亲和力成熟是指免疫应答中产生的抗体对抗原的结合亲和力逐渐提高的过程。它既包括活化B细胞中抗体基因的多样化，也包括受体能更有效结合抗原的细胞优先存活和扩增。在常规的T细胞依赖性免疫应答中，这一过程主要发生在生发中心。亲和力成熟是适应性免疫的重要特征：抗原结合能力的提高源于对连续多代B细胞的选择，而不是对血液中已有抗体的改造。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)
亲和力及其测量
亲和力描述的是抗体的单个结合位点与相应表位之间的相互作用强度；表位即抗原上被该位点识别的特定部分。亲和力不同于亲合力，后者描述多个结合位点参与相互作用时的总体结合强度。因此，血清检测中观察到更强的结合，并不一定意味着抗体本身的亲和力更高：抗体浓度、价数和抗原的呈现方式都可能影响结果。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)
对于简单的一对一相互作用，亲和力通常用平衡解离常数 表示；数值越低，结合越牢固。表面等离子体共振可用于测量结合与解离的动力学，不过，使用多价抗体或高密度固定化抗原的实验，测得的可能是表观亲合力，而非单个结合位点的亲和力。在评估混合抗体群体的亲和力成熟时，区分这些测量指标至关重要。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)
抗体变体的产生
抗体变异的分子来源是体细胞高频突变，这一过程会在编码抗体重链和轻链的、经过重排的可变区基因中引入突变。酶活化诱导性胞苷脱氨酶（AID）将单链脱氧核糖核酸（DNA）中的胞嘧啶转化为尿嘧啶，从而启动这一过程。生化实验证实了这种对DNA的脱氨活性，而遗传学实验则证明，体细胞高频突变离不开AID。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
对由此产生的DNA损伤进行处理时，可能引入碱基替换，改变抗体的抗原结合表面。需要强调的是，突变本身并不等于亲和力成熟。新产生的变体还必须接受选择；突变数量更多，并不能证明结合能力有所提高。通过反复进行多样化和选择性扩增，有益变体在参与应答的细胞群体中所占的比例逐渐增加。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)
类别转换重组也需要AID，但类别转换与亲和力成熟是两个不同的过程。类别转换改变的是抗体重链恒定区，因而改变抗体的同种型及其相关功能。亲和力成熟则通过可变区的多样化和选择，改善抗原识别能力。两者都依赖AID，并不意味着它们可以相互等同。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
生发中心内的选择
生发中心包含两个功能不同的区域。在暗区，B细胞增殖并发生高频突变。随后，它们进入明区，在那里，抗原获取以及与滤泡辅助性T细胞的相互作用会影响它们能否被选中。被选中的细胞可以返回暗区，进行更多轮增殖和多样化。这种反复循环将变体的产生与竞争性筛选联系起来。(nature.com)
在明区，B细胞获取展示在滤泡树突状细胞上的抗原。这种结合并非单纯被动的平衡相互作用：生发中心B细胞在提取抗原时会施加机械力。实验表明，与初始B细胞相比，生发中心B细胞特化的抗原接触结构能够更有效地区分不同的结合亲和力，从而将受体的结合能力与抗原摄取联系起来。(nature.com)
摄取抗原后，B细胞对其进行加工，并通过Ⅱ类主要组织相容性复合体分子展示由抗原产生的肽段。辅助性T细胞识别的是这些肽–MHC复合物，而非直接衡量B细胞受体的亲和力。捕获并呈递更多抗原的B细胞可以获得更多辅助信号，从而取得竞争优势。通过操控抗原呈递的实验发现，向辅助性T细胞呈递的抗原越多，B细胞随后分裂和发生高频突变的程度就越高。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)
因此，选择既决定哪些细胞能够扩增，也调控这些细胞的多样化程度。进一步的实验表明，T细胞的辅助作用会加快被选中的生发中心B细胞的细胞周期进程和DNA复制。因此，高亲和力细胞谱系在后续世代中所占的比例可以显著增加，而不必要求每一次突变或每一个参与应答的细胞都提高亲和力。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)
细胞分化结局与免疫记忆
生发中心应答产生分泌抗体的浆细胞和记忆B细胞，将亲和力成熟与持续的抗体产生及免疫记忆联系起来。人类疫苗接种研究追踪了生发中心以及后来形成的记忆细胞或抗体分泌细胞群体中彼此相关的B细胞谱系，提供了证据，表明这些分化结局可以反映长期持续的成熟过程，而不仅仅是早期应答的结果。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)
形成记忆细胞并不等于只保留亲和力最高的细胞。在一项小鼠研究中，亲和力较低的明区B细胞更容易进入记忆B细胞群体。这一倾向与转录因子Bach2的表达较高以及获得的T细胞辅助较弱有关。该发现表明，选择细胞继续在生发中心扩增，与选择细胞成为记忆细胞，可以遵循不同的规则。(nature.com)
实验研究与疫苗接种
研究人员通过比较不同时点的抗体结合能力、分析生发中心细胞群体，以及利用DNA测序重建相关抗体谱系，来研究亲和力成熟。利用采样获得的B细胞制备各个单克隆抗体，可以将抗体结合性质的检测与血清抗体浓度变化的影响区分开来。将突变历史与功能测量相结合，比单独使用其中任何一种方法都能提供更有力的成熟证据。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)
亲和力成熟与疫苗研究密切相关，因为疫苗接种能够启动持续的生发中心应答。2022年发表的一项人体研究记录了接种针对SARS-CoV-2的mRNA疫苗后，B细胞应答持续成熟的现象。另有一项采用缓慢递送方式的实验性免疫研究发现，在没有进一步接触抗原的情况下，生发中心细胞谱系仍持续接受选择至少191天。这些发现表明，亲和力成熟持续多久取决于具体的免疫应答和实验条件，而不存在统一固定的时间表。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)