阿托伐他汀是一种人工合成的他汀类药物降脂药，常用于降低胆固醇水平及减少心血管疾病的发生风险。该药最广为人知的商品名为立普妥（Lipitor）。在专利到期时，它曾是医药史上销量最高的药物之一，至今仍是一种重要的仿制药。
药理与作用机制
阿托伐他汀是HMG-CoA还原酶的竞争性抑制剂。该酶催化HMG-CoA转化为甲羟戊酸，这是胆固醇生物合成过程中的早期限速步骤。由于该药能与天然底物竞争酶的活性位点，因而可以减缓胆固醇的生成，这种抑制作用在肝脏中尤为显著。
肝细胞内胆固醇水平的下降会引发代偿反应：肝细胞表面低密度脂蛋白（LDL）受体的数量增加，从而从血液中清除更多的低密度脂蛋白胆固醇。文献引用的药品说明书数据显示，根据给药剂量的不同，LDL胆固醇的降幅大致在39%至60%之间。阿托伐他汀还能降低甘油三酯水平，并在一定程度上提高高密度脂蛋白（HDL）胆固醇水平。
动物研究表明，该药对还原酶的作用比单纯的抑制更为复杂。在接受治疗的大鼠中，肝脏还原酶蛋白水平的增幅远大于测得的酶活性增幅，研究人员将其归因于他汀类药物通常会引起的负反馈解除效应。该药的药理学特征也与其代谢过程密切相关。阿托伐他汀经细胞色素P450 3A4酶氧化生成邻羟基化和对羟基化衍生物，这两种产物本身均具有药理活性。一项常被引用的估算认为，阿托伐他汀所表现出的HMG-CoA还原酶抑制活性中，有近70%来自这些活性代谢物。
化学与发现史
阿托伐他汀于1985年8月由华纳-兰伯特公司（Warner-Lambert）的药物化学家布鲁斯·罗斯（Bruce Roth）首次合成，研发代号为CI 981。管理层起初对其推进临床试验持犹豫态度，因为其结构与默克公司已有的产品洛伐他汀相似。早期与辛伐他汀的对比研究表明，阿托伐他汀效力更强且副作用更少。
上市销售的药物为其单一对映异构体的钙盐。在药物化学领域，它的结构设计常被用作阐明化学结构与药理特性关系的经典案例。阿托伐他汀是第四个上市的他汀类药物，距离首个该类药物面世相隔了约十年。
美国食品药品监督管理局（FDA）于1996年12月17日批准立普妥上市，用于治疗原发性高胆固醇血症和混合型血脂异常。辉瑞公司拥有华纳-兰伯特所欠缺的营销能力，两家公司随后达成了联合营销协议。2000年，辉瑞收购了华纳-兰伯特，将阿托伐他汀的全部权益收入囊中。
临床应用与循证证据
阿托伐他汀适用于降血脂以及降低包括心肌梗死和脑卒中在内的心血管事件风险。FDA的批准基于四项III期临床试验。在被引用最多的终点事件研究中，ASCOT-LLA试验纳入了约10,000名胆固醇水平处于平均水平的高血压患者。在该试验中，中位随访约3.3年后，阿托伐他汀10毫克组相较于安慰剂组将冠心病事件风险降低了36%。此类试验为该药的临床应用提供了核心依循，不过其获益程度因受试人群而异。
对阿托伐他汀的研究已拓展至心血管疾病之外。在淋巴瘤模型中开展的临床前研究显示，该药对HMG-CoA还原酶的抑制能够改变MYC驱动的信号通路并抑制肿瘤发展。这些发现仍处于实验阶段，尚未形成既定的临床适应症。
不良反应
该药最重要的安全性问题是骨骼肌毒性。阿托伐他汀引起肌病的报告较为常见，表现为肌肉疼痛、压痛或无力，通常伴有肌酸激酶升高。肌痛等症状甚至在用药超过六个月后仍可能出现。在严重情况下，肌病可进展为横纹肌溶解症，这是一种肌纤维破坏并将其内容物释放入血液循环的综合征，存在引发肾损伤的风险。此外，也有肝酶异常以及较罕见的肝功能障碍的报道。临床试验中常见的非严重不良反应包括便秘、腹泻、乏力、头痛、关节痛和尿路感染。
一些临床指南指出，常规监测肌酸激酶并不能保证预防严重肌病的发生，因此重点在于识别危险因素和会产生相互作用的联合用药。
药物相互作用
由于阿托伐他汀主要经由CYP3A4清除，并受OATP1B1和P-糖蛋白等转运蛋白转运，其血浆浓度对合并用药较为敏感。强效CYP3A4抑制剂会增加体内药物暴露量，从而增加发生肌病的风险；而利福平、依非韦伦等CYP3A4诱导剂则会降低血药浓度。重要的药物相互作用包括：
- 环孢素：通常应避免与阿托伐他汀联用。
- 克拉霉素、伊曲康唑及数种HIV蛋白酶抑制剂：联用时阿托伐他汀每日剂量上限建议为20毫克。
- 奈非那韦和波西普韦：联用时每日剂量上限建议为40毫克。
- 吉非贝齐：一种贝特类药物，联用会增加肌病风险。
- 秋水仙碱：与阿托伐他汀合用曾有发生肌病和横纹肌溶解症的报道。
- 大量西柚汁：会增加该药的血液浓度。
处方指南通常建议，在短期使用强效CYP3A4抑制剂期间，应尽可能暂停使用阿托伐他汀。
商业历史与专利
专利保护深刻影响了该药的商业历程。在联合营销协议下，辉瑞庞大的销售团队与华纳-兰伯特自身的团队共同推广立普妥。据报道，该药在2006年的年销售额达到了约129亿美元的峰值，对其生命周期总收入的估算差异较大，从超过1250亿美元到约1500亿美元不等。有关各项专利（包括化合物专利）到期时间的资料亦有出入，因此确切的时间线取决于所指的具体专利。
辉瑞通过诉讼以及争取儿童用药专利保护期延长，将独占期延长至2011年11月30日。随后，兰伯西制药（Ranbaxy Laboratories）在美国获得了为期180天的首仿独占期并推出仿制药，数月内又有多家仿制药相继上市。辉瑞与兰伯西于2010年达成了大部分全球专利诉讼的和解，这使得仿制药得以在其他几个国家提前上市。在澳大利亚，法院维持了立普妥的一项专利有效，推迟了仿制药在该市场的竞争。即便在专利到期后，阿托伐他汀依然保持着相当可观的销售额。
局限性与持续探讨
关于阿托伐他汀的探讨主要集中在心血管获益与肌肉及肝脏毒性之间的权衡，这受到剂量、年龄、合并症和伴随用药的影响。个体反应的差异、老年或多重用药患者中药物相互作用的临床意义，以及低风险人群获益程度的不确定性，仍然是临床实践中持续探讨的话题。
参考来源
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