再生障碍性贫血

再生障碍性贫血是一种罕见疾病，由于造血干细胞受损，导致骨髓无法生成足够的血细胞。尽管名称中含有“贫血”，但其累及范围远不止贫血：红细胞、白细胞和血小板生成的全面减少可引发疲乏、感染以及出血。其特征性表现为外周血细胞计数降低和骨髓造血细胞显著耗竭（增生低下）。(nhlbi.nih.gov)

大多数获得性病例与免疫系统攻击造血细胞有关，不过原发诱因通常难以明确。遗传性骨髓衰竭性疾病也可能出现类似临床表现，需要与获得性病变进行鉴别。诊断依赖于血液检测、骨髓检查以及排除其他相关疾病。治疗手段涵盖支持治疗、免疫抑制药物、促造血药物以及造血干细胞移植。这些疗法显著改善了患者的预后，但疾病复发以及异常血细胞克隆的演化仍是需要长期关注的重要问题。(ncbi.nlm.nih.gov)

定义与疾病范畴

再生障碍性贫血是一种造血功能障碍性疾病，其特征为外周血细胞计数减少和骨髓增生低下，且无异常细胞浸润或显著骨髓纤维化。“增生低下”意味着造血组织显著耗竭，骨髓腔内主要被脂肪组织占据，而非正常数量的发育中血细胞。其特征性的血液学表现为全血细胞减少——即红细胞、白细胞和血小板均减少——尽管这三个细胞系受累的程度不一定均等。2024年英国血液病学学会（British Society for Haematology）指南要求至少满足以下三项异常中的两项：血红蛋白浓度低于 $100\,\mathrm{g/L}$、血小板低于 $50 \times 10^{9}/\mathrm{L}$，或中性粒细胞低于 $1.5 \times 10^{9}/\mathrm{L}$。这些诊断阈值不同于定义重型疾病的标准。(onlinelibrary.wiley.com)

尽管疾病名称含有“贫血”，但该病并不局限于贫血。其核心缺陷是造血干细胞及祖细胞的极度匮乏，而在生理状态下，这些细胞负责维持多个血细胞谱系的生成。造血干细胞的耗竭导致红细胞、粒细胞（包括中性粒细胞）和血小板的生成均减少。因此，贫血只是更广泛造血功能衰竭的一部分，其本身并非决定性的孤立病变。这本质上是一种生成障碍性疾病：骨髓无法充分补充循环中的血细胞，而不仅仅是通过出血或加速破坏丢失本已正常生成的细胞。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

“再生障碍”（aplastic）并不要求骨髓完全空虚。骨髓中可能仍残留散在的造血岛，且增生低下可能呈局灶性或斑片状分布。反之，单凭血细胞计数偏低并不能确立该病的诊断。骨髓表现必须符合诊断，且必须排除其他可能的解释。尤其是低增生性骨髓增生异常综合征也可导致血细胞减少伴骨髓细胞稀疏。纯红细胞再生障碍性贫血则有所不同，其生成缺陷主要累及红系，而不像再生障碍性贫血那样表现出特征性的多系受累。(onlinelibrary.wiley.com)

骨髓再生障碍是一种表型，而非对病因的完整陈述。外周血和骨髓的类似表现既可由获得性疾病引起，也可源于遗传性骨髓衰竭综合征。获得性再生障碍性贫血更为常见；大多数病例缺乏明确的始发诱因，被称为“特发性”。免疫介导的骨髓干细胞损伤是当前解释获得性疾病的核心机制。因此，“特发性”描述的是缺乏已明确的始发病因，而非不存在生物学机制。(niddk.nih.gov)

术语在不同语境下有所差异。一些专科分类将“再生障碍性贫血”专门指代获得性、免疫介导的疾病，而将遗传性疾病单独分类。而在更宽泛的描述性用法中，范可尼贫血和端粒生物学障碍等遗传性疾病也可表现为再生障碍性贫血。这些遗传性疾病可能直到成年期才首次显现；因此，仅凭发病年龄无法确定其为获得性。区分骨髓表型与其潜在基础疾病，对于明确诊断界限至关重要。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

流行病学与人群分布特征

欧洲的研究表明，再生障碍性贫血的年发病率约为每百万人 2–3 例新发病例。一项针对 2000–2011 年间确诊病例的瑞典全国性研究共确认了 257 例获得性病例，发病率为每百万人年 2.35 例，95% 置信区间为 2.06–2.64。该研究通过国家登记检索与病历审查相结合的方式确认病例，而非单纯依赖诊断代码。这些数据反映的是特定人群中的新发确诊情况，而非血液科就诊患者中再生障碍性贫血所占的比例。(haematologica.org)

东亚地区报告的发病率相对更高。中国在 1986–1988 年间开展的一项协作调查覆盖了 21 个省、自治区和直辖市的 44 个调查区，在超过 5200 万个人年的观察中发现了 387 例新发病例，折合年发病率为每百万人 7.4 例；报告的 95% 置信区间为每百万人 6.7–8.2 例。这属于受查人群的历史估算数据，并不能代表当今整个东亚地区的发病率。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) 东南亚的流行病学证据同样表现出显著的地域差异：一项标准化的泰国人群研究确认了 374 例病例，估算曼谷的年发病率为每百万人 3.9 例，宋卡为 3.0 例，孔敬为 5.0 例。该研究所采用的方法和病例定义与在欧洲及以色列开展的“国际粒细胞缺乏症与再生障碍性贫血研究”保持一致，从而增强了不同地区间数据的可比性。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

该病的年龄特异性发病率常呈双峰分布，一个发病高峰见于青少年或年轻成人，另一个高峰则见于老年人。在瑞典，15–20 岁人群的年发病率为每百万人 2.87 例，60 岁以上人群为每百万人 4.36 例；确诊时的中位年龄为 60 岁。因此，年轻成人期存在发病高峰并不代表大多数患者都是年轻人。在瑞典人群中，男性的双峰特征更为明显，而女性的发病率则随年龄增长呈现更为稳定的上升态势。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov) 这种分布模式并非放之四海而皆准：曼谷的数据在 15–24 岁和 60 岁以上人群中出现双峰，而泰国农村调查区则表现为随年龄增长持续增加。因此，对年龄分布特征的解读必须立足于所研究的具体人群，而不能将其视为一成不变的诊断特征。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

发病率必须与患病率加以区分。发病率统计的是在特定时间段内新产生的病例数，在此处以每百万人年表示；而患病率统计的则是特定时间点或特定时间段内某一人群中现存的病例总数。因此，欧洲每年每百万人 2–3 例的估算并不意味着每百万人中仅有 2–3 人带病生存。患病率同时受新发病例的发生频率与病程长短的影响：在发病率并未上升的情况下，带病生存期的延长同样会导致患病率增加。因此，在评估和比较人群疾病负担时，必须明确所引用的具体指标及其适用的时间范围。(cdc.gov)

病因与相关病症

大多数获得性再生障碍性贫血被归类为“特发性”：无法确定明确的诱发接触史或潜在病因。但这并不意味着引起骨髓衰竭的病理机制完全未知。免疫系统介导的损伤是许多获得性病例的核心机制，然而引发针对造血干细胞免疫攻击的具体诱因往往难以明确。获得性疾病比遗传性骨髓衰竭综合征更为常见；二者的区别在于干细胞损伤的起源，而不能单凭骨髓发育不全的表现来区分。(niddk.nih.gov)

药物可通过不同机制导致骨髓损伤。细胞毒性化疗药物可直接损伤造血细胞，而另一些药物则与罕见且不可预测的反应相关。氯霉素就是一个典型的例子，其处方说明书中描述了两种不同机制：一种是可逆的、与剂量相关的骨髓抑制；另一种则是独立的、可能不可逆的再生障碍过程，可能在用药数周或数月后才会出现。卡马西平的说明书中也包含关于再生障碍性贫血的警告，不过在其使用过程中报告的大多数白细胞减少并不会发展为再生障碍性贫血。即便存在这些已被证实的药物不良反应，也不能认定用药后发生的所有病例均由该药物引起；仅凭时间先后顺序，无法将药物反应与偶合发生的特发性疾病区分开来。(nhlbi.nih.gov)

毒物接触包括苯，苯是一种公认的骨髓毒物，与血细胞生成减少和再生障碍性贫血密切相关。长期职业接触是明确的高危情境，但接触的具体环境和强度至关重要：一般的化学品接触史并不能等同于确凿的因果关联。电离辐射同样会损伤造血组织，包括在放射治疗的情形中。因此，毒物性或治疗相关的骨髓抑制需要与获得性免疫介导的再生障碍相区分，尽管二者均可导致骨髓细胞枯竭和血细胞生成障碍。(atsdr.cdc.gov)

肝炎相关性再生障碍性贫血发生在急性肝脏炎症发作之后，其诊断并不要求必须检出肝炎病毒。在1997年美国国家卫生研究院（NIH）的一项研究中，K. E. Brown 及其同事对 1990 年至 1996 年间转诊的 10 例患者进行了检查。所有患者的甲型、乙型和丙型肝炎血清学检测均为阴性，且丙型肝炎病毒 RNA 均未检出。但这些患者体内存在活化的 CD8 T细胞，这一发现支持了免疫介导的关联，而非已知肝炎病毒对骨髓干细胞的直接感染。因此，“肝炎相关”描述的是一种临床发生顺序，并不等同于由乙型或丙型肝炎诱发的骨髓衰竭。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

遗传性疾病可通过细胞内在缺陷导致类似的再生障碍表型。范可尼贫血涉及DNA修复缺陷，特别是针对阻碍 DNA 复制的链间交联的修复反应障碍。累积的损伤对快速分裂的骨髓细胞危害尤甚，从而损害所有血细胞谱系的生成。相比之下，端粒生物学障碍（包括先天性角化不良）涉及染色体末端维持不足。TERC 或 TERT 等基因的致病性变异可损害端粒酶功能，导致端粒极度缩短并限制细胞更新。值得注意的是，TERC 相关疾病可能表现为外观上孤立的再生障碍性贫血，而没有明显的指甲、皮肤或口腔异常。因此，遗传性骨髓衰竭并不局限于具有明显先天综合征表现的患者。(medlineplus.gov)

干细胞损伤与免疫机制

造血干细胞和祖细胞的耗竭会削弱骨髓维持血细胞生成的能力。在正常生理状态下，干细胞通过自我更新维持自身储备，同时分化出生成红细胞、白细胞和血小板的各系祖细胞。因此，在这一共同的上游环节发生损伤，会导致多个细胞谱系同时受损，而不仅仅是选择性地减少红细胞生成。在获得性免疫介导的疾病中，其病理机制既包括造血细胞的直接破坏，也包括对存活细胞增殖与分化的抑制，而非仅仅是循环中成熟血细胞破坏加速。实验研究已证实，相关的炎症信号能够抑制祖细胞增殖并促进细胞死亡。 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

自身反应性细胞毒性T细胞（尤其是CD8阳性亚群）是当前获得性再障致病假说的核心。这些T细胞特异性识别造血细胞表面的靶标，可直接产生细胞毒性损伤；同时，其释放的细胞因子（包括干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α）会抑制造血功能。这些细胞因子信号能够上调CD34阳性干祖细胞表面Fas死亡受体的表达，使其对细胞凋亡更加敏感。在1997年的一项研究中，T. Sato及其同事证实了细胞因子可诱导人类骨髓CD34阳性细胞表面的Fas表达增加。这些实验揭示了合理的损伤通路，但这并不意味着每位患者体内的各条通路都具有同等的重要性。 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

支持免疫介导抑制的证据来自细胞培养实验、对免疫抑制治疗的临床反应以及存活造血克隆的遗传学特征。1976年，W. A. Kagan及其同事报告，去除患者骨髓中的淋巴细胞可在体外培养中恢复早期的粒单核系分化；而将患者骨髓与正常骨髓共培养则会传递这种抑制效应。近年的研究证据进一步揭示了特定HLA I类分子的缺失，这类分子负责向细胞毒性T细胞呈递抗原肽。2011年的一项研究发现，由于6号染色体短臂（6p）发生拷贝数中性的杂合性缺失，患者造血细胞可获得性地丢失某个HLA单倍型。这类细胞的优先存活支持了逃避HLA限制性免疫攻击的克隆选择机制。然而，致病性T细胞所识别的始动抗原（或抗原组合）目前仍未明确。 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

一种相关的克隆选择现象将获得性骨髓衰竭与阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）联系在一起。PNH克隆通常起源于携带有获得性体细胞突变的造血干细胞，该突变位于合成糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚所必需的X染色体连锁基因PIGA上。竹田润二及其同事于1993年阐明了这一分子缺陷。受累干细胞分化出的子代细胞缺乏或仅表达极低水平的GPI锚定表面蛋白。在遭受自身免疫攻击的骨髓微环境中，PIGA突变细胞被认为获得了相对生存优势，但其逃逸的具体机制尚未完全阐明。这反映了严重耗竭的干细胞群体内部发生的克隆选择，而非证明该突变本身直接导致了最初的骨髓衰竭。 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

检出PNH克隆并不等同于患有临床意义上的溶血性PNH。高灵敏度流式细胞术能够在主要表现为造血功能不足且无明显溶血的患者中检出微量的GPI缺陷细胞群。在经典型PNH中，GPI锚定的补体调节蛋白CD55和CD59缺失会使红细胞极易受到补体介导的破坏，严重时可并发血栓形成。然而，伴随骨髓衰竭出现的微小克隆往往不具备这些临床表现；因此，临床上必须将克隆大小、溶血的生化证据与临床特征严格区分。此外，GPI缺陷粒细胞的比例也不一定与受累红细胞的比例一致，因为异常红细胞可能被选择性破坏，且输血后的供体红细胞也会稀释检测样本中的异常细胞比例。 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

临床表现

本病起病可急骤，亦可隐匿缓慢，疲劳、出血或感染往往是最初或最突出的表现。这些症状反映了受累的具体血细胞谱系：红细胞生成减少导致贫血，血小板耗竭影响止血功能，白细胞生成不足削弱机体对感染的抵抗力。这三类表现在不同个体中并非同等显著。轻症患者可能症状轻微甚至无症状，而严重的骨髓衰竭则可同时并发多种并发症。(nhlbi.nih.gov)

红细胞生成减少降低了循环中用于输送氧气的血红蛋白总量。由此导致的组织供氧不足会引起疲劳、乏力、面色苍白、头晕以及呼吸困难。体力活动可能变得困难，因为活动组织所需的氧气超出了血液所能及时供应的限度。贫血还常伴有心动过速或心悸；严重贫血会加重心血管系统负荷，甚至诱发或加重心力衰竭。这些均为携氧能力不足带来的后果，而非表明该病仅累及红细胞。(nhlbi.nih.gov)

血小板减少症（即血小板计数降低）会阻碍初始血小板血栓的形成，而这种血栓在正常情况下有助于在受损血管处止血。常见表现包括易生瘀斑和瘀点（由皮下出血引起的微小、平坦的红色或紫色斑点）。黏膜出血可表现为反复鼻出血、牙龈出血或月经过多。便血也是可能的表现之一。这一表现模式与贫血相关症状不同：即便患者并无明显的疲劳或呼吸急促，也可出现引人注目的瘀斑或出血。(niddk.nih.gov)

出血并不局限于肉眼可见的皮肤与黏膜病灶。严重的血小板耗竭可导致自发性内脏出血，而无法控制的出血是一种危及生命的严重并发症。因此，体表瘀斑仅反映了出血表现的一个方面；其临床严重程度取决于出血的部位和范围。失血还会进一步加重骨髓造血不足本已导致的贫血。(niddk.nih.gov)

对感染的易感性主要与中性粒细胞减少症密切相关，即参与机体免疫防御的中性粒细胞数量缺乏。当白细胞生成显著减少时，感染不仅更容易发生，且持续时间更长、病情更严重。发热常与其他感染表现一同出现。重度中性粒细胞减少会增加感染进展为脓毒症（一种危及生命的全身性并发症）的风险。因此，以感染和发热为首发症状的患者，其临床表现可能与以苍白和劳力性气促为主的患者大相径庭，尽管二者的根本原因皆为血细胞生成衰竭。(together.stjude.org)

诊断评估与鉴别诊断

初步血常规检查包括白细胞分类计数、血小板计数和网织红细胞绝对计数。尽管存在贫血，但网织红细胞（未成熟红细胞）减少表明骨髓生成不足。通常累及多个细胞谱系减少，不过疾病早期可能仅表现为单纯血小板减少。外周血涂片检查用于评估细胞形态，并排查提示其他疾病的原始细胞或病态造血细胞；单凭大红细胞症不能确诊骨髓增生异常综合征。生化检查包括维生素B12、叶酸水平、肝功能检查以及针对相关合并症或其他潜在病因的选择性感染筛查。在确立最终诊断之前，必须纠正已证实的维生素缺乏。(onlinelibrary.wiley.com)

必须同时进行骨髓穿刺涂片检查和骨髓环钻（核心）活组织检查。穿刺液涂片可用于评估残留的前体细胞，而活检组织则能展示整体细胞增生程度与组织结构。典型病变表现为造血组织显著减少、脂肪组织显著增多，以及粒系前体细胞和巨核细胞匮乏。获取足够长度的活检标本十分关键，因为骨髓增生程度可能呈斑片状分布，且正常的骨皮质下低增生组织可能会造成误判。若出现异常细胞浸润、原始细胞增多或明显的骨髓纤维化，则不支持单纯性再生障碍性贫血的诊断。(onlinelibrary.wiley.com)

细胞遗传学分析和靶向DNA测序有助于明确克隆性特征，但异常染色体核型或体细胞突变均不能自动确诊为骨髓增生异常综合征（MDS）。例如，8号染色体三体和13q缺失也可出现在其他方面表现典型的再生障碍性贫血中。因此，2024年英国血液病学学会指南强调必须综合解读形态学与遗传学结果，而非孤立地看待基因突变检测。若存在粒系或巨核系病态造血、原始细胞增多及其他相吻合的异常，则倾向于诊断为低增生性MDS；仅凭红系病态造血不足以将二者区分。低增生性白血病则可通过识别并鉴定其异常原始细胞群来进行鉴别。(onlinelibrary.wiley.com)

外周血流式细胞术用于筛查阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）克隆。高灵敏度检测利用荧光标记嗜水气单胞菌溶素（FLAER）及粒细胞和单核细胞的谱系特异性标志物，并结合CD59等红细胞标志物，来检测糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白的缺失。检测多个谱系非常重要，因为输注的外源红细胞以及PNH自身红细胞寿命缩短可能会扭曲表观克隆大小。2021年北美儿童再生障碍性贫血联盟共识指出，检测方法的灵敏度应能检出低至0.01%的克隆。微小克隆支持获得性免疫介导性骨髓衰竭的诊断，但其本身并不构成具有临床溶血表现的PNH的诊断。(onlinelibrary.wiley.com)

遗传性疾病的排查应根据患者年龄、体征以及个人和家族病史来决定；缺乏明显的先天性异常并不能排除遗传性疾病。范可尼贫血检测通过测定细胞在接触双环氧丁烷或丝裂霉素C后的染色体断裂情况来进行评估。当高度怀疑但血液检测呈阴性时，培养的皮肤成纤维细胞检测可揭示因造血细胞嵌合现象而被掩盖的疾病。采用流式荧光原位杂交技术测定年龄校正后的淋巴细胞端粒长度，可用于筛查端粒生物学障碍；端粒极短提示需进行进一步的遗传学评估。胚系基因测序是对上述功能性检测的补充，而非替代。(onlinelibrary.wiley.com)

纯红细胞再生障碍性贫血的特征在于选择性抑制红系造血：重度贫血和网织红细胞减少伴有骨髓红系有核细胞近乎缺如，而白细胞和血小板计数通常保持正常。一份2004年的专家共识指出，其特征性的网织红细胞绝对计数低于 $10 \times 10^{9}/\mathrm{L}$。即使在贫血构成初诊血常规主要表现的情况下，这种谱系选择性受损的模式也与再生障碍性贫血中更广泛的前体细胞减少形成鲜明对比。(onlinelibrary.wiley.com)

严重程度分级

根据修订版卡米塔标准（Camitta criteria），再生障碍性贫血可分为非重型、重型和极重型。该标准综合评估骨髓增生程度与外周血绝对计数，而非仅根据临床症状或血红蛋白浓度进行分级。英国血液学学会（British Society for Haematology）2024年指南明确指出，重型再障的诊断要求同时满足骨髓增生显著低下，以及三系血细胞中至少两系计数充分降低；单独满足任一项均不能确立重型诊断。(onlinelibrary.wiley.com)

**重型再生障碍性贫血（SAA）**需满足骨髓增生程度低于 $25\%$，或骨髓增生程度为 $25\%–50\%$ 且残存造血细胞少于 $30\%$，同时伴有以下外周血异常中的至少两项：

• 中性粒细胞绝对计数低于 $0.5 \times 10^{9}/\mathrm{L}$（相当于每微升 500 个细胞）。
• 血小板计数低于 $20 \times 10^{9}/\mathrm{L}$（相当于每微升 20,000 个血小板）。
• 采用全自动网织红细胞计数法检测，网织红细胞绝对计数低于 $60 \times 10^{9}/\mathrm{L}$（相当于每微升 60,000 个网织红细胞）。

网织红细胞阈值指绝对计数，而非循环红细胞的百分比。相同的数值标准亦见于2024年基于循证的儿科诊疗建议中。(onlinelibrary.wiley.com)

**极重型再生障碍性贫血（VSAA）**指符合重型标准，且中性粒细胞绝对计数低于 $0.2 \times 10^{9}/\mathrm{L}$（即每微升 200 个细胞）。更低的中性粒细胞阈值是重度骨髓衰竭内部的进一步划分，并不能替代其他诊断要求。例如，若患者骨髓增生程度为 $15\%$、血小板为 $12 \times 10^{9}/\mathrm{L}$、中性粒细胞为 $0.3 \times 10^{9}/\mathrm{L}$，无论网织红细胞是否达到阈值，均符合重型标准；而在此类其他指标相同的情况下，若中性粒细胞为 $0.1 \times 10^{9}/\mathrm{L}$，则分级为极重型。(onlinelibrary.wiley.com)

**非重型再生障碍性贫血（NSAA）**指已确诊再生障碍性贫血，但尚未达到重型或极重型标准的情况。因此，它是一个排他性分类，而非单一狭窄的血细胞计数区间。若外周血指标达标不足两项，即便骨髓增生程度显著低下，也不能自动判定为重型；反之，仅有中性粒细胞计数偏低也是不够的。“非重型”绝不意味着造血功能正常，亦不代表不存在具有临床意义的血细胞减少。(onlinelibrary.wiley.com)

在界定重型疾病的三项外周血阈值中，并不包含血红蛋白浓度。该分级体系转而纳入了与感染和出血密切相关的中性粒细胞及血小板减少，并以网织红细胞作为红系造血能力的评估指标。因此，即使贫血极其严重，单凭这一点也无法确立 SAA 诊断；而仅凭中性粒细胞和血小板标准即可确立 SAA，无需满足网织红细胞阈值。这些分级反映的是各系血细胞在骨髓衰竭累及下的广泛程度，而非仅仅指携氧能力下降的严重度。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

支持治疗与治疗背景

输血可暂时补充循环中缺乏的血细胞：浓缩红细胞能提高携氧能力并缓解贫血症状，而浓缩血小板则用于预防或控制出血。但输血并不能恢复耗竭的干细胞群或正常的造血功能，因此在针对原发病的治疗起效前，患者可能仍需持续输血。反复输注红细胞可能导致铁蓄积及器官损伤；反复接触供者抗原还可能产生抗体，从而削弱后续的输血疗效。鉴于这些并发症的存在，了解输血史、进行抗体检测以及评估铁负荷均属于持续照护的重要内容。(niddk.nih.gov)

输血指征取决于具体临床情况，而非单纯依据血细胞计数。2024年英国血液学学会指南指出，对于正在住院接受积极治疗的稳定期患者，可在血小板计数低于 $10 \times 10^{9}/L$ 时进行预防性血小板输注，但这一场景与无症状的慢性血小板减少症有所区别——后者并不一定常规进行预防性输注。出血情况和侵入性操作也会改变输血需求。若患者发生免疫介导的血小板输注无效，可能需要输注与人类白细胞抗原（即人类的主要组织相容性复合体）相匹配的血小板。(onlinelibrary.wiley.com) 2024年的一项专家共识还明确规定，重型再生障碍性贫血患者应使用去白细胞和经辐照的红细胞及血小板成分血。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

感染预防旨在应对长期的中性粒细胞缺乏，以及治疗带来的额外免疫损伤。美国血液学会2026年指南有条件地支持在中性粒细胞低于 $0.5 \times 10^{9}/L$ 时预防性使用抗菌药物及抗霉菌活性的抗真菌药物，同时明确指出其支持性证据的确定性极低。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov) 在接受清除淋巴细胞的治疗后，预防用药可能还需要针对耶氏肺孢子菌肺炎及疱疹病毒再激活；例如前者可使用阿托伐醌或喷他脒，后者可使用阿昔洛韦。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov) 一旦疑似感染，必须立即进行评估并启动抗微生物治疗：极重度的中性粒细胞缺乏可使病情迅速恶化为侵袭性感染和脓毒症。(onlinelibrary.wiley.com)

治疗路径的制定综合考量了疾病严重程度、年龄、合并症以及是否存在配型相合的供者。部分病情稳定的非重型患者可选择临床观察，而非立即接受针对疾病本身的治疗。(niddk.nih.gov) 对于获得性重型疾病，主要的治疗路径为免疫抑制治疗与异基因造血干细胞移植。美国血液学会2026年指南有条件地倾向于对40岁以下患者优先采用同胞相合供者移植而非免疫抑制治疗，而对40岁以上患者则倾向于采用免疫抑制治疗；这一对比基于极低确定性的证据。设立这些年龄区间旨在整理证据，而非设定绝对的适应证界限，因为器官功能、合并症及供者特征同样会影响治疗风险。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

儿童患者需遵循儿科特有的治疗路径，包括排查遗传性骨髓衰竭，而非直接假定为获得性免疫介导疾病。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov) 老年患者则需格外关注对治疗的耐受度及共存疾病。在怀孕期间，由于母体出血风险、胎儿安全考量以及对原发病治疗的限制，支持治疗显得尤为重要；依据专家意见，2024年英国指南建议将血小板目标维持在 $20 \times 10^{9}/L$ 以上。范可尼贫血和端粒生物学障碍等遗传综合征则需要截然不同的诊疗策略，因为伴随的骨髓外异常会直接影响临床评估与治疗计划的制定。(onlinelibrary.wiley.com)

免疫抑制剂与促造血药物

抗胸腺细胞球蛋白（ATG）与环孢素在获得性免疫介导的疾病中具有互补作用：ATG 可清除并调节包括 T 细胞在内的淋巴细胞活性；而环孢素则能抑制 T 细胞活化以及白细胞介素-2（一种支持免疫应答的信号分子）的产生。ATG 是一种抗人胸腺细胞的动物源抗体制剂，采用短程静脉输注给药；口服环孢素则能提供更持久的免疫抑制。两者的治疗目的是减轻免疫介导的损伤，使残存的造血干细胞和祖细胞得以恢复造血功能，而非直接替代造血系统。不同来源的 ATG 制剂在临床上不可相互替换：在 Phillip Scheinberg 主导的一项 2011 年随机试验中，对于既往未经治疗的重型患者，马源 ATG 联合环孢素治疗 6 个月时的血液学缓解率为 68%，而兔源 ATG 联合环孢素仅为 37%。(nejm.org)

艾曲泊帕主要通过刺激血细胞生成而非抑制免疫攻击来发挥作用。它是一种口服小分子促血小板生成素受体（亦称 MPL 或 c-MPL）激动剂。尽管促血小板生成素主要与血小板生成密切相关，但其受体同样存在于造血干细胞和祖细胞中；因此，刺激该受体不仅有助于血小板的恢复，还能促进红细胞和中性粒细胞的恢复。在 2012 年一项纳入 25 例对免疫抑制治疗耐药患者的研究中，接受艾曲泊帕治疗 12 周后，有 11 例患者（44%）在至少一个血细胞谱系上达到了缓解标准。部分患者随后在其他谱系中也出现了反应，这表明其疗效并不局限于提升血小板计数。(nejm.org)

由 Régis Peffault de Latour 及其同事报道的 2022 年 RACE 随机对照试验，比较了马源 ATG 联合环孢素方案、以及在此方案基础上加用艾曲泊帕的疗效。该试验在欧洲 6 个国家的 24 家中心开展，确诊人群包括 197 例既往未接受过治疗的重型或极重型患者。在第 6 个月时，加用艾曲泊帕组的总体血液学缓解率为 68%，而未加用组为 41%，绝对差值为 27 个百分点。总体缓解率包含完全缓解与部分缓解；值得注意的是，该试验要求达到部分缓解必须脱离输血。因此，这一结果代表了具有临床意义的造血功能恢复，但并不意味着 68% 的受试者血常规已恢复正常或获得了治愈。(nejm.org)

治疗缓解仍是一个分级且具时间依赖性的结局指标。部分缓解可以免除输血需求，但仍可能遗留持续的血细胞减少；完全缓解则要求按照研究设定的阈值实现更全面的细胞计数恢复。难治性疾病指治疗后未能获得充分缓解，在基于 ATG 的临床试验中通常在第 6 个月进行评估。复发则不同于原发性无反应：是指在既往出现缓解后血细胞计数再次恶化，严重到需要重新接受治疗。在 Bhavisha Patel 及其同事于 2022 年报道的另一项美国国立卫生研究院（NIH）II 期研究中，接受环孢素维持治疗的缓解期患者中，预估 4 年累积复发率为 39%。复发多集中在药物减量或停药后，而在重新接受治疗的患者中，约有三分之二对治疗剂量的环孢素（联用或不联用艾曲泊帕）产生反应。这些数据针对的是该队列本身，而非 RACE 试验的随机对比结果。(nejm.org)

因此，血液学缓解、生存率和治愈是截然不同的终点指标。缓解率衡量的是特定评估节点上的血细胞计数恢复情况；总生存期衡量患者是否存活，其中也包括随后接受其他药物治疗或造血干细胞移植的患者。即使免疫抑制治疗后造血显著恢复，这种状态可能仍具有治疗依赖性，或者随后发生复发。因此，临床试验在评估初始缓解率之外，还会独立评估疗效的持久性以及对后续治疗的需求。(nejm.org)

造血干细胞移植

异基因造血干细胞移植利用健康供者的干细胞替代功能受损的造血系统。干细胞经静脉输注后，在受者的骨髓中定植并建立供者来源的造血功能，从而有望全面恢复红细胞、白细胞和血小板的生成。与输血支持治疗不同，成功的移植能提供具有自我更新能力的造血来源，并可能根治骨髓衰竭。其主要适用于重型或极重型再生障碍性贫血，既可作为特定患者的一线初始治疗，也可用于免疫抑制治疗失败后的挽救治疗。(nhlbi.nih.gov)

供者的选择核心在于人类白细胞抗原（HLA，主要组织相容性复合体的一部分）基因座的相合程度，而非仅看血型是否相符。HLA全相合同胞是标准的成熟供者选择；在缺乏全相合同胞供者时，配型相合的无关志愿供者提供了另一条可行途径。替代供者来源还包括HLA不全相合无关供者、共享一个遗传HLA单倍体的半相合亲属供者以及脐带血。这些移植方式需要采取不同的策略来控制排斥反应和免疫并发症。2025年欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）指南建议，在能迅速获得配型良好供者的情况下，无关供者移植可作为特定儿童患者的一线选择；而替代供者移植在免疫抑制治疗失败后已具备明确的治疗地位。(ebmt.org)

在干细胞输注前，需通过预处理方案充分抑制受者的免疫反应，以允许供者细胞植入。在获得性再生障碍性贫血中，预处理的主要目的是克服免疫屏障，而非清除恶性肿瘤细胞。常用方案包括环磷酰胺，有时联合氟达拉滨，以及抗胸腺细胞球蛋白或阿仑单抗等淋巴细胞清除剂。部分无关供者或替代供者方案还会引入低剂量全身照射（TBI）；而同胞全相合移植通常无需常规放疗。由于发生慢性移植物抗宿主病的风险较低，骨髓干细胞通常优于动员的外周血干细胞。一项针对1999至2009年间进行的1886例同胞全相合移植的2012年注册研究显示，接受骨髓移植者的慢性移植物抗宿主病发生率为11%，而接受外周血移植者为22%。这些观察性结果反映的是当年的历史队列数据，并不等同于当今的普遍风险。(ncbi.nlm.nih.gov)

植入是指供者细胞在受者体内建立起持续稳定的造血功能。造血恢复情况通过血细胞计数以及测定供受者来源细胞比例的嵌合状态检测来评估。原发性植入失败是指未能建立起充分的造血恢复；继发性植入失败则发生于已获得初步恢复之后。免疫排斥是植入失败的机制之一，但两者的概念并不等同。持续或复发的血细胞减少会导致受者长期依赖输血并易受感染，可能需要追加细胞治疗或进行二次移植。(ncbi.nlm.nih.gov)

移植物抗宿主病（GVHD）是另一种截然不同的免疫并发症，表现为供者的免疫细胞攻击受者的机体组织。与针对白血病的移植不同，针对无恶变倾向的再生障碍性贫血的移植并不需要移植物抗白血病效应带来的额外益处。因此，GVHD的预防格外关键；常用策略包括环孢素联合甲氨蝶呤，以及在半相合移植中尤为重要的移植后环磷酰胺方案。此外，预处理、延迟的免疫重建以及对GVHD的治疗均会增加患者对细菌、真菌和病毒感染的易感性。在血象开始恢复后，针对病原体的预防用药、感染监测及针对性治疗依然必不可少。(haematologica.org)

移植结局无法简单地用一个笼统的成功率来概括。受者的年龄、合并症、感染状态、既往治疗史以及从确诊到移植的时间间隔都会影响风险高低。供者相合度、移植物来源、预处理及GVHD预防方案同样起着决定性作用。2025年EBMT指南明确提出，应将年龄与合并症及移植特征一并评估，而不能单纯依据是否有合适供者来做决策。因此，解读文献发表的研究数据时，必须明确其具体患者人群、供者类型、治疗年代、随访时长及评价终点——尤其是所报告的结局是单纯的总生存率，还是无植入失败且无严重GVHD的生存率。(nature.com)

预后、长期随访与研究进展

疗效评估指标描述了康复的不同维度。总生存期（Overall survival）衡量从特定起点开始的存活时间，无论后续是否出现复发或接受了追加治疗。血液学恢复关注的是血细胞生成能力的改善，根据临床方案设定的血细胞计数阈值，可分为部分缓解或完全缓解。脱离输血意味着不再需要输注红细胞或血小板支持；这并不一定意味着血细胞计数恢复正常或已完全停药。无事件生存期（Event-free survival）在此基础上进一步涵盖了治疗失败的情况，但其具体定义在不同研究中存在差异。在2022年的RACE随机对照试验中，定义的“事件”包括6个月时未获缓解、接受造血干细胞移植、接受额外的再障治疗、复发、克隆演变或死亡。艾曲泊帕联合免疫抑制治疗组的2年无事件生存率为46%，而单纯免疫抑制治疗组为34%：这些数据并非总生存率或治愈率。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

在初次治疗起效后，患者仍有可能出现远期并发症。巴维莎·帕特尔（Bhavisha Patel）及其同事于2022年发表的一项2期随访研究纳入了178例接受免疫抑制治疗联合艾曲泊帕的患者，中位随访时间为4年。在接受环孢素维持治疗的起效患者中，预估的4年累积复发率为39%。复发多集中在6个月时环孢素减量及停用艾曲泊帕之后，以及2年时停用环孢素之后；在接受再次治疗的患者中，约有三分之二再次获得缓解。在所有接受治疗的患者中，细胞遗传学克隆演变的发生率为15%，而更狭义的高危类别（髓系恶性肿瘤或7号染色体异常）发生率为5.7%。因此，范围更宽的15%这一比例不应被直接解读为白血病转化率。与历史对照队列相比，高危演变的发生频率并未增加，尽管事件发生的时间更早；但这并非随机长期的对照比较。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

长期监测有助于鉴别骨髓衰竭复发、阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）克隆扩增，以及向骨髓增生异常综合征或急性髓系白血病的恶性演变。定期全血细胞计数检查可记录造血功能的下降或维持情况；骨髓形态学与细胞遗传学评估则可识别病态造血、原始细胞增多或新出现的染色体异常。外周血流式细胞术可定量检测PNH克隆群，包括确诊后才检测出的克隆。对克隆大小的解读需结合溶血指标和临床表现：PNH克隆扩增并不等同于恶性转化。监测计划通常根据患者的治疗方案、血细胞计数动态趋势及既往异常情况因人而异，而非遵循统一固定的随访间隔。(fredhutch.org)

治疗策略的演进经历了从单纯免疫抑制向免疫抑制联合干细胞刺激的转变。布鲁诺·斯佩克（Bruno Speck）、埃利亚娜·格鲁克曼（Éliane Gluckman）等人于1977年发表报告，采用抗淋巴细胞球蛋白（联合或不联合后续骨髓输注）治疗了29例患者，这构成了20世纪70年代末基于免疫球蛋白疗法探索的一部分。环孢素联合方案在20世纪80年代进入多中心临床试验：一项于1986至1989年入组患者并在1991年发表的德国研究显示，在抗淋巴细胞球蛋白和甲基强的松龙基础上加用环孢素，3个月有效率达到65%，而未加用环孢素组仅为39%。2012年，马修·奥尔内斯（Matthew Olnes）及其同事报告，在接受艾曲泊帕治疗的25例难治性患者中，有11例至少在一个血细胞系上获得了血液学缓解。随后，一线联合治疗研究于2017年展开，继而推进至2022年的随机对照RACE研究。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

当前的研究正致力于将骨髓细胞状态与存活造血克隆及免疫克隆的行为机制联系起来。吴宗明（Zongming Wu）及其同事于2025年发表的一项研究，利用单细胞RNA测序、免疫受体测序及互补流式细胞技术，分析了20例患者治疗前后的骨髓样本。该研究揭示了与治疗相关的炎症信号通路改变以及异质性的T细胞克隆反应；这些发现目前主要用于提出机制性假说，而非经过临床验证的指导选药检测手段。此外，纵向DNA测序研究正在探索为何某些携带突变的造血克隆群能保持稳定，而另一些则会发生扩增。仅检出体细胞突变既不能确立骨髓增生异常的诊断，也无法预测个体的具体预后。更长期的对照随访研究关注的核心在于：早期的治疗反应能否转化为持久的无治疗恢复、更少的恶性并发症以及更优的生活质量，而非仅仅追求更高的短期有效率。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

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