体细胞高频突变（SHM）是一种受调控的过程，在活化的B细胞中，以异常高的频率向编码抗体可变区的脱氧核糖核酸引入突变。这一过程产生抗原结合特性各异的同源细胞，为亲和力成熟过程中的选择提供变异。作为适应性免疫的核心机制之一，SHM依赖于活化诱导胞苷脱氨酶，以及对DNA损伤的致突变性处理。突变本身未必能改善抗体的结合能力；结合能力的提升来自后续选择。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
生物学背景与靶标
在哺乳动物中，SHM与免疫应答期间次级淋巴器官内形成的生发中心密切相关。生发中心B细胞反复经历增殖、突变和选择的循环。其表面免疫球蛋白使新产生的变体能够接受检验，看它们与抗原的结合能力如何。因此，单个参与免疫应答的B细胞所产生的后代，可以获得不同的抗体序列，同时仍属于同一克隆谱系。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)
在抗体基因中，主要靶标是免疫球蛋白重链和轻链中已经重排的可变区基因，以及邻近的转录序列。SHM主要产生单碱基替换，但也会出现插入和缺失。常被引用的突变率约为每个细胞世代、每个碱基发生10⁻⁴–10⁻³次替换，远高于通常的背景突变率。这些估计值描述的是特定实验条件下的靶区域，而不是整个基因组中均一的突变率。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)
“体细胞”一词将这些变化与可遗传的生殖系变异区分开来。这些变化使参与免疫应答的B细胞谱系多样化，而不会改变该生物后代所继承的抗体基因库。在可变区内，碱基替换可能改变参与抗原识别的氨基酸，也可能影响支撑结合位点的结构框架。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)
胞苷脱氨启动过程
启动这一过程的酶是由 AICDA 编码的活化诱导胞苷脱氨酶（AID）。2000年报道的实验表明，缺乏AID的小鼠无法正常进行SHM和免疫球蛋白类别转换。后续生化实验表明，AID能够将单链DNA中的胞嘧啶转化为尿嘧啶，从而确立了其酶活性直接促成抗体基因多样化的途径。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
AID需要可接近的单链DNA，而不是完整的双螺旋。转录有助于产生适合的底物，抗体高频突变则集中于转录调控元件下游的一个有限区域内。脱氨作用将正常的胞嘧啶–鸟嘌呤碱基对转化为尿嘧啶–鸟嘌呤错配。这种损伤是多条可选处理途径的起点，并不意味着每次都已经形成了最终的突变。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
DNA损伤的致突变性处理
SHM将DNA修复机制的部分组分用于不同用途，使损伤能够产生序列多样性，而非总是恢复原始序列。其结果部分取决于尿嘧啶–鸟嘌呤错配的处理方式：
- 以尿嘧啶为模板进行复制： 在DNA复制过程中，尿嘧啶可作为掺入腺嘌呤的模板，从而使胞嘧啶到胸腺嘧啶的转换突变，或其互补链上鸟嘌呤到腺嘌呤的变化固定下来。
- 去除尿嘧啶： 与碱基切除修复相关的尿嘧啶-DNA糖基化酶（UNG）会去除尿嘧啶，留下一个无碱基位点。对该位点进行易出错的复制或处理，可在原来的胞嘧啶–鸟嘌呤碱基对处产生其他替换。
- 由错配引导的处理： DNA错配修复中的MSH2–MSH6复合物识别该错配。切除及随后的致突变性再合成，可使序列变化扩展到邻近的腺嘌呤–胸腺嘧啶碱基对。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)
DNA聚合酶η对腺嘌呤–胸腺嘧啶碱基对处的突变尤其重要。生化实验证明，这种聚合酶与MSH2–MSH6之间存在物理和功能上的相互作用。对UNG或错配修复蛋白存在缺陷的人类B细胞抗体库的研究，同样揭示了突变谱的特征性变化。这些途径彼此相互作用；它们并非完全独立，也并非在所有情况下都作出相同程度的贡献。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
序列偏好与亲和力选择
SHM具有随机性，但并非在各种序列中均匀发生。突变更容易出现在WRCY及其反向互补序列RGYW等热点基序中，其中W表示A或T，R表示A或G，Y表示C或T。局部核苷酸序列环境以及处理损伤的酶，会影响产生何种替换。热点造成了突变偏好，但并不会指引系统产生某一种有利的抗体。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)
选择是一个独立的细胞过程。在生发中心明区，B细胞捕获抗原，并通过主要组织相容性复合体II类分子呈递由抗原产生的肽。滤泡辅助性T细胞是一类专门的T细胞群体，它们提供的信号有利于被选中的B细胞扩增。通过实验操控抗原呈递发现，获得更多T细胞辅助可增加后续的细胞分裂，也可增加累积的高频突变。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
因此，突变与选择构成一个反复进行的过程：变体不断产生，其结合和呈递特性影响它们在竞争中的成败，而被选中的细胞进一步扩增。这一过程还可产生分泌抗体的浆细胞和记忆B细胞，不过，这些输出细胞群未必是对不断演变的抗体库进行相同选择的结果。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)
与其他多样化机制的关系
SHM不同于V(D)J重组，后者在B细胞发育早期将可变区基因片段组装起来，而SHM修改的是已经重排的抗体序列。它也不同于类别转换重组，后者改变重链恒定区，从而改变抗体的效应特性。SHM和类别转换都需要AID，但它们作用于不同区域，并产生不同的遗传结果。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
实验研究与疾病意义
DNA测序使研究人员能够将发生突变的免疫球蛋白序列与推断的生殖系序列进行比较，考察碱基替换模式，并重建克隆间的关系。人类遗传缺陷提供了补充证据：AID缺乏会使SHM和类别转换受损，而损伤处理蛋白的缺陷则可能改变所产生的突变类型。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)
AID的活性并非绝对局限于免疫球蛋白基因。全基因组实验性定位分析已在生发中心B细胞中发现非免疫球蛋白靶标。这类脱靶损伤有助于解释，为何AID损伤的靶向和处理过程与B细胞淋巴瘤相关的遗传异常有关。因此，正常的抗体多样化与可能有害的致突变过程，虽然具有不同的生物学结果，却共享同一种起始酶活性。(rupress.org)