哮喘

哮喘是一种长期性气道疾病，其特征是气道炎症、支气管高反应性和可逆性气流阻塞共同导致呼吸困难，表现为喘鸣、胸闷、咳嗽和气短。它是各年龄段中最常见的慢性疾病之一。哮喘也是一种异质性疾病，而非单一病症：相同的症状可能由过敏、嗜酸性粒细胞或其他机制引起，这些亚型对治疗的反应各不相同。本词条将哮喘视为一种临床、生物学和社会现象，涵盖其定义、分类、病理生理学、病因、流行病学与疾病负担、诊断、管理、急性发作、对其认识的历史、更广泛的经济与公共卫生层面，以及仍在研究中的问题。

该疾病之所以重要，在于其规模之大和可预防性之高。关于全球哮喘患者人数的估计因来源而异，约为2.6亿至3亿；公共卫生机构指出，哮喘每天导致约一千人死亡，其中大多数发生在低收入和中等收入国家，且大多可以避免。在全球疾病负担研究的估计中，自1990年以来，标准化发病率有所下降，但随着人口增长和老龄化，绝对病例数仍在持续增加，其负担落在卫生系统、工作场所、学校和家庭身上。因此，理解哮喘既需要关注其生物学机制，也需要关注其发生和治疗所处的环境、经济和政治条件。

定义与临床特征

哮喘是一种异质性疾病，通常以慢性气道炎症为特征，表现为反复出现的呼吸道症状和可变的气流受限。目前全球哮喘防治倡议（GINA）给出的定义依托两个相互关联的特征：一是症状史，包括喘息、气短、胸闷和咳嗽，这些症状会随时间推移而在程度上发生变化；二是呼气气流阻塞，其变化规律与症状相同。气道高反应性和气道炎症通常存在，但GINA指出两者都不是诊断所必需的，也不足以单独作为诊断依据。在病程较长的患者中，气流受限还可能变得持续存在，这也是哮喘与慢性阻塞性肺疾病（COPD）之间的界限并不总是清晰的原因之一。通常的区别在于：哮喘的气道阻塞会起伏波动，且至少部分可逆；而COPD的气道阻塞基本固定不变。哮喘中持续存在、部分不可逆的气道阻塞，一般归因于气道壁重塑。

哮喘的症状表现多变。患者可能只报告一种或几种症状，咳嗽有时是唯一的主诉；在这类情况下，除非进行支气管激发试验，否则气流检查结果可能看似正常。症状常在夜间或清晨加重，感冒、运动、接触过敏原、大笑或接触烟草烟雾都可能诱发症状。症状的严重程度每天都有起伏，其规律也可能随季节、花粉和病毒流行情况而变化，并在患者多年的人生阶段中有所改变。由于没有任何一种症状是哮喘特有的，诊断必须依据症状随时间的变化规律，并辅以气流可变性的客观证据。

可逆性是这一概念的核心。气道阻塞可以通过支气管扩张剂或自发地得到改善，从这个意义上说它是可逆的；临床指南也将哮喘描述为可变性气道阻塞，它可以在治疗下逆转，也可以在不治疗的情况下自行逆转。临床上通常通过支气管扩张剂使用前后的肺量测定，或连续监测呼气峰流速来记录这一特点。GINA强调，在评估时气流受限不一定存在，因为未经治疗的哮喘患者的肺功能通常具有明显的变异性。因此，一次检查结果正常并不能排除哮喘，某次支气管扩张剂反应缺失也不能排除该病。可逆性既是一项诊断检查，也是反映疾病变异性的概念性标志。

严重程度与控制水平是两个需要分别评估的问题。控制水平指在治疗下症状和加重风险被抑制的程度，当前GINA指南要求临床医生将症状负担与加重风险结合起来评估控制情况。严重程度则描述为达到控制所需的治疗级别，或达到控制的难易程度，通常只有在审查了依从性、吸入装置使用技术和诱发因素之后才能明确。基于临床表型的分类与特定的病理过程或治疗反应之间的相关性并不密切，因此，单一的标签很少能够全面反映某位患者的疾病情况。

缓解是一个更具争议的概念。缓解通常指在有或没有持续治疗的情况下，症状、加重发作和肺功能下降持续不再出现；而治愈则意味着永久清除疾病，不留任何残余的气道炎症。目前尚无任何干预措施被证实可以治愈哮喘，"缓解"一词也并不意味着疾病永远不会复发。最常用的工作定义要求大约十二个月内无加重发作、未使用全身性糖皮质激素、肺功能稳定且症状控制良好。更严格的"完全缓解"定义还要求肺功能正常且不存在支气管高反应性。由于采用的标准不同，报告的缓解率差异很大。成人的自发缓解率通常估计约为每年2%，发病年龄较早、气道阻塞较轻、高反应性更明显以及戒烟，都与更高的缓解几率相关。据报道，儿童的临床缓解率高于成人，但相关定义仍主要来自成人研究；2024年的一项范围综述发现，多数儿童研究仅以无症状作为缓解的定义。对于重度2型哮喘的生物制剂疗法，"治疗期间的临床缓解"这一概念受到关注，但该领域的定义仍不统一，大多基于专家意见。

分类与表型

哮喘具有异质性，临床医生和研究人员长期以来一直试图将患者归入具有相同病因、临床进程或治疗反应的群体。最早的分类方案以过敏为核心，将哮喘分为有明显变应原致敏和无明显致敏两类。之后的分类体系加入了临床特征、气道炎症模式以及统计聚类分析。实际上，这些类别相互重叠：嗜酸性粒细胞炎症既出现在过敏患者中，也出现在非过敏患者中，许多人同时具有多个类别的特征。

过敏性与非过敏性哮喘

过敏性（特应性）哮喘与对吸入性变应原的致敏有关，这些变应原包括屋尘螨、花粉和霉菌等。致敏通常通过血液中针对特定变应原的变应原特异性IgE抗体或皮肤试验来证实，这种类型通常始于儿童期。非过敏性（内源性）哮喘则没有这种致敏，发病多见于成年期。针对成人的聚类研究通常将其描述为：早发型过敏性疾病（可轻可重）与晚发型非过敏性疾病并存。晚发组通常以嗜酸性粒细胞为主，但有时以中性粒细胞为主。

炎症亚型

痰细胞计数是对气道炎症进行分类最常用的方法。痰细胞学检查将患者分为四组：嗜酸性粒细胞型、中性粒细胞型、混合粒细胞型和少粒细胞型。嗜酸性粒细胞型哮喘属于Th2高表达型，由2型辅助性T细胞和2型细胞因子驱动，对糖皮质激素和生物制剂治疗反应最好，占重症病例的大多数。嗜酸性粒细胞型疾病还可进一步分为两种：由特异性变应性反应引起的特应性亚型，以及固有免疫机制起更大作用的非特应性亚型。

中性粒细胞型哮喘较为少见，患病率通常估计为哮喘患者的5%–10%。它属于Th2低表达型，对吸入性糖皮质激素的反应较差。提出的生物标志物包括痰液和血液中的中性粒细胞；其发病通路涉及TSLP和Th17信号、细菌定植以及气道炎症。肥胖、胃食管反流和吸烟都与之有关。它是否构成独立的内型仍有争议：2025年的一篇综述认为，Th2低表达的定义可能不够精确，因为许多被如此归类的患者，其痰细胞中嗜酸性粒细胞占比约低于2%。混合粒细胞型哮喘同时具有较高的嗜酸性粒细胞和中性粒细胞计数，而少粒细胞型哮喘两者都很少。

按诱因和情境定义的类型

• 职业性哮喘由工作中接触致敏物质引起，如面粉、实验动物蛋白和异氰酸酯。脱离工作环境后症状可能会改善。它是诱因定义类型中最为公认的一种，与既往暴露史相关，而非由单一基因所致。参见职业性哮喘。
• 运动诱发性支气管收缩指运动期间或运动后气道变窄，寒冷或干燥的空气常会使其加重。它可以发生在病情本来较轻的人群中，也见于精英运动员。
• **阿司匹林加重性呼吸道疾病（AERD）**结合了哮喘、伴鼻息肉的慢性鼻窦炎，以及对阿司匹林和其他抑制COX-1的药物产生的呼吸道反应。该综合征于1922年首次被描述，其三联征于1968年得到正式确立。这些反应并非IgE介导，而是与半胱氨酰白三烯的过量产生和肥大细胞活化有关。发病通常在成年期，估计约7%的轻中度哮喘患者和约14%的重度哮喘患者受其影响。患者的病情往往更为严重。
• **雷暴哮喘**指在花粉季节的雷暴期间突然爆发的严重哮喘流行。主流假说认为，草花粉（尤其是黑麦草花粉）遇潮破裂，释放出能够到达下呼吸道的微小颗粒。风险最高的人群是：对草花粉致敏、患有过敏性鼻炎、在事件发生时于户外活动的人，以及哮喘控制不佳的人。确切机制仍不清楚，此类流行仍较为罕见。

重症哮喘、哮喘-COPD重叠及分类框架

重症哮喘指需要大剂量吸入治疗或长期全身性糖皮质激素才能控制，或即使使用这些治疗仍无法控制的哮喘。多项研究已识别出三到五个重症哮喘聚类，但不同研究划分的群组有所差异。2012年，Wenzel提出了六类，将生物学特征与临床表现联系起来：早发型过敏性Th2型、晚发型嗜酸性粒细胞型、运动诱发型、肥胖相关型、中性粒细胞型和少粒细胞型哮喘。哮喘-COPD重叠指同时具有两种疾病特征的患者，例如持续性气流受限，常见于有吸烟史的老年人。

表型与内型之间的区别是这些框架的核心。表型是可识别的人口学、临床或生理特征聚类。内型则是由潜在机制或治疗反应所定义的亚型。2011年的一份共识报告建议以内型作为精准治疗的基础。对痰液进行多组学分析以及机器学习聚类，目前旨在细化内型，但同一临床表型可能包含多种内型，而同一内型也可能出现在多种表型中。

病理生理学与机制

2型炎症

大多数哮喘都围绕2型免疫反应展开。辅助性T细胞2型（Th2）和2组固有淋巴样细胞（ILC2s）是IL-4、IL-5和IL-13的主要来源，这三种细胞因子常被视为该疾病的标志性细胞因子。它们各自的作用有所不同，但彼此重叠：IL-4和IL-13促使B细胞转向产生IgE，IL-13诱导杯状细胞增生并增加黏液分泌，IL-5在骨髓中促进嗜酸性粒细胞成熟，而IL-4和IL-13则协助将嗜酸性粒细胞募集至气道。IgE与肥大细胞结合，当遇到变应原时，肥大细胞释放组胺及其他介质，从而将致敏与急性症状联系起来。嗜酸性粒细胞则通过自身的颗粒蛋白和介质加剧组织损伤。由于这些通路会留下可测量的痕迹，呼出一氧化氮分数、血清IgE、骨膜蛋白以及血液或痰液中的嗜酸性粒细胞计数可作为2型标志物，但没有任何一项能完整反映整个过程。2型疾病并非普遍存在：Th17细胞分泌的IL-17和IL-22与中性粒细胞型、非2型哮喘有关。

急性支气管收缩

发作时气道的快速狭窄主要由气道平滑肌收缩驱动，而肥大细胞介质（如组胺和前列腺素D2）可诱发这种收缩。在离体人支气管实验中，长时间暴露于TSLP、IL-33和IL-25会增强IgE触发的收缩和介质释放，提示上皮信号可使肥大细胞反应性增强。杯状细胞和黏膜下腺体分泌过量黏液，血浆渗漏至气道壁则引起黏膜水肿，两者都会进一步缩小气道管腔。神经和激素调节又增添了一层影响。由迷走神经感觉输入驱动的胆碱能反射会促进收缩和分泌，而β2肾上腺素能刺激则使平滑肌舒张，因此肾上腺素能反应性降低会加重气道狭窄。这些急性变化大多可逆，这一点区别于下文所述的结构性改变。

上皮警报素

气道上皮是抵御吸入性变应原、病毒、污染物和微生物的第一道屏障。当其紧密连接被破坏或细胞发生坏死性凋亡时，会释放警报素，包括胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）、IL-33和IL-25。变应原来源的蛋白酶可激活上皮细胞上的PAR-2受体，并作用于IL-33，生成一种生物活性强得多的短型异构体。TSLP激活树突状细胞，使初始T辅助细胞向Th2表型分化；IL-33则强化这一TSLP-树突状细胞轴，同时还激活ILC2s。IL-33储存于上皮细胞的细胞核内，当这些细胞受损时作为损伤信号发挥作用。IL-25的作用更偏向2型反应，可促进嗜酸性粒细胞活化与存活，并增强Th2活化。由于这些警报素位于众多效应通路的上游，它们已成为治疗靶点，相关内容见治疗部分。

气道重塑

重塑是哮喘的结构性组成部分，涉及上皮和其下方的组织。反复损伤和上皮细胞凋亡，加上成纤维细胞活化及细胞外基质改变，会导致上皮下纤维化以及网状基底膜增厚。气道平滑肌发生肥大和增生，杯状细胞通过化生而增多，感觉神经末梢和血管数量也随之增加。IL-13是这些变化的主要驱动因素，IL-4和IL-13也促成气道高反应性。由于结构改变是持续存在的，即使急性炎症已经消退，它们仍会限制气流，且通常被认为只能部分逆转。重塑在重度哮喘中往往更为明显，并与糖皮质激素反应性降低有关。在一项实验性慢性变应原模型中，糖皮质激素并未能完全减少气道平滑肌质量或高反应性，这说明结构性改变可能比引发它的炎症持续更久。

病因与危险因素

遗传易感性

哮喘具有家族聚集性，长期以来研究者利用双生子设计来估算其风险中有多少比例可遗传。已发表的估算值从35%到95%不等，其中双生子研究的结果通常处于较低端。儿童哮喘的估算值更高：一项针对儿童哮喘的双生子分析得出，任何类型儿童哮喘的遗传率为0.82，95%置信区间为0.79至0.85。

遗传学的全基因组关联研究（GWAS）大大扩充了相关易感位点的清单，迄今已确定140多个易感基因座。该领域的第一项GWAS由Moffatt及其同事于2007年发表，将17号染色体q12–21区域与儿童哮喘联系起来，该位点上与哮喘相关的单核苷酸多态性（SNP）与ORMDL3的mRNA表达水平有关。然而，大多数此类基因座的单独效应较为有限。常见变异只能解释一部分遗传因素：它们在儿童期起病哮喘中约占遗传率的25.6%，而在成人期起病哮喘中仅占10.6%。目前仍未解开“缺失遗传率”之谜。已涉及的基因指向免疫信号通路，包括将气道上皮损伤信号传递至适应性免疫系统的通路。

基因与环境的相互作用

遗传易感性往往只在特定暴露条件下才会表现出来，这一过程被研究为基因—环境交互作用。最著名的例子是“农场效应”：许多在类农场环境中长大的儿童日后得以免于哮喘。这被认为反映了早期发育阶段微生物暴露对免疫基因的作用。内毒素是细菌细胞壁的一种成分，是此类暴露之一，而能够与内毒素结合的宿主分子（如CD14和TLR4）则是可能的中介因子。在一项农场研究中，童年时期在农场长大对携带某种TLR2变异的人群具有儿童期起病哮喘的保护作用。有一种提出的“内毒素开关”模型认为，CD14的C等位基因在低内毒素暴露下会增加风险，而T等位基因在高暴露下增加风险，这或许可以解释不同研究之间的一些相互矛盾的结论。

其他交互作用同样依赖具体情境。在怀特岛出生队列中，孕期母亲吸烟与早发性持续性喘息有关，且这一效应在携带一种常见IL-13单倍型的儿童中更为明显。一项台湾病例对照研究还发现，在氮氧化物和二氧化硫水平较高的地区，GSTP1基因型与显著更高的哮喘发病比值相关。这些结果的重复验证情况参差不齐：统计效能、研究人群、研究设计以及对暴露和表型的界定存在差异，使得跨研究确认交互作用十分困难。

早期生活暴露

卫生假说由Strachan于1989年提出，认为成长过程中接触的微生物减少，可能使免疫系统易于产生以Th2为主的过敏反应。此后，这一观点有所拓展：较新的理论框架提出，婴幼儿早期接触多样的微生物群落可降低过敏性疾病和哮喘的风险。婴儿期使用抗生素是研究最多的因素之一。汇总分析发现，婴儿期接受抗生素疗程与日后患哮喘的较高概率相关，但不同研究的结果差异相当大。提出的机制包括肠道菌群紊乱，这可能削弱口服耐受的建立以及调节性T细胞的应答，由此将抗生素问题与关于微生物组的争论联系起来。越来越多的观察性和实验性数据表明，早期肠道菌群失调与日后哮喘有关。相关证据仍存在争议，而且卫生假说可能并非解释过敏性疾病快速增长的唯一原因。

环境与宿主因素

还有若干其他暴露因素作用于气道，而气道可能已因遗传或早期生活因素而处于敏感状态。室外和室内空气污染（包括燃烧产生的排放物）、烟草烟雾、职业性致敏原，以及潮湿且有霉菌的居住环境，都是公认的促发因素。在全球疾病负担分析中，较高的体重指数也被列为危险因素。这些因素的相对权重因人群和生命历程阶段而异，相关内容将在流行病学和公共卫生相关章节中做更详细的讨论。

流行病学与全球负担

目前最全面的近期估计来自全球疾病负担（GBD）2021研究。2021年，全球估计有2.6亿（95%不确定区间：2.27–2.98亿）哮喘患者，以及1.29亿（1.24–1.34亿）特应性皮炎患者。哮喘病例的绝对数量变化并不直观：从1990年的2.87亿（2.50–3.31亿）下降到2005年的2.38亿（2.09–2.72亿），但到2021年又回升至2.6亿。人口增长和老龄化是病例数上升的主要原因，而发病率则呈现另一种趋势。哮喘的年龄标准化患病率下降了40.0%（从每10万人5568.3例降至每10万人3340.1例），年龄标准化发病率则从1990年的每10万人736例降至2021年的每10万人516例。在COVID-19大流行期间，患病率的下降趋势似乎有所放缓，甚至一度停滞。

死亡和伤残主要集中在资源最匮乏的地区。2021年，哮喘所致的伤残调整生命年（DALY）为2142万（95%不确定区间：1696万至2689万），年龄标准化DALY率为每10万人264.62，哮喘死亡人数为436,192.95。GBD分析发现，哮喘死亡率和DALY率集中在社会人口指数较低的地区。在患病率方面，社会人口指数（SDI）呈现相反的规律：哮喘发病率随社会人口指数升高而下降，而哮喘患病率则随之上升。年龄分布也呈现类似的分化：5岁以下人群的哮喘发病率最高，70岁及以上人群的患病率、死亡率和DALY率最高。

性别和年龄模式在生命历程中会发生变化。在儿童期，男孩居多：在大多数研究中，哮喘或喘息患者约三分之二为男性，三分之一为女性。儿科分析显示，发病高峰出现在5至9岁儿童中，学龄前儿童组自1990年以来下降了34.17%，是所有儿科年龄组中降幅最大的一组。进入青春期后，比例发生逆转：此前的报告显示，儿童期哮喘的发病率和患病率在男性中较高，而在青春期和成年期则在女性中较高。这一转换的时间仍有争议，因为关于青春期本身是否是其驱动因素，研究结论并不一致。在成年期，哮喘主要影响女性；而一项基于GBD的总结指出，哮喘负担的下降主要发生在男性中，而非女性。

预测显示，病例数将继续增加，而年龄标准化率则趋于平稳。GBD预测，2050年哮喘病例数将达到2.75亿（2.24–3.30亿），人口增长是这一增长的主要驱动力。然而，预计2021年至2050年间的发病率将保持相对稳定（哮喘为–23.2%（–44.4至5.3），特应性皮炎为–1.4%（–9.1至7.0））。由于区间较宽，未来的发病率仍可能大幅下降，也可能大致维持在目前的水平。

不同地区之间的差异十分显著，且取决于负担的衡量方式。一些富裕国家的患病率已趋于平稳，而许多中低收入国家的发病率仍呈明显上升趋势。历史上，发达国家儿童哮喘患病率高于发展中国家，但死亡率在贫困地区最高，因此同一种疾病的表现取决于衡量的是诊断还是死亡。这些比较很难直接进行。GBD的估计基于模型，使用CODEm和DisMod-MR方法，结合哮喘的389个数据来源，估算按年龄、性别和地区划分的疾病指标。调查数据与临床估计可能存在明显差异：一项综述报告，经医生诊断的哮喘患病率为4.3%，且在70个国家之间的差异可达21倍。因此，问卷措辞、诊断标准和数据可得性的差异，都会影响这些数字在国家之间及不同时期的可比程度。

诊断与评估

临床病史与鉴别诊断

没有任何单一检查可以确诊哮喘。诊断首先依赖病史：发作性喘鸣、胸闷、咳嗽和呼吸困难时轻时重，夜间或接触特定诱因后加重，且常与过敏性疾病或家族特应性病史并存。发作间歇期的体格检查往往正常，因此病史在诊断中占据很大比重。临床医生必须将哮喘与慢性阻塞性肺疾病（COPD）区分开来。后者多见于有吸烟或其他吸入性暴露史的老年人，且对治疗的持久反应很小。其他可能类似发作性呼吸困难的情况包括：声带功能障碍，其表现为吸气期噪声和喉部水平的阻塞，而非下呼吸道的喘鸣；心力衰竭，提示线索包括端坐呼吸、湿啰音和水肿；异物吸入，通常起病突然，且可能为单侧。

肺活量检查与可逆性

肺活量检查通常是首项客观检查。一秒用力呼气容积（FEV1）与用力肺活量（FVC）的比值降低提示存在气流受限，但各指南的临界值有所不同：GOLD 对 COPD 采用固定值 0.7，而全球哮喘防治倡议（GINA）对成人采用略宽松的阈值，对儿童则采用更高的阈值。对成人而言，在使用短效支气管扩张剂后，FEV1 或 FVC 增加至少 12% 且增加量至少 0.2 L，通常被视为具有显著可逆性；对五至十八岁儿童，则仅以 12% 作为阈值。检查前需让患者停用短效支气管扩张剂数小时，反应判定通常在吸入约 400 µg 沙丁胺醇后进行。完全可逆是哮喘的典型特征，而 COPD 通常只有部分可逆。

可逆性并非完美的鉴别指标。COPD 中也可能出现较大的反应，而许多长期患有哮喘的人在使用支气管扩张剂后变化很小。一些近期分析认为，"12%/200 mL"的判定标准敏感性和可重复性有限，因此有人提出了替代标准。因此，连续呼气峰流速监测会与肺活量检查一同使用：若在家中记录约两周，昼夜变异超过 20%，则支持哮喘诊断。在幼儿中，研究发现肺功能指标检测支气管扩张剂反应的敏感性高于检测气流受限本身，而且所观察到的反应幅度往往小于成人的阈值。

支气管激发试验

当肺活量检查正常、但临床怀疑依然存在时，支气管激发试验可用于测定气道高反应性，这是哮喘的核心特征之一。乙酰甲胆碱激发试验应用最为广泛：患者逐步吸入剂量递增的胆碱能激动剂，当 FEV1 下降 20% 或以上时试验为阳性，该阈值以激发浓度 PC20 表示。乙酰甲胆碱敏感性很高，因此阴性结果常用于排除哮喘，但其特异性较低。组胺也可以类似方式使用，但在美国和加拿大尚未获得监管批准，那里获批使用的是乙酰甲胆碱。运动和吸入甘露醇等间接激发方式则通过肥大细胞释放的内源性介质起作用，其特异性往往更高，因此阳性结果更具说服力。比较乙酰甲胆碱与甘露醇的研究报告了不同的诊断特性，单一检查无法解决所有病例。

2 型生物标志物

血液和气道中的 2 型炎症标志物越来越多地用于辅助诊断和预测治疗反应，但没有任何一项指标具有决定性意义。呼出一氧化氮分数（FeNO）无创且操作简便，在成人中，水平高于约 25 ppb 通常被视为提示嗜酸性粒细胞性气道炎症，并提示可能对糖皮质激素有反应。然而，健康人的数值与用于界定 FeNO 升高的数值有相当大的重叠，且不同指南采用的临界值不同，例如多项国际建议采用 50 ppb。外周血嗜酸性粒细胞计数同样具有参考价值，尤其可用于预测加重风险，但它易受全身性因素影响。FeNO 主要反映 IL-4 和 IL-13 的活性，而血嗜酸性粒细胞主要反映 IL-5 的活性，因此两者的结果可能不一致。在某些情况下，有人提出联合使用阈值，以便在无需进一步检查的情况下纳入或排除哮喘诊断；不过，一项来自中国的回顾性研究得出结论，单独使用任何一种标志物都不足以做出准确诊断。目前不推荐将血清 IgE 作为嗜酸性粒细胞性哮喘的单独标志物。诱导痰细胞学检查可直接证明气道嗜酸性粒细胞增多，但操作费力，且在专科中心以外的地方往往无法开展。

学龄前喘息

学龄前儿童的诊断尤为困难。许多幼儿在病毒感染期间会出现喘息，而该年龄段的喘息具有异质性：许多孩子在童年后期不会患哮喘，另一些则会。在这个年龄段，肺功能检查很难可靠地完成，成人使用的支气管扩张剂和激发试验标准也不能直接套用。因此，临床医生会综合症状模式、特应性特征、家族史和治疗反应进行判断，而是否为患儿贴上哮喘标签，仍然是一个存在实际争议的决定。

治疗与疾病管理

控制性治疗与抗炎缓解剂

吸入性糖皮质激素（ICS）是长期控制的基础。全球哮喘防治倡议（GINA）建议，几乎所有哮喘患者都应接受含 ICS 的治疗方案：可以每天规律使用，或者对于轻度哮喘的成人和青少年，改用只在需要时使用的复合吸入剂。2025 年版 GINA 策略将药物分为控制药、缓解药和附加治疗药物三类。其首选方案"轨道 1"使用小剂量 ICS 联合福莫特罗（一种起效快、作用持久的 β₂受体激动剂），既作为每日控制药，也作为按需缓解药。这被称为抗炎缓解疗法。在成人和青少年中，与单用短效 β₂受体激动剂（SABA）缓解药相比，按需使用 ICS-福莫特罗可使严重加重风险降低约 60%–65%。

"轨道 2"将 SABA 缓解药与每日单独使用的 ICS 搭配，在无法采用轨道 1 的情况下仍是一种替代方案。该方案高度依赖患者每日坚持使用 ICS 的依从性。GINA 认为，在任何治疗阶梯上，仅使用 SABA 都已不再可以接受。对于中度或重度哮喘，首选方案是维持与缓解联合疗法（MART），即每天和按需都使用同一款 ICS-福莫特罗吸入剂。获取渠道仍是严重的制约因素：大多数低收入和中等收入国家缺乏复合吸入剂，因此 GINA 保留了"两条轨道"的划分。布地奈德-福莫特罗已被列入世界卫生组织基本药物目录，可作为一种潜在的低成本选择。

分级升阶与降阶

治疗以阶梯形式组织。第 1 和第 2 级使用按需小剂量 ICS-福莫特罗；第 3 级引入每日小剂量 MART；第 4 级使用中等剂量 MART。当患者在正确使用吸入装置且依从性良好的情况下仍控制不佳时，才考虑升级，通常先在同一轨道内调整，然后再更换药物。到第 5 级时，患者会被转诊至专科服务机构，进行表型分析并接受附加治疗，例如长效毒蕈碱受体拮抗剂（LAMA）、白三烯受体拮抗剂（LTRA）、小剂量阿奇霉素或生物制剂。症状控制良好的患者仍可能发生严重加重或因哮喘死亡，因此对控制水平的判断既要看症状，也要看风险。当病情持续稳定控制后，应逐步降低治疗级别，每次调整后都需复查，直至降到能维持疾病控制的最低水平。

重度 2 型哮喘的生物制剂治疗

生物制剂仅用于伴有 2 型炎症的重度哮喘。这种炎症由 IL-4、IL-5、IL-13 等细胞因子以及 IgE 驱动。针对这一目的，目前已有六种生物制剂获批，涵盖四种靶向策略：

• 抗 IgE 类（奥马珠单抗）：适用于血清 IgE 处于规定范围内、且对常年性空气过敏原致敏的患者。
• 抗 IL-5 及抗 IL-5 受体类（美泊利单抗、瑞利珠单抗、贝那利珠单抗）：根据血液嗜酸性粒细胞计数进行选择，通常要求筛查时至少为 0.15 × 10⁹ 个细胞/L，或过去一年内至少为 0.3 × 10⁹/L。贝那利珠单抗先每月给药三次，之后每八周一次；美泊利单抗则每四周一次。
• 抗 IL-4 受体α类（度普利尤单抗）：可同时阻断 IL-4 和 IL-13 的信号传导。当血液嗜酸性粒细胞或呼出一氧化氮分数（FeNO）升高时考虑使用，但它可能引起一过性嗜酸性粒细胞增多。
• 抗 TSLP 类（特佐利尤单抗）：作用于上游的上皮"警报素"，获批时无需生物标志物条件。无论是 2 型高表达还是 2 型低表达的疾病都有效，但在生物标志物水平最低的患者中，其获益会减弱。

选择还取决于合并症和个体情况。鼻息肉、特应性皮炎和食物过敏会使某些药物更具优势；而血液嗜酸性粒细胞计数曾经很高，则提示可能存在高嗜酸性粒细胞综合征或嗜酸性肉芽肿性多血管炎，此时抗 IL-5 治疗优于度普利尤单抗。妊娠计划往往具有决定性作用，因为在近期有妊娠可能时，奥马珠单抗通常被认为是最安全的选择。有报道称，在疗效不佳后换用另一种生物制剂，部分患者可以取得成功。通常只有在处理好可干预因素（包括依从性、吸入装置使用技巧、诱发因素和合并症）之后，才会加用生物制剂。

非药物管理与依从性

非药物护理与药物治疗同样重要。临床医生在每次就诊时都会检查吸入装置的使用方法和患者的依从性。装置的选择也很关键：与分开使用的吸入装置相比，同时兼具控制与缓解功能的单一吸入剂可减少操作错误，并降低无意中漏用的风险。患者需要学会仅在需要时使用缓解药，而不是规律使用，这样当缓解药的使用需求增加时，就能及时识别出病情恶化的信号。

书面哮喘行动计划会说明如何通过症状或呼气峰流速识别早期病情恶化，以及在不同阶段应采取的措施，包括何时加强治疗、何时紧急求医。自我监测、减少诱发因素和戒烟是常规护理的组成部分。系统综述发现，许多患者对自身疾病及吸入装置的使用方法了解不足；而书面计划、医患合作、社会支持以及可靠的药物获取渠道，都有助于改善患者的自我管理。

依从性是最核心的实际问题。它往往会随时间推移而下降，而预防性吸入剂依从性差，与频繁加重、沙丁胺醇大量使用以及某些情况下被迫不必要地加大剂量有关。改善依从性的策略包括：就障碍因素进行动机性访谈、纠正操作错误，以及简化用药方案。

急性加重与重度发作

诱因与起病

急性加重是指症状和肺功能恶化的时期。最常见的诱因是病毒感染和环境中的过敏原，职业环境中接触致敏原或刺激物也可能引发发作。在一项2016年针对入住儿科急诊的儿童的综述中，两组患者急性加重的主要诱因都是感染；在学龄儿童中，过敏是第二重要的诱因。同一研究发现，学龄前儿童的急性加重在秋季和冬季达到高峰，学龄儿童则在春季和初秋最为常见。冷空气、运动、空气污染和雷暴也是公认的诱因，但不同个体对每种诱因的反应各不相同。发作通常在数小时内逐渐形成，因此即使是重症，也有一段时间可供早期识别和治疗。

急诊处理与收治

临床上会根据症状、体格检查、肺功能和血氧饱和度，将急性加重分为轻度、中度、重度和危及生命四级。即刻目标是纠正低氧血症并迅速逆转气道狭窄。吸氧和反复给予短效β2受体激动剂效果最好，通常早期会联合使用抗胆碱能药异丙托溴铵。全身性糖皮质激素（口服或静脉给药）应尽早使用，因为它能降低复发风险。对于重度发作，可考虑静脉输注硫酸镁。吸氧通常将血氧饱和度维持在92%以上即可，轻度或中度发作一般无需吸氧。若患者经初始治疗后症状仍恶化，或具有重度或危及生命的特征，应转入急症护理机构；重症应按医疗急症处理。

危及生命的哮喘与哮喘持续状态

哮喘持续状态是一种危及生命的情况，其特征是哮喘引起的进行性呼吸衰竭，且对常规治疗措施无反应。任何对初始雾化支气管扩张剂无反应的患者，都应被视为可能已进入这一状态。警示征象包括极度疲惫、嗜睡和意识模糊，这些可能提示患者已经力竭。仅有高碳酸血症并不是进行机械通气的指征，而昏迷、心跳或呼吸骤停以及难治性低氧血症则是绝对指征。插管本身就是一个危险时刻：危及生命的并发症中有一半发生在插管时或其前后，开始正压通气时低血压也很常见。

无创通气可以减轻呼吸做功，并有助于纠正低氧血症和高碳酸血症，但若患者经保守治疗后仍无改善，就不应延误插管。有创通气则有其特殊风险。气体滞留会导致动态性肺过度充气，进而可能引起低血压、气压伤和气胸。因此，目前的做法倾向于采用保护性策略：使用小潮气量、延长呼气时间、允许性高碳酸血症，同时配合镇静和持续的支气管扩张剂治疗。哮喘持续状态的报告死亡率约为1%至10%，当病情被低估或治疗不充分时，风险更高。

发作后的随访

出院计划是诊疗中的重要环节。患者通常会带着缓解药吸入剂和控制药吸入剂、短期口服糖皮质激素疗程、健康教育回家，并在几天内安排复诊。复诊应涵盖吸入技术、用药依从性、书面行动计划，以及过敏原暴露和吸烟等可改变的风险因素。

一个关键的可干预风险是过度使用短效β2受体激动剂类缓解药。在一项瑞典全国队列研究中，三分之一的哮喘患者每年领取三瓶或以上的短效β2受体激动剂吸入剂；领取数量越多，死亡率越高，与领取两瓶或以下者相比，领取十一瓶或以上者的风险比为2.35。英国一项全国性审查发现，短效β2受体激动剂的高处方量是超过40%哮喘死亡病例的关键因素。这些都是观察性关联，过度使用也可能部分反映了基础控制不佳，但它们支持在每次发作后检查缓解药的使用情况，并确保已配备控制药物治疗。研究还发现，临床医生对合理用量的定义差异很大，这也是指南强调随访复诊的原因之一。

认识与治疗的历史

"哮喘"一词源自希腊语。英文术语来自希腊语"asthmaino"，意为"喘息或气促"。通常认为希波克拉底是最早在医学上使用该词的人，但学界仍在争论他所指的究竟是一种独立的疾病，还是某种疾病的症状。他还将这种病症与渔夫、裁缝和金属工人等某些职业联系起来。此后的希腊作家在此基础上继续发展。公元1世纪写作的卡帕多西亚的阿雷特奥斯（Aretaeus of Cappadocia）首次给出了完整的临床描述。几代人之后的盖伦被认为是第一个将哮喘描述为气道阻塞的人，他还通过解剖动物来研究呼吸系统疾病。在中世纪阿拉伯医学传统中，这种病症被称为al-Rabw，阿维森纳则将发作解释为痰液聚集在气管中，导致呼吸通道变窄。

从文艺复兴直到19世纪，哮喘常被视为神经或肌肉方面的疾病，许多医生认为其发作主要是支气管肌痉挛。20世纪的认识变化缓慢。1946年，柯里（Curry）通过让受试者吸入递增剂量的组胺，首次将支气管或气道高反应性量化为哮喘的主要病理生理特征，此后这一检测成为最可靠的诊断工具之一。同一时期，吸入型肾上腺素类药物，随后是选择性更高的支气管扩张剂，成为缓解发作的主要手段；而20世纪70年代引入的吸入性糖皮质激素则开始用于抑制潜在的炎症。这些进展共同推动该领域从将哮喘视为痉挛，转向将其视为一种慢性炎症性疾病，这一转变此后一直影响着治疗方式。

全球哮喘防治创议（GINA）是这一转变后期的产物。它由世界卫生组织和美国国家心肺血液研究所于1993年共同设立，旨在制定全球哮喘管理与预防策略。其1995年发布的首份报告《全球哮喘管理与预防策略》已被翻译成多种语言，得到广泛采用，并为世界各地的多项哮喘指南奠定了基础。其思路从专家意见逐步转向循证：20世纪90年代末，哮喘严重程度的管理从以意见为基础转向以证据为基础。报告由来自基层、二级和三级医疗机构的国际专家撰写，并根据证据审查每年更新。GINA本身将其成果描述为一项策略，而非具有约束力的指南，各国机构可根据当地情况加以调整。正是这种灵活性，帮助差异很大的医疗体系在哮喘诊断和阶梯式治疗方面实现了一定程度的标准化。

摆脱氯氟烃（CFC）推进剂的过程，说明了环境政策是如何影响呼吸医学的。1995年以前上市的所有定量吸入器都以氯氟烃作为推进剂。由于这些化合物会破坏平流层臭氧层，根据《蒙特利尔议定书》的规定，其生产自1996年起被禁止，但特定用途可获豁免。替代过程成本高昂且进展缓慢。据估计，将吸入器改用氢氟烷烃推进剂的研发成本远超20亿美元，整个转换历时20多年才得以完成。在美国，直到2005年4月的一项规定出台，美国食品药品监督管理局（FDA）才取消了含氯氟烃的沙丁胺醇吸入剂的必需用途地位。此后，患者自付费用上涨：一项分析发现，2004至2006年间，30天用量沙丁胺醇的平均自付费用约为14美元；2007至2010年间则在18至25美元之间。由于新型推进剂是强效温室气体，这一转换也与气候变化问题有关。有分析预计，全球吸入器的转换可能至少还需十年，并可能使6.5亿哮喘或慢性阻塞性肺疾病患者的费用显著增加。

社会、经济与公共卫生维度

哮喘带来的成本远远超出诊所的范围。美国一项基于2008至2013年数据的全国性分析估计，哮喘造成的因误工和缺课而产生的损失为30亿美元，因哮喘相关死亡造成的损失为290亿美元，医疗费用为503亿美元。作者自己指出，这些总额偏于保守：其模型没有纳入未接受治疗的哮喘患者，也未计入交通费用、等候就诊的时间，以及患者在有症状的情况下工作或学习时的生产力下降。缺勤与病情严重程度密切相关。另一项基于2010至2017年医疗支出调查（Medical Expenditure Panel Survey）记录的分析显示，轻度、中度和重度哮喘患者每年平均分别缺勤0.76、2.31和7.19天，对应的间接成本约为每人每年106美元、321美元和1000美元。负担也波及家庭。与哮喘控制较好的儿童的照护者相比，哮喘控制不佳的儿童的照护者请假天数更多，经济压力也更大。

这些成本的高低与医疗筹资方式有关。在美国各州层面，哮喘的人均医疗费用介于1860美元（密西西比州）与2514美元（密歇根州）之间。未参保人群在哮喘相关医疗上的记录支出也明显低于参保人群。这一差异更可能反映的是未被满足的医疗需求，例如未能开药和未能就诊，而非病情较轻。不过，仅凭现有数据无法区分这两种解释。

获得治疗和健康环境的机会分布并不均衡。低收入与更高的哮喘患病率、更多的急性发作、住院以及重症监护病房收治相关。住房条件是一条主要途径。住房质量差与儿童哮喘及更严重的病情相关，低收入社区的哮喘儿童不成比例地接触到老鼠和蟑螂等害虫过敏原。室外空气污染的暴露也呈现类似规律：生活在贫困中、受教育程度较低的人更可能呼吸到较高浓度的污染物。美国的种族差异十分显著：非西班牙裔黑人儿童被诊断患有哮喘的可能性是非西班牙裔白人儿童的两倍，因哮喘住院的可能性则是后者的五倍。对NHLBI严重哮喘研究项目（Severe Asthma Research Program）的一项分析发现，哮喘中持续存在的种族差异在很大程度上可以由社会经济和环境因素解释，例如获得医疗服务的机会和住房条件。就医障碍进一步加剧了这些不平等，包括医疗保险覆盖不足、诊所超负荷运转、具备文化与语言能力的医护人员短缺，以及健康素养低下。在全球范围内，世界卫生组织指出，超过80%的哮喘死亡发生在低收入或中低收入国家，而这些国家的哮喘往往较少被确诊，也得不到规范治疗。

公共卫生应对涉及多个方面。空气质量监管针对的是同时推动哮喘发病和急性发作的环境暴露因素。专家认为，减少空气污染、改善住房质量与扩大医疗服务可及性必须同步推进，公共部门和私营部门都需要参与其中。控烟则减少了另一类可预防的暴露，因为二手烟是儿童暴露风险中公认的诱发因素之一。学校和社区项目是重要的服务提供渠道，因为哮喘是导致学生缺课的主要原因之一。一项美国研究指出，在哮喘高发地区，流动哮喘诊所以及与学校合作的联合项目是颇有前景的干预选择。对患病率、住院情况和缺勤情况进行监测，使有关部门能够长期追踪这些差距。最后，吸入药物的可负担性也是关键杠杆：当缓解型和控制型吸入剂价格高昂时，用药依从性会下降，而可避免的急诊治疗又会推高整体负担。

哮喘还会影响患者及其照护者的心理健康和生活质量。在一项针对儿童照护者的研究中，焦虑、社交恐惧、抑郁、急性和慢性心理障碍，以及与心理健康相关的生活质量低下，在哮喘儿童的照护者中明显更为普遍。这些状况同样与哮喘控制不佳的较高风险相关，这表明家庭的心理状态本身就是一项临床变量。患者也呈现出类似的规律：哮喘患者的焦虑患病率是普通人群的两倍，并且在各个年龄段都与较差的生活质量相关。污名化加重了这一负担，它可能延误对抑郁和焦虑的识别，而这些问题未必一眼就能看出，污名本身也构成了识别这些状况的障碍。发作的不可预测性还会打乱家庭的日常生活，进而削弱哮喘的控制效果。心理干预已显示出一定益处：在多项试验中，基于正念的项目改善了哮喘相关的生活质量，并减轻了焦虑和抑郁症状。

研究前沿与未解问题

区域趋势的分化

调查数据并未显示出全球统一的走向。根据全球哮喘网络第一期研究（与早期 ISAAC 调查相比较），低收入国家的当前喘息患病率有所下降，而中低收入国家则有所上升。除个别中心变化较大外，儿童和青少年的喘息患病率在 ISAAC 第一至第三期以及 GAN 第一期之间总体保持相对稳定。如何解释部分中低收入地区的患病率上升，仍是一个悬而未决的问题。有人提出的驱动因素包括城市化、饮食变化以及接触污染物，还有人假设气候变化会改变花粉季节并延长过敏原暴露时间。这些因素各自的相对权重尚未确定。

测量方法本身也使解读变得复杂。一项涵盖 69 个国家的荟萃分析发现，记录在案的患病率越高，与空气越清洁、国家财富越多以及就医机会越多相关；该分析的作者认为，较贫穷国家的差距部分反映了诊断不足和报告不足。报告不全也可能解释了最贫穷国家表面上出现的下降趋势中的一部分。

内型与精准治疗

分类正在从临床标签转向分子内型，但目前常规使用的生物标志物仍不完善。血嗜酸性粒细胞计数和血清 IgE有助于临床医生选择生物制剂治疗，但对部分患者的治疗结局预测效果较差，并且在不同种族和民族人群之间存在差异。基于少数即时检测标志物进行的分层，会导致内型分组之间存在大量重叠，也未能解决 2 型靶向生物制剂疗效不完全的问题。有研究团队提出，以DNA 甲基化评分作为偏倚较小的替代方案。标志物的表现还因人群而异：YKL-40 和 IL-17 在西方队列中显示出中等程度的预测价值，但在亚洲队列的验证研究中表现明显更差。

人们普遍期望机器学习能够将多组学、影像和数字数据整合起来，从而形成更精确的内型定义。然而，基于微生物组的疗效预测指标尚未经过验证，评审者强调，由模型得出的特征标记需要在大型队列中加以检验。成本、特定人群的用药安全性以及依从性差，也限制了精准方法在常规临床护理中的推广程度。

缓解

哮喘能否进入缓解期仍有争议，部分原因在于目前尚无公认的定义。一项对 2010 至 2024 年间发表的儿科研究所做的范围综述发现，大多数缓解的定义依赖于无症状，而正常肺功能等客观指标却很少被纳入；该综述呼吁制定适用于儿童的统一标准。报告的缓解率差异很大：根据既往的纵向研究，儿童哮喘在成年早期的缓解率介于 16% 至 60% 之间，这种差异被归因于研究设计、随访时间和研究人群的不同。在一项美国儿科队列中，约四分之一的参与者到成年时处于临床缓解状态，但只有 15% 符合更严格的定义，即还需气道反应性正常。在一项小型过敏性哮喘队列中，处于临床缓解的人中，超过一半仍存在肺功能低下或支气管高反应性。复发也很常见：表面上似乎已摆脱哮喘的儿童中，多达一半可能在成年后症状再次出现，因此缓解不应等同于治愈。

早期预防

哮喘能否在早期生活中得到预防，目前尚无定论。病毒感染、过敏原负荷、抗生素使用和微生物环境等早期生活因素都被认为可能与之相关，但尚不清楚改变这些因素是能够真正预防哮喘，还是只是推迟症状出现。需要追踪儿童至童年和青春期的长期试验成本高昂、进展缓慢，而且预测哪些儿童会发展为持续性疾病本身就很困难。

幼儿诊断与标准化定义

学龄前儿童的哮喘诊断仍然特别困难，婴儿期的哮喘常常未被识别，因而也未得到治疗。不同研究采用的定义也各不相同。在南非德班对青少年进行的一项调查中，目前有症状或症状严重的人群中，不到一半获得过医生的诊断，这说明基于问卷的估计与临床估计可能存在明显差异。由于许多国家不报告患病率，或者没有准确的统计数据，哮喘的全球真实负担很难确定。因此，统一问卷、临床标准和监测方法，是跨人群比较结果的前提，也是判断观察到的趋势究竟反映的是疾病本身的真实变化，还是对疾病识别方式的变化的必要条件。

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