叶酸

叶酸，又称维生素B9，是一种水溶性B族维生素，对DNA合成、细胞分裂以及正常的生长发育至关重要，尤其在孕期预防神经管缺陷方面作用显著。叶酸是一组相关化合物的统称，天然存在于绿叶蔬菜、豆类和肝脏等食物中；它与叶酸补充剂和强化食品中使用的合成形式——氧化型叶酸（folic acid，即叶酸）——有所区别。二者在人体内的处理方式不同，关于这种维生素的许多公共卫生讨论也正是建立在这一差异之上。叶酸的主要作用是作为一碳单位的载体参与代谢，支持核苷酸的合成，并参与依赖氨基酸化学过程的甲基化反应。

本词条将首先说明叶酸的化学本质及其不同形式的差异，接着梳理其生物学作用以及与出生缺陷之间联系的发现过程，然后介绍吸收、膳食需求和缺乏症。随后将讨论孕期与神经管缺陷、强制性食品强化的政策争议、安全性与药物相互作用，以及叶酸相关药物的临床应用。最后，本词条将列出仍在积极研究中的问题。

化学结构与形式

叶酸是一族化学结构相关的化合物，它们都建立在同一个三部分的骨架之上。第一部分是蝶啶环，这是一种双环杂环，承担着主要的反应化学功能。第二部分是对氨基苯甲酸桥，通过一个亚甲基与蝶啶环相连。第三部分是由谷氨酸残基组成的尾链，通过其γ-羧基连接。天然叶酸的尾链通常含有多个谷氨酸残基，数量从1个到约14个不等。已知大量叶酸维生素原（vitamer）的差异来自三个方面：蝶啶环的氧化态、连接在N5和N10位上的一碳基团（甲基、甲酰基、次甲基等），以及谷氨酸尾链的长度。

尾链决定了叶酸在细胞内的行为。叶酸进入细胞后，通常会被叶酰多聚谷氨酸合成酶催化，加上额外的谷氨酸残基。较长且带有更多电荷的分子很难穿过细胞膜，因此多聚谷氨酸化实际上将叶酸锁定在细胞内。许多利用叶酸的酶与多聚谷氨酸形式的结合也比与单谷氨酸形式的结合更紧密，这意味着尾链既提高了叶酸在细胞内的留存，也提高了其作为辅因子被利用的效率。维生素在从食物中吸收之前，尾链必须被剪短，这一过程将在吸收一节中说明。

天然叶酸与合成化合物folic acid主要在氧化态上有所不同。folic acid（叶酸）在化学上即蝶酰谷氨酸，其蝶啶环完全氧化，只带有一个谷氨酸残基。它是化学性质最稳定的形式，因此被用于补充剂和强化食品中。相比之下，食物中的叶酸是还原态的，主要形式是四氢叶酸（THF）或其一碳衍生物之一，例如5-甲基四氢叶酸，后者是血液循环中的主要形式。蝶啶环的还原发生在第5、6、7和8位。folic acid在被二氢叶酸还原酶连续还原两次（先还原为二氢叶酸，再还原为THF）之前，基本没有生物活性。这一转化在肠细胞中的能力有限。单次摄入量超过约200微克时，该反应可能达到饱和，未经转化的folic acid随之出现在血液循环中。

术语的使用并不总是统一。"叶酸"（folate）是整个化合物家族的统称，也指天然形式及具有生物活性的维生素本身，有时也写作维生素B9。"folic acid"则专指补充剂和强化食品中使用的氧化单谷氨酸形式。由于两者的吸收和利用方式不同，标签和公共卫生文件会将二者区分开来。

摄入量以膳食叶酸当量（DFE）的微克数表示。这一单位由美国医学研究所引入，目的是将维生素的所有来源统一到同一标准上。1微克食物叶酸计为1微克DFE。来自强化食品或随餐服用的补充剂的1微克folic acid计为1.7微克DFE，以反映其更高的生物利用度。空腹服用的补充剂则按每微克计为2微克DFE。因此，总摄入量的计算方法为：食物叶酸加上folic acid的量乘以1.7。大多数成年人的推荐膳食摄入量为每日400微克DFE。DFE是一种换算约定，而非实际测得的化学量，因此含200微克天然叶酸的食物与含200微克folic acid的补充剂所提供的可利用维生素量并不相同。

发现与研究历史

叶酸的故事始于一个临床问题，而非化学问题。1931年，英国医生露西·威尔斯（Lucy Wills）首次报告了膳食叶酸缺乏的情况。她在印度一家医院中描述了营养不良女性中出现的巨幼细胞性贫血。她的患者大多是孟买纺织业的贫困女工，她们的贫血看起来与恶性贫血相似，但并非由治疗该病的因子缺乏所致。威尔斯发现，给这些营养不良者补充酵母提取物可以治愈并预防其贫血。她当时尚未鉴定的这种因子最初被称为"威尔斯因子"。20世纪30年代，其他研究者根据该物质在猴子中的活性将其命名为维生素M，根据其在雏鸡中的活性将其命名为维生素Bc。

化学鉴定随后于20世纪40年代初完成。1941年，赫歇尔·肯沃西·米切尔（Herschel Kenworthy Mitchell）从菠菜叶中分离出叶酸。米切尔随后提出了"叶酸"这一名称，源自拉丁文"folium"，意为提取该维生素的叶子。该化合物是通过其对细菌的作用而确定的：乳链球菌（Streptococcus lactis）和干酪乳杆菌（Lactobacillus casei）的生长需要它。这一细菌生长反应后来成为测定叶酸的微生物学分析法的基础，至今仍在使用。莱德利实验室（Lederle Laboratories）和帕克-戴维斯公司（Parke-Davis）的并行研究在细菌培养物、酵母和肝脏中研究了同一活性，两组的结果最终被证明描述的是同一种物质。莱德利实验室的鲍勃·斯托克斯塔德（Bob Stokstad）于1943年使该化合物结晶，并将其鉴定为蝶酰谷氨酸，这是一种由蝶啶环、对氨基苯甲酸和谷氨酸构成的分子。1945年，叶酸的化学结构得以确定，并开始工业化生产。同年，罗伯特·安杰尔（Robert Angier）及其同事报道了在实验室中合成出一种化合物，它与从肝脏中分离出的干酪乳杆菌因子完全相同。

合成叶酸的临床价值几乎是立即得到检验的。1945年，叶酸合成后不久，人们便发现它对治疗巨幼细胞性贫血有效，尤其是与妊娠、哺乳和吸收不良综合征相关的贫血。早期研究还表明，该化合物并非在所有情况下都是无害的。血液学家西德尼·法伯（Sidney Farber）注意到，叶酸似乎会刺激白血病细胞的生长。这一发现促成了叶酸代谢可作为药物靶点的设想，到20世纪40年代末，甲氨蝶呤等叶酸拮抗剂已用于癌症治疗。抗叶酸疗法及亚叶酸解救治疗将在后文中介绍。

生化层面的解释则来得较慢。叶酸衍生物最终被证明是某些酶的辅因子，这些酶在嘌呤、嘧啶及某些氨基酸的合成中转移一碳单位。还原型辅酶四氢叶酸负责携带这些一碳单位，这解释了叶酸缺乏为何会干扰快速分裂细胞中的DNA合成。斯托克斯塔德的研究团队将这项工作扩展到哺乳动物的酶上：1963年，斯托克斯塔德与他在伯克利的同事首次分离、纯化并表征了许多参与叶酸代谢的哺乳动物酶。1988年诺贝尔生理学或医学奖授予乔治·希钦斯（George Hitchings）、格特鲁德·埃利昂（Gertrude Elion）和詹姆斯·布莱克（James Black），主要表彰他们在药物设计原理方面的贡献。希钦斯与埃利昂在嘌呤和嘧啶代谢方面的工作，包括抗代谢药物的研究，是人们理解叶酸依赖性核酸合成这一更广泛历史的一部分，不过该奖项并未专门承认叶酸化学本身的贡献。

露西·威尔斯的贡献是逐渐被认可的。她的发现在其在世时并未得到与其后来显现出的重要性相称的公开表彰。如今，她的研究被视为叶酸科学的起点。

一碳代谢中的生化作用

四氢叶酸作为一碳单位的载体

叶酸的代谢活性依赖于其还原形式。二氢叶酸还原酶（DHFR）将叶酸和二氢叶酸转化为四氢叶酸（THF），后者是发挥功能的辅酶。THF可携带不同氧化态的单碳基团，从还原程度最高的甲基到氧化程度最高的甲酰基。这些基团主要连接在蝶呤环的N5和N10位上。细胞会在THF上再加入若干谷氨酸残基，使其滞留在细胞内，并增强其与酶的结合。这些一碳单位的主要来源是丝氨酸。丝氨酸羟甲基转移酶将其羟甲基转移到THF上，生成5,10-亚甲基-THF。甘氨酸裂解提供了额外的单位。线粒体是甲酸盐的主要来源，随后由细胞质加以利用。这些反应分布于细胞质、线粒体和细胞核之间，因此该通路是一个相互连通的网络，而非单一的反应链。

主要的供体形式包括5,10-亚甲基-THF、10-甲酰基-THF和5-甲基-THF。每种形式服务于代谢的不同分支。5,10-亚甲基-THF为胸苷酸合成提供甲基，10-甲酰基-THF为嘌呤合成提供碳原子，5-甲基-THF则为蛋氨酸的生成提供甲基。

核苷酸合成与DNA完整性

胸苷酸合成酶以5,10-亚甲基-THF作为甲基供体，将脱氧尿苷一磷酸（dUMP）转化为脱氧胸苷一磷酸（dTMP）。这是DNA中胸苷的唯一从头合成途径，因此该反应对核苷酸供应至关重要。嘌呤合成在两步反应中使用10-甲酰基-THF，分别加入将成为嘌呤环C2和C8的碳原子。嘧啶和嘌呤核苷酸都是DNA复制与修复以及RNA合成所必需的。

叶酸不足时，THF结合的一碳单位池缩小，dTMP和嘌呤的生成随之减慢。快速分裂的细胞受影响最大。尿嘧啶可能被错误地掺入DNA，取代胸腺嘧啶，随之而来的修复尝试可能导致链断裂。由于这些过程依赖于细胞分裂，其影响在骨髓和肠黏膜等快速更新的组织中最为明显。甲氨蝶呤等抗叶酸药物正是利用这种依赖性，通过阻断DHFR或胸苷酸合成来发挥作用。

同型半胱氨酸的再甲基化与甲基化

蛋氨酸合成酶是一种依赖维生素B12的酶。它将5-甲基-THF上的甲基转移给同型半胱氨酸，生成蛋氨酸并使THF再生。该反应需要叶酸和维生素B12（作为辅因子）共同参与。缺乏维生素B12时，5-甲基-THF会积累，无法回到有活性的THF库中，这种状态有时被称为"甲基陷阱"。因此，两种维生素中任一不足时，同型半胱氨酸都会升高，这使其成为一个有用但不特异的指标。在膳食蛋氨酸充足的情况下，约40%的同型半胱氨酸通过这一途径再甲基化，其余部分则由不依赖叶酸的途径处理，例如主要在肝脏和肾脏中进行的甜菜碱-同型半胱氨酸甲基转移酶途径。

随后，蛋氨酸在ATP的作用下活化，生成S-腺苷甲硫氨酸（SAM），它是细胞中主要的甲基供体。SAM将甲基转移到DNA、RNA、组蛋白和许多小分子上，每次转移都会产生S-腺苷同型半胱氨酸（SAH）。SAH水解生成同型半胱氨酸和腺苷，从而闭合循环。由于DNA和组蛋白的甲基化会影响哪些基因处于活跃状态，叶酸依赖性的甲基供应便与基因表达相关联。这种关联在人体中的强度，以及它随叶酸状态变化的程度，仍是活跃的研究课题。叶酸缺乏时，SAM的供应可能减少，进而影响DNA甲基化，但对具体基因的影响各不相同。

亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）由5,10-亚甲基-THF生成5-甲基-THF，因此其活性直接决定了有多少甲基供体能够到达蛋氨酸合成酶。其调控机制和遗传变异将在关于吸收与代谢的章节中讨论。

吸收、转运与代谢

肠道吸收

食物中的叶酸大多以多谷氨酸形式存在，即在蝶啶母核上连接着多个谷氨酸残基的链状结构。叶酸被摄取前，这条链需要先被刷状缘上的 γ-谷氨酰水解酶（又称结合酶）修剪为单个谷氨酸形式。这一水解过程主要发生在近端小肠。其效率受肠腔 pH 值和食物成分影响，这也解释了为什么不同食物中的叶酸吸收程度差异很大。

单谷氨酸形式的叶酸随后穿过肠上皮细胞的顶端膜。主要的转运体是质子偶联叶酸转运体（PCFT），由 SLC46A1 基因编码。PCFT 在约 5 至 6 的酸性 pH 条件下活性最高，这与小肠上段的环境相符。直到 2006 年，在遗传性叶酸吸收不良（一种罕见的常染色体隐性疾病）患者中发现该基因的功能缺失突变后，它的作用才被明确。还原型叶酸载体（RFC）似乎在肠道更靠下的部位作用更大，不过结肠对叶酸的吸收机制仍未完全阐明。

在药理剂量下（约高于 10 µM），还存在一种非饱和的、类似扩散的过程。在这种条件下，相当一部分叶酸以未经化学转化的形式进入门静脉血液。

细胞摄取与分布

叶酸进入循环后，通过多种途径到达各组织。RFC 对食物中的还原型叶酸亲和力高，对叶酸的亲和力则较低。相比之下，PCFT 与叶酸和 5-甲基四氢叶酸都有高亲和力，因此也参与它们的摄取。叶酸结合蛋白即叶酸受体，通过受体介导的内吞作用摄取氧化型和还原型两种形式的叶酸。RFC 还能将叶酸从脉络丛转运入脑脊液，PCFT 也参与向中枢神经系统输送叶酸。

在血浆中，5-甲基四氢叶酸是主要的循环形式，也是血液中生物活性最强的衍生物，血清检测通常反映的正是它的浓度。随后，叶酸被分配到各组织，并主要以在细胞内生成的多谷氨酸形式被保留在组织中。

叶酸的还原与 MTHFR 步骤

叶酸本身并非辅酶，使用前必须先被还原。在细胞质中，二氢叶酸还原酶（DHFR）先将其转化为二氢叶酸，再转化为四氢叶酸。四氢叶酸是一碳单位的活性载体。该步骤的能力是有限的，当摄入量超过这一能力时，未还原的叶酸可能出现在循环血液中。

亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）将 5,10-亚甲基四氢叶酸转化为 5-甲基四氢叶酸。该产物的甲基随后被甲硫氨酸合成酶用于将同型半胱氨酸再甲基化为蛋氨酸。由于 5-甲基四氢叶酸本身就是 MTHFR 的产物，它不依赖 DHFR，这一区别在比较补充剂形式时具有参考价值。

MTHFR 基因的常见变异会影响这一步骤。C677T 突变使第 222 位的丙氨酸被缬氨酸取代，产生一种热不稳定的酶。据报道，杂合子的残余活性约为 65%，纯合子约为 30%，但其他研究描述的活性降低幅度为 50% 至 75%，因此估计值存在差异。纯合携带者通常同型半胱氨酸水平较高、叶酸水平较低，在一些研究中，即使补充叶酸，他们的叶酸水平仍然偏低。A1298C 变异对活性的降低程度较弱。这些差异是否转化为有意义的临床效应，目前仍有争议。

膳食来源、需要量与状态测定

食物来源及烹饪过程中的损失

天然叶酸存在于许多动植物食品中，但其中含量特别丰富的只有少数几类。主要例子包括深绿色叶类蔬菜（如菠菜、皱叶甘蓝和羽衣甘蓝）、豆类（如扁豆、鹰嘴豆和黑眼豆）、花生、杏仁和肝脏。每杯熟扁豆约含350 μg叶酸，而牛肝是常见食物中含量最高的单一食品，3盎司（约85克）的份量约含215 μg DFE。鸡蛋的含量则低得多，每个大鸡蛋约含22 μg。柑橘类水果、牛油果、芦笋和抱子甘蓝也能提供一定量的叶酸。由于食物中的叶酸大多以还原态、带甲基的多谷氨酸形式与蛋白质结合，其吸收并不完全：混合膳食中叶酸的生物利用率通常估计约为50%，具体取决于肠道pH值、酶活性的遗传差异以及食物基质。

食物中的叶酸并不稳定。它溶于水，且在受热、光照和氧气作用下容易分解，因此在加工和烹饪过程中可能大量流失。某项膳食评估项目假设，沙拉的损失约为5%，而煮米饭、汤羹和炖煮蔬菜的损失则为50%–55%。水煮会使叶酸溶入烹饪用水中，而蒸煮、快炒以及部分食物生食则能更好地保留叶酸。新鲜农产品长时间储存也会降低其叶酸含量。

推荐摄入量

叶酸的需要量以膳食叶酸当量（DFE，单位为微克）表示，这一单位考虑了叶酸补充剂中叶酸吸收率更高的因素。1 μg DFE 相当于1 μg 食物叶酸、随食物摄入的强化食品或补充剂中的0.6 μg 叶酸，或空腹服用补充剂中的0.5 μg 叶酸。美国成年男性和女性的膳食推荐摄入量为每日400 μg DFE。儿童的需要量随年龄增长而升高，1–3岁为150 μg DFE，9–13岁为300 μg DFE。婴儿的适宜摄入量为：0–6个月65 μg DFE，7–12个月80 μg DFE。孕期需要量增至600 μg DFE，哺乳期增至500 μg DFE，这反映了胚胎和胎儿快速生长过程中对核酸合成的更高需求。

由于美国约有一半的妊娠属于计划外妊娠，美国的指导意见建议所有可能怀孕的女性，除了摄入食物中的叶酸外，每天还应从补充剂、强化食品或两者中摄入400 μg叶酸。部分临床指南给出的推荐范围更高，为400–800 μg。美国联邦政府近期的指导意见还建议，即使携带MTHFR基因变异，可能怀孕的人群也应选择叶酸而非5-甲基四氢叶酸。膳食调查显示，许多人的摄入量并不足够。美国约三分之一的孕妇摄入量低于估计平均需要量，美国《膳食营养素参考摄入量》专家组也指出，仅靠饮食很难满足这一需要量。

叶酸状态的测定

叶酸状态主要通过血液检测来评估。血清叶酸反映近期的摄入情况，而红细胞叶酸则反映较长时期的储备状况，是确定成人需要量时所依据的主要指标，并与血浆同型半胱氨酸共同使用。总叶酸的参考方法长期以来是微生物法，即通过测定样本刺激细菌鼠李糖乳杆菌生长的程度来定量。该方法比色谱法便宜得多，至今仍被视为参考标准。较新的方法采用同位素稀释液相色谱–串联质谱法（LC-MS/MS），可以分别测定5-甲基四氢叶酸和叶酸等不同形式。对于血清样本，两种方法的结果在约10%的范围内一致。对于全血样本，微生物法的读数通常高出10%–25%，并且在进行LC-MS/MS分析前，必须先将多谷氨酸转化为单谷氨酸。

人群调查通过这些指标追踪长期变化。美国国家健康与营养调查（NHANES）于1974–75年开始采用微生物法测定叶酸；2011–2012年，该调查将全血的微生物法测定与血清叶酸形式的LC-MS/MS测定结合使用。专家审查认为，LC-MS/MS适用于血清检测，但用于红细胞检测尚不成熟，因为微生物法测得的红细胞叶酸值约高出25%。以这种方式测得的红细胞叶酸在2007–2012年各轮调查中大体相近。在食品强化实施之前，1988–1994年美国膳食食物叶酸摄入量的中位数约为每日250 μg；此后，食物和补充剂合计的摄入量第95百分位数总体达到约每日900 μg，其中孕妇约为每日1700 μg。

缺乏及其健康后果

缺乏的原因

叶酸缺乏通常反映的是供需失衡。默克手册指出，其最常见的原因是摄入减少、需求增加或吸收受损。实际上，人体几乎没有储备。肝脏只能储存几个月的用量，因此饮食不足可能在数周内就出现缺乏。生的绿叶蔬菜和强化谷物摄入不足是主要风险因素，长时间烹饪还会进一步破坏食物中的叶酸。

酒精是最重要的诱因之一。它可能因营养摄入不良而减少叶酸摄入，同时还会直接干扰叶酸的吸收、肝脏储存以及肠肝循环，并增加尿液中的流失。吸收不良是第二大途径。乳糜泻、其他小肠疾病、短肠综合征和细菌过度生长都可能损害叶酸的摄取，而质子偶联叶酸转运体的罕见遗传缺陷则会在肠道和血脑屏障处阻断叶酸转运。

妊娠和哺乳期、婴儿期以及快速生长阶段的需求会急剧增加。慢性溶血性贫血和恶性肿瘤因细胞更新迅速，也会提高需求量；透析则可能将叶酸从体内清除。若干药物会通过阻断叶酸摄取或其酶促利用而导致缺乏，包括某些抗癫痫药，以及甲氨蝶呤和甲氧苄啶等抗叶酸药物。最后，维生素B12缺乏会导致叶酸被困于甲基化形式中，从而引发功能性叶酸缺乏，这一点在维生素B12部分有所讨论。

巨幼细胞性贫血与细胞分裂受阻

叶酸缺乏最具特征性的后果是巨幼细胞性贫血。叶酸为脱氧尿苷一磷酸转化为胸苷酸以及嘌呤环的合成提供一碳单位。当这些供应不足时，DNA合成减慢，而RNA和蛋白质合成受影响则小得多。因此细胞核的成熟落后于细胞质。由此产生的前体细胞称为巨幼红细胞，体积异常增大，所含DNA比正常多，却无法完成细胞分裂。许多细胞会在骨髓内死亡，使骨髓看起来拥挤，而进入血液的成熟细胞数量却减少。

受影响最严重的是更新迅速的组织。这一过程既影响造血，也影响胃肠道细胞等快速更新的组织。在骨髓中，这种无效造血在严重情况下可发展为全血细胞减少。在肠黏膜中，上皮更新受损会导致腹泻和黏膜炎症，舌炎症则是典型体征。

外周血和骨髓的表现具有特征性。红细胞变为大细胞性，其中椭圆形大红细胞较为常见；中性粒细胞则出现核分叶过多。血清和红细胞叶酸浓度降低。症状通常逐渐出现，早期缺乏可能没有明显表现。随着红细胞比容下降，患者会出现疲劳、气短、心悸、面色苍白和头晕等症状。由于叶酸和维生素B12缺乏产生的血液学变化难以区分，临床上常通过检测甲基丙二酸来专门识别B12缺乏。补充叶酸后，血液学指标会在数日内开始好转，网织红细胞计数在治疗开始后不久即会上升。

同型半胱氨酸与心血管风险

叶酸与心血管风险的关系主要是间接的，通过同型半胱氨酸实现。活性形式5-甲基四氢叶酸提供甲基基团，将同型半胱氨酸转化回蛋氨酸。叶酸缺乏会抑制这一再甲基化途径，从而导致同型半胱氨酸释放入循环。在健康人群中，血清叶酸水平与血清同型半胱氨酸浓度呈负相关。高同型半胱氨酸血症通常定义为空腹水平高于15 µmol/L，被认为是公认的动脉粥样硬化危险因素，并被认为会损伤血管内皮。

在临床层面，证据的力度较为有限。观察性研究一致表明高同型半胱氨酸与心血管疾病相关，但叶酸本身与心血管死亡或全因死亡率之间的关联尚无定论。一项队列研究发现，血清叶酸处于最高和最低四分位数的人群都与不良结局相关，这提示两者关系较为复杂，且可能存在混杂因素。降低同型半胱氨酸的B族维生素补充剂随机试验结果不一。一项Cochrane综述显示，与安慰剂相比，其在心血管死亡率或总死亡率方面没有差异。之后一项随机试验的荟萃分析报告称，叶酸可适度降低卒中风险和总体心血管事件发生率，但对冠心病没有明确作用。观察性研究还报告了叶酸与肝病及其他疾病的关联，但这些发现仍属初步结果。

孕期、神经管缺陷与补充剂

神经管缺陷及其发生时机

神经管缺陷（NTDs）是脑和脊髓的畸形。最常见的三种类型是无脑畸形、脑膨出和脊柱裂。在美国，估计每年有约3,000例妊娠涉及神经管缺陷，而神经管缺陷可导致死亡或长期残疾。

这些缺陷在胚胎发育的很早期就已形成。将发育为脑和脊髓的胚胎结构最初是一块扁平的板，随后折叠成管，而封闭该管的闭合通常在受孕后大约第21至28天完成。由于这发生在许多女性意识到自己怀孕之前，时机就成为关键。美国有相当一部分妊娠属于计划外妊娠，这意味着许多人在这一关键时期可能并不知道自己已经怀孕。

试验与队列研究的证据

观察性研究先于临床试验出现。20世纪80年代初期的大多数病例对照研究都将低叶酸水平与神经管缺陷的发生联系起来，比值比约为0.4至0.65。第一项随机试验规模较小。1981年的卡迪夫试验仅纳入111名女性，因此其结果虽与保护作用一致，却无法最终确定这一问题。一项规模较大的爱尔兰试验将354名女性随机分配至叶酸组、不含叶酸的复合维生素组或两者同服组，但该试验在达到目标样本量之前就已终止，且未观察到明确的治疗效果。

决定性的研究是医学研究理事会（MRC）维生素研究，该研究始于1983年，并于1991年被提前终止。在其参与者中，曾有神经管缺陷妊娠史的女性被随机分入四组。试验报告称，每日服用4毫克叶酸可使复发的保护效果达到72%。另外两项对照试验也显示了降低效果，合并计算时，按规定服用补充剂的女性中发生率降低约87%。一项比较0.8毫克叶酸与微量元素补充剂的匈牙利试验也报告了较低的神经管缺陷发生率。在1981年至1992年发表的研究中，9项研究里有8项表明，孕前摄入叶酸可使神经管缺陷减少50%至70%。

这些发现也有局限。MRC研究的人群是曾有受影响妊娠史的女性，她们很可能还受到遗传及叶酸以外其他因素的影响。各试验所用剂量也不尽相同，因此很难确定单一的最佳剂量。此外，在各国发布建议之后，以西欧为主的13个欧洲国家出生缺陷登记系统中记录的神经管缺陷发生率，在大约十年间没有明显改善，这一差距促成了向食品强化的转变。

剂量、时机与适用人群

对于普通人群，美国预防服务工作组建议，所有计划怀孕或可能怀孕的人每日服用含0.4至0.8毫克（400至800微克）叶酸的补充剂。风险较高的女性需要更高剂量。患有糖尿病、正在服用抗癫痫药物或曾有神经管缺陷妊娠史的女性，在孕前期被建议每日服用更多叶酸（0.8至5毫克）。在1991年美国疾病控制与预防中心的指南中，有受影响妊娠史的女性被建议每日服用4毫克，从受孕前开始，持续至孕早期结束。美国妇产科医师学会建议，至少在怀孕前三个月开始服用较高剂量，有其他适应证的人群则需要个体化的建议。

关键时期始于受孕前，并延续到妊娠早期。叶酸补充的关键期至少在受孕前1个月开始，并持续到妊娠的前2至3个月。如果意外发现怀孕，应立即开始补充，而不应视为为时已晚。妊娠前三个月之后继续补充并无确凿益处：一项涵盖31项试验、17,771名女性的综述发现，妊娠12周后补充叶酸并无确凿的总体获益证据。观察性数据则提供了更细致的信息。在一项纳入66,014名挪威女性的队列研究中，受孕前八周以上开始服用叶酸与自发性早产风险升高相关，而膳食叶酸则未显示出显著关联。此类队列研究结果并非因果证据，也不推翻关于神经管缺陷的建议。

谁应当服用补充剂，以及为何许多妊娠是计划外的

由于许多妊娠属于计划外，而神经管又在很早期闭合，美国预防服务工作组建议所有可能怀孕的人都补充叶酸，而不仅仅是正在备孕的女性。实际普及仍不均衡。在北卡罗来纳州的一项队列研究中，51%的女性报告在孕前服用过叶酸，66%的女性报告在孕期服用过。在法国，凭处方在药房配发的孕前及围孕期叶酸比例极低，也不符合国际建议。这些差距有助于解释为何各国政府转而将食品强化作为补充措施，这一内容将在下一节讨论。

食品强化与公共卫生政策

采用方式与设计选择

自20世纪90年代末以来，主食强制强化在许多国家广泛推行，也有一些国家依靠自愿性方案。为预防神经管缺陷，世界上许多国家实施了强制性或自愿性的叶酸强化。美国和加拿大于1998年开始实施，分别要求谷物中每100克含叶酸140微克和150微克。美国（每100克谷物含叶酸140微克）和加拿大（每100克谷物含叶酸150微克）于1998年首次实施强制性叶酸强化。智利于2000年跟进，两年后，神经管缺陷的发生率下降了40%。截至2023年年中，69个国家实施了强制性叶酸强化，47个国家采用自愿性强化，另有77个国家没有任何强化措施。

设计选择，即强化哪种主食以及强化到什么水平，决定了其收益。一项系统综述显示，叶酸剂量越高，神经管缺陷病例的减少幅度越大。一项由牛津大学牵头的生态学研究报告称，与没有任何叶酸强化的国家相比，对谷物实施强制性叶酸强化的国家，孕期胎儿发生神经管缺陷的风险减半。自愿性方案的效果较差，实施自愿性强化的国家，神经管缺陷数量仅比未强化的国家低20%。澳大利亚和新西兰则体现了这些选择背后的政治因素：两国于2007年批准了联合面粉强化方案，但在最后关头，产业游说促使新西兰政府放弃实施。新西兰于2021年才批准该方案。

英国的决定

英国已从自愿性强化转为强制性强化。相关规定依据2024年出台的立法。自2026年12月13日起，非全麦普通小麦粉将新增强制添加叶酸，添加量为每100克面粉0.25毫克。

英国政府所列的理由主要集中在神经管缺陷上。叶酸缺乏是孕期神经管缺陷（NTD）的已知病因。官方估计，神经管缺陷的发生率将因此下降约20%，即每年减少约200例。由于该措施不依赖个人计划，它能覆盖那些没有服用补充剂或意外怀孕的女性。官方还预计，此举将带来更广泛的益处，即提高全体人口的叶酸摄入量并改善其叶酸营养状况。一份面向行业的资料引用政府数据显示，11至18岁儿童中有12%、19至64岁成年人中有4%、65岁及以上成年人中有2%被认为叶酸摄入不足。

该措施的覆盖范围较窄。规定仅适用于非全麦小麦粉，不包括全麦面粉、部分进口产品，以及对某些文化和族群而言是重要主食的许多非小麦面粉。评论人士指出，预计的减少幅度低于在强化水平完全达标的国家中观察到的25%至50%的降幅。因此，计划怀孕的女性仍被建议服用补充剂。

持续的争论

一个核心的科学争议涉及未代谢叶酸（UMFA）。合成叶酸可能未经处理就在血液中循环。在任何强制性规定出台之前，爱尔兰的研究人员就曾警告，叶酸可能掩盖恶性贫血，并可能加速已有癌症的生长，因此循环中的未代谢叶酸值得研究。关于其健康影响的证据仍有争议。一项脐带血研究发现，服用叶酸补充剂的女性脐带血中未代谢叶酸略高，但"差异不显著"。新西兰一项专家评审认为，没有证据表明残留在体内循环中的未代谢叶酸有害。其他审查者则认为，关于未代谢叶酸的证据尚不十分确凿。两个具体担忧是：高剂量叶酸摄入可能掩盖维生素B12缺乏的症状；癌症方面的数据也仍不一致，一项综述指出，多数数据表明没有影响。

社会经济因素使出生缺陷发生率下降的原因难以厘清。在实施强化之前，美国、加拿大和澳大利亚的下降幅度就已在减小。一项人群研究发现，神经管缺陷的减少与社会经济地位的提高呈显著的线性关系。另一项重新评估比较了实施和未实施全国性叶酸强化的国家，结论认为社会经济因素混淆了这一比较，并报告称，在其跨国分析中，全国性叶酸强化与神经管缺陷患病率下降之间并无关联。

监测问题是反复出现的主题。一项对美洲各国项目的综述指出，这些国家大多没有针对神经管缺陷及其他畸形的充分监测系统，这可能会限制最终评估的有效性。审查者建议，定期监测叶酸强化的影响十分重要。一些团体承认该措施可能对弱势人群有益，但仍反对强制性规定。例如，土壤协会（Soil Association）虽然承认，在缺乏统一食品战略、且存在叶酸缺乏问题的背景下，对非全麦小麦粉进行强化可能会使弱势群体受益，但它仍然持反对态度。

安全性、过量摄入与药物相互作用

合成叶酸的可耐受最高摄入量

叶酸的可耐受最高摄入量（UL）为成人每天1000微克。1998年的膳食参考摄入量（DRIs）为包括19岁及以上孕妇在内的成人设定了这一上限，涵盖来自强化食品和/或膳食补充剂的叶酸。该限值不适用于食物中的叶酸，因为尚无报告称天然存在的叶酸摄入量过高会产生不良影响。该数值是间接推导得出的：美国医学研究所（IOM）确定了5000微克/天的最低观察到有害作用剂量，该剂量与维生素B12缺乏者神经病变的进展有关，再除以5的不确定系数。欧洲食品安全局（EFSA）2023年的评估维持了成人及孕妇、哺乳期妇女每天1000微克的上限，儿童的上限则更低。该限值适用于来自强化食品和食品补充剂的叶酸。

关于实际摄入量的研究，多数关注的是人们超过该上限的频率。在NHANES 2003–2010年的数据中，2.7%的美国成年人通常每日合成叶酸摄入量超过上限，其中98.5%的人服用了含叶酸的补充剂。一项针对实施强制强化政策的高收入国家的系统综述，对育龄妇女得出了更为明确的结论：即使食用强化食品，妇女仅从食物中获取的叶酸仍然不足；但几乎所有服用叶酸补充剂的女性都超过了上限。作者认为，该上限及补充剂的使用指导值得重新审视。干预试验的数据也指向类似的方向：在一项试验中，每日1000微克的剂量并未降低新发结直肠息肉的风险，反而增加了出现多发或更严重息肉的风险。

掩盖维生素B12缺乏

主要的安全性担忧在于，叶酸可能掩盖维生素B12缺乏。维生素B12和叶酸都是合成红细胞所需DNA合成过程中不可或缺的物质。由于两者缺乏所引起的巨幼细胞性贫血表现相似，叶酸补充剂可能掩盖贫血，使潜在的维生素B12缺乏未被发现。叶酸能够纠正血液指标的变化，却无法阻止神经损伤，因此B12问题可能在无人察觉的情况下悄然进展，有时甚至发展为持久的神经损伤。老年人以及素食或纯素饮食者风险最高，因为这些人群中维生素B12缺乏更为常见。

这方面的历史证据存在争议。早期报告描述了恶性贫血患者在口服大剂量叶酸后出现的神经系统问题。1951年，Conley和Krevans报告称，新确诊的恶性贫血患者每天口服20至28毫克高剂量叶酸后出现了神经系统表现。然而，一项2022年的历史文献综述认为，历史记录并未提供令人信服的证据，证明叶酸会在维生素B12水平低下的人群中引起神经系统并发症，并主张重新审视可耐受最高摄入量的制定依据。2024年的一项假说提出了一种可能的机制：在维生素B12水平低下的人群中，叶酸可能减少B12的转运，从而导致更为明显的生化缺乏，并减少神经系统可利用的B12。美国的监测数据并未显示隐性缺乏有明显上升。美国谷物强化实施后，维生素B12水平低但无贫血的人群比例也没有显著增加。一项荷兰的综述得出结论：没有确凿证据表明，仅补充叶酸而不补充维生素B12，会导致或加重B12缺乏性神经病变。

叶酸拮抗药、抗惊厥药及其他相互作用

多种药物会与叶酸代谢发生相互作用。其中，甲氨蝶呤的情况最为明确：它抑制二氢叶酸还原酶，从而阻断DNA合成和细胞分裂。补充叶酸可削弱其作用。含叶酸或其衍生物的维生素制剂可能降低全身给药的甲氨蝶呤的疗效。反过来的问题也会出现：叶酸缺乏可能增加甲氨蝶呤的毒性。

甲氧苄啶是一种细菌酶抑制剂，会加剧这一效应。甲氧苄啶对细菌二氢叶酸还原酶的亲和力更高，但也会作用于人体的同类酶。复方磺胺甲噁唑将其与磺胺甲噁唑合用，后者通过抑制二氢蝶酸合酶，阻断叶酸合成中更早的一步。与甲氨蝶呤合用时，后果可能十分严重。一则病例报告描述了严重的全血细胞减少和出血性口腔黏膜炎，而此时血清甲氨蝶呤浓度远低于通常认定的中毒阈值。

与抗惊厥药的相互作用，在较早的药理学教材中的记载比近期试验更为充分。长期使用某些较早的药物，如苯妥英和苯巴比妥，通常与叶酸水平降低有关；部分药品信息来源报告称，高剂量叶酸可能降低某些第一代抗惊厥药的血药浓度。因此，临床医生会检测服用这些药物的患者、服用叶酸拮抗药的患者，以及存在吸收不良或疑似B12缺乏的人群的叶酸状态。在这些情况下，通常建议同时检测叶酸和维生素B12，尤其是在开始补充叶酸之前。

临床用途与抗叶酸药物

抗叶酸药物是一类干扰叶酸依赖性反应的药物。由于叶酸辅酶提供合成核苷酸所需的一碳单位，这类药物会使快速增殖的细胞缺乏DNA合成所需的前体物质。正是这一特性使其被用于癌症治疗以及某些免疫介导性疾病的治疗。

甲氨蝶呤与培美曲塞

甲氨蝶呤是叶酸的一种结构近似物，它以极高的亲和力结合二氢叶酸还原酶，从而阻止四氢叶酸的再生。由此造成的还原型叶酸短缺会妨碍胸苷酸和嘌呤的合成，因此更新速度快的细胞，例如白血病细胞、骨髓前体细胞和肠道黏膜细胞，受影响最为明显。大剂量方案用于急性淋巴细胞白血病、骨肉瘤和部分淋巴瘤；该药也是妊娠滋养细胞疾病的标准化学治疗药物。而在每周使用的小得多的剂量下，甲氨蝶呤是类风湿关节炎和银屑病治疗的主要药物。在这些疾病中，其抗炎机制尚未完全明确，它并非抗癌作用的简单缩小版。

培美曲塞是一种多靶点抗叶酸药物。它可抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶以及甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰转移酶，其中最后一种参与从头嘌呤合成。该药通常与铂类药物联用，用于非鳞状细胞非小细胞肺癌和胸膜间皮瘤。由于其毒性可能较为严重，患者通常需要预先补充叶酸并注射维生素B12，以减轻血液学和胃肠道副作用。普拉曲沙（用于外周T细胞淋巴瘤）以及雷替曲塞（一种胸苷酸合成酶抑制剂，在部分国家用于结直肠癌）同属这一大类药物。

甲氨蝶呤的毒性包括黏膜炎、骨髓抑制和肾损伤。大剂量时的肾损伤部分与药物在酸性尿液中析出有关，因此临床上采取充分水化和尿液碱化等措施。当药物浓度危险升高且肾功能受损时，可给予卡结合酶来水解该药。

亚叶酸解救

亚叶酸又称甲酰四氢叶酸，是一种还原型叶酸衍生物，使用时无需经过甲氨蝶呤所阻断的那一步反应。因此，在大剂量甲氨蝶呤之后给予亚叶酸，可以提供位于阻断点下游的一碳载体，使正常组织在药物清除期间仍能继续合成核苷酸。然而，亚叶酸也会保护肿瘤细胞，因此给药时机至关重要。解救通常在甲氨蝶呤输注后约一天开始，并持续到血浆药物浓度降至设定阈值以下。过早给药可能削弱抗癌效果。在结直肠癌中，亚叶酸还用于增强氟尿嘧啶（一种胸苷酸合成酶抑制剂）的疗效。在弓形虫病中，有时会在乙胺嘧啶之外加用亚叶酸以减轻骨髓毒性，但也有人担心这可能降低其抗寄生虫效果。

抗菌药与抗寄生虫药

细菌、许多原生动物和植物能够从头合成叶酸，而人类无法合成蝶啶环，只能依赖膳食中的叶酸。这一差异是药物选择性毒性的基础。磺胺类药物如磺胺甲噁唑是对氨基苯甲酸的类似物，可竞争性抑制二氢蝶酸合成酶，该酶负责将对氨基苯甲酸与蝶呤部分连接起来。甲氧苄啶对细菌二氢叶酸还原酶的抑制作用远强于对人类同工酶的抑制。两药合用即复方磺胺甲噁唑，二者依次作用于同一代谢途径，用于治疗尿路感染和耶氏肺孢子菌肺炎。氨苯砜是一种作用机制相近的砜类药物，用于治疗麻风病。

抗寄生虫药利用的是同一原理。乙胺嘧啶作用于疟原虫和弓形虫的二氢叶酸还原酶。普茶喹（又称丙胍）在体内转化为活性代谢物环胍，用于疟疾预防。由于寄生虫的二氢叶酸还原酶和二氢蝶酸合成酶发生突变而产生的耐药性，磺胺多辛-乙胺嘧啶在许多地区的疗效已经下降。这种选择性并非绝对：在高剂量下，人类二氢叶酸还原酶仍会受到抑制，这也解释了为何此类药物可能引起骨髓抑制。

尚未解决的问题与当前研究

基因变异与检测

亚甲基四氢叶酸还原酶是生成循环中主要叶酸形式的酶，其基因中的常见变异是研究最充分的例子，说明个体差异可能如何改变叶酸需求。c.665C>T变异以双拷贝存在（即纯合子）时，与酶活性中度下降和血浆同型半胱氨酸升高的关联最为一致；杂合子以及携带c.1286A>C变异者通常出现的变化则被认为临床意义较小。（c.665C>T纯合子与酶活性中度降低及血浆同型半胱氨酸水平升高相关。）这些突变是否真正增加疾病风险仍无定论，因为它们与健康状况的关联在不同人群中存在差异。

基因检测的实际价值存在争议。直接面向消费者的检测试剂盒广泛销售，引发了人们对结果准确性以及缺乏恰当基因解读和遗传咨询的担忧。专业评估的立场更为保守：荟萃分析表明，针对MTHFR多态性的检测对血栓形成倾向和复发性流产的临床价值极为有限，因此不再推荐针对这些适应症的常规检测。一个较窄的问题涉及药物反应。一些实验室建议患者在接受甲氨蝶呤等依赖叶酸的化疗前，将基因型告知开药医生，但用于预测治疗毒性的检测尚未被广泛采用，相关文献结论也不一致，而且某一变异并不保证会出现毒性。

叶酸与癌症

叶酸可能促进癌症的担忧基于生物化学原理：叶酸辅酶为嘌呤和胸腺嘧啶核苷酸的从头合成提供所需的一碳单位，而快速分裂的细胞（包括肿瘤细胞）依赖这一过程。（叶酸的独特作用在于其辅酶是嘌呤和胸腺嘧啶核苷酸从头生物合成所必需的。）试验证据并不一致。2011年的一项分析按试验持续时间对六项补充试验进行加权，估计补充组的癌症发病率更高（相对危险度=1.21［95%置信区间：1.05–1.39］），其作者呼吁密切监测癌症发病率。后来规模更大的综合分析并未证实这一结论。2013年对13项试验的荟萃分析发现，对癌症总发病率没有显著影响；基于五项试验的前列腺癌估计值较高，但无统计学意义。由B族维生素治疗试验者协作组（B-Vitamin Treatment Trialists' Collaboration）进行的汇总分析同样发现，每日服用叶酸5年或更短时间的人，患癌风险与服用安慰剂者相比并无显著升高。由于癌症通常需要长期才会发生，而大多数试验时间较短，长期影响的问题仍未解决。

认知与情绪

关于认知衰退和抑郁的研究尚无定论。在老年人中，叶酸与其他B族维生素联合使用的试验结果不一。获益主要被认为出现在同型半胱氨酸水平高或基线叶酸状态差的人群中，但这一亚组尚未得到一致界定。就情绪而言，有时会通过检测常见的MTHFR多态性来识别可能因补充叶酸而改善的抑郁症患者，但这种用法尚未经试验验证。因此，临床医生和研究人员将叶酸补充视为一个辅助性问题，而非已确立的治疗手段；叶酸与脑功能的联系仍在观察性研究和试验数据中接受探索。

未代谢叶酸与强化

对公共卫生而言，最紧迫的未解问题是：合成叶酸未经转化而在循环中存在时会发生什么。在爱尔兰实施强制强化之前，研究人员发现，在20名（空腹）母亲中有18人的循环血中存在未代谢叶酸。他们担心这可能掩盖与维生素B12相关的贫血，并可能加速已存在的肿瘤。在美国情况类似：我们在SUP−组和SUP+组中分别在96%和98%的人群中检测到UMFA。强化谷物是导致水平升高的原因之一，且检出率随摄入量上升：叶酸摄入量低于84 μg/天的受试者中约20%检出，而每日叶酸摄入量≥584 μg的受试者中检出率约为50%。剂量探索研究提示存在一个阈值：摄入100或200 μg时未检出未代谢叶酸，但在所测试的最高剂量（400 μg）时则存在。未代谢叶酸还在母乳和脐带血中被检出，因此胎儿和母乳喂养的婴儿同样会接触到它。

由此产生两个问题。第一，这些暴露的长期生物学效应是什么。一篇近期综述指出，需要更多研究才能充分理解高于推荐量的叶酸摄入所产生的生物学效应。第二，如何监测。一篇评论认为，只要定期监测未代谢叶酸、红细胞叶酸和维生素B12，每日摄入超过1毫克叶酸的风险就不超过叶酸强化带来的益处。测定未代谢叶酸需要专门的方法，例如为流行病学研究开发的亲和高效液相色谱法，因此这一检测在临床或调查场景中并非常规项目。

不同人群的最佳叶酸水平

目前尚未就所有人群达成统一的目标叶酸状态，且基线差异使比较变得复杂。一项研究报告称，血清总叶酸高于30 nmol/L的人群比例仅为9%（56），而美国普通人群为65%，这反映了不同的强化策略。因此，要在强化对预防神经管缺陷的保护作用与未代谢叶酸暴露之间取得平衡，有赖于既能报告人群分布、又能报告个体维生素形式浓度的监测。而目前很少有国家能够持续地同时测量这两者。

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