结直肠癌 · aiwiki.page

结直肠癌是发生在结肠或直肠的恶性肿瘤。结肠和直肠共同构成大肠，是消化系统的最后一段。这种癌症始于这两个器官内壁上皮细胞的失控性增殖。多数病例最初表现为良性的腺瘤性息肉，息肉中的细胞逐渐积累遗传和表观遗传改变，最终发展为具有侵袭性的癌症。

该疾病对公共卫生意义重大，因为它是最常见的癌症之一，也是导致癌症死亡的主要原因。在美国，结直肠癌在男性和女性中的发病率都排第三，是癌症死亡的第二大原因；在全球范围内，每年约导致55万人死亡。该病还具有异常高的可预防性：通过筛查可以发现并切除癌前息肉，并在肿瘤处于早期阶段时将其检出，而这一阶段的治疗效果最好。虽然老年人群的发病率正在下降，但50岁以下人群的发病率却在上升，这使该病成为当前流行病学和公共卫生研究的重点。

本词条将涵盖以下内容：该疾病的解剖学与分类；全球疾病负担及早发病例的增多；危险因素与遗传性综合征；分子发病机制与生物标志物；诊断与分期；筛查；包括外科手术、化学治疗、放射治疗和免疫治疗在内的多模式治疗；预后与生存期管理；预防；研究史；以及尚未解决的问题。

定义、解剖与分类

大肠由结肠和直肠组成，结直肠癌是对发生于这一消化道任何部位的恶性肿瘤的统称。肿瘤位于何处才算直肠癌而非结肠癌，是依据惯例划定的，不同指南的标准也不一样。分期和治疗类文献通常将分界线设在肛缘以上约15厘米处，高于此处的肿瘤按结肠癌处理。肿瘤位于15厘米以上时，按结肠癌进行分期和治疗。直肠内的距离划分标准也取决于测量方法。以硬性内镜测量时，国际抗癌联盟（UICC）将起始于肛缘、距离在6厘米以内的肿瘤归为低位直肠癌，6至12厘米之间的归为中位直肠癌，12至16厘米之间的归为高位直肠癌；而以磁共振成像（MRI）测量时，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）的标准是：起始于肛直肠交界处、4厘米以内为低位，4至8厘米为中位，8至12厘米为高位。即便是直肠的上界，在实际操作中也没有统一定义。一项针对外科医生的调查显示，约三分之一的人以腹膜反折为界，其他人则以直肠乙状结肠交界处或距肛缘的固定距离为界。

从组织学角度看，腺性肿瘤占主导地位。病例系列综述通常报告，腺癌约占结直肠肿瘤类型的98%。当超过50%的肿瘤细胞呈现“印戒”形态时，该肿瘤即被定义为SRCC；而印戒细胞占比低于50%的腺癌，仍被归为含印戒细胞成分的腺癌。因此，印戒细胞癌这一变体是一个组织学上的阈值标准，而非独立的组织类型。根据世界卫生组织（WHO）肿瘤分类，它是结直肠腺癌的一种罕见组织学亚型，定义为超过50%的肿瘤细胞胞质内含有明显黏液的变体。反过来，黏液腺癌则是根据肿瘤体积中细胞外黏液的含量来定义的，这两种亚型合计通常估计占病例的约10%至15%。常见的一种划分是：黏液腺癌（MAC）占10%，SRCC占1%。印戒型肿瘤的预后比其他亚型更差。在一项大型SEER数据分析中，在结直肠癌的三种组织学亚型中，SRCC的生存率最低。罕见的神经内分泌肿瘤起源于不同的细胞谱系，因此与腺癌分开归类。

病理学家还会根据肿瘤侵犯肠壁的深度来描述结直肠肿瘤，这一深度构成了TNM分期中T分类的核心。T1肿瘤局限于黏膜和黏膜下层，而T2肿瘤则延伸至固有肌层。超过固有肌层的肿瘤，则根据其向周围脂肪组织延伸的程度进一步细分：侵犯前腹膜反折的为T4a期，侵犯其他盆腔器官或结构（包括骨骼肌）的为T4b期。这里以深度作为依据是有意为之的：直肠癌的T分期由肿瘤浸润的深度决定，而肛管癌的T分期则由肿瘤大小决定。超出肌层的浸润也与预后相关，因为壁外浸润深度指肿瘤超出固有肌层的延伸程度，是一项预后因素。

命名习惯也带来了进一步的差异。在英国，“bowel cancer”是公众和卫生服务体系中的常用术语，而临床文献则更常分别提及结肠癌或直肠癌。本词条以“结直肠癌”作为总称，仅在解剖或治疗上的区分具有实际意义时才使用“结肠”和“直肠”，其余情况下将两个部位合并论述。

全球负担与流行病学

结直肠癌是全球最常被诊断的癌症之一，也是主要的癌症死因之一。根据GLOBOCAN 2022年的估计，在所有癌症中，结直肠癌的发病率排名第三，死亡率排名第二。2022年全球记录到约193万例新发病例和约90.4万例死亡，分别约占新发癌症诊断的9.6%和癌症死亡的9.3%。在这些病例中，约59%为结肠癌，约38%为直肠癌，肛管癌占其余的一小部分。

不同地区的负担差异很大。就绝对数量而言，东亚的病例数最多，仅中国在2022年就有约51.7万例新发病例和约24万例死亡。年龄标准化率消除了人口年龄结构差异的影响，呈现出另一幅图景。在GLOBOCAN 2020年的数据中，死亡率从东欧男性每10万人约20例，到南亚女性每10万人约2.5例不等。在全球所有地区，男性的发病率和死亡率都高于女性。发病率和死亡率在约40岁之后也会急剧上升。对GLOBOCAN数据的分析显示，较高的发病率与较高的人类发展指数（HDI）水平相关。预测表明，未来大多数新发病例将出现在人类发展指数高或极高的国家，到2040年，每年新发病例总数将升至约320万例，死亡人数约160万例。这些预测既反映了风险的变化，也反映了人口老龄化和人口增长的作用。

全球大多数数据来自国际癌症研究机构的GLOBOCAN数据库。该数据库综合了基于人群的癌症登记数据、模型推算的死因估计以及贝叶斯统计方法，得出185个国家36种癌症类型的估计值。由于这些估计的质量取决于各国的原始数据，登记覆盖不足的国家，其数据的不确定性更大。为便于国家之间比较，年龄标准化率采用1966年的Segi–Doll世界标准人口进行计算。在具体国家内部，美国的监测、流行病学和最终结果计划（SEER）提供了长期的登记数据，涵盖按年龄、性别和种族划分的发病情况，常用于趋势分析。

在若干高收入国家，50岁及以上成年人的发病率已经下降。在美国，该年龄组的发病率在2000年至2010年间下降了约30%，这一下降主要归因于筛查的普及。此后降幅放缓，从2000年代的每年约3–4%降至2011年至2019年间的每年约1%。分析认为，下降是多种因素共同作用的结果：一方面是筛查率提高，特别是2001年美国联邦医疗保险（Medicare）扩大覆盖范围后结肠镜检查的普及；另一方面是风险因素暴露的变化，例如吸烟率降低、非甾体抗炎药的使用增加。死亡率的下降也在持续，但速度更慢。与此同时，50岁以下成年人的发病率在同一时期却有所上升，这一趋势将在“早发型”小节中介绍。

早发性结直肠癌

早发性结直肠癌（EO-CRC）通常指在50岁之前确诊的结直肠癌。部分登记研究将早发定义为50岁前确诊、晚发定义为50岁及以上确诊；而一项基于全球疾病负担（GBD）研究中美国数据的流行病学分析则将截断年龄设为45岁，因此已发表的数据未必可直接比较。也有报告提及40岁以下成年人中的极早发病例，其中许多并无已知的遗传或家族易感因素。

在美国，年轻成年人的发病趋势呈上升态势，而老年人则呈相反走向。一项基于2000至2019年癌症登记数据的人群分析显示，50岁以下人群的年龄调整发病率从21世纪初的每10万人6.0例稳步上升，同期50岁及以上人群的发病率则有所下降（老年人的发病率已经下降）。纽约州的数据在更长的时间跨度内显示了同样的分化：50岁以下人群的发病率从1976至1980年间的每10万人5.9例上升至2021至2022年间的10.0例，而50岁及以上人群的发病率则从229.5下降至106.3（50岁及以上人群中全部结直肠癌的总体发病率，从1976至1980年的229.5降至2021至2022年的106.3）。2022年，美国新诊断的147,931例结直肠癌中，有20,422例（即13.8%）发生在50岁以下患者身上。有预测认为，到2030年，结直肠癌可能成为美国50岁以下人群癌症死亡的首要原因。

在全球范围内，GBD 2019的估算显示，病例数在1990至2019年间大幅增长，从95,737例增至226,782例（全球年龄标准化发病率从1990年的每10万人2.95例上升至2019年的4.04例）。病例数的增幅远大于年龄标准化发病率的增幅，这表明人口增长和人口老龄化是绝对病例数增加的主要原因。死亡人数也有所增加：2019年，全球早发性结直肠癌的发病例数、死亡例数和伤残调整寿命年（DALY）分别为225,736、86,545和4,259,922；尽管不同地区和国家之间存在较大差异，但1990至2019年间，全球发病率、死亡率和DALY率均有所上升。

最有力的分析信号来自出生队列模式。美国结直肠癌的发病率在20世纪60年代初以后出生的人群中有所上升；与更早的队列相比，1980至1984年出生和1990至1994年出生的人群发病率分别高出1.89倍和2.98倍。一项基于1990至2021年美国数据的年龄-时期-队列模型发现，1983年以后出生这一因素对早发性结直肠癌发病率产生了负面影响：2000年后发病率急剧上升，而2017至2021年间女性的发病率有所下降。这一模式提示，早年期的暴露可能起到了作用，不过年龄-时期-队列模型难以将队列效应与诊断方式的变化清晰地区分开来。在50岁以下人群中，20至44岁人群的发病率上升速度也明显快于45至54岁人群（20至44岁患者的发病率上升速度显著快于45至54岁患者）。

已提出的致病因素大致可分为几类。已确立的流行病学关联包括糖尿病、肥胖、饮食、久坐时间、饮酒和吸烟；而既往抗生素暴露、微生态改变或直接接触致癌物等潜在危险因素的相关数据仍在不断积累之中。GBD关于归因风险的分析发现，2019年的主要风险因素是牛奶摄入不足、钙摄入不足和饮酒；在研究期间，高体重指数和高空腹血浆葡萄糖在男性和女性中的排名均显著上升。也有研究认为，诊断延迟也是发病率上升的原因之一，即有症状的年轻患者被确诊的时间晚于其症状所提示的时间。这些解释各自的相对权重尚无定论，而且GBD的估算存在较宽的不确定区间，这限制了对各项因素具体贡献的精确判定。

风险因素与可改变的暴露因素

年龄是最强的不可改变的风险因素。大多数结直肠癌在50岁以后被确诊，且风险随年龄增长而逐十年稳步上升。家族史也很重要：一级亲属患有结直肠癌或进展期息肉会使风险升高，若有多位亲属受累或发病年龄较轻，影响会更大。性别同样影响风险。男性的总体发病率较高，且与饮酒和超重相关的风险在男性中似乎更为明显。遗传综合征将在另一节讨论，它们只占少数病例，因此大多数风险来自上述年龄、遗传因素和各种暴露的共同作用。

饮食模式是研究最充分的可改变因素之一。高红肉（牛肉、猪肉、羊肉和山羊肉）及加工肉类的饮食，始终与较高的风险相关。加工肉类指经熏制、腌制、盐渍或添加亚硝酸盐等方法处理的肉类。美国癌症研究所（AICR）的综述所汇总的荟萃分析估算，每日摄入红肉和加工肉类合计每增加100克，风险约上升12%，且风险随摄入量增加而升高。目前已提出多种机制：高温烹调的肉类会产生杂环胺、多环芳烃和N-亚硝基化合物，它们可损伤DNA；红肉中的血红素铁则与肠道内壁的上皮损伤和炎症信号传导有关。膳食纤维、全谷物、水果和蔬菜摄入不足与较高风险相关。结肠细菌会将膳食纤维发酵为短链脂肪酸，而这类物质被认为对结肠上皮具有保护作用。

饮酒是已确立的风险因素，且二者呈剂量依赖关系。同一AICR综述的估算显示，每日每摄入10克乙醇，风险约上升7%。已提出的机制包括乙醇转化为乙醛（一种具有反应活性的致癌代谢产物），以及DNA修复能力受损。酒精还可能增加其他致癌物向结肠黏膜内的渗透。各国机构对饮酒限量的建议有所不同，但大多数建议应尽量少饮，而不饮酒者则不应为预防癌症而开始饮酒。

肥胖、缺乏身体活动和吸烟始终与结直肠癌相关。体脂过多与循环胰岛素及胰岛素样生长因子信号水平升高有关，这可刺激结肠上皮细胞增殖，同时也与促炎状态相关。肥胖还与基因组不稳定及肠道微生物群落改变有关。规律的体育活动与较低风险相关，且其益处似乎部分独立于体重之外。吸烟会增加结肠癌和直肠癌的风险，在某些分析中，其关联在直肠癌中最为明显。在一些风险评估表中，久坐行为（有别于运动量不足）也被作为单独的暴露因素列出。

慢性炎症性疾病则通过更为直接的途径增加风险。长期患有溃疡性结肠炎或克罗恩病（统称为炎症性肠病）的患者，其结直肠癌风险显著升高，且风险随结肠受累的范围和病程而增加。多项荟萃分析显示，2型糖尿病与结直肠癌风险高出40%至60%相关。高胰岛素血症、高血糖、氧化应激和内脏脂肪堆积被认为是可能的联系纽带，糖尿病与肥胖在部分通路上也有重叠。糖尿病与结直肠癌在肠道菌群失调方面也表现出相似的特征。

在这一背景下，肠道微生物群是一个活跃的研究领域。结肠内细菌数量超过10^13个，这一菌群的组成受饮食、抗生素暴露和早年生活因素影响。包括具核梭杆菌在内的某些细菌，已在不同人群的结直肠肿瘤中被反复检出；菌群失调则与慢性炎症、基因毒性代谢产物的产生以及免疫失调有关。这些微生物变化究竟是导致癌症、还是反映肿瘤微环境，抑或两者兼而有之，目前尚无定论，且大多数证据仍来自观察性研究。因此，微生物群通常被视为饮食与疾病之间的中介因素，而非独立的致病原因。

遗传综合征与家族性风险

遗传综合征在结直肠癌中所占比例较小，但其个体风险往往最高，也决定了哪些人需要更密切的监测。关于这些疾病的常见程度，不同来源的估计存在差异。林奇综合征仅占结直肠癌病例的3%–5%，另一临床参考资料给出的数字为3%–8%。已发表的携带者频率从约1/279到普通人群中1/440的患病率不等。

林奇综合征是最常见的遗传性类型。当一个人遗传了DNA错配修复基因（最常见的是MLH1、MSH2、MSH6或PMS2）的缺陷拷贝时即会发病，该变异通常还会与之后获得的事件配对，使组织中剩余的正常拷贝也失去功能。错配修复缺陷会导致微卫星不稳定，其风险取决于所涉及的基因。携带MLH1或MSH2变异者一生中罹患结直肠癌的风险为58%–82%，而MSH6和PMS2携带者的风险则低得多，为10%–22%，且确诊的平均年龄较晚。病变进展也比散发性疾病更快：腺瘤转变为癌症的时间约为1–3年，而散发性病例为8–17年。因此，建议携带者从25岁起每一至两年接受一次结肠镜检查。林奇综合征还会增加子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌及其他结肠外肿瘤的风险。

家族性腺瘤性息肉病（FAP）由APC基因的种系失活变异引起，导致结肠和直肠出现数百至数千个腺瘤。若不加干预，一生中几乎必然发展为结直肠癌。标准的应对措施是预防性结肠切除术，以防止进展为结直肠癌。手术时机取决于年龄、家族史、息肉数量以及是否存在癌前病变。手术并不能消除监测的必要性，因为腺瘤仍会在保留的直肠或回肠储袋中出现并生长，因此需要终身进行内镜监测。化学预防药物大多仍处于研究阶段，主要的指南机构仍将其限制在研究环境中使用。

几种较罕见的综合征表现出不同的模式。MUTYH相关息肉病是由MUTYH基因两个等位基因均发生突变所致的常染色体隐性疾病。与FAP相比，其特点是息肉负荷较低、病变多位于右半结肠、结直肠癌发病较晚，且并非总是需要结肠切除术。皮茨-杰格斯综合征由STK11种系变异引起，会产生错构瘤性息肉，最常见于空肠，同时伴有嘴唇和手指上的色素斑。在遗传性胃肠道息肉病综合征中，其发病率仅次于家族性腺瘤性息肉病，位居第二；在某些系列研究中，高达50%的该综合征患者检测不到LKB1突变。幼年性息肉病主要与SMAD4和BMPR1A变异有关，据一项报告的数据，其结直肠癌风险为38.7%。SMAD4携带者通常在上消化道和下消化道均出现息肉，而BMPR1A相关息肉则仅位于结直肠，并且SMAD4突变与更具侵袭性的表型有关。

识别需要更密切监测的人群依赖于家族史、遗传咨询和肿瘤检测。对结直肠肿瘤进行错配修复缺陷的普遍筛查，是发现高危个体的途径之一。即便在国家指南建议对所有新发结直肠癌和子宫内膜癌进行检测的地区，林奇综合征的漏诊率仍然很高。一旦确认种系变异，其亲属即可接受有针对性的监测项目。

发病机制：腺瘤–癌序列

大多数结直肠癌被认为起源于称为腺瘤的良性上皮增生。从正常黏膜发展为浸润性癌的经典路径，由Fearon和Vogelstein于1990年提出的遗传学模型所阐明。在该模型中，正常上皮细胞通过一系列驱动基因的改变而转化为恶性细胞，其中的核心例子包括APC、KRAS、TP53和SMAD4。这一序列是通过对大量肿瘤进行统计推断得出的，并非在任何单个患者身上直接观察到，因此它描述的是一种普遍模式。个别肿瘤不一定会呈现每一个步骤，关键在于多个突变必须逐步积累，而不是按某个固定顺序发生。

早期与晚期遗传事件

这一序列通常始于位于5号染色体q21–22区的APC基因发生突变或缺失。随后KRAS被激活，一般属于早期事件，主要发生在小腺瘤长大为中等大小腺瘤的阶段。TP53的改变以及17号染色体短臂（17p）上物质的丢失被认为是晚期事件，它们可能使生长中的肿瘤逃脱细胞周期阻滞和程序性细胞死亡。SMAD4和DCC的缺失出现在肿瘤进展的大致相同阶段。SMAD4的种系突变会导致青少年息肉病，这进一步说明了其在该疾病中的作用。

Wnt信号通路与降解复合体

APC蛋白在正常情况下作为支架蛋白，与axin、GSK-3β和酪蛋白激酶1共同组成胞质复合体，对β-连环蛋白进行标记以促使其降解。当APC缺失或发生截短时，该复合体功能失效，β-连环蛋白在细胞核内积累。在核内，它与TCF/LEF转录因子结合，启动驱动细胞增殖并抑制分化的基因，这一过程在Wnt信号通路条目中有详细描述。据估计，约35%至88%的结直肠肿瘤存在APC失活，但绝大多数病例中都能发现APC或Wnt激活突变。APC突变与β-连环蛋白突变在很大程度上相互排斥，这支持两者作用于同一通路的观点。发生这种激活的上皮会增殖形成腺瘤，而该细胞群的扩增又使更多突变得以积累。

从腺瘤经过发育异常发展为浸润性癌，通常需要数年而非数月。这一缓慢的时间进程是筛查间隔的依据，因为在腺瘤进展之前将其切除，就能预防癌症的发生。

锯齿状通路

另一条锯齿状通路约占病例的20%–30%，也有综述给出约30%的数字。其前驱病变是锯齿状息肉，包括增生性息肉和无蒂锯齿状病变，名称来源于隐窝呈锯齿状的结构特征。这些病变最常涉及BRAF V600E突变，有时也涉及KRAS突变，并伴有CpG岛甲基化表型，即广泛的启动子甲基化使MLH1、p16等抑癌基因沉默。MLH1的甲基化可导致错配修复缺陷，由此产生的微卫星不稳定性是该通路的标志性特征。锯齿状肿瘤更常位于近端结肠，而CIMP高表型病变与BRAF突变之间存在密切关联。由于这些前驱病变在解剖和组织学上都较为隐匿，它们在内镜检查和病理评估中容易被漏诊，因此对其识别仍是监测工作中的持续挑战。

综上所述，这两条通路代表了通向同一终点的不同路径。传统通路主要由APC缺失和染色体不稳定性驱动，而锯齿状通路则由表观遗传沉默和错配修复缺陷驱动。这些差异也贯穿于下文讨论的肿瘤分子分类之中。

分子分型与生物标志物

目前，分子谱分析与组织学类型和分期一道，共同决定治疗方案。肿瘤依据错配修复状态、RAS和BRAF改变、较少见的扩增和融合，以及仍在评估中的基因表达亚型进行分类。微卫星不稳定性、RAS和BRAF突变、HER2扩增或NTRK融合等生物标志物，是制定个体化治疗策略的重要工具。

错配修复缺陷与微卫星不稳定性

微卫星不稳定性（MSI）是由错配修复缺陷引起的超突变表型，约占全部结直肠癌的10%–15%。主要缺陷涉及通常负责纠正碱基对错配的蛋白质，主要包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2（参见错配修复）。在散发性肿瘤中，MLH1的缺失往往由启动子甲基化引起，而非遗传性突变；林奇综合征则携带种系缺陷。短串联重复DNA序列中错误的累积会产生大量新抗原，这也是错配修复缺陷型疾病在使用PD-1阻断剂治疗时能够获得持久疗效的基础（参见免疫检查点和癌症免疫疗法）。MSI-高表达肿瘤与BRAF V600E突变显著相关，但与KRAS突变则呈负相关趋势。

RAS与BRAF

KRAS和NRAS突变决定了能否使用西妥昔单抗或帕尼单抗等抗EGFR抗体，因为携带这些突变的肿瘤对EGFR阻断无响应；因此，在开具这些药物处方前必须进行RAS检测。KRAS突变型肿瘤集中于某一基因表达亚群，即CMS3（代谢型），该亚群具有独特的全基因组和表观基因组特征。BRAF改变并不均一：BRAF突变可分为三类，即第1类（V600E）、第2类（597/601密码子）和第3类（594/596密码子）。V600E型肿瘤通常预后较差，单独使用抗EGFR治疗获益有限，因此通常采用BRAF抑制剂联合EGFR阻断的方案进行治疗。

HER2扩增、NTRK融合及其他罕见改变

在未经筛选的结直肠癌中，HER2过表达/扩增的频率为1.3%–6.3%。一项分子分析显示，HER2扩增的肿瘤与MSI互斥，KRAS/NRAS/BRAF突变较少见，但TP53突变较为常见。因此，需要通过检测来筛选适合接受HER2靶向治疗的患者。美国食品药品监督管理局已批准图卡替尼联合曲妥珠单抗用于HER2扩增的结直肠癌患者。NTRK融合更为罕见，无论肿瘤发生于何部位，均可使用NTRK抑制剂进行靶向治疗，其检测依赖于超出常规热点基因检测板的测序方法。

共识分子亚型

基因表达分类一直在尝试调和相互竞争的分类方案。一个国际联盟将六种独立的分类系统合并为四种共识分子亚型（CMS）。CMS1约占结直肠癌的14%，与微卫星不稳定性（MSI）、BRAF突变、启动子高甲基化及免疫浸润相关。CMS2是最常见的结直肠癌亚型（37%），表现出经典结直肠癌发生过程的特征，包括Wnt和Myc通路的激活。CMS4（23%）被描述为间质型、富含基质的亚群，与预后不良相关，伴有TGF-β激活和血管生成。不同队列报告的比例存在差异，例如一项分析中CMS4的比例为27.5%，因此这些数字应视为近似值。由于全基因组测序用于常规检测成本高昂，多项研究转而采用免疫组织化学等其他方法来判定CMS。CMS分类能否用于指导治疗选择，目前仍在评估之中。

循环肿瘤DNA

分子预测性检测的常规应用，为结直肠癌患者的治疗管理带来了新的视角与挑战，例如液体活检。在血液样本中检出的循环肿瘤DNA（ctDNA），可通过新一代测序方法进行分析，无需组织样本即可识别可用于指导治疗的生物标志物，并用于监测治疗后的残留病灶。其在指导辅助化疗方面的应用仍在研究之中，目前尚未取代大多数治疗决策中基于组织的检测。

临床表现、诊断与分期

症状

早期表现多样，包括便血、腹痛和排便习惯改变；到晚期则可能出现乏力、体重下降和贫血。排便习惯改变持续超过两周、排便不尽感和肛门坠胀感，是患者最常报告的主诉之一。缺铁性贫血有时是首要线索，因为缓慢的隐匿性出血会逐渐耗尽铁储备，因此血常规是初始检查的一部分。肿瘤在早期往往没有明显的警示症状，这也正是筛查至关重要的原因。

诊断评估

粪便筛查阳性或出现提示性症状后，通常会进行诊断性结肠镜检查。如发现可疑病变，医生可在检查过程中取活检作进一步分析。组织学确诊仍然必不可少，因为活检即切取一小块组织并在显微镜下检查，是确认癌细胞存在的唯一方法。随后的病理学报告会记录组织学类型和分级，这些信息与浸润特征共同用于分期和预后判断。癌胚抗原（CEA）等血液检测有助于监测治疗反应，因此它们主要用于确诊后的随访，而非用于确立诊断。

分期影像学检查

确认恶性肿瘤后，影像学检查用于确定肿瘤扩散的范围。对于结肠癌，在评估淋巴结受累和远处转移方面，腹部和胸部的增强多排螺旋CT优于胸部X线片；腹盆腔CT的主要目的是排除侵犯其他器官的T4期病变。仅凭淋巴结大小并不能可靠判断，因为即使是大小正常的淋巴结也可能存在转移。PET-CT则选择性使用：FDG-PET不推荐用于分期，但对于CT发现同时性肝转移且计划行肝脏手术的患者，可以考虑使用。

对于直肠肿瘤，局部分期依赖于MRI和直肠腔内超声，两者回答的问题不同。MRI目前是唯一能够高度准确评估肿瘤侧方范围与系膜直肠筋膜之间解剖位置关系的影像学方法，也是判断环周切缘状态的唯一可靠手段。直肠腔内超声主要用于区分局限于黏膜下层的肿瘤（T1）与侵犯固有肌层的肿瘤（T2），但其视野有限，对系膜直肠筋膜和高位淋巴结的评估能力较弱。相比之下，CT的软组织对比分辨率明显不足，因此在直肠癌的T分期中作用有限。

TNM分类与分期的意义

检查结果采用TNM系统表述，该系统分别描述肿瘤浸润深度（T）、区域淋巴结受累情况（N）和远处转移（M），并划分为I至IV期。I期病变局限于结肠的内层，尚未扩散至邻近淋巴结或远处器官。分期由肿瘤大小、淋巴结受累情况以及向其他器官扩散的程度决定，并指导治疗决策。在直肠癌中，术前准确分期尤为重要，因为它对于判断患者是否应接受新辅助治疗起着关键作用。新辅助治疗与局部复发率降低和生存率提高相关，因此初始影像学检查的准确性直接决定了后续的治疗方案。

筛查与早期发现

筛查有两个目的：在癌前病变发展为浸润性癌之前将其发现并切除，以及在癌症足够早期时将其检出，使治疗更有可能奏效。发现并切除癌前病变，是定期筛查预防该疾病的途径。更早发现还能降低死亡率，因为癌症被较早发现时，治疗成功的可能性更大。在美国，早期发现的癌症五年生存率超过90%。

美国癌症协会于2026年5月发布的2026年更新版指南维持了以下建议：对于平均风险的成年人，筛查起始年龄仍为45岁。对于预期寿命超过10年的人，筛查应持续至75岁。对于76至85岁的人群，是否继续筛查需与医疗服务提供者商议；85岁以后或预期寿命不足10年者不再继续筛查。此次更新是自2018年以来该指南的首次修订，并正式将一种基于血液的检测以及两种较新的粪便检测纳入推荐选项。

检测方法分为不同层级。目视检查（最常见的是结肠镜检查）和粪便检测均被推荐，并为筛查的首选。在粪便检测中，高灵敏度粪便免疫化学检测每年一次为首选；新一代多靶点粪便DNA检测和多靶点粪便RNA检测则以三年为间隔为首选。两种多靶点检测都将DNA或RNA标志物与血红蛋白检测相结合。基于血液的检测Shield是一种获美国FDA批准、可检测肿瘤DNA的血液检测，但并非首选方案。与成熟的粪便检测相比，血液检测对晚期癌前病变和I期癌症的敏感性较低，因此指南指出，血液检测应仅推荐给拒绝或未完成首选筛查检测的人群。其他公认的策略还包括CT结肠成像和柔性乙状结肠镜检查。

随访是筛查流程中必不可少的一步。所有非结肠镜筛查检测的阳性结果，都应及时进行结肠镜检查予以随访。对于粪便或血液检测，阳性结果需要及时进行结肠镜随访，最好在6个月内完成，以完成整个筛查流程。若缺少这一步，阳性检测结果便无法转化为诊断或息肉切除，预期的获益也会随之丧失。

参与率仍然是限制筛查对人群影响的主要因素。在美国，超过2000万符合筛查条件的人没有按建议接受检测，约占成年人的三分之一。指南作者强调，最有效的筛查检测是患者实际完成的那一种，这也是提供多种选择的理由。欧洲多个国家开展的有组织人群筛查项目会发出邀请并跟踪随访，人们普遍认为这是提高参与率、缩小符合条件人群与已筛查人群之间差距的有效方式。

手术治疗

手术是局限性结直肠癌的主要根治手段。手术方式取决于受累的肠段、浸润深度，以及病变是否仅局限于肠壁和邻近淋巴结。

早期病变的内镜切除

内镜切除适用于病变局限于黏膜或仅轻度侵入黏膜下层的情况。指南推荐将其用于高级别上皮内瘤变，或黏膜下浸润极轻的早期癌。切除的T1期肿瘤是否被视为已治愈，取决于病理医师对标本的评估。常用标准包括：完整切除、切缘清晰、无淋巴管或血管侵犯、低至中等分化程度、肿瘤出芽程度低，以及黏膜下浸润深度小于1000 µm（即整块切除，水平和垂直切缘均无肿瘤残留，无淋巴管或血管浸润，组织学分级为低至中级，黏膜下浸润有限）。淋巴结转移仍是值得关注的问题：在接受手术切除的黏膜下浸润性结直肠癌患者中，淋巴结转移率约为10%。一些系列研究表明，仅凭浸润深度且无其他高危特征时，风险可能低于此前的估计。在一项日本系列研究中，除深度标准外符合其他所有标准的病例，淋巴结转移率为1.2%；无深部浸润（≥1800 µm）的病例未发现转移（将符合JSCCR 2010标准中三项的病例合并考虑时，淋巴结转移发生率仅为1.2%）。从技术上讲，该手术的目的是获取足够的黏膜下组织以便准确分期（内镜切除技术应着重于获取在质和量上都足够的黏膜下组织）。

结肠癌的结肠切除术

结肠癌的治疗方式是行结肠切除术并清扫淋巴结，可采用开腹、腹腔镜或机器人辅助方式进行。大型比较研究显示，微创技术的安全性结果总体相似。在美国一个择期切除手术的全国性数据库中，经校正后，机器人与腹腔镜结肠切除术在30天死亡率或总体并发症方面没有差异。吻合口漏的发生率因结肠部位不同而有所差异，其中左侧机器人切除术的发生率最高。各项研究的结果并不一致。ESSIMIC试验的一项随机中期分析发现，腹腔镜组III级并发症明显更为常见；另一项倾向评分匹配研究则报告，尽管机器人辅助手术的手术时间较长，但其出血量更少、中转开腹率更低、总体并发症发生率更低，住院时间也更短。早期的一项多中心随机试验ROLARR发现，机器人手术相较于传统腹腔镜手术，在短期临床效果上没有优势（机器人手术在短期临床结局上并未显示出优于传统腹腔镜手术的优势）。

直肠癌手术

直肠癌手术的核心是全直肠系膜切除术（TME），即连同周围脂肪及引流淋巴管一并切除直肠，可使复发率维持在较低水平。TME被视为该病的参考标准（TME是直肠癌手术的“金标准”）。在技术上可行且肿瘤学上安全的情况下，外科医生会力求采用保留括约肌的切除术，这一做法已逐步减少了腹会阴联合切除术（APR）的使用。APR需切除肛门和括约肌，并实施永久性结肠造口。需要行APR的肿瘤往往更为进展；一项系列研究发现，需要行APR的低位直肠癌，其局部侵犯更为严重，病理特征也更为不良，与可采用低位前切除术治疗的直肠中段癌有所不同。该研究中的性功能结局也存在差异：APR术后性功能保留率约为57%，而保留括约肌手术后约为85%。

经肛门入路（TaTME）的发展旨在改善盆腔下部的显露，其对功能的影响仍在评估中。一项配对比较研究显示，经肛门TME术后3个月的低位前切除综合征中位评分高于传统入路，但在6个月和12个月时，两者的严重程度分级和Wexner评分相当。

功能后果：低位前切除综合征与造口护理

低位前切除综合征（LARS）是保留括约肌的直肠手术后常见的功能性障碍，表现为排便频率改变、便急及排便困难。高达80%的直肠癌患者术后会出现不同程度的排便困难，不过各研究报告的发生率有所不同。在一项腹腔镜队列研究中，总体LARS的患病率为35.9%。风险与肿瘤位置及治疗方式相关：新辅助放疗和肿瘤定位是腹腔镜保留括约肌TME术后发生LARS的独立危险因素，中段或上段直肠肿瘤比低位肿瘤更少受影响（与低位直肠定位相比，中、高位直肠肿瘤定位是一种保护因素）。造口相关并发症，如回缩、脱垂、造口旁疝和皮肤问题，也会影响结肠切除术和APR术后的生活质量，其处理是长期外科护理的一部分。

化疗与全身辅助治疗

全身化疗用于治疗手术无法发现的微转移病灶。其核心药物是氟尿嘧啶类药物，即静脉注射的氟尿嘧啶联合亚叶酸钙（甲酰四氢叶酸），或口服卡培他滨。这些药物通常与奥沙利铂联合使用，部分方案中还会加用伊立替康。结肠癌两种标准的含奥沙利铂双药方案是 FOLFOX（输注型氟尿嘧啶加亚叶酸钙和奥沙利铂）和 CAPOX（奥沙利铂加口服卡培他滨）。CAPOX 中奥沙利铂每3周给药一次，并同时口服卡培他滨；而 mFOLFOX6 需要每2周输注一次。在实践中，两者的疗效大体相当，因此选择往往取决于输注安排、是否需要中心静脉置管以及毒性特征。

切除后的辅助治疗

辅助化疗在手术后进行，适用于复发风险较高的肿瘤患者。III期（淋巴结阳性）是其标准适应证，部分高危II期肿瘤也会考虑使用。决定依据是T4分期、低分化组织学类型、淋巴管或脉管侵犯、肠梗阻等特征，而非仅看分期。多年来，标准疗程为六个月。基于三项III期试验的阳性结果，6个月的 FOLFOX 或 CAPOX 成为III期结肠癌患者的标准辅助治疗。

国际辅助化疗疗程评估（IDEA）协作研究汇总了六项试验，检验了较短疗程的问题。在接受 FOLFOX 或 CAPOX 的患者中，在总体人群中未能证实3个月治疗相对于6个月治疗的非劣效性。然而，较长疗程的获益并不一致。在接受 CAPOX 治疗的患者中，3个月治疗与6个月疗效相当，在低风险亚组中尤为明显。毒性的降低也很明显：治疗期间及停药后一个月内出现2级或以上神经毒性的比例，3个月疗程时 FOLFOX 为16.6%、CAPOX 为14.2%，而6个月疗程时分别为47.7%和44.9%。随后形成的共识是基于风险分层的。对于低风险III期结肠癌（T1–3，N1），推荐3个月的 CAPOX；高风险疾病（T4和/或N2或其他高危因素）则需要6个月的 CAPOX 或 FOLFOX。也有评论者认为，方案选择和患者偏好应比这些解剖学标准更为重要，因此共识并非完全统一。

直肠癌的新辅助化疗

直肠癌的治疗顺序有所不同。单纯手术的局部复发风险相对较高，因此局部进展期肿瘤通常在切除前先行治疗。局限性直肠癌患者在术前接受放疗或放化疗的新辅助治疗往往能够获益。标准模式一直是术前放化疗后行全直肠系膜切除术，但这一模式仍使相当一部分患者出现远处复发。全程新辅助治疗（TNT）通过将全身化疗前移至术前来应对这一问题。TNT 包括新辅助放化疗以及巩固或诱导化疗，之后进行根治性切除。临床试验的设计有多种形式。一种常见的做法是先以卡培他滨进行放化疗，术前再以 XELOX 进行巩固化疗。其理由是，放化疗在改善局部控制方面的效果，并未转化为长期总生存的相应提高，这说明远处转移是主要障碍。疗程长短同样存在争议。有一篇综述认为，3–4个月的新辅助联合化疗是TNT的最佳疗程。因此，TNT 后并不总是给予辅助化疗，而术后治疗能否完成本身也是一个问题，因为完成率低已被证实与全身控制不足有关。

毒性反应

这些方案的毒性决定了剂量和疗程。奥沙利铂会引起累积性、有时持久的周围神经病变，这也是人们检验较短疗程的主要原因。氟尿嘧啶类药物会引起骨髓抑制、腹泻和手足综合征，其中手足综合征在卡培他滨治疗中更为明显。剂量调整和治疗延迟很常见，它们会影响患者实际接受的计划治疗量。

放射治疗与直肠癌多学科综合治疗

直肠位于盆腔深部，肿瘤可侵犯周围组织，单纯手术往往难以彻底清除。因此，放射治疗是局部晚期病变治疗的核心组成部分。术前进行放疗加化疗，已在很大程度上取代了术后治疗的模式。在德国的 CAO/ARO/AIO-94 比较研究中，随机接受术前放化疗的患者，5年局部复发累积发生率为 6%；而接受术后放化疗的患者为 13%，两组的5年总生存率则无显著差异。由此可见，其获益主要体现在局部控制上，而非生存率的提高。

术前放疗有两种常用方案。长程方案通常在约 28 次分割内给予约 50 Gy 的剂量，同时口服卡培他滨等氟尿嘧啶类药物，手术则推迟六至八周，以便肿瘤缩小。短程方案在斯堪的纳维亚和波兰更为常用，给予 25 Gy、分 5 次照射，不联合化疗，并于放疗结束后一周内手术。一项针对低位直肠癌随机试验的系统综述发现，两种方案在总生存率或复发率方面均无显著差异，不过综述作者表示其结论仅属初步，因为纳入的试验质量参差不齐，且质量有限。因此，方案的选择需要权衡利弊：短程治疗耗时更短、费用更低，而长程治疗则与较低的手术并发症、更高的括约肌保留率相关，并且能够安全地与同步全身化疗联合使用。一项经济学评价认为，短程方案总体上具有成本效益，但对于远端肿瘤患者，长程放化疗更具成本效益。此外，人们仍担心短程治疗后肿瘤缩小较慢，可能会限制保肛手术的机会。

器官保留策略建立在新辅助治疗疗效的基础之上。放化疗后约五分之一的患者可达到病理完全缓解，临床评估则用于识别可能无需手术的患者。在一项纳入 148 例可评估患者的真实世界队列中，56 例（37.8%）记录为临床完全缓解，42 例（28.4%）采用了观察等待策略。肿瘤大小和临床分期是决定疗效的主要因素，小肿瘤（<4 cm）无论采用何种新辅助方案，均显示出较高的缓解率。疗效深度不同，结局也有差异：在 OPRA 试验分析中，临床完全缓解（CCR）患者三年直肠保留的概率为 77%，而非完全缓解（NCR）患者为 40%。观察等待存在真实的复发风险，这些患者中近 30% 会出现局部复发，通常在决定观察等待后的 3 年内发生。由于临床判断的精确性不及病理评估，必须进行严格随访，才能在肿瘤仍可通过切除治愈时及时发现复发。这种随访要求较高，需要反复进行内镜检查、直肠指诊和 MRI 检查，而且支持这一策略的证据大多仍为回顾性研究。

放疗在晚期盆腔疾病中也具有姑息作用，用于控制出血、缓解肠梗阻和减轻盆腔疼痛，其方案通常比根治性治疗更短、强度更低。在根治性治疗的计划中，射野和剂量需经过设计，以尽量减少对小肠、膀胱和盆腔神经的照射，因为放疗可能导致长期的肠道、泌尿及性功能障碍。在为每位患者选择方案时，需要将这些副作用与局部控制带来的预期获益进行权衡。

转移性疾病、靶向治疗与免疫治疗

肝脏是最常见的转移部位，肺是次常见的转移部位。约五分之四的转移性疾病患者会累及肝脏，但其中仅10%至25%在确诊时可以进行手术切除。尽管80%的转移性结直肠癌（CRC）患者出现肝转移，但只有10%至25%的患者在确诊时接受了切除手术。对于局限性肝病变，手术切除仍是首选方案，而消融治疗和立体定向放疗则用于不适合手术的病灶。肝动脉灌注化疗（HAI）是一种局部区域治疗方法，即植入泵装置，使化疗药物经肝动脉（为结直肠肝转移灶供应大部分血液的血管）直接进入肝脏。HAI需要在切除手术的同一次手术中外科植入泵装置。相关证据并不一致：在完全切除术后的随机试验中，HAI改善了肝复发无生存期，但对总生存期没有可测量的影响。

转移性疾病的全身治疗在很大程度上取决于肿瘤的RAS状态。只有当KRAS和NRAS基因未发生突变时，才会使用西妥昔单抗和帕尼单抗等抗EGFR单克隆抗体，因为突变的RAS无论EGFR是否被阻断，都会使下游信号通路持续激活。靶向VEGF-A的贝伐珠单抗作为抗血管生成药物与化疗联合使用。BRAF突变是另一类高风险人群，在转移性疾病患者中的占比高达15%，且与较差的预后相关。早期试验曾在已接受过治疗的患者中测试BRAF抑制剂恩考芬尼与西妥昔单抗的联合方案。BEACON III期研究在一线或二线方案治疗后病情进展的患者中测试了恩考芬尼联合西妥昔单抗，支持了该方案在这一情形下获批。此后，一线治疗的情况已发生变化。在BREAKWATER III期试验中，恩考芬尼联合西妥昔单抗及mFOLFOX6方案的客观缓解率为61%，而标准化疗的客观缓解率为40%。美国FDA于2026年2月批准了该联合方案（与氟尿嘧啶类化疗联用）的完全批准（traditional approval），欧盟委员会也批准了西妥昔单抗联合FOLFOX方案用于一线治疗。

免疫检查点阻断仅对一小部分分子特征明确的患者有效。约4%至5%的转移性结直肠癌存在错配修复缺陷或微卫星高度不稳定（MSI-H）。这类肿瘤具有较高的突变负荷，因而对帕博利珠单抗和纳武利尤单抗等程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）抑制剂有反应。在KEYNOTE-177 III期试验中，与化疗相比，帕博利珠单抗使中位无进展生存期大约翻了一番，分别为16.5个月和8.2个月，因此该药物被确立为该人群的一线标准治疗。同一试验中，总生存期呈现获益趋势，但未达到确定性的显著水平。将细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）阻断与纳武利尤单抗联用，进一步提高了缓解率：在一项研究中，单用纳武利尤单抗的客观缓解率为31%，而联合方案达到55%。

相比之下，错配修复功能正常的肿瘤对治疗反应较差。在一项帕博利珠单抗试验中，错配修复缺陷型结直肠癌的免疫相关客观缓解率为40%，而错配修复功能正常型则为0%。缓解的深度也可能超出影像学的显示：在一项系列研究中，接受转移灶切除术的部分影像学缓解患者，大多数在病理检查中未发现存活的肿瘤组织。耐药仍是一个值得关注的问题，包括在治疗压力下MSI-H肿瘤转变为微卫星稳定（MSS）肿瘤，并且有研究提出PI3K和JAK信号通路的改变可能是耐药机制之一。

预后、复发与生存期管理

确诊时的分期是决定生存率的最强因素。根据SEER数据库中2014至2020年确诊的结肠癌数据，局限期疾病的五年相对生存率为91%，区域性疾病为74%，远处转移疾病为13%。直肠癌也呈现类似的梯度：局限期为90%，远处转移为18%。其他队列的数据有所不同。上海一项单中心研究报告，I期、II期、III期和IV期患者的总体五年生存率分别为94.7%、88.4%、74.3%和31.5%，这说明估计值在很大程度上取决于所研究的人群和时间段。

在每个分期内，进一步的病理特征可以细化估计。低分化、淋巴或血管侵犯、神经周围侵犯、肠梗阻、穿孔、检出淋巴结数目较少以及切缘受累或接近，均被视为高危标志；对于不具备这些特征的II期患者，不建议常规进行CT影像检查。淋巴结检出数、肿瘤沉积和神经周围侵犯仍然是预后模型的核心。在一项术后存活超过五年的队列中，只有年龄、病理分期和神经周围侵犯仍具有统计学意义，这提示预后的决定因素会随时间发生变化。

复发风险主要集中在早期。复发率在最初两年内呈指数级上升，此后则较少发生，这也是早期采用更密集监测方案的依据。肝脏是早期复发最常见的部位，而晚期复发更多发生在局部或肺部（早期复发中肝脏占40.5%；晚期复发中局部占28.1%，肺部占32.8%）。早期发现复发的患者，仍可能是再次根治性手术的候选者，此类手术后的生存率约为20%。

不同指南的随访方案有所差异。对于II期和III期疾病，NCCN推荐在前2年每3至6个月进行一次临床检查并监测CEA，之后直至5年每6个月一次；同时每6至12个月进行一次胸部、腹部和盆腔CT检查，并于切除术后一年进行结肠镜检查。ESMO方案在前三年与之相似；第四和第五年则建议每6至12个月进行一次临床检查和CEA检测，每12个月进行一次CT检查。对于I期疾病，通常只需按上述相同频率进行结肠镜监测。关于肿瘤标志物的价值，证据并不一致：一项循证指南发现，与单独进行胸腹盆CT相比，CEA联合胸腹盆CT并不能带来生存获益。患者对推荐随访的依从性也并不理想：一项针对三家NCI指定中心的研究显示，总体依从率仅为23%，尽管几乎所有患者都曾就诊。

生存期照护的范围超出了癌症的发现本身。直肠手术后，排便、排尿和性功能障碍是常见的长期后遗症，化疗相关的神经病变可能在治疗结束后持续存在。造口会影响日常生活和生活质量，需要长期调整适应。心理社会支持是随访的标准组成部分；对于晚期疾病，缓和医疗同样是其中的重要内容，它关注的是症状控制和治疗规划，而不仅限于生命末期。经济毒性，即治疗、交通和误工带来的经济压力，正日益被认为是可能影响随访和治疗依从性的因素。

预防与风险降低

人群层面的预防措施针对上文所述的可干预暴露因素，其中证据最充分的是饮食、体重、饮酒和体力活动。世界癌症研究基金会专家组2017年的报告认为，大量摄入加工肉类或酒精饮料，以及超重和肥胖，都会增加患病风险；而体力活动则被认为对结肠癌具有特异性的保护作用。该报告证实的早期重要发现是：大量食用加工肉类或饮用酒精饮料者，以及超重、肥胖或身材较高者，患结直肠癌的风险更高。剂量-反应估计值具有较明确的量化意义：每日每多摄入50克加工肉类，风险增加16%；每日每多摄入10克乙醇，风险增加约7%；而每日饮酒量低于约20克时，并未检测到风险明显上升。由于这些暴露因素往往同时存在于相同人群中，其综合效应相当可观。有一项估算认为，美国每年约47%的结直肠癌病例可以通过改变生活方式加以预防。一项针对老年人的队列分析发现，达到报告中更多推荐要求的人，发病率更低；达到其中4至6项推荐的人，在完全调整的分析中发病率低58%（95%置信区间：34%，74%）。这类研究属于观察性研究，揭示的是关联而非因果关系的证据。

阿司匹林及其他非甾体抗炎药（NSAIDs）体现了潜在获益与潜在危害之间的权衡。早期流行病学研究提示其可大幅降低风险，有一篇综述指出，服用阿司匹林可使结直肠癌和腺瘤的风险降低约40%至50%。其提出的机制主要集中在环氧合酶抑制上：该作用可降低前列腺素E2水平，并干扰与癌症相关的信号通路。而对于遗传风险并不升高的人群，随机对照证据则不太乐观。2026年一项Cochrane综述纳入了10项随机对照试验、共124,837名受试者，发现短期内几乎没有获益，长期效果尚不确定，而出血等危害却很快显现。试验提示，任何保护作用可能需要十年或更长时间才会显现，而该证据的确定性非常低。每日服用会增加严重出血的风险，小剂量（“小儿”）阿司匹林同样会增加出血风险。有消化道溃疡病史、出血性疾病或年龄较大的人，风险更高。因此，就一般人群而言，现有证据不支持将阿司匹林作为普通风险成年人的常规化学预防药物，不过包括林奇综合征患者在内的部分高风险人群会被单独考虑。

慢性炎症性疾病和代谢性疾病也是风险降低工作的组成部分。对于炎症性肠病患者，控制肠道炎症以及对长期结肠炎患者进行监测性结肠镜检查，是诊疗的核心内容。对于2型糖尿病及肥胖患者，预防工作重点在于血糖控制、体重管理，以及伴随这些疾病的更广泛的代谢风险状况，而这些因素与结直肠癌风险的关联在本词条其他部分有所讨论。

公共卫生项目通常综合多个方面：开展关于饮食、饮酒和体力活动的健康教育，推广筛查并对息肉进行随访，并保障基层医疗的可及性，使上述措施能够覆盖不同收入和地理区域的人群。项目成效取决于它能否触达暴露水平最高的人群，以及个体能否切实落实所获得的建议。

研究历程

结直肠癌最早的系统性认识来自病理学和外科学。1932年，英国病理学家库斯伯特·杜克斯（Cuthbert Dukes）根据直肠癌侵入肠壁的深度以及是否累及区域淋巴结，将其分为A、B、C三组。这一分类方案确立了浸润深度和淋巴结受累与生存率相关的原则。后来的修订又对这些分组做了细分，但"局部范围和淋巴结扩散可预测预后"这一原则仍是此后分期系统的核心。

检测方式因内镜技术而改变。早期的硬式器械对结肠的观察范围有限；20世纪60至70年代纤维光导结肠镜问世后，临床医生得以检查整个结肠，并可经由镜身切除息肉。此前需要开腹手术才能完成的内镜下息肉切除变得可行。这使关注点从发现有症状的肿瘤转向寻找癌前病变，腺瘤发展为癌的概念也因此具有了实际意义，因为切除腺瘤成为预防癌症的可行手段。这一做法也为后来筛查项目所采用的复查间隔奠定了基础。

分子时代始于1990年埃里克·费阿伦（Eric Fearon）和伯特·沃格尔斯坦（Bert Vogelstein）提出的遗传模型。该模型认为结直肠肿瘤的发生是一系列按特定顺序逐步累积的突变，始于APC基因的失活，继而是KRAS的激活，之后是SMAD4和TP53的缺失。1990年代，APC基因被鉴定出来，与遗传性非息肉病性结直肠癌相关的错配修复基因（包括MSH2和MLH1）也得到了表征，即今天所说的林奇综合征（Lynch综合征）。这些发现表明遗传性与散发性疾病通过相互重叠的通路发生作用，并将癌症风险与DNA错配修复缺陷联系起来，而不仅仅依据肿瘤的外观。

临床研究逐步以循证治疗方案取代经验性治疗。1990年代的随机试验确立了以氟尿嘧啶为基础的辅助化疗用于III期结肠癌；奥沙利铂的加入以及随后贝伐珠单抗等靶向药物的应用，将治疗延伸至转移性疾病。后续试验显示，西妥昔单抗等抗EGFR抗体仅对肿瘤携带野生型RAS基因的患者有效，这使分子检测成为治疗选择的常规环节。2010年代，包括癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas）在内的大规模结肠和直肠肿瘤基因组特征研究，发现了高突变型和微卫星不稳定亚组，并在大量样本中识别出反复出现的改变。后续分析又依据基因表达将肿瘤归入共识分子亚型。与此同时，早期针对错配修复缺陷转移性肿瘤的免疫检查点阻断研究报告了持久的疗效，为生物学上明确定义的一部分患者开辟了独特的治疗途径，并将免疫治疗与肿瘤的突变特征联系起来。

健康公平与就医机会

筛查参与率和及时就医的机会因收入、医保覆盖、地理位置和种族而异，这些差距也体现在肿瘤被发现时的分期上。在一项针对美国平均风险成年人的横断面分析中，筛查率在2008年为61.1%，2016年为67.6%，其中白人最高，西班牙裔最低。黑人成年人的筛查率在此期间没有变化，2016年比白人低4.0%。西班牙裔人群筛查率的提高在一定程度上缩小了差距，但到研究期末，白人与西班牙裔之间的筛查率差距仍为17%。一项文献综述发现，非裔美国男性和女性的结直肠癌发病率和死亡率仍然更高，且更多在较晚期才被确诊。社会经济地位和保险状况被认为是造成这一差异的主要因素，不过一些研究发现，即便控制了这些因素，种族差异依然显著。一项以邮政编码为单位的研究得出结论，最重要的两个因素是SDI和医疗可及性，其中SDI指社会剥夺指数。保险状况也影响生存：一项基于SEER数据库的分析报告称，没有保险与结直肠癌相关死亡人数增加有关。

早发疾病的种族模式随时间发生了变化。2001至2018年间，与白人相比，美国印第安人/阿拉斯加原住民的早发性结直肠癌发病率现已高出21%，黑人则高出6%。在一项针对40至49岁成年人的研究中，白人个体的结直肠腺癌发病率在上升，而黑人个体的发病率趋于稳定，绝对发病率已趋于相当。同一研究发现，黑人个体的直肠腺癌绝对发病率低39%，作者提出，这种分化的部分原因可能在于：历史上，年龄至少45岁的黑人可以获得筛查，而白人则不然。这一解释仍是一种假设，尚未成为确定的病因。生存差异则更为一致。对于2003至2013年间确诊的早发疾病患者，黑人患者的生存率（59.3%）仍低于白人（66.6%）和亚裔（65.0%）患者，且差距在近端结肠肿瘤中最为明显。一项包含22,834名参与者的队列研究发现，与非西班牙裔白人相比，西班牙裔、夏威夷原住民或其他太平洋岛民、非西班牙裔黑人以及东南亚成年人的早发性结直肠癌死亡率更高；纳入分析后，社区社会经济地位和保险状况减弱了早发性结直肠癌死亡率的差异。

治疗的经济负担是另一项独立的就医障碍。新型药物推高了治疗费用：药价上涨有多方面的原因，至少部分源于新型生物制剂和免疫疗法药物陆续进入市场。与传统化疗相比，这些药物的研发和生产成本可能更高。因此，单克隆抗体和免疫检查点抑制剂尤其成为医保报销决策中需要关注的问题。经济毒性不仅限于药价，还包括长期的间接支出，如误工损失以及跨地区就医的差旅费用。相关证据在地域上并不均衡。一项系统综述发现，大多数研究（n = 12，80%）来自高收入国家，来自低收入国家的研究为零。一项2026年的荟萃分析报告，客观经济毒性（灾难性卫生支出）的合并患病率为0.69。其结果还显示，年轻患者（<60岁）风险更高（OR = 2.13），参保患者的风险高于未参保患者（OR = 1.88，95% CI：1.05–3.37）。作者总结认为，社会经济地位低、保险覆盖不足或生活在中低收入国家的患者等弱势群体，似乎承受着不成比例的负担。

筛查和治疗如何惠及患者，也取决于各医疗体系的结构。全民覆盖制度、初级保健的强度，以及结肠镜检查和随访的筹资与安排方式，决定了人们是否会被邀请参加筛查、异常结果能否及时得到检查，以及治疗能否在无长时间延误的情况下开始。这些结构性差异意味着，同样的临床路径在不同国家之间乃至一国之内，可能产生截然不同的分期分布和治疗结局。

争议与未解决的问题

筛查年龄、间隔与血液检测

美国癌症协会2026年5月的更新仍将45岁作为一般风险成年人的筛查起始年龄，并首次纳入血液检测。与已确立的粪便检测相比，血液检测对晚期癌前病变和I期癌症的敏感性都较低，该协会仅建议那些拒绝或无法完成首选检测的人群使用。粪便检测仍是比较的参照标准。因此，有研究通过建模来预测血液检测能否像粪便检测一样降低发病率和死亡率。这些模型依赖于假设的性能数据，而近期发布的美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）指南并未规定检出癌前腺瘤的性能阈值，而这一指标对筛查预防癌症的效果影响很大。各来源对这些产品的监管状态也存在分歧：一份专家更新称Guardant Shield是美国食品药品监督管理局（FDA）唯一批准用于一般风险人群结直肠癌筛查的血液检测，而之后一份面向患者的摘要则列出了两款获FDA批准、用于一般风险人群结直肠筛查的血液检测。对于每种检测方式的最佳复查间隔，尤其是对四十多岁人群，其界定远不如起始年龄那样明确。

早发性疾病的病因

对于50岁以下病例增多的原因，目前仍属推测。其中一个原因是，流行病学证据大多基于晚发性病例建立，因此尚未发现专属于早发性结直肠癌的病因。有一种假说认为，近半个世纪引入的某种未知致癌物主要在儿童期或成年早期接触而致病。一项对欧洲三个大型前瞻性队列的合并分析发现，肥胖、缺乏身体活动、吸烟和饮酒是早发性结直肠癌（EOCRC）的危险因素；除肥胖外，这些危险因素在早发性与晚发性结直肠癌（LOCRC）之间基本相似，但男性中早发性结直肠癌的相关性更强。这些发现无法区分早年暴露与成年生活方式的影响。筛查可及性则是另一个变量。自美国将筛查起始年龄降至45岁以来，部分表观上的增长可能反映的是本会在较晚时才被发现的癌症被提前检出，而研究人员对这一效应的大小仍存在分歧。

II期疾病的辅助治疗

DYNAMIC试验是被引用最多的、利用循环肿瘤DNA（ctDNA）指导II期结肠癌辅助治疗决策的研究。在随机分组的患者中，与标准治疗组相比，ctDNA指导组接受辅助化疗（CT）的患者总体上更少（15.3% 对 27.9%）；而就2年无复发生存率（RFS）而言，ctDNA指导治疗在非劣效性上不劣于标准治疗（93.5% 对 92.4%）。5年时，ctDNA指导组和标准治疗组的5年RFS分别为88%和87%。批评者指出，该试验是采用非劣效界值的II期研究，而对于ctDNA阳性的病例，辅助化疗是否有获益尚不清楚。已发表的讨论中有人提出了治疗不足和过度治疗的担忧，而且不同研究所用的检测方法并不完全相同。更大规模的随机试验，例如荷兰的MEDOCC-CrEATE研究，正在检验对ctDNA阳性患者进行治疗是否真能预防复发。II期疾病化疗的合适疗程则是另一个问题，目前仍在研究之中。

直肠器官保留与化学预防

直肠癌的器官保留策略带来了比较上的难题。“观察等待”策略可以使临床完全缓解的患者免于根治性手术，但其长期肿瘤学结局与全直肠系膜切除术相比如何，取决于复发是如何被发现和处理的，而这些结局仍在进行中的研究中有待确定。阿司匹林则呈现出另一种利弊权衡。与一般风险成年人相比，它降低结直肠癌风险的潜力在林奇综合征携带者等高风险人群中更为明确，而胃肠道出血仍是其主要危害。其净获益是否足以支持在普通人群中常规使用，目前仍有争议，而答案在很大程度上取决于对各人群基线风险的假设。

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