须与证明这些标记导致相应状态的证据加以区分。(nature.com)
组蛋白与表观遗传信息
组蛋白在表观遗传学中处于核心地位，因为染色质的组织方式可在不改变DNA序列的情况下，帮助维持功能状态。含CENP-A的染色质提供了一个证据尤为充分的例子：实验研究已将着丝粒身份的维持，与动粒发挥功能所需蛋白质的招募区分开来。(nature.com)
2000年提出的**组蛋白密码假说**认为，组蛋白修饰的不同组合可被其他蛋白质识别，从而引发不同的下游事件。这一框架强调修饰之间的相互作用，而不是孤立地看待每一种标记。它并未确立一套普遍适用的对应规则，使每种修饰都产生单一、固定的结果。在全基因组范围内观察到的组蛋白标记与转录状态之间的关联，也必须与证明这些标记导致相应状态的证据加以区分。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
演化与研究历史
组蛋白并非只在真核生物中参与DNA的组织。许多古菌也具有相关的组蛋白。结构研究表明，古菌组蛋白二聚体可组装成供DNA缠绕的延展结构。这些结构与真核生物核小体具有一些重要的共同特征，但不同于后者固定的八聚体结构。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
1974年取得了一项重大进展：罗杰·科恩伯格提出，染色质由重复的组蛋白—DNA单元组成，并设计实验验证了这一模型。1974年的研究揭示了组蛋白与DNA共同构成的重复单元。其后，DNA序列分析技术的发展促进了基因组层面的研究。1984年，研究者发现核小体DNA的序列具有周期性特征。1997年，X射线晶体学以2.8 Å分辨率解析了核小体核心颗粒的结构，揭示了组蛋白的组装方式和DNA缠绕方式的原子级细节。随后发展起来的全基因组图谱技术，则将组蛋白的不同状态与基因组中的调控元件联系起来。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
参考来源
- Crystal structure of the nucleosome core particle at 2.8 Å resolutionnature.com
- The language of covalent histone modificationsnature.com
- Linker histone H1 and H3K56 acetylation are antagonistic regulators of nucleosome dynamicsnature.com
- Linker histone defines structure and self-association behaviour of the 177 bp human chromatosomenature.com
- ChromEMT: Visualizing 3D chromatin structure and compaction in interphase and mitotic cellspubmed.ncbi.nlm.nih.gov
- Histone H4-K16 acetylation controls chromatin structure and protein interactionspubmed.ncbi.nlm.nih.gov
- The CBP co-activator is a histone acetyltransferasepubmed.ncbi.nlm.nih.gov
- High-resolution profiling of histone methylations in the human genomepubmed.ncbi.nlm.nih.gov
- DNA double-strand breaks induce H2Ax phosphorylation domains in a contact-dependent mannerpubmed.ncbi.nlm.nih.gov
- Trans-histone regulatory pathway in chromatinnature.com
- The histone variant H3.3 marks active chromatin by replication-independent nucleosome assemblypubmed.ncbi.nlm.nih.gov
- Crystal structure of a nucleosome core particle containing the variant histone H2A.Znature.com