DNA错配修复（MMR）是一种DNA修复途径，可纠正脱氧核糖核酸中配对错误的碱基和小型插入—缺失环，尤其是DNA复制过程中遗留的错误。它识别异常配对，移除含有错误的链片段，再以互补链为模板补上该片段。通过防止复制错误成为永久性的突变，MMR有助于维持基因组的稳定性。研究人员通过遗传学研究，以及利用纯化组分进行的生化重构，阐明了这一过程的分子机制。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)
底物与复制保真性
复制的保真性依赖于多重依次发挥作用的保障机制。DNA聚合酶会选择即将掺入的核苷酸，许多参与复制的聚合酶还会在合成过程中利用DNA校对功能，移除错误掺入的核苷酸。错配修复则处理逃过这些前期检查的错误。其底物包括碱基间错配，例如鸟嘌呤与胸腺嘧啶配对，以及含有未配对核苷酸的环。当模板链和新合成链在重复序列区域发生滑移、失去正确对齐时，就可能形成这类环。(nobelprize.org)
错配不一定涉及发生化学损伤的碱基：两个本身正常的碱基也可能错误地配对。因此，MMR必须判断哪条链含有复制错误，而不是简单地去除受损的化学基团。其修复反应所替换的DNA片段可能延伸至错配位点之外。基本过程依次为识别错配、区分链、移除含有错误的片段、修复合成，以及封闭剩余的断口。(cmgm-new.stanford.edu)
细菌模型
研究最透彻的细菌错配修复途径是大肠杆菌的甲基化引导系统。MutS蛋白质负责识别错配，MutL则协调后续反应。MutH是一种核酸内切酶，会在被选定进行修正的链上切出一个断口。这些因子将异常碱基对的识别与另一处链区分位点上的处理联系起来。(cmgm-new.stanford.edu)
链的选择取决于DNA甲基化状态的暂时不对称。在GATC序列处，亲本链上的腺嘌呤已被甲基化，而新合成链会在短时间内保持未甲基化状态。MutH切开未甲基化的链。随后，作为DNA解旋酶的UvrD与核酸外切酶共同促进含错配片段的移除；聚合酶和DNA连接酶则恢复DNA双链结构。这种由甲基化引导的机制并非在所有细菌中都存在：许多细菌的MutL蛋白本身具有核酸内切酶活性，其修复途径不需要同样的MutH依赖系统。(cmgm-new.stanford.edu)
真核生物的识别复合物
在真核生物中，MutS相关蛋白形成具有特定功能的复合物。人类MutSα由MSH2和MSH6组成，能够高效识别碱基间错配和单核苷酸插入—缺失环。MutSβ由MSH2和MSH3组成，优先处理小型环中尺寸较大的环。两者的底物范围有所重叠，因此这种分工并非绝对；生化实验表明，两者都能修复某些相同的插入—缺失底物。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
人类主要的MutL复合物是MutLα，由MLH1和PMS2组成。PMS2含有核酸内切酶活性位点，使该复合物能够在修复过程中切出链断口。其激活需要错配识别因子、复制相关蛋白及三磷酸腺苷参与协调相互作用。因此，真核生物MMR保留了细菌系统中识别与下游处理相分离的特点，但将这些功能分配给了不同的蛋白质复合物。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
链区分与修复合成
人类错配修复不使用大肠杆菌的GATC甲基化信号。使用结构明确的DNA底物进行的实验表明，预先存在的链断口可以将修复引导至含断口的链。增殖细胞核抗原（PCNA）是一种与复制相关的滑动夹，它及其装载因子——复制因子C——参与将修复过程与链断口联系起来。PCNA还帮助将错配修复蛋白招募到正在复制的DNA上。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)
被激活的MutLα优先在已有断口的链上切出更多切口。EXO1是一种核酸外切酶，可以从合适的起始位点降解DNA，直至越过含错配的区域。复制蛋白A保护暴露的单链DNA，并辅助加工与合成。DNA聚合酶δ填补由此形成的缺口，随后通过连接反应完成链的恢复。纯化蛋白体系能够重现这一反应的主要步骤，但这类体系简化了细胞内实际存在的组织方式和调控机制。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
功能缺陷与人类疾病
错配修复功能丧失会使更多复制错误持续存在。一个典型后果是微卫星不稳定性（MSI），即短串联重复DNA序列的长度发生变化。MMR缺陷型肿瘤既可积累碱基替换，也可积累插入—缺失突变。错配修复缺陷是某些癌症发生的重要机制，但其原因既可能是遗传易感性，也可能是仅局限于肿瘤细胞的变化。(cancer.gov)
林奇综合征与MLH1、MSH2、MSH6或PMS2等基因中的遗传性致病变异有关。某些EPCAM缺失也会通过促使邻近的MSH2发生沉默而导致林奇综合征。该综合征尤其会增加结直肠癌和子宫内膜癌的易感性。散发性肿瘤则可能通过MLH1启动子甲基化等机制丧失修复功能。因此，仅凭肿瘤存在错配修复缺陷，并不能确定患者患有遗传性综合征。(cancer.gov)
实验与临床评估
实验室采用相互补充的方法评估错配修复状态。免疫组织化学检测肿瘤组织中是否存在MLH1、PMS2、MSH2和MSH6蛋白。MSI检测衡量选定的重复DNA序列是否出现不稳定性，而分子分析则可以识别相关的序列变异或甲基化变化。这些检测分别考察该途径的不同方面——蛋白表达、其对基因组造成的后果，以及潜在的分子改变——因此，需要结合具体背景解读结果。(cancer.gov)
这一领域的实验基础包括1989年利用纯化蛋白重构大肠杆菌的错配纠正过程，以及后来对人类链定向修复过程的重构。保罗·莫德里奇与托马斯·林达尔、阿齐兹·桑贾尔因研究DNA修复机制，共同获得2015年诺贝尔化学奖；莫德里奇的贡献主要集中于错配修复。(scholars.duke.edu)