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Biology / receptor-editing

受体编辑

受体编辑通过额外的基因重排改变抗原受体的特异性,帮助发育中的B细胞避免自身反应性。

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B细胞抗原中枢免疫耐受骨髓抗体主要组织相容性复…DNAV(D)J重组受体编辑

受体编辑是淋巴细胞在发育过程中,通过额外的受体基因重排改变其抗原受体特异性的过程。证据最充分的形式发生在未成熟的B细胞中:免疫球蛋白轻链的替换可以减少或消除对机体自身抗原的识别。受体编辑是中枢免疫耐受的重要机制,尤其是在骨髓中,它使某些自身反应性细胞得以携带不同的受体存活下来,而不是被清除。这一过程通过选择新的受体特异性来改变受体库,而不只是清除整个细胞。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

发现与实验基础

1993年发表的研究利用经基因工程改造、表达预先设定的抗体的小鼠,确立了受体编辑这一机制。苏珊·蒂格斯、戴维·拉塞尔和戴维·内马齐研究了能够识别特定主要组织相容性复合体分子的发育中B细胞。当骨髓中存在相应的自身抗原时,未成熟B细胞会表达重组激活基因,并组装内源性轻链基因,从而产生特异性发生改变的受体。他们的论文首次提出了“受体编辑”这一术语。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

马丁·魏格特研究组的相关实验考察了识别脱氧核糖核酸的抗体。研究者分析了与抗DNA重链配对的轻链,发现某些可变区片段和连接区片段被优先使用。这些发现支持一种纠正机制:新的轻链重排可以在保留原有重链的同时消除自身反应性。这些实验体系共同表明,受体的特异性在功能性受体首次出现后,并不一定始终固定不变。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

分子机制

B细胞受体是与细胞膜结合的免疫球蛋白,其抗原结合区域由配对的重链和轻链构成。它们的可变区通过V(D)J重组组装而成。重链使用可变区、多样性区和连接区片段,而轻链使用可变区和连接区片段。因此,更换轻链即可改变抗原识别,而不必替换重链。对人体内自然产生的自身抗体进行轻链交换的实验,直接证实了这一效应。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

受体编辑使用与最初生成抗原受体相同的重组机制,其中包括RAG1和RAG2。在免疫球蛋白κ轻链基因座上,连续重排可以替换已有的可变区—连接区组合。额外的重排也可能发生在另一个等位基因上,或者细胞可能进一步进行λ轻链重排。涉及特定删除序列的重组可以使先前具有功能的κ基因座失活。因此,受体编辑可以替换、去除或补充先前产生的轻链产物。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

受体编辑不一定成功。替换后的轻链必须既能支持受体表达,又能赋予受体可被接受的特异性。有些重排无法产生功能性轻链,有些新的重链—轻链组合仍具有自身反应性。因此,受体编辑提供的是又一次受体选择的机会,而不是必然成功的纠正。对不同重链—轻链配对的研究表明,即使某些链在体外能够形成受体,其组成的组合在体内仍可能需要进一步编辑。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

发育调控

受体编辑与发育停滞及受体信号变化密切相关。对自身抗原的识别可以减少细胞膜表面的B细胞受体数量。实验研究表明,这种减少可以消除通常促进发育进程的基础性或持续性受体信号,使轻链重排所需的基因得以重新表达。相较于“任何强烈的受体信号都会激活受体编辑”这一简单说法,这种解释更为具体。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

调控还涉及轻链基因座的可及性和转录状态。利用NF-κB活性报告系统的研究,识别出了富集受体编辑相关特征的细胞。在这些实验中,干扰NF-κB会减少轻链转录本,但并未使RAG表达出现相当程度的下降,说明重组酶的可用性与基因座的激活是两个不同的调控环节。研究提示,转录因子IRF4是参与这一调控的因素之一。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

与其他耐受机制的关系

受体编辑不同于清除自身反应性克隆的克隆删除,也不同于使细胞继续存在、但在功能上不再产生应答的克隆无能。它的核心特征是改变受体特异性。在能够识别膜结合型自身抗原的实验小鼠中,受体编辑是主要的耐受机制,克隆删除也发挥了作用。但不应将这一结果概括为适用于所有抗原或发育情境的固定主次关系。(nature.com)

受体编辑也不同于体细胞高频突变和类别转换重组。这些过程以不同方式改变抗体基因:高频突变引入与亲和力成熟有关的序列变化,而类别转换改变重链恒定区。相比之下,受体编辑涉及额外的受体基因组装。“受体修订”(receptor revision)一词曾用于描述较成熟淋巴细胞中被提出的次级重排;这类观察应与未成熟B细胞中已得到证实的发育性受体编辑加以区分。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

对受体库的影响及人体证据

受体编辑并不限于携带抗体转基因的小鼠。研究普通小鼠B细胞的研究者发现,先前能够产生功能性产物的κ重排经常发生失活,这为额外重排参与正常受体库形成提供了证据。然而,某种特定遗传印记的出现频率,并不自动等同于所有B细胞中自身反应性被成功纠正的比例。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

受体编辑也可能产生等位基因共表达:一个细胞可能在保留一条轻链的同时表达另一条轻链。一项小鼠研究表明,这类具有双受体的细胞能够参与生发中心反应。这说明,仅检测到次级重排,并不能证明原有特异性已被完全消除。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

人体方面的证据包括对12种自然产生的自身反应性抗体进行轻链替换的实验。其中大多数抗体的自身反应性都可以通过轻链交换而减弱,支持受体编辑在人类免疫耐受中具有生物学可行性。由于这些实验使用的是重构抗体,因此并未直接测量受体编辑在活体人骨髓中的发生频率。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)