血栓形成 · aiwiki.page

血栓形成是指在血管或心腔内形成血块（即血栓）的病理过程。它涉及与正常生理性止血相同的机制，包括血小板活化和纤维蛋白形成。然而，当血栓阻碍血液循环，或血栓脱落随血流运行并堵塞远端血管（即血栓栓塞）时，这些生理过程便会转变为病理危害。血栓形成可发生于动脉、静脉及微循环中，在不同部位具有不同的发病机制和病理后果。(ncbi.nlm.nih.gov)

血栓形成是多种主要心血管疾病的病理基础，包括大多数心肌梗死和缺血性脑卒中。静脉血栓栓塞症涵盖深静脉血栓形成和肺栓塞，既可引发急性重症，也可导致长期并发症。血栓的形成反映了血管壁、血流状态与血液成分之间的相互作用，并受遗传因素、创伤、炎症及各种后天风险因素的共同影响。深入理解这些相互作用，是鉴别不同血栓性疾病及其诊断、治疗与预防的基础。(ncbi.nlm.nih.gov)

定义与病理学分类

血栓形成（thrombosis）是指在活体的心血管内由血液成分病理性聚集成块的过程。所形成的块状物本身称为血栓（thrombus）。血栓是在局部原位形成的，而栓子（embolus）则是指随血流从别处被带至远端、最终嵌顿于血管并阻断循环的物质。栓子并不一定由血凝块构成：气泡及其他异物同样可以引起栓塞。**血栓栓塞**则特指由脱落的血栓或血栓碎片所导致的血管阻塞。因此，在肺动脉原位形成的血块属于局部血栓形成，而起源于下肢深静脉、随后脱落并嵌顿于肺动脉的栓子则造成肺血栓栓塞。单凭阻塞部位本身并不能确定该物质是在何处形成的。(cancer.gov)

病理性血栓形成的生物学机制很大程度上与生理性**止血**过程相同，后者是血管受损后限制出血的保护性反应。在两者中，血小板均会聚集，凝血级联反应亦会生成起支撑作用的纤维蛋白网。两者的区别在于功能与发生解剖位置：正常的止血过程封闭了循环系统的破损破口，而血栓形成则在血管腔内产生异常的肿块，可能妨碍血流。血栓形成并不一定需要肉眼可见的血管壁破裂。血液在循环系统之外发生凝固——例如在血管外积聚或在实验室试管中——属于凝血，而非血管内血栓形成。同样，死后血液凝固也必须与活体内的血栓形成严格区分开来。(ncbi.nlm.nih.gov)

按解剖部位可将血栓划分为动脉、静脉、心腔内及微血管血栓形成。动脉血栓发生在冠状动脉或脑动脉等血管内；静脉血栓则见于浅表静脉或深静脉。心腔内血栓形成于心房或心室腔内，包括心肌损伤后附着在心室壁上的血栓。微血管血栓形成累及微细血管而非单一的大动脉或静脉，且可波及多个器官。这些分类描述的是血栓形成的部位，而非栓子最终阻塞的循环部位。另一项形态学分类依据附着状态与阻塞程度展开：附壁血栓贴附于血管壁或心内膜表面，通常仍保留部分管腔或心腔通道；而闭塞性血栓则彻底堵塞整个管腔。即便属于附壁血栓，也并不排除其会引起管腔严重狭窄或后续发生脱落栓塞的可能。(ncbi.nlm.nih.gov)

血栓由不同比例的血小板、纤维蛋白、红细胞及白细胞组成。动脉血栓传统上被称为**“白色”血栓**，因为其富含相对较多的血小板；而静脉血栓则被称为**“红色”血栓**，因为其含有更多被纤维蛋白捕获的红细胞。这些称谓属于相对性的描述，并非互斥的绝对成分划分。2020年一项对人体血栓样本的扫描电子显微镜研究发现，所采样的冠状动脉血栓按体积计约含43%的纤维蛋白和31%的血小板；而采样的静脉血栓平均约含63%的红细胞和35%的纤维蛋白。这些针对具体标本的测定结果揭示了成分上的差异，但并不能作为所有动脉或静脉病变中通用的百分比指标。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

单个血栓内部的成分也存在差异，因此其颜色不能替代解剖或微观镜下分类。层状血栓可表现出苍白的血小板-纤维蛋白带与富含红细胞的区域交替排列，传统上称之为Zahn线（赞氏线）。准确辨识这种结构对于区分生前血栓与死后血凝块具有重要意义。在2023年的一项研究中，艾莉森·R·克里万奇克（Alison R. Krywanczyk）、卡梅拉·D·谭（Carmela D. Tan）与E·勒内·罗德里格斯（E. Rene Rodriguez）比较了50例动脉和50例静脉血栓切除标本与来自50具尸检的心脏死后血凝块。结果显示，由纤维蛋白包裹的层叠血小板形成的粗厚条带几乎仅见于生前血栓，而纤细的纤维蛋白链在两组中均有出现，不能作为独立的鉴别指标。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

细胞与分子机制

当血液接触到暴露的内皮下胶原蛋白及固定的血管性血友病因子（VWF）时，血小板黏附便启动。VWF与胶原蛋白结合，并通过血小板表面的GPIb–IX–V受体复合物捕获循环中的血小板，在高剪切力环境下尤为如此。糖蛋白VI（GPVI）直接识别胶原蛋白，从而启动活化信号传导；整合素 $\alpha_2\beta_1$ 则介导牢固黏附。这些相互作用相互协同，而非遵循一成不变的固定顺序：利用人血液以及基因改造小鼠血小板开展的实验表明，在流动条件下，两种胶原受体均对血小板黏附和聚集体的形成有所贡献。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

血小板活化会使胞内钙离子浓度升高，引起血小板变形并触发颗粒分泌。致密颗粒释放二磷酸腺苷（ADP），募集并活化更多血小板；新合成的血栓烷A₂提供另一种放大信号。凝血酶亦能活化血小板，将血小板募集与凝血级联反应联系起来。胞内信号转导促使整合素 $\alpha_{\mathrm{IIb}}\beta_3$ （亦称GPIIb–IIIa）转变为配体结合状态。随后，纤维蛋白原在相邻血小板的这些受体之间架起桥梁，促成血小板聚集。部分高度活化的血小板会在其细胞膜外侧暴露磷脂酰丝氨酸，提供带负电荷的表面，供钙离子依赖性凝血复合物在此组装。黏附、分泌、聚集以及这种促凝膜反应是相互关联但彼此独立的血小板功能。(msdmanuals.com)

凝血通常始于组织因子——一种正常情况下与循环血液相隔离的膜蛋白——因损伤而暴露，或由受活化的细胞表达。组织因子与VIIa因子结合；该复合物激活IX因子和X因子。在促凝膜表面，IXa因子与其辅因子VIIIa共同生成额外的Xa因子，而Xa因子与Va因子则形成凝血酶原酶复合物，将凝血酶原转化为凝血酶。凝血酶通过活化血小板以及V、VIII和XI因子，自我放大生成过程。它还能剪切可溶性纤维蛋白原中的纤维蛋白肽，生成纤维蛋白单体并组装成纤维。经凝血酶活化的XIIIa因子在纤维蛋白分子间建立共价交联，从而稳定包裹细胞聚集体的网状结构。因此，血小板活性与纤维蛋白形成相互强化，而非作为孤立的途径运作。(documents-cloud.cap.org)

完整的内皮细胞会主动抑制上述反应。一氧化氮和前列环素抑制血小板活化，而内皮表面的糖胺聚糖则增强抗凝血酶活性。抗凝血酶可中和凝血酶及多种已激活的凝血因子，尤其是Xa因子。血栓调节蛋白与凝血酶结合，使其活性转向激活蛋白C；内皮蛋白C受体可促进这一反应。活化蛋白C在其辅因子蛋白S的协助下，通过蛋白水解使Va因子和VIIIa因子失活，从而减少凝血酶的进一步生成。组织因子途径抑制物可抑制Xa因子及组织因子–VIIa复合物，限制凝血的启动。这些机制将凝血限制在局部，避免其在全身循环中发生不受限制的级联放大。(documents-cloud.cap.org)

纤维蛋白溶解通过纤溶酶清除纤维蛋白，纤溶酶由组织型纤溶酶原激活剂（tPA）或尿激酶型纤溶酶原激活剂水解纤溶酶原生成。内皮来源的tPA与纤溶酶原结合在纤维蛋白上，使纤溶酶的生成集中于血栓处。纤溶酶将纤维蛋白水解为可溶性降解产物。纤溶酶原激活物抑制剂-1抑制tPA和尿激酶，而α₂-抗纤溶酶则中和游离的纤溶酶。XIIIa因子可将α₂-抗纤溶酶整合入纤维蛋白中，增强其抵抗降解的能力。凝血酶激活的纤溶抑制物可切除纤维蛋白末端的赖氨酸残基，减少纤溶酶原和tPA的结合。因此，血栓的持续存在取决于其形成过程及其对酶促溶解敏感性的双重影响。(msdmanuals.com)

白细胞将炎症信号与血栓的形成及重塑联系起来。在2012年的一项小鼠研究中，玛丽-路易丝·冯·布吕尔（Marie-Luise von Brühl）及其同事证实，静脉血栓形成过程中存在表达组织因子的单核细胞、中性粒细胞与血小板之间的协同作用。中性粒细胞胞外诱捕网（NET）是由染色质、组蛋白和颗粒蛋白组成的胞外网状结构，它提供了捕获血小板及红细胞并支持凝血的支架。托比亚斯·富克斯（Tobias Fuchs）及其同事于2010年通过实验证实了这些效应，并在狒狒的静脉血栓中检测到了NET标志物。在实验模型中，NET介导的XII因子活化促进了血栓的扩展。白细胞亦参与血栓的溶解与吸收：单核细胞和巨噬细胞清除受损细胞和基质碎屑，并支持血栓内部的纤溶与新生血管形成；小鼠选择性耗竭实验表明，巨噬细胞群对于正常的血栓吸收不可或缺。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

维尔肖三联征与易患因素

维尔肖三联征将有利于血栓形成的条件归为相互作用的三大类：内皮损伤或功能障碍、异常血流以及血液高凝状态。这一理论框架与鲁道夫·维尔肖（Rudolf Virchow）在19世纪的研究密切相关，不过如今人们熟知的三分法表述是后来发展成型的。内皮损伤会使血管内膜下具有促血栓作用的物质暴露；而内皮功能障碍则可在不破坏内膜物理结构的情况下促进凝血。淤滞是指血流缓慢或几乎停滞，这会降低已激活凝血因子的清除速度，并可能导致局部缺氧。扰流则涉及异常的血流模式和剧烈变化的速度梯度。在动脉狭窄处，高剪切力及陡峭的剪切梯度会促进血小板的招募与聚集；因此，快速血流并不一定能防止血栓形成。这些异常情况通常同时存在，而非作为孤立原因发挥作用。(ncbi.nlm.nih.gov)

获得性静脉风险因素往往同时影响多个环节。外科学与严重创伤会破坏血管和组织，而术后制动则减缓静脉回流。卧床休息、瘫痪以及限制活动的肢体损伤同样会导致血液淤滞。高龄会增加个体的易感性，而肥胖症则通过炎症和血管改变加剧风险。中心静脉导管带来了另一种复合风险：导管与血管壁的接触、血管内的异物表面以及局部血流的改变。因此，导管相关性血栓通常累及上肢静脉或中心静脉，而非通常发病的下肢部位。美国国家心肺血液研究所指出，术后前三个月是风险尤为增高的时期。(nhlbi.nih.gov)

雌激素暴露（包括含雌激素的避孕药和部分绝经期激素疗法）是一种获得性易患因素。怀孕兼具凝血倾向增强以及增大子宫压迫盆腔血管导致的静脉血流减少；分娩还会带来组织与血管损伤。易感性在产后期间持续偏高，尤其是产后前六周。这些暴露因素可与遗传性易患体质发生相互作用，因此避孕药、怀孕或制动所带来的风险并非人人都相同。多个并发因素的存在往往比单一暴露更具临床参考价值。(nhlbi.nih.gov)

遗传性易栓症会改变凝血蛋白或其天然抑制物。莱顿第五因子突变使活化因子V对活化蛋白C的灭活产生耐药，从而延长其促进凝血酶生成的作用时间。《基因医学综述》（GeneReviews）报告称，杂合子发生静脉血栓栓塞的风险约为常人的3至8倍，但其首次发病的年平均发生率仅约0.5%，这说明了相对风险与必然发病之间的差异。F2 基因中的凝血酶原 G20210A 变异与凝血酶原浓度升高和凝血酶生成增加相关。遗传性抗凝血酶缺乏症会减少对凝血酶及其他活化凝血因子的抑制；蛋白C或蛋白S缺乏症则会削弱灭活因子Va和VIIIa的途径。病情的严重程度因分子缺陷类型、受累基因拷贝数、家族史以及合并的获得性暴露情况而异。许多突变携带者终生不会发生血栓。(ncbi.nlm.nih.gov)

持续存在的获得性易患因素包括抗磷脂综合征、活动性癌症以及慢性炎症性疾病（如炎症性肠病）。抗磷脂综合征是一种获得性自身免疫性易栓症，与狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体或抗β₂-糖蛋白I抗体相关；它可伴发静脉或动脉血栓形成。癌症相关风险既反映了恶性肿瘤本身的作用，也与化疗、手术及静脉通路装置等外部因素有关。持续存在并不代表一成不变：风险会随癌症活动程度或炎症急性发作而波动。(hematology.org)

静脉血栓事件如果在可识别的一过性或持续性风险因素存在下发生，被称为诱发性；非诱发性则指未发现已知的诱发因素，但这并不意味着该事件没有生物学诱因。美国血液学会2020年指南区分了主要一过性因素（例如过去三个月内接受全身麻醉下至少30分钟的手术）与次要一过性因素（包括两个月内的雌激素治疗、怀孕以及某些限制活动的损伤）。活动性癌症、自身免疫性疾病和慢性制动被归类为持续性因素。高龄、肥胖或遗传性易栓症可能会改变个体的易感性，但不一定构成单独的诱发事件。(ashpublications.org)

动脉血栓与心内血栓形成

当动脉粥样硬化斑块破损并将致血栓表面暴露于循环血液中时，就会发生动脉粥样硬化性血栓形成。斑块破裂时，纤维帽破裂，暴露富含脂质的坏死核心和组织因子，从而启动凝血过程。斑块侵蚀时，纤维帽保持完整，但其表层内皮细胞脱落，暴露出下方的细胞外基质。这两种病变均可促进血小板黏附和活化，尽管它们形成的血栓成分可能有所差异。高剪切率（尤其是在动脉狭窄部位周围）有利于依赖血管性血友病因子的血小板捕获；与暴露的胶原接触以及可溶性激动剂的刺激则会促进更多血小板聚集。凝血酶生成和纤维蛋白沉积使不断增大的血小板聚集体更加稳固。因此，动脉血栓通常富含血小板，但并非完全由血小板构成。斑块破损并不一定会导致血管完全闭塞：形成的血栓可能保持非闭塞状态，或者逐渐机化愈合。(ncbi.nlm.nih.gov)

受累解剖部位决定了哪处组织会失去动脉供血。破损斑块处形成的冠状动脉血栓是急性冠心病的主要发病机制，当缺血导致心肌坏死时即可引发心肌梗死。在脑循环中，病变动脉内的原位血栓形成可导致缺血性卒中；这与来自心脏或更近端动脉的血栓栓子引起的阻塞不同。因此，颈动脉斑块上的血栓可通过下游的“动脉到动脉”栓塞导致脑缺血，而非在最终阻塞部位发生原位血栓形成。在肢体中，急性动脉闭塞可由动脉粥样硬化性狭窄处、旁路移植血管或支架内原位血栓形成引起，亦可与动脉瘤相关。2024年美国多学会外周动脉疾病指南将这些机制与心源性栓塞区分开来，均列为急性肢体缺血的病因。(ncbi.nlm.nih.gov)

心内血栓形成可在没有动脉斑块破损的情况下发生。在心房颤动中，心房协调收缩功能的丧失会导致血液淤滞，尤其是在左心耳这一与左心房相连的有肉柱的囊袋状结构中。在非瓣膜性心房颤动中，左心耳是血栓栓塞的主要来源。其排空功能受损为血栓聚集并随后脱落提供了条件。这种机制与动脉中高剪切力、斑块相关的过程截然不同：血栓在心腔内形成，仅在发生栓塞时才进入动脉循环。(ninds.nih.gov)

左心室附壁血栓贴附于心室壁形成，尤其多见于心肌梗死后或伴有收缩功能障碍的心肌病患者。心梗相关的心内膜损伤以及受累心室节段运动减弱与局部血液淤滞相互叠加；在前壁心肌梗死后，心尖部是血栓形成的重要部位。附壁血栓通常广泛平铺贴附在室壁上，而非直接阻塞心室腔。由格伦·N·莱文（Glenn N. Levine）主持起草的美国心脏协会2022年科学声明指出，前壁ST段抬高型心肌梗死后左心室血栓发生率的已发表估算值在4%至39%之间不等。这一较大差异反映了患者人群、观察周期以及影像学检查时机和频率的差异，而非存在一个单一适用的发生率。(ahajournals.org)

从左心房或左心室血栓脱落的碎片可进入主动脉，并嵌顿于脑动脉、内脏动脉或肢体动脉。由此引起的病变为栓塞性动脉阻塞，而非原位血栓形成，尽管栓子周围随后可能会聚集继发性血栓。人工心脏瓣膜是心内血栓形成的另一重要诱因。血栓可阻碍人工瓣叶或瓣盘的活动导致瓣膜梗阻，也可在无明显梗阻的情况下引发血栓栓塞事件。机械瓣和生物瓣均可发生血栓形成；机械瓣血栓形成及其相关血栓栓塞并发症的发生率高于生物瓣。(escardio.org)

静脉血栓形成与肺血栓栓塞症

下肢深静脉血栓形成（DVT）累及肌筋膜深部的静脉。远端 DVT 局限于腘静脉以下，累及胫静脉、腓静脉，或比目鱼肌及腓肠肌的肌间静脉；近端 DVT 则累及腘静脉、股静脉或髂静脉。这种区分基于解剖位置，而非对血栓长度的描述：腘静脉血栓即便位于膝关节附近，也属于近端病变。小腿血栓可保持局限，也可向上蔓延至近端静脉，此时发生肺栓塞的风险更高。与此不同，浅静脉血栓形成累及大隐静脉和小隐静脉等血管。尽管浅静脉血栓形成在解剖上不同于 DVT，但它可以通过隐股静脉或隐腘静脉交界处蔓延至深静脉系统，且浅静脉血栓与深静脉血栓亦可并存。(ncbi.nlm.nih.gov)

当血栓物质脱落（通常来自下肢或盆腔深静脉），并经腔静脉、右心房和右心室游走至肺动脉时，便会发生肺栓塞。上肢血栓亦可作为栓子来源。因此，DVT 与肺栓塞是静脉血栓栓塞症（VTE）的相关表现，而非完全孤立的疾病。肺血管阻塞会减少通气肺区的血液灌注，引起通气-灌注比例失调；大面积阻塞还会增加肺血管阻力和右心室后负荷。急性右心衰竭可导致左心室充盈受损和体循环心输出量下降。跨骑在肺动脉主干分叉处的栓子称为“骑跨性栓子”（鞍状栓子），但仅凭解剖位置本身并不能决定其生理病理上的严重程度。(hematology.org)

上肢 DVT 累及肱静脉、腋静脉或锁骨下静脉，并可能延伸至头臂静脉；相关的中心静脉血栓形成还可累及颈内静脉。与引流至下腔静脉的下肢静脉不同，这些血管均汇流向上腔静脉。头静脉和贵要静脉属于浅静脉系统。中心静脉导管（包括经外周静脉置入的中心静脉导管，PICC）以及植入式心脏设备的电极导线是引发上肢血栓的重要诱因：血管内器械可损伤血管内膜并干扰局部血流。另一种特殊的类型是劳损性血栓形成或称 Paget–Schroetter 综合征，它累及腋-锁骨下静脉段，与手臂的反复剧烈活动以及胸廓出口处的压迫有关。上肢 DVT 可引起静脉淤血和肺栓塞，尽管其解剖分布和诱发诱因均与下肢 DVT 存在差异。(ncbi.nlm.nih.gov)

脑静脉血栓形成累及脑静脉、硬脑膜静脉窦，或两者兼有。引流受阻会导致静脉压升高，并可能引发脑水肿、静脉性脑梗死和颅内出血；静脉窦阻塞还会损害脑脊液吸收并引起颅内压升高。这在发病机制上有别于因动脉血流中断所致的动脉缺血性卒中。美国心脏协会（AHA）于 2024 年 1 月 29 日发布的科学声明指出，脑静脉血栓形成约占全球卒中病例的 0.5%–3%。其临床表现包括头痛、癫痫发作和局灶性神经功能缺损，这反映了受累静脉的引流区域，而非单一动脉供血区。(ahajournals.org)

腹部少见部位血栓形成的后果取决于相应器官的静脉循环系统。门静脉血栓形成阻断了来自肠道和脾脏流入肝脏的血流，可能导致门静脉高压、侧支循环建立和消化道出血。肠系膜静脉血栓形成（特别是累及肠系膜上静脉）会阻碍肠道静脉回流；即便动脉在初期仍保持通畅，严重的静脉淤血仍可恶化为肠道缺血和坏死。肝静脉血栓形成阻碍肝脏静脉血液流出，是布加综合征（Budd–Chiari syndrome）的原因之一，伴有肝脏淤血、腹水和潜在的肝功能损害。上述门静脉、肠系膜静脉和肝静脉疾病均属于内脏静脉血栓形成。肾静脉血栓形成阻碍肾脏血液引流，可引起腰肋部疼痛、血尿和肾功能损害；肾病综合征和肾脏恶性肿瘤是其重要的相关伴发疾病。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

微血管及系统性血栓性疾病

微血管血栓会阻塞小动脉和毛细血管，减少组织发生物质交换处血管的血液输送。与单一的大血管闭塞不同，弥漫的微小血管病变可同时损害整个器官或数个器官的灌注。内皮损伤、血小板聚集与纤维蛋白沉积使这些管腔变窄；红细胞通过受损微血管时可能发生破碎而形成裂红细胞（schistocytes）。这种机械性破坏会导致微血管病性溶血性贫血，而血小板参与血栓形成则可降低循环中的血小板计数。微小血管血栓形成、溶血与血小板减少三者的结合构成了血栓性微血管病（TMA）的特征，不过不同疾病之间的器官受累程度和发生机制存在差异。(thebloodproject.com)

弥散性血管内凝血（DIC）涉及凝血系统的广泛激活，使其脱离了正常的局部限制，导致整个循环系统内生成凝血酶并沉积纤维蛋白。在脓毒症中，炎症信号转导促进组织因子表达和内皮功能障碍，同时机体天然抗凝活性受损、纤维蛋白溶解受到抑制，促使微血管内纤维蛋白持续存在。由此产生的血栓可导致肾、肺及其他器官功能障碍。与此同时，血小板与凝血因子的消耗会损害止血功能，引起穿刺部位、黏膜表面或其他组织的出血。DIC 也见于严重创伤、产科并发症及某些恶性肿瘤。其典型的实验室检查表现包括血小板计数进行性下降、凝血酶原时间延长、纤维蛋白降解产物升高，有时还伴有纤维蛋白原降低；在炎症反应期间，纤维蛋白原水平也可维持正常或升高。因此，血栓形成与出血是凝血失调同时引发的两个后果，而非互斥的状态。(b-s-h.org.uk)

血栓性血小板减少性紫癜（TTP）是一种由于 ADAMTS13 严重缺乏引起的 TMA；ADAMTS13 是一种负责剪切超大分子冯·维勒布兰德因子多聚体的酶。若缺乏充分的剪切，这些多聚体会促使微小血管内血小板发生过度黏附和聚集。免疫介导的 TTP 由针对 ADAMTS13 的自身抗体引起；先天性 TTP 则由其基因发生致病性变异所致。国际血栓与止血学会（ISTH）2020 年的诊断指南指出，在相符的临床背景下，ADAMTS13 活性低于正常值的 $10\%$ 是明确诊断的标志性实验室指标。神经系统异常、心肌损伤和肾脏受累可伴随血小板减少和溶血同时出现。与 DIC 中普遍存在的凝血因子消耗不同，TTP 患者的常规凝血时间通常不会显著延长；仅凭血小板计数无法将这两种疾病区分开来。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

溶血尿毒综合征（HUS）是一类以急性肾损伤尤为突出的 TMA，但其损伤也可波及肾外器官。志贺毒素相关性 HUS 通常继发于产志贺毒素大肠埃希菌（包括 O157:H7）引起的肠道感染；毒素介导的内皮损伤会促进微血管血栓形成，在肾脏循环中尤为显著。补体介导的 HUS 则涉及内皮表面补体活化的失控，有时与补体调节系统的遗传缺陷或针对调节蛋白的获得性抗体有关。这些机制与 TTP 底层的 ADAMTS13 严重缺乏不同。HUS 通常不会出现 DIC 特有的普遍性凝血因子消耗。英国血液学学会（BSH）2023 年指南将 TTP、补体介导的 HUS 及其他 TMA 视为相关综合征，强调应根据各自的发生机制加以鉴别，而不能仅凭共有的溶血和血小板减少表现作出判断。(niddk.nih.gov)

肝素诱导的血小板减少症（HIT）是一种免疫介导的促血栓性不良反应，而非原发性 TMA。在大多数病例中，IgG 抗体会识别肝素与血小板第 4 因子形成的复合物，从而激活血小板和其他细胞并促进凝血酶生成。尽管血栓形成活动仍在持续，但血小板的消耗会导致血小板减少。血小板计数下降通常在启用肝素后 5 至 14 天出现，但在近期有过肝素暴露史的患者中也可在 24 小时内发生。即使最终计数仍在实验室参考范围之内，下降幅度超过 $50\%$ 亦具有重要临床意义。美国血液学会（ASH）2018 年指南指出，约三分之一至二分之一的 HIT 病例会并发累及静脉或动脉的血栓形成。因此，循环血小板计数的减少可能反映了血栓活跃形成过程中血小板的激活与消耗，而并不意味着对血栓形成具有保护作用。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

临床表现与血栓转归

深静脉血栓形成可引起受累下肢或上肢肿胀、发热、肤色改变和压痛，但部分病例在并发症发生前可毫无症状。肺栓塞可在没有前驱肢体症状的情况下发生，并可引起突发呼吸困难、深吸气或咳嗽时加重的胸痛、心动过速或咯血。严重肺栓塞可表现为低血压、头晕或晕厥。因此，没有肢体疼痛性肿胀并不能排除具有临床意义的静脉血栓栓塞症。(nhlbi.nih.gov)

动脉阻塞所引起的临床表现取决于缺血的组织部位。脑动脉血栓形成或血栓栓塞可导致缺血性卒中，表现为突发单侧无力或麻木、言语或理解障碍、视力障碍或共济失调。急性肢体缺血的经典表现为“6P”征：疼痛（pain）、苍白（pallor）、无脉（pulselessness）、感觉异常（paresthesia）、瘫痪（paralysis）以及皮温降低（poikilothermia，即肢体异常发冷）。瘫痪是严重受损的晚期体征。这些表现有别于静脉回流受阻所典型的肿胀和压痛，尽管动脉与静脉病变最终均可造成组织损伤。(ninds.nih.gov)

血栓可能经历多种相互重叠的过程，而非遵循单一固定的顺序。蔓延通过血小板和纤维蛋白的持续沉积使血栓增大，可能将阻塞扩展至原先通畅的血管节段。脱落与栓塞指血栓碎片脱落并随血流游走至下游；来自深静脉的碎片可嵌塞于肺循环。内源性溶解通过纤溶酶介导的纤维蛋白溶解清除纤维蛋白。此外，机化可将血栓重塑为结缔组织：细胞长入与新生血管形成，富含纤维蛋白的支架逐渐被富含胶原的组织替代。再通在机化的组织中形成裂隙通道，从而在一定程度上恢复血流连续性，但这并不一定能恢复原有的血管管腔或正常功能。针对血栓机化的实验研究表明，伴随胶原沉积，局部既会出现新生血管形成，也会对纤溶产生越来越强的抵抗性。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

血管阻塞所产生的后果不可混为一谈。缺血是指组织灌注不足，早期可能尚可逆转；梗死则是由于循环中断足够严重或持久而导致的组织坏死。与之不同，静脉淤血反映的是回流受阻，伴有上游静脉压升高及液体积聚。因此，器官功能障碍可源于动脉供血减少、静脉回流受阻或循环压力改变，而未必立即发生梗死。在脑部，血管阻塞可遗留持续性的运动或语言功能缺损；在肢体，严重缺血可进展为不可逆的组织损伤，甚至导致患肢截除。(ninds.nih.gov)

复发性血栓形成是新发生的血栓事件，不同于最初阻塞所造成的持续性后果。其中一种后果是血栓后综合征，发生于深静脉血栓形成之后，此时残留的阻塞和受损的静脉瓣膜阻碍了回流。急性期过后，慢性肿胀、隐痛、皮肤色素沉着，以及严重情况下的溃疡形成，可能长期迁延不愈。在2008年发表的一项前瞻性研究中，苏珊·R·卡恩（Susan R. Kahn）及其同事对加拿大8家中心招募的387名有症状深静脉血栓形成患者进行了随访。在长达24个月的评估中，约30%的患者出现轻度、10%出现中度、3%出现重度血栓后综合征，这表明即使没有新形成的血栓，也可能产生显著的长期致病负担。(cdc.gov)

慢性血栓栓塞性肺动脉高压是肺栓塞的另一种迟发并发症。栓塞物质的不完全溶解与机化会造成纤维性肺动脉阻塞；微血管的重构也会促使肺血管阻力增高。由此产生的压力负荷可损害右心功能。这一慢性过程有别于急性肺栓塞骤然引起的循环障碍。发表于2022年的前瞻性FOCUS研究随访了1017例急性肺栓塞患者，估算出慢性血栓栓塞性肺动脉高压的两年累积发生率为2.3%；栓塞后持续存在的功能障碍比这一特定并发症更为常见。(stacks.cdc.gov)

诊断方法与结果解读

临床诊断始于对检验前概率的评估，而非孤立地解读某项实验室检查结果。经过验证的预测规则综合了症状、体格检查发现、危险因素以及合理的替代诊断。例如，双分类 Wells 评分将疑似深静脉血栓形成（DVT）评分达到 2 分及以上归为“可能性大”，将疑似肺栓塞（PE）评分超过 4 分归为“可能性大”；这是两个独立的评分系统，其阈值不可互换。美国血液学会 2018 年诊断指南采用了基于概率的诊疗路径：高敏 D-二聚体检测可用于排除经恰当筛选的低概率患者的静脉血栓栓塞症，而高概率患者通常直接进行影像学检查。阴性结果的排除价值因检测前确立的概率而异。(nice.org.uk)

D-二聚体是交联纤维蛋白降解过程中释放的一种生物标志物。它提示纤维蛋白的形成与降解，但无法标明血栓的位置，也不能证实存在具有临床意义的血栓形成。其浓度还会随年龄增长、妊娠、癌症、感染以及近期手术而升高，从而限制了特异性。因此，阳性结果通常提示需进一步检查，而非确诊 DVT 或 PE。对于 50 岁以上的患者，当检测方法的常规阈值为 $500\ \text{ng/mL}$ 纤维蛋白原等效单位时，常用的经验证的年龄校正阈值为 $\text{age}\times10\ \text{ng/mL}$ ；在 70 岁时即为 $700\ \text{ng/mL}$ 。检测单位和校准方法至关重要，该公式不能不加区分地套用于不同检测之间。当临床概率较高时，不宜采用 D-二聚体排除策略。(academic.oup.com)

加压超声成像主要通过静脉在探头受压下不能压瘪来检出 DVT；多普勒评估则提供了血流信息。近端检查评估小腿以上的主要深静脉，而全腿检查则包括远端静脉。近端检查阴性并不一定能排除后续可能蔓延的单纯小腿静脉血栓。在英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）的诊断路径中，近端超声阴性但 D-二聚体阳性者，需在 6–8 天后复查超声。因此，序列影像学检查旨在评估病情的动态演变，而非单纯重复一项相同的排除性检测。疑似复发性 DVT 还需要与既往影像进行对比，因为既往事件遗留的异常可能持续存在，并不代表形成了新血栓。(academic.oup.com)

CT 肺动脉造影利用增强X射线计算机断层成像来显示肺动脉内的充盈缺损。通气-灌注显像则对比局部通气与血流灌注：通气正常而灌注受损呈现出典型的“不匹配”特征。在不适合使用含碘对比剂时，该检查提供了一种替代方案，但非诊断性结果需要进一步评估。超声心动图可显示 PE 患者的右心室压力负荷过重，但正常表现不能排除 PE。其他部位的影像学检查需根据解剖特点量身定制：CT 静脉成像或磁共振静脉成像用于确诊脑静脉血栓形成，而超声心动图用于评估心内血栓。美国心脏协会 2022 年声明指出，对于左心室血栓，心脏磁共振成像的敏感性高于超声心动图，并能明确存疑的检查结果。(academic.oup.com)

检出已有血栓与探查血栓形成倾向是两回事。易栓症筛查针对遗传性或获得性异常，是诊断中的选择性项目而非普遍适用的常规手段。2023 年 ASH 指南评估了检测结果是否会改变后续治疗；指南建议不要在手术诱发的 VTE 或无明显诱因的 VTE 后常规进行筛查，同时指出了某些与激素相关、非手术诱因及罕见部位血栓等可能提供有价值信息的特定情境。大多数推荐意见的证据确定性极低。结果解读还取决于检测时机：急性期疾病和近期血栓形成会改变天然抗凝蛋白的测定值；华法林会降低蛋白 C 和蛋白 S 水平，而肝素及直接口服抗凝药可能干扰特定的功能学检测。英国血液学学会 2022 年指南将天然抗凝蛋白缺乏症的检测安排在急性血栓初始抗凝治疗满 3 个月之后，且仍需考虑治疗相关的干扰因素。单纯的功能学检测异常本身并不能确诊遗传性缺乏症。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

治疗方式与机制

抗凝药可抑制凝血因子活性，抗血小板药可抑制血小板活化或聚集，而溶栓治疗药物能促进纤维蛋白的酶解。抗凝治疗是绝大多数具有临床意义的深静脉血栓形成和肺栓塞的首选方案：其作用在于限制血栓蔓延及防止新血栓形成，而非直接溶解已有血栓，现有血栓的清除部分依赖于内源性纤溶系统。包括阿司匹林和氯吡格雷在内的抗血小板药，在冠心病及特定缺血性卒中等动脉粥样硬化血栓性疾病中扮演着更重要的角色。氯吡格雷的活性代谢物可不可逆地抑制血小板 P2Y12 受体，从而减弱二磷酸腺苷介导的活化。这两类药物不可相互替代；抗凝治疗还可用于预防心房颤动引起的动脉栓塞。(nhlbi.nih.gov)

普通肝素能增强抗凝血酶介导的对凝血酶（即凝血因子 IIa）及因子 Xa 的抑制作用。依诺肝素等低分子肝素则具有相对更强的抗 Xa 活性。这些药物均需经胃肠外给药。华法林通过抑制维生素 K 的循环利用，减少具有功能活性的因子 II、VII、IX、X 以及蛋白 C 和蛋白 S 的生成。由于循环中已存在的凝血因子仍会持续发挥作用，其完全显效有所延迟；因此急性静脉血栓栓塞症的治疗通常在初始阶段需与速效抗凝药重叠使用。直接口服抗凝药特异性作用于个别活化凝血因子：达比加群抑制凝血酶，而阿哌沙班、利伐沙班和艾多沙班则抑制因子 Xa。美国血液学会 2020 年指南针对多数静脉血栓栓塞症患者更推荐使用这类药物而非维生素 K 拮抗剂，但同时也指出存在重要例外情况，包括肾功能不全、严重肝病及抗磷脂综合征患者。(dailymed.nlm.nih.gov)

药物溶栓能直接加速血凝块降解。重组组织型纤溶酶原激活剂阿替普酶可将纤溶酶原转化为纤溶酶，进而裂解纤维蛋白网格。全身给药可迅速恢复组织灌注，但也会使患者面临大出血风险（包括颅内出血）。在静脉系统中的应用包括伴有血流动力学障碍的肺栓塞以及特定危及肢体存活的深静脉血栓形成；对于无并发症的深静脉血栓形成或血流动力学稳定的肺栓塞，常规溶栓并非标准治疗方案。在动脉系统中的应用则包括部分急性缺血性卒中与急性心肌梗死。患者是否适合溶栓取决于受累血管区域、发病时间、影像学表现及出血禁忌证，而不仅取决于血栓大小。(dailymed.nlm.nih.gov)

经导管介入治疗可将溶栓药物直接输送至血栓内或其附近，或通过抽吸及机械清除来取出栓塞物质。其适应证包括特定肺栓塞、广泛性静脉血栓形成及急性肢体缺血。机械取栓术已是治疗大血管闭塞所致特定缺血性卒中的成熟再灌注方案，正如美国心脏协会/美国卒中协会 2026 年指南所述。外科切开取栓术或栓子切除术可直接清除阻塞物，适用于有坏死风险但尚可挽救的肢体，以及其他再灌注手段不适用时的特定重症肺栓塞。手术风险包括血管损伤及穿刺通路部位出血；恢复肢体血流循环还可能引发再灌注损伤和骨筋膜室综合征。(nhlbi.nih.gov)

出血是抗栓治疗最主要的并发症，联合使用多类药物时风险尤高。此外，肝素还可诱发免疫介导的血小板减少伴血栓形成。使用治疗剂量的普通肝素通常需要监测活化部分凝血活酶时间，而华法林则需监测国际标准化比值（INR）；对于静脉血栓栓塞症，INR 通常需控制在 2.0–3.0。直接口服抗凝药一般无需常规监测凝血功能，但仍需关注肾功能及药物相互作用。治疗周期分为初始控制期与长期复发预防期：美国血液学会 2020 年指南将原发性治疗疗程通常界定为 3 至 6 个月。后续是否继续抗凝取决于诱因是暂时性还是持续存在、复发史以及出血风险；对于无明确诱因的复发事件，通常建议无限期接受抗凝治疗并定期重新评估。(dailymed.nlm.nih.gov)

下腔静脉滤器可通过机械拦截阻止脱落的栓子游走至肺部，但它既不能治疗已有的静脉血栓，也不能防止新血栓生成。其主要应用严格限制于存在抗凝禁忌（如活动性大出血）的急性静脉血栓栓塞症患者；不建议在已有有效抗凝治疗的基础上常规加用滤器。可回收滤器应在患者恢复抗凝条件后尽早取出。其并发症包括下腔静脉血栓形成、滤器移位、折断、穿透血管壁以及取出困难等。(nhlbi.nih.gov)

预防与医疗卫生系统

医院预防方案将一级预防（旨在血栓风险升高期预防首次静脉血栓栓塞事件的发生）与二级预防（旨在确诊血栓事件后预防复发）区分开来。二级预防通常需要持续抗凝，而不仅仅是简单重复住院期间的预防方案。规范评估兼顾血栓形成与出血风险：既往静脉血栓栓塞症（VTE）、制动、活动性恶性肿瘤、年龄及拟行手术，需与活动性出血、血小板减少症和肾功能受损等因素进行权衡。美国血液学会（ASH）2018年内科患者指南探讨了帕多瓦（Padua）和IMPROVE评估模型；Padua评分达到或超过4分即提示VTE风险升高。外科评估则需额外考虑手术类型及手术时长。2018年发布的NICE指南NG89明确规定，应在入院时进行评估，并在临床情况发生变化时重新评估。 (nhlbi.nih.gov)

药物预防在出现临床可见的血栓之前降低凝血活性。住院患者常用的预防药物包括低分子肝素、普通肝素和磺达肝癸钠。以依诺肝素为代表的低分子肝素，对活化凝血因子X的抑制活性相对高于对凝血酶的抑制活性，从而减少生成纤维蛋白的凝血反应。预防方案与治疗确诊VTE的方案不同；方案选择综合考虑出血风险、肾功能和具体临床场景。ASH在2018年指南中，针对急性期内科住院患者，推荐低分子肝素优于普通肝素，并主张仅在住院期间预防，反对出院后常规延长用药。这是一种针对特定人群的策略，并非要求所有住院患者都必须接受药物预防。 (dailymed.nlm.nih.gov)

机械预防主要作用于静脉淤滞，而非凝血蛋白。间歇充气加压利用可充气套袖对下肢进行周期性压迫，协助静脉血回流心脏。分级加压弹力袜则提供持续的外部压力，而非交替充气。当出血风险限制药物预防时，机械方法尤为重要。ASH 2019年外科指南指出，在使用机械预防时，气压加压优于弹力袜，并允许根据个体风险和手术情况联合使用机械与药物预防。相比之下，其内科患者指南并不支持常规联合应用这两种方式。因此，设备的齐备性、正确佩戴和持续使用构成了具体执行的一部分，而不能仅停留在开具医嘱上。 (nhlbi.nih.gov)

围手术期临床路径统筹协调协助早期活动、预防用药时机以及禁忌证的重新评估。协助下床活动可改善静脉循环，但只是院内整体方案的组成部分之一。出院计划需要明确预防措施是在院内结束还是在康复期延续，并对用药执行、患者宣教和随访做出明确安排。相比普通内科住院患者，延长预防在特定外科手术中的应用更为成熟。ASH 2019年指南将外科延长预防定义为大约19至42天，而短期预防为4至14天；支持该策略的证据主要集中在髋关节或膝关节置换术及重大肿瘤手术中，且该推荐属于低确定性证据的有条件推荐。NICE指南也明确规定，出院时应向患者提供有关预防用药的使用方法、疗程及不良反应的指导信息。 (nhlbi.nih.gov)

静脉血栓预防不同于动脉粥样硬化血栓事件的预防。确诊冠状动脉疾病后的预防，结合了抗血小板治疗（如阿司匹林）与降脂治疗、血压管理、戒烟以及针对动脉粥样硬化和心血管风险的康复措施。2023年AHA/ACC慢性冠状动脉疾病指南将这些措施视为协调统一的长期管理，而非院内VTE预防的替代方案。两者的界限并非绝对：阿司匹林是某些关节置换术预防路径中的可选方案，但在各类住院人群中，它并不能与抗凝预防方案等同替换。 (professional.heart.org)

落实预防是一项卫生系统与患者安全职能。美国医疗保健研究与质量局（AHRQ）2015年由格雷戈里·梅纳德（Gregory Maynard）主编的指南，将标准化风险评估与预防医嘱集、临床决策支持、主动监测以及审查反馈联系起来。质量评价指标包括风险相符的预防措施、实际用药执行情况、机械装置使用情况以及医院相关性VTE；平衡指标则包括出血和过度预防。审查相关不良事件和漏用剂量有助于区分是开具医嘱环节失败还是实际执行环节失败。电子警报和病房层面的监测能够发现薄弱环节，而多学科审查则负责处理禁忌证和不断变化的风险。因此，仅完成风险评估本身，并不能充分证明预防措施已被恰当落实。 (ahrq.gov)

流行病学与公共卫生负担

静脉血栓栓塞症（VTE）涵盖深静脉血栓形成与肺栓塞，在人群中造成了巨大但尚未被完全衡量的疾病负担。美国疾病控制与预防中心（CDC）在2025年1月27日的一份声明中估计，美国每年受此影响的人数多达90万人，每年相关死亡人数达6万至10万人。这些数据属于估算值，而非专指2025年实际清点的病例数或死亡人数。基于人群的研究提供了定义更为严密的发病率测算指标：例如，1999年对马萨诸塞州伍斯特大都市区居民开展的一项通过病历验证的研究确认了587例VTE，其中包括477例初发事件。经年龄标化后，初发VTE的年发病率为104/10万；若计入复发病例，相应的发病率（总发生率）为128/10万。由此可见，初次发生血栓的人数并不能等同于血栓发作事件的总负担。(cdc.gov)

动脉疾病则需要单独的统计数据与病例定义。2019年全球疾病负担研究估计，2019年全球新发缺血性脑卒中达763万例（95%不确定性区间为657万至896万），归因于缺血性脑卒中的死亡人数为329万人（区间为297万至354万）。这些估算涵盖204个国家和地区的所有年龄段与男女两性，排除了出血性脑卒中，并且描述的是一种临床结局，而非经解剖学证实的局部动脉血栓形成。类似地，美国CDC记录了2022年美国有371,506人死于冠状动脉心脏病，但这一范围更广的分类并不能被理解为完全由急性冠状动脉血栓导致的死亡。因此，临床动脉疾病的统计数据虽然量化了相关的疾病负担，但并未提供可直接用于比较的单一动脉血栓形成发生例数。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

住院不仅加剧了静脉疾病的负担，同时也增加了其测量的复杂性。CDC于2025年1月发布的声明指出，每年确诊的VTE病例中有超过三分之一与近期住院有关，且其中大多数发生在出院之后。其关于医疗相关VTE的总结报告显示，在术后发生血栓的患者中，约40%发生在住院期间，约60%发生在出院后90天内。因此，仅统计住院诊断会遗漏医疗相关疾病中的很大一部分；反过来，门诊诊断也不一定代表与住院治疗无关的事件。这些规律表明，在监测工作中将住院记录、门诊就诊记录以及随后的再次入院记录相互关联至关重要。(cdc.gov)

癌症在VTE中占有不成比例的高份额：CDC估计约有五分之一的病例与癌症或其治疗相关。然而，该人群内部的绝对风险差异很大。一项针对2018—2023年间新确诊癌症的1,628,626名美国成年人开展的电子健康档案队列研究发现，其12个月累积VTE发生率为3.66%。该结局指标包括确诊后首次记录的急性肺栓塞或上肢/下肢深静脉血栓形成，排除了罕见部位血栓形成与浅静脉血栓形成。12个月发生率从胰腺癌的12.0%到前列腺癌的1.1%不等。这些绝对概率反映的是特定随访期内的风险，不能直接用不加区分地套用于所有癌症的相对风险乘数来替代。(cdc.gov)

妊娠期与产褥期同样使风险高度集中，但这并不意味着血栓在每次妊娠中都很普遍。CDC指出，在妊娠、分娩以及产后三个月内，血栓风险大约增加五倍。为了对比绝对风险，一项涵盖1977年1月1日至2017年12月31日期间3,581,214次妊娠的丹麦登记队列显示，未罹患癌症的孕妇中与妊娠或产后相关的VTE发生率为10.7/万次妊娠，而合并癌症的孕妇中则为75.2/万次妊娠。调整后的比值比为6.50；这种相对关联性不同于癌症组中约0.75%的绝对事件发生率。(cdc.gov)

漏诊以及病例确认方式的差异限制了不同人群和时期之间的比较。CDC在2023年的监测评估中指出，美国缺乏全国性的VTE监测系统，且仅凭个别县域进行外推存在局限性。其俄克拉荷马县项目整合了2012年4月至2014年3月期间的住院、门诊、影像学及死亡相关信息，而非仅依赖出院诊断编码。此外，监测定义在是否纳入复发病例、意外发现的隐匿性血栓或仅限临床确诊事件方面也存在差异。同时患有深静脉血栓形成和肺栓塞的个体可能会同时计入这两个解剖分类，但在合并的VTE统计中仅计为一人次；对于重复事件和多次医疗就诊，需要进行单独识别和去重。(archive.cdc.gov)

科学认知的演进

19世纪的研究使血栓研究从对受阻血管的解剖学描述，转向了结合血液循环与血液成分的病理生理学解释。鲁道夫·菲尔绍（Rudolf Virchow）于1856年发表了关于静脉血栓与肺栓塞的研究，证实静脉血栓的脱落碎片可随血流堵塞肺部血管。后来被称为“菲尔绍三联征”（血管壁损伤或功能障碍、血流异常及血液高凝状态）的理论框架正是为了纪念这一贡献，但其现代表述并非他本人的原话。凯瑟琳·巴戈特（Catherine Bagot）与鲁彭·阿里亚（Roopen Arya）于2008年发表的历史学研究发现，将该三联征常规归功于菲尔绍的做法，大约是在其论著问世一个世纪后才出现的，且伴随着关于这些相互作用因素的实验证据的不断积累。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

显微镜技术与定量实验逐渐将血块形成的细胞事件与血浆凝固过程区分开来。1881至1882年间，朱利奥·比佐泽罗（Giulio Bizzozero）利用血管内显微镜技术和血流实验，描述了血小板黏附、聚集以及随后的纤维蛋白沉积：血栓形成是在流动血液中发生的有组织过程，而非停滞液体的单纯凝固。随后，古斯塔夫·博恩（Gustav Born）于1962年的实验展示了二磷酸腺苷诱导的血小板聚集。他开创的比浊法通过搅拌中的富血小板血浆的光密度变化来定量测定血小板反应，为研究聚集及其抑制机制提供了可重复的实验方法。(sciencedirect.com)

生物化学研究为血浆凝固提供了互补的解释。1964年，R·G·麦克法兰（R. G. Macfarlane）提出了作为生化放大器的酶级联反应学说，而厄尔·戴维（Earl Davie）与奥斯卡·拉特诺夫（Oscar Ratnoff）则独立提出了“瀑布”学说。这些模型将凝血因子组织成一系列连续的激活反应，而不是将凝血视为单一转变。血管壁实验也表明，内皮细胞能主动抑制血块形成。1976年，萨尔瓦多·蒙卡达（Salvador Moncada）、理查德·格里格莱夫斯基（Richard Gryglewski）、斯图尔特·邦廷（Stuart Bunting）和约翰·范恩（John Vane）报告了一种源自动脉壁、最初被称为前列腺素X的产物（即前列环素），它能够抑制人血小板聚集。1981年，查尔斯·埃斯蒙（Charles Esmon）与怀特·欧文（Whyte Owen）证明，培养的人内皮细胞能极大地加速凝血酶依赖性蛋白C的活化，从而揭示了细胞表面在抗凝调控中的贡献。(nature.com)

后来的实验将白细胞和固有免疫引入了以往仅以血小板、血浆蛋白和血管壁为核心的模型中。托比亚斯·福克斯（Tobias Fuchs）及其同事于2010年报告称，中性粒细胞胞外陷阱（带有组蛋白和颗粒蛋白的细胞外DNA网状结构）能在血流条件下促进血小板黏附和聚集；在狒狒实验性静脉血栓中也检测到了陷阱标志物。2012年，玛丽-路易丝·冯·布吕尔（Marie-Luise von Brühl）及其同事在小鼠中结合限流、活体显微镜、条件性基因修饰及骨髓嵌合技术，区分了血栓启动与蔓延的不同机制。髓系细胞组织因子启动了纤维蛋白形成，而中性粒细胞陷阱支持了依赖因子Ⅻ的血栓蔓延，血小板与白细胞的相互作用则进一步巩固了这一过程。这些发现确立了实验系统内的因果关系，而非仅记录成熟血栓内存在炎性细胞。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

临床观察性研究用于检验实验中发现的过程是否同样存在于人类疾病中。安德烈亚斯·曼戈尔德（Andreas Mangold）及其同事于2015年发表的研究分析了111例ST段抬高型急性冠脉综合征患者的冠状动脉血栓。中性粒细胞胞外陷阱的负荷与梗死面积呈正相关，与ST段回落呈负相关。重组脱氧核糖核酸酶能在体外加速血栓溶解，但这一体外实验结果并不能直接证明给患者用药能产生临床获益；同样，这些相关性本身也不能独立证明因果关系。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

随机对照试验解决的是另一个问题：某种干预措施能否改善患者的预后。1988年的ISIS-2试验将17,187名疑似急性心肌梗死患者随机分配至链激酶组、阿司匹林组、联合治疗组或对照组。在分配至阿司匹林组的患者中，5周血管源性死亡率为9.4%，而安慰剂组为11.8%；链激酶组与对照组的相应数据分别为9.2%和12.0%。此类结局证据确立了治疗获益，但其本身并未阐明所有的分子机制。相反，一种能在实验中阻止血栓形成或能溶解离体人类血栓的干预手段，仍需经过临床试验检验，才能确定其对血栓形成、出血风险和生存率的实际影响。(jacc.org)

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Cancer in pregnancy increases the risk of venous thromboembolism: a nationwide cohort studypubmed.ncbi.nlm.nih.gov
CDC project informs efforts to understand and monitor number of people affected by blood clots in USarchive.cdc.gov
Secular trends in occurrence of acute venous thromboembolism: the Worcester venous thromboembolism study (1985 to 2009)pmc.ncbi.nlm.nih.gov
Virchow and his triad: a question of attribution.pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal: Citation Classicgarfield.library.upenn.edu
An Enzyme Cascade in the Blood Clotting Mechanism, and its Function as a Biochemical Amplifiernature.com
WATERFALL SEQUENCE FOR INTRINSIC BLOOD CLOTTING.pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
An enzyme isolated from arteries transforms prostaglandin endoperoxides to an unstable substance that inhibits platelet aggregationnature.com
Identification of an endothelial cell cofactor for thrombin-catalyzed activation of protein Cpmc.ncbi.nlm.nih.gov
Extracellular DNA traps promote thrombosispmc.ncbi.nlm.nih.gov
Coronary neutrophil extracellular trap burden and deoxyribonuclease activity in ST-elevation acute coronary syndrome are predictors of ST-segment resolution and infarct sizepubmed.ncbi.nlm.nih.gov