糖化血红蛋白

糖化血红蛋白是发生了糖化反应的血红蛋白；糖化反应指糖以非酶促方式与蛋白质结合的过程。临床上主要测定的是血红蛋白A1c（HbA1c），这是一种特定形式的糖化血红蛋白，其β链末端的缬氨酸残基上连接了葡萄糖衍生基团。虽然临床上常将“糖化血红蛋白”和“HbA1c”混用，但从生物化学角度看，糖化血红蛋白涵盖的范围更广。(diabetesjournals.org)

HbA1c是反映葡萄糖暴露程度的重要生物标志物，因为它反映的是此前约两至三个月的血糖水平，而非某一时刻的血糖浓度。测定HbA1c有助于诊断糖尿病，也有助于评估已确诊糖尿病患者的病情。通过标准化，实验室检测结果可以与大型临床试验的证据相衔接，从而使不同实验室的测定结果能够相互比较，并与糖尿病并发症的风险建立联系。(niddk.nih.gov)

HbA1c结果的解读既取决于测定的准确性，也取决于红细胞的生物学特性。血红蛋白变异、红细胞寿命的变化以及多种临床状况，都可能改变HbA1c与平均血糖之间的关系。因此，HbA1c的生物化学形成过程、历史发展、分析方法、结果报告体系、临床用途及其与其他血糖指标的关系，共同构成了它在检验医学中的意义，且这些方面彼此紧密相连。(ngsp.org)

生化特征与术语

糖化血红蛋白是一类血红蛋白分子的统称，其珠蛋白链上的氨基通过共价键连接了糖衍生的修饰基团。在血糖测定的语境中，这些分子主要是葡萄糖与血红蛋白发生非酶促反应的产物。这一较宽泛的类别通常缩写为 GHb，也称为 glycohemoglobin，涵盖发生在分子多个位点的修饰。相比之下，HbA1c 指的是一种特定的葡萄糖修饰产物：血红蛋白A的一条或两条β链的N端缬氨酸上带有稳定加合基团。因此，糖化血红蛋白与HbA1c虽是相关术语，但在化学意义上不能互换。David B. Sacks及其同事于2023年发布的实验室指南明确区分了作为总体类别的GHb和作为特定临床检测物的HbA1c。(diabetesjournals.org)

成人血红蛋白A缩写为 HbA，由两条α珠蛋白链和两条β珠蛋白链组成，表示为 $\alpha_2\beta_2$，在正常成年人中约占血红蛋白总量的97%。其余部分主要由血红蛋白A2和胎儿血红蛋白构成，前者的非α链为δ链，后者的非α链为γ链。HbA1c保留了HbA的α–β链组成；其区别在于原有β链发生了化学修饰，而不是被另一种珠蛋白链取代。“N端”表明这一修饰位于肽链的氨基端，具体而言，是该链第一个氨基酸——缬氨酸的游离氨基上。(ncbi.nlm.nih.gov)

这种来源于葡萄糖的稳定取代基称为 N-(1-脱氧果糖-1-基)，因此，更明确的化学名称是 β-N-(1-脱氧果糖-1-基)血红蛋白。“果糖基”描述的是所连接基团经重排后的结构，并不意味着起始糖是血液循环中的果糖而非葡萄糖。其形成过程首先涉及糖与氨基之间的可逆反应，随后经重排生成稳定的酮胺。其他葡萄糖与血红蛋白形成的加合物可出现在α链的N端缬氨酸及链内赖氨酸的氨基上。这些加合物属于总糖化血红蛋白，但仅凭这些修饰并不能将其定义为HbA1c。(publications.iupac.org)

历史上使用的 “糖基化血红蛋白” 一词仍为人熟知，但它掩盖了一项生化上的区别。在此语境下，糖化指糖以非酶促方式连接到蛋白质上，而糖基化通常指由酶（如糖基转移酶）催化的糖基连接过程。HbA1c的形成不需要此类酶。1988年的IUPAC–IUB命名建议明确指出，“糖基化血红蛋白”和“葡萄糖基化血红蛋白”不适合用于描述这些非酶促反应产物，并建议采用基于糖化或脱氧果糖基修饰的术语。这一区别涉及化学反应途径及所形成的化学键结构，而不只是对同义词的取舍。(publications.iupac.org)

相关缩写也需要加以区分。HbA1 指一组含量较少的血红蛋白组分，包括HbA1a、HbA1b和HbA1c；它并非仅指HbA1c的另一个名称。不带血红蛋白前缀的 A1C 是临床上对HbA1c检测的简化称呼，而不是另一种分子。同样，标称测定“总糖化血红蛋白”的检测方法，可能识别范围更广的一组葡萄糖–血红蛋白加合物，但经过校准后，报告的是相当于HbA1c的结果。因此，分子靶标、检测方法所检出的化合物集合，以及报告结果所使用的名称，是术语体系中不同的三个方面。(diabetesjournals.org)

在红细胞中的形成与存留

循环中的红细胞持续接触葡萄糖，葡萄糖通过不依赖胰岛素的葡萄糖转运蛋白GLUT1进入细胞，因此细胞内的葡萄糖浓度始终接近血浆中的浓度。葡萄糖会自发地与血红蛋白上可接近的氨基发生反应，无需酶的参与。对于HbA1c，相关反应位点是血红蛋白β链N端缬氨酸上的游离氨基。反应开始时，葡萄糖的羰基与该氨基缩合，生成一种称为席夫碱或醛亚胺的葡萄糖–血红蛋白加合物。这一最初的结合是可逆的：加合物可以解离，重新成为葡萄糖和未经修饰的血红蛋白，而不一定继续形成稳定的糖化产物。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

这种席夫碱中间体通常称为不稳定型HbA1c、不稳定型A1C或前体A1c。其中一部分会发生阿马多里重排，使葡萄糖来源的部分重新排列，形成稳定得多的酮胺，即稳定型HbA1c。两者的区别在于化学结构及存留特性，并非只是同一种物质的两个名称。在1981年的一项动力学研究中，研究人员分别测量了不稳定中间体的形成与解离，以及其向稳定型HbA1c的转化。他们在最长八小时的孵育实验中使用放射性标记的葡萄糖和氰基硼氢化物来捕获席夫碱；而在测定重排速率时，则采用了六至二十一天的较长孵育时间。这些实验时长反映的是该研究的测量方法，并不意味着循环中的细胞形成HbA1c需要等待某个固定时长。(sciencedirect.com)

因此，不稳定组分与稳定组分对葡萄糖暴露变化的反应不同。血糖升高时，不稳定组分可以迅速增加；血糖降低时，它也可以减少，而稳定型HbA1c则在较长时间内逐渐积累。James M. Hempe及其同事在2012年通过实验展示了这一区别：他们将红细胞置于37 °C、葡萄糖浓度为0至55.6 mmol/L的条件下孵育，然后将已摄入葡萄糖的细胞转移至不含葡萄糖的缓冲液中。不稳定的血红蛋白复合物在有葡萄糖时增加，在无葡萄糖时减少；分离出的不稳定亚组分达到平衡所需的时间不同，分别约为四小时和二十小时。临床HbA1c检测的目标分析物是稳定产物，而不是稳定型HbA1c与这些易解离前体的总和。(sciencedirect.com)

稳定型HbA1c实际上会在红细胞剩余的寿命期间持续存留，而不会在血浆葡萄糖下降后迅速消失。红细胞的寿命通常被描述为约120天，但不同细胞及不同个体之间存在差异。在葡萄糖暴露程度相近的情况下，较老的细胞比新释放进入循环的细胞有更多时间积累糖化产物。因此，一份血液样本包含年龄不同、HbA1c含量也不同的细胞。较老红细胞的清除及年轻细胞的补充使这一混合细胞群不断更新，因此，细胞存活时间与葡萄糖暴露程度共同决定了测得的HbA1c比例。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

即使没有明显的血液疾病，也能测出HbA1c对细胞年龄的这种依赖关系。2008年的一项研究纳入了十二名患有或未患糖尿病的参与者，发现循环红细胞的平均年龄介于38.4至59.5天之间；这些数值是细胞群体的平均年龄，而不是单个红细胞的完整寿命。观察到的存活时间差异足以使相同平均葡萄糖浓度下的HbA1c水平发生改变。因此，HbA1c之所以能作为生物标志物，是因为它反映了累积的化学暴露与红细胞的更新，而不是因为HbA1c充当了控制葡萄糖浓度或决定红细胞存活时间的反馈调节因子。(ashpublications.org)

与平均血糖的关系

HbA1c反映的是约两至三个月内的累积血糖暴露，而非采样当时的血糖浓度。这一时间跨度源于经葡萄糖修饰的血红蛋白在循环红细胞中的积累；红细胞的平均寿命约为120天。测得的数值并不是此前90天或120天血糖的等权算术平均值：最近30天的血糖暴露，比几个月前的暴露对结果的影响更大。近期血糖会影响循环中各个细胞年龄段的红细胞，而较早的暴露仅保留在从当时存活至今的细胞中。因此，在整批红细胞全部更新之前，持续的血糖变化就能使HbA1c发生改变。(niddk.nih.gov)

将HbA1c表示为估算平均血糖（eAG）的实证依据，来自戴维·M. 纳森（David M. Nathan）及其同事于2008年发表的“由A1c推算平均血糖”（ADAG）研究。其最终分析纳入了来自10个国际研究中心的507名成年人：其中268人患有1型糖尿病，159人患有2型糖尿病，80人未患糖尿病。在三个月内，参与者接受了四次连续血糖监测，每次至少持续两天，并在每周至少三天进行每日七个时点的指尖血糖测量。研究人员利用每名参与者约2,700次血糖观测值估算平均血糖，并将其与观察期结束时在中心实验室测得的HbA1c进行比较。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

线性回归得出以下关系：

其中$R^2=0.84$。此处，HbA1c以百分比的数值代入，例如代入7.0，而不是0.07。根据该方程，HbA1c为6.0%时，eAG约为126 mg/dL（7.0 mmol/L）；为7.0%时，约为154 mg/dL（8.6 mmol/L）；为8.0%时，约为183 mg/dL（10.2 mmol/L）。因此，与HbA1c一同报告的eAG，是通过计算将HbA1c换算成常用血糖单位的结果，并非对血液样本进行的另一次血糖测量。它也不一定等同于根据个人血糖仪读数计算出的平均值，因为这些读数可能过多地集中于一天中的某些特定时段。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

短暂的血糖波动通常对HbA1c影响很小，因为它仅占数周至数月累积暴露的一小部分。因此，无法根据HbA1c还原某一次餐后血糖升高的情况，但反复出现或持续较久的血糖升高可能对其产生显著影响。另一方面，由于近期暴露的权重更大，持续数周的血糖上升或下降可明显影响检测结果。HbA1c不保留各次血糖值的先后顺序或出现时间：血糖相对平稳的人，与血糖高低交替的人，可能得到相近的结果。这是累积性生物标志物的局限，并不能证明未曾发生短期波动。(niddk.nih.gov)

人群层面较强的相关关系并不意味着对每个个体都能进行精确换算。ADAG回归模型仍存在残差变异，而且红细胞存活时间的变化可在平均血糖不变的情况下改变HbA1c。在2008年的一项研究中，罗伯特·M. 科恩（Robert M. Cohen）及其同事使用生物素标记法，追踪了六名糖尿病患者和六名非糖尿病对照者的红细胞。尽管其他血液学检查结果均正常，糖尿病组循环红细胞的平均年龄仍介于39至56天之间，对照组则介于38至60天之间。观察到的存活时间差异，足以使相同平均血糖下的HbA1c数值出现明显差别。因此，ADAG方程描述的是所研究人群中预期的关系；它并不能消除血红蛋白暴露于葡萄糖的持续时间所存在的个体差异。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

发现及其作为临床检测指标的发展

血红蛋白次要组分的分离早于人们对其临床意义的认识。1958年，戴维·W. 艾伦、W. A. 施罗德和琼·巴洛格利用阳离子交换色谱法研究正常成人血红蛋白的异质性，将次要组分与主要组分分离开来。这些研究证实，看似正常的血液中含有几种可区分的血红蛋白组分，而非单一的均质物质。随后的结构研究集中于被命名为HbA1c的组分：1968年，罗伯特·M. 布克钦和保罗·M. 加洛普发现，其β链的N端区域存在与己糖有关的修饰。因此，在HbA1c在糖尿病患者中升高这一现象得到确认之前，它就已经是一种可识别的生化组分。(doi.org)

1968年，塞缪尔·拉赫巴尔报告在糖尿病患者的红细胞中发现了一种异常血红蛋白。1969年8月22日，拉赫巴尔、奥尔加·布卢门费尔德和海伦·M. 兰尼在《生物化学与生物物理研究通讯》上发表了《糖尿病患者中一种异常血红蛋白的研究》。他们发现，这种异常组分与从正常受试者中分离出的HbA1c相似，并报告糖尿病患者中该组分的含量约为正常人的两倍。当时，他们对其结构的解释仍包括氨基糖与血红蛋白结合的可能性；其确切的葡萄糖衍生化学结构是在后续研究中明确的。因此，具有重要临床意义的发现是某种既有次要组分的含量增加，而非发现了一种仅存在于糖尿病患者中的血红蛋白。(diabetesjournals.org)

1975年，H. 富兰克林·邦恩、戴维·N. 黑尼、肯尼思·H. 加贝和保罗·M. 加洛普提供证据，表明葡萄糖最初通过席夫碱键与β链N端的氨基结合，随后经重排形成更稳定的酮胺。邦恩及其同事随后研究了HbA1c在活体红细胞中的形成过程，研究结果发表于1976年6月。他们向两名受试者给予铁-59标记的转铁蛋白后，观察到带标记的主要血红蛋白很快出现，而带标记的HbA1c则缓慢积累，至约第60天时，两者的比活度才达到相近水平。这表明，HbA1c是在血红蛋白合成后经逐渐修饰而形成的，为将其理解为红细胞在循环期间葡萄糖暴露的记录，而非检测当时的血糖值，提供了机制依据。(researchgate.net)

罗纳德·J. 柯尼希、安东尼·切拉米及其同事于1976年8月发表了一项针对五名住院糖尿病患者的研究，明确提出了HbA1c的临床应用。在血糖控制改善之前，这些患者的平均空腹血糖为343 mg/dL，平均HbA1c为9.8%；血糖控制改善期间，这两项数值分别为84 mg/dL和5.8%。研究者得出结论，HbA1c反映了此前数周至数月的平均葡萄糖暴露水平，并建议定期检测，以记录代谢控制是否持续良好。这项纵向研究虽然规模较小，却提供了HbA1c会随治疗而变化的证据，使其作用不再局限于显示与糖尿病的关联，而是进一步成为监测生物标志物。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

商业化HbA1c检测于1978年问世，并在20世纪80年代逐渐普及。常规应用暴露出严重的结果可比性问题：各实验室采用的方法不同，测量的糖化组分不同，使用的校准体系也不同。1993年“糖尿病控制与并发症试验”的结果发表后，美国临床化学协会成立了一个委员会，负责制定标准化方案。1996年启动的美国国家糖化血红蛋白标准化计划（NGSP）建立了参考实验室网络，使常规检测结果与该试验所用检测方法的结果保持一致。其实际目的，是使普通实验室测得的HbA1c数值能够与临床试验证据所依据的数值相比较，而无须要求所有实验室采用同一种分析技术。(diabetesjournals.org)

实验室测定与分析方法

HbA1c存在于红细胞内，因此需使用通过静脉穿刺或指尖毛细血管采血获得的全血进行测定，无须空腹。采血管中需含有与检测方法相容的抗凝剂，通常可使用EDTA。样本的保存期限取决于检测方法：David B. Sacks及其同事在2023年发布的实验室指南指出，全血样本在 $4^\circ\mathrm{C}$ 下通常可稳定保存长达一周，但可接受的具体处理条件应以制造商的说明为准。采用滤纸或稳定液的毛细血管血液采集系统，需针对具体检测方法，以常规样本为参照进行验证。样本制备包括裂解细胞以释放血红蛋白，这一步可在分析前完成，也可在仪器内部进行。(diabetesjournals.org)

离子交换高效液相色谱法（HPLC）利用不同血红蛋白组分的电荷差异及其与带电固定相的相互作用进行分离。所得色谱图可用于定量测定HbA1c组分，并观察其他峰。毛细管电泳则利用各组分在电场中迁移行为的差异进行分离。这两种方法均可提供异常血红蛋白组分的信息，但其分辨率和鉴别能力取决于具体分析系统。硼酸亲和法利用的是另一种性质：硼酸基团能够结合葡萄糖来源的修饰结构中的顺式二醇结构。这类方法捕获的是范围更广的糖化血红蛋白组分，而不只限于定义HbA1c的β链修饰；通过校准，其测定值可表示为HbA1c等效结果。(diabetesjournals.org)

免疫测定法使用能够识别血红蛋白β链糖化N端区域的抗体。根据具体设计，抗体结合会引起或抑制颗粒凝集，并通过光学方式测量；通常另行测定总血红蛋白，作为计算结果的分母。酶法则以选择性的生化反应代替抗体识别。例如，一项于2013年提交并经美国食品药品监督管理局（FDA）审查的检测方法，使用蛋白酶消化，从β链N端释放果糖基缬氨酰组氨酸。随后，果糖基肽氧化酶生成过氧化氢，产生与糖化肽浓度相关的可测信号。总血红蛋白另行测定，仪器据此计算报告结果。这类检测可在自动化生化分析仪上进行，不会生成血红蛋白组分的色谱图。(accessdata.fda.gov)

中心实验室检测通常使用自动化系统，并在实验室质量管理体系下运行。即时检验将检测带到诊所或其他患者诊疗场所，可在就诊期间给出结果；这一名称描述的是检测的开展场景，而非某一种独有的测量原理。例如，2024年在乌干达开展的一项方法验证研究，将实验室电泳法和免疫测定法与采用硼酸亲和法的即时检验平台进行了比较。分散开展检测时，操作人员的胜任能力、试剂储存、试剂批次更换以及当地的质量控制实践尤为重要。在美国，监管要求取决于检测项目的法规复杂性分类：获得《临床实验室改进修正案》（CLIA）豁免的检测，不承担与非豁免实验室检测相同的强制性能力验证要求。因此，制造商获得认证本身并不能证明每个检测点实际达到的性能水平。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

分析精密度描述重复测量结果的离散程度；偏倚则描述测量结果相对于指定参考值的系统性偏离。2023年指南规定的目标是：实验室内变异系数低于1.5%，实验室间变异系数低于2.5%，理想情况下无可测出的偏倚。这些相对变异系数不同于所报告HbA1c结果的百分点变化。色谱峰、电泳图谱和仪器提示可揭示意外出现的组分或分离问题，但不能据此确证血红蛋白变异体。反过来，没有警告提示的数值结果也不能证明不存在干扰。不同系统能够分离或检出的变异体各不相同，因此，结果的可比性取决于具体方法及其有据可查的性能，而不能认为同一类检测方法普遍可以互换。(diabetesjournals.org)

标准化、溯源性与报告单位

NGSP于1996年成立，全称为美国国家糖化血红蛋白标准化计划，旨在使常规HbA1c测定结果与糖尿病控制与并发症试验（DCCT）所用测定方法的结果保持一致。其一级参考实验室保留并运行该试验所用的Bio-Rex 70阳离子交换色谱法；二级参考实验室将测定结果与这一参考方法的结果进行比较，并为制造商的标准化和认证提供支持。这样便保留了DCCT临床研究结果所依据的数值标度。国际临床化学与检验医学联合会（IFCC）则提供了一套互补的、以化学定义明确的被测物为基础的更高层级参考测量系统。因此，与NGSP对齐可保持测定结果与临床证据之间的延续性，而IFCC标准化则为计量溯源性提供参考框架。这两个网络通过样本比对及持续监测的换算关系相互衔接。(ngsp.org)

IFCC参考测量程序于2001年7月获批，并于2002年由Jan-Olof Jeppsson及其同事发表，用于测量血红蛋白β链的糖化和非糖化N端肽段。溶血后，内切蛋白酶Glu-C从这些肽链中切出由六个氨基酸组成的肽段。其中一种程序先用高效液相色谱分离肽段，再通过电喷雾电离质谱法进行定量。另一种程序先通过色谱分离出相关肽段组分，再进行毛细管电泳和定量检测。纯化HbA1c与非糖化HbA0的混合物用作一级校准物。这些肽段的测量结果用于确定物质的量分数 $\mathrm{HbA1c}/(\mathrm{HbA1c}+\mathrm{HbA0})$，并以毫摩尔每摩尔报告。这些程序用于赋予参考值，而非用于常规患者检测。(ngsp.org)

NGSP结果通常以百分比报告，而IFCC结果以mmol/mol报告；IFCC于2007年推荐采用后一种单位，以区分这两种标度。二者的关系由以下主方程表示：

因此，NGSP结果为 $7.0\%$ 时，对应的IFCC结果约为 $53\ \mathrm{mmol/mol}$。这并不是将百分比简单换算成毫摩尔每摩尔：非零截距反映了两种以不同方式建立的测量标度之间的关系。因此，将NGSP百分数乘以十会得到错误的IFCC数值。无论采用哪一种标度报告，还是同时报告两者，都必须明确标注单位。(ngsp.org)

校准溯源性是指通过校准物及其赋值，将常规测定结果与参考系统联系起来的、有文件记录的链条。在IFCC层级体系中，一级校准物用于校准参考测量程序，再由该程序为二级材料赋值，而二级材料则用于制造商测定系统的标准化。制造商认证是另一项独立的验证，用于证明某一特定分析系统符合比对标准。按照NGSP方案，制造商需将40份新鲜或新鲜冰冻血液样本的测定结果与二级参考实验室进行比对；至少36份样本的结果与参考实验室相应均值的偏差必须在5%以内。认证证书适用于受测的仪器设备、试剂批次及校准物批次，有效期为一年，需每年续期。认证并不能证明采用该系统的每一套实际部署设备都具有相同的性能。(ifcchba1c.org)

实验室质量控制关注检测现场的持续性能，而非校准物赋值的来源。美国临床化学协会和美国糖尿病协会认可的2023年实验室指南提出，应使用分别代表较低和较高浓度的两个HbA1c水平的质控品，以发现分析过程中的不稳定性。外部能力验证则独立评估实验室结果与指定目标值及其他参加实验室结果的符合情况。使用适当全血样本、以准确度为基础的能力验证，可以揭示仅凭制造商认证无法排除的偏倚。经过处理的材料，包括冻干样本，可能存在基质效应，因此，在这类材料上得到一致结果，并不能自动证明患者血液样本也能达到同等程度的一致性。由此可见，校准溯源性、认证、内部质量控制和外部评价分别针对测量过程中的不同环节。(diabetesjournals.org)

糖尿病的筛查与诊断

美国糖尿病学会（ADA）在《2026 年糖尿病诊疗标准》中，将 HbA1c **≥6.5%（≥48 mmol/mol）**列为非妊娠人群糖尿病的诊断标准之一；若高血糖并非明确无疑，则须进一步确认。其他诊断标准包括空腹血浆葡萄糖 ≥126 mg/dL（≥7.0 mmol/L），或在接受 75 g 口服葡萄糖耐量试验（OGTT）时，2 小时血浆葡萄糖 ≥200 mg/dL（≥11.1 mmol/L）。HbA1c 检测无需空腹，因此便于筛查。这些检测所识别的人群有所重叠，但并不完全相同；HbA1c 低于诊断阈值，并不能排除依据血糖标准确诊的糖尿病。这些检测可以确定血糖状态，但仅凭检测结果，无法区分 1 型糖尿病、2 型糖尿病或其他病因类别。(diabetesjournals.org)

ADA 所定义的风险升高类别，通常称为糖尿病前期，包括 HbA1c 为 **5.7–6.4%（39–47 mmol/mol）**的情况。这是指南规定的区间，而不是风险突然出现的生物学分界线：即使 HbA1c 低于 5.7%，仍有可能进展为 2 型糖尿病；越接近该区间的上限，风险越高。依据 HbA1c 定义的糖尿病前期、空腹血糖受损和糖耐量受损，所识别的个体未必相同。因此，美国国家糖尿病、消化与肾脏疾病研究所（NIDDK）将 HbA1c、空腹血糖和 OGTT 2 小时血糖检测描述为互为补充的筛查方法，而不是可以相互替代的测量指标。检测值处于糖尿病前期范围，表示风险升高，并不意味着已患糖尿病，也不意味着必然会进展为糖尿病。(diabetesjournals.org)

在没有明确高血糖的情况下，诊断需要两次异常结果：可以是同一种检测的重复测量结果，也可以是两种不同检测的结果分别达到各自的糖尿病诊断阈值；这些结果可在同一时间获得，也可在不同时间获得。当 HbA1c 与空腹血糖结果不一致时，应重复进行结果超过诊断阈值的那项检测。例如，只要 HbA1c 测量结果有效，即使空腹血糖低于 126 mg/dL，两次 HbA1c 结果均 ≥6.5% 也可以确认糖尿病诊断。若检测结果持续存在明显不一致，应排查分析干扰，或 HbA1c 与血糖之间的关系是否发生改变。当典型高血糖症状或高血糖危象伴随随机血浆葡萄糖 ≥200 mg/dL（≥11.1 mmol/L）时，无需进一步确认。根据 ADA 指南，接近诊断界值的结果通常应在三至六个月内复查。(niddk.nih.gov)

用于诊断的 HbA1c 检测，必须采用经美国国家糖化血红蛋白标准化计划（NGSP）认证、且可溯源至糖尿病控制与并发症试验参考检测法的方法。2026 年 ADA 标准规定，用于筛查和诊断的即时检测，仅限于美国食品药品监督管理局批准用于诊断的设备，并须由受过培训的人员，在通过《临床实验室改进修正案》（CLIA）认证、开展中等或更高复杂度检测的实验室中操作。获准用于监测已确诊糖尿病，并不自动意味着该设备适用于诊断。(diabetesjournals.org)

当 HbA1c 已无法可靠反映血糖暴露水平时，采用血浆葡萄糖标准更为合适。影响红细胞寿命的情况尤其重要：溶血或急性失血后，红细胞寿命缩短可使 HbA1c 降低，这种变化与血糖无关，也不受检测方法影响。相反，明显的缺铁性贫血可使 HbA1c 升高，而血红蛋白变异体则可能对特定检测方法产生干扰。这些机制需要采取不同的应对措施：选择不受干扰的检测方法，可以解决部分与血红蛋白变异体有关的误差，但无法纠正红细胞更新异常所造成的影响。(ngsp.org) 此外，诊断阈值与后续监测目标的用途不同：确诊后，通过连续测定 HbA1c 来评估持续的血糖水平和治疗反应，其目标值应根据临床情况确定，而不能仅以 6.5% 这一诊断界值为依据。(niddk.nih.gov)

糖尿病监测与临床试验证据

连续测定HbA1c可用于评估1型和2型糖尿病患者的长期血糖水平及治疗反应。由于每次测定反映的是约两至三个月内的葡萄糖暴露情况，连续的检测结果能够显示，治疗调整是否伴随着持续的血糖变化，而不只是出现了一次理想的血糖读数。因此，HbA1c是日常治疗决策所用监测指标的补充，而非替代。(doi.org)

糖尿病控制与并发症试验（DCCT）于1983年至1993年开展，将1,441名1型糖尿病患者随机分配至强化治疗组或常规治疗组，平均随访6.5年。强化治疗采用胰岛素泵或每日注射至少三次，并依据频繁测得的血糖值调整治疗。强化治疗组的平均HbA1c约为7%，常规治疗组约为9%。对于入组时尚无视网膜病变的参与者，强化治疗使视网膜病变发生的相对风险降低了76%；对于已有视网膜病变者，则使病变进展的相对风险降低了54%。神经病变风险降低了60%，但严重低血糖的发生频率约为常规治疗组的三倍。这些结果反映的是随机分配的治疗策略所产生的效果，而不是单独操控HbA1c本身进行比较所得的结果。(niddk.nih.gov)

英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）在新诊断的2型糖尿病患者中提供了相应证据。其主要的磺脲类药物与胰岛素治疗比较于1998年以UKPDS 33发表；在中位数为十年的研究期间，强化治疗组的HbA1c中位数为7.0%，常规治疗组为7.9%。强化治疗使微血管终点事件的相对风险降低了25%，其中包括需要进行视网膜光凝治疗的终点事件，并使糖尿病相关复合终点事件的相对风险降低了12%。最初的试验未能证实心肌梗死风险的降低具有统计学显著性。此后的试验结束后随访显示，尽管两组HbA1c水平趋于一致，微血管方面的获益仍然持续，心肌梗死风险和死亡率的降低也逐渐显现，这一现象被称为“遗留效应”。这些发现描述的是研究人群中的平均效应，并不意味着可以根据一次HbA1c结果，为某个人确定一个固定的并发症发生概率。(doi.org)

美国糖尿病协会《2026年糖尿病诊疗标准》将监测频率与血糖目标的选择区分开来。血糖状态稳定时，每年至少评估两次；调整治疗后或未达到目标时，应更频繁地评估，通常每三个月一次。指南指出，HbA1c低于7%（53 mmol/mol）适用于许多非妊娠成年人；如果健康状况、功能状态、治疗风险和负担允许，也可采用更低的目标，例如低于6.5%（48 mmol/mol）。对于存在衰弱、严重合并症、认知或功能受限，或治疗危害相对过大的患者，采用较宽松的目标可能更为合适。这些是指南中的分类建议，并非针对个人的处方，也不是划分安全与危险的生物学界限。(doi.org)

HbA1c不能描述血糖波动的时间分布或幅度。相近的HbA1c结果既可能对应相对平稳的血糖，也可能对应高低血糖交替出现的情况；仅凭这一数值，无法确定低血糖的频率、持续时间或严重程度。直接测量血糖和连续血糖监测能够补充这些原本缺失的时间信息。在临床试验中，HbA1c是一种替代终点，即以可测量的治疗反应指标，替代等待某些临床并发症发生。虽然HbA1c作为微血管风险降低的替代指标已得到验证，但这并不使它成为对视网膜损伤、肾功能、心血管事件、生存情况或治疗安全性的直接测量。因此，仅凭HbA1c降低，无法证明所有具有重要临床意义的结局均有所改善。(diabetesjournals.org)

生物学影响与检测干扰

分析干扰与HbA1c和血糖关系的生物学失真是两类不同的问题。分析干扰是指检测方法错误识别糖化血红蛋白，或对其定量不准确；是否存在干扰以及干扰的方向，取决于测量方法。生物学失真则是指红细胞寿命或细胞年龄分布发生变化，从而改变了在给定葡萄糖浓度下可供糖化反应进行的时间。即使测量本身在分析上准确，这类变化也可能影响所有检测方法所得的结果。因此，更换方法可以消除某些干扰，但在红细胞更新异常时，无法恢复HbA1c与血糖水平之间通常存在的关系。David B. Sacks牵头制定的2023年实验室指南明确区分了这些局限性。(doi.org)

血红蛋白结构变异体HbS、HbC、HbE和HbD可使易受其干扰的检测方法产生假性偏高或偏低的结果。基于电荷分离的色谱法可能无法充分分离变异体组分，而免疫测定中的干扰则部分取决于氨基酸序列的改变是否影响抗体识别。HbE和HbD的氨基酸替换位点远离β链的N端，这解释了为什么许多免疫测定不受这些变异体影响。胎儿血红蛋白HbF升高是另一个问题：它可能干扰某些免疫测定法、硼酸亲和法和酶法，具体可耐受的水平取决于检测方法及HbF浓度。经化学修饰的血红蛋白，包括与肾衰竭相关的氨甲酰化血红蛋白，也是潜在的干扰物。因此，NGSP干扰表按具体检测方法进行分类，而不是为每种变异体规定一种普遍适用的影响。(ngsp.org)

必须区分携带状态与同时改变细胞寿命的血红蛋白疾病。对于红细胞更新正常的杂合携带者，不受相关变异体影响的检测方法通常能够准确测定HbA1c。相比之下，HbSS型和HbSC型镰状细胞病以及HbCC病可能伴有贫血、溶血，并需要输血。无论检测方法的分析特异性如何，其HbA1c结果都可能因生物学因素而产生误导；体内没有血红蛋白A的人也缺乏常规HbA1c测定所需的底物。因此，仅仅检出变异体，并不能确定误差的大小或方向：基因型、红细胞寿命和检测方法的特性是各自独立的决定因素。(niddk.nih.gov)

溶血以及急性失血后的恢复过程会降低红细胞的平均年龄。由于较年轻的细胞累积的糖化程度较低，HbA1c通常会低于当前血糖浓度所对应的水平。促红细胞生成素治疗同样会增加新生红细胞的比例。输血会引入糖化历程不同的供者红细胞，因此，测得的数值不再仅代表受者原有红细胞群体的血糖暴露情况。David H. Spencer、Brenda J. Grossman和Mitchell G. Scott于2011年发表的一份报告记录了糖尿病患者输注红细胞后HbA1c下降的现象；这一观察结果并不能确立适用于所有输血情境的通用校正方法。(ngsp.org)

缺铁性贫血通常与HbA1c偏高有关，补铁可使其下降，而血糖水平未必相应改善。这与溶血性贫血导致HbA1c降低的情况不同，因此，仅用“贫血”一词不足以说明预期影响。怀孕期间，红细胞更新加快通常会降低HbA1c；美国糖尿病协会2026年诊疗标准指出，有无糖尿病的人群均存在这一生理效应。然而，孕晚期缺铁可能产生相反作用，因此，怀孕并不意味着在所有情况下都会出现同一方向的偏差。(ngsp.org)

慢性肾脏病既涉及血红蛋白衍生物可能造成的、取决于检测方法的干扰，也涉及肾性贫血、细胞寿命缩短、补铁治疗和促红细胞生成治疗所带来的生物学影响。在疾病晚期，尤其是透析期间，HbA1c可能低估血糖暴露水平，但这一效应并非普遍存在于肾脏病的所有阶段。2010年一项针对糖尿病合并IIIb至IV期肾脏病患者的研究发现，静脉补铁后平均HbA1c下降约0.4个百分点，促红细胞生成治疗后下降约0.7个百分点，而实测平均血糖并未改变。这些结果说明，治疗引起的红细胞群体变化可能呈现出类似血糖控制改善的表现。(diabetesjournals.org)

血糖水平的补充与替代评估指标

实验室测定的血浆葡萄糖值或毛细血管血糖读数反映的是采样时的血糖水平；反复测量可以揭示与进餐、运动或治疗相关的变化。相比之下，HbA1c 综合反映约两至三个月内的血糖暴露情况，无法确定每次血糖波动发生的时间。持续葡萄糖监测（CGM）提供了另一种记录方式：传感器每隔几分钟估测一次组织间液中的葡萄糖浓度，从而形成覆盖昼夜的变化曲线，而非仅获得孤立的血样测量结果。这些曲线可以揭示 HbA1c 数值无法显示的夜间或无症状低血糖，以及餐后血糖升高。组织间液测量值与同时测得的血糖值并不完全相同；当传感器读数与症状不符或看起来不准确时，血糖检测仍然有必要。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

CGM 汇总指标既描述平均血糖暴露，也描述其分布。对于未妊娠的 1 型或 2 型糖尿病患者，目标范围内时间通常指记录期间葡萄糖浓度处于 70–180 mg/dL（3.9–10.0 mmol/L）的时间百分比。低于目标范围时间分别报告葡萄糖浓度低于 70 mg/dL 和低于 54 mg/dL（3.0 mmol/L）的时间占比；高于目标范围时间则用于量化高血糖。血糖变异性可以用变异系数表示，即 $100 \times \text{standard deviation}/\text{mean glucose}$，以区分血糖相对稳定的情况与平均值相近但波动幅度较大的情况。美国糖尿病学会的 2026 年标准指出，约 14 天的监测、且有效数据覆盖率至少达到 70%，可作为评估血糖变化模式的依据。因此，这些指标描述的是特定观察时段内的情况，并不自动代表 HbA1c 所反映的整个时间区间。(diabetesjournals.org)

葡萄糖管理指标（GMI）通过经验关系，将 CGM 测得的平均葡萄糖浓度换算为类似 HbA1c 的百分比；它并不测量糖化血红蛋白。理查德·伯根斯塔尔及其同事于 2018 年提出这一术语，用以取代“估算 A1C”，强调计算结果不一定与实验室测得的 HbA1c 一致。两者不一致可能源于监测时段的差异、个体红细胞寿命和糖化程度的差异，或测量本身的局限。因此，GMI 概括的是传感器测得的平均葡萄糖浓度，而实验室 HbA1c 测量的是循环红细胞内的一种化学修饰；两者并不需要相互吻合，才具有有用的信息价值。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

果糖胺和糖化白蛋白是反映较短期血糖水平的生化指标，通常反映此前两至四周的情况。果糖胺检测定量测定糖化的血清蛋白，其中主要是白蛋白；糖化白蛋白检测则报告糖化白蛋白占总白蛋白的比例。它们反映的时间较短，是由血清蛋白的更新速度决定的，而非红细胞的更新速度。这两种指标都不能提供低血糖或血糖波动发生的时间。虽然这些标志物不依赖血红蛋白和红细胞寿命，但蛋白质代谢带来了另一类局限：果糖胺在一定程度上受循环蛋白浓度影响，而白蛋白更新加快则可以在血糖未改变的情况下影响这两种指标。因此，大量尿蛋白丢失或腹膜透析相关的白蛋白丢失可能使结果解读变得复杂；即使将糖化白蛋白表示为比例，也不能消除更新速度改变带来的影响。(diabetesjournals.org)

血清蛋白标志物的证据包括纵向研究中的关联性发现，但尚不具备与 HbA1c 相当的临床结局试验证据基础。在伊丽莎白·塞尔文牵头开展的一项 2014 年分析中，社区动脉粥样硬化风险研究使用 1990–1992 年采集的样本，测定了 11,348 名无糖尿病成人及 958 名已确诊糖尿病成人的果糖胺和糖化白蛋白。这两种标志物均与视网膜病变和后续发生的慢性肾脏病相关，但此类关联并不能证明，以这些标志物的特定目标值指导治疗能够改善临床结局。美国糖尿病学会的 2026 年标准指出，与 HbA1c 相比，支持使用这些标志物的临床试验很少。它们的临床用途包括在基于血红蛋白的评估无法解读或无法获得时进行监测，例如存在某些纯合型血红蛋白变异的情况；与此同时，直接葡萄糖测量和 CGM 可以提供补充证据，而不依赖红细胞或血清蛋白的更新速度。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

参考来源

1. NGSP: IFCC Reference Systemngsp.org
2. HBA1 hemoglobin subunit alpha 1 — NIH Genetic Testing Registryncbi.nlm.nih.gov
3. ATP-dependent Mechanism Protects Spectrin against Glycation in Human Erythrocytespmc.ncbi.nlm.nih.gov
4. The A1C Test & Diabetes - NIDDKniddk.nih.gov
5. Translating the A1C Assay Into Estimated Average Glucose Values - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
6. NGSP: HbA1c and eAGngsp.org
7. Translating the A1C Assay - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
8. Red cell life span heterogeneity in hematologically normal people is sufficient to alter HbA1c - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
9. Red cell life span heterogeneity in hematologically normal people is sufficient to alter HbA1c - PubMedpubmed.ncbi.nlm.nih.gov
10. The Biosynthesis of Human Hemoglobin A1cdm5migu4zj3pb.cloudfront.net
11. The biosynthesis of human hemoglobin A1c. Slow glycosylation of hemoglobin in vivo.jci.org
12. Correlation of glucose regulation and hemoglobin AIc in diabetes mellituspubmed.ncbi.nlm.nih.gov
13. NGSP Protocol Overviewngsp.org
14. Impact of haemoglobin variants on the diagnostic sensitivity of glycated haemoglobin (HbA1c) assay methodologies in sub-Saharan Africa: a laboratory-based method validation studypmc.ncbi.nlm.nih.gov
15. 510(k) Substantial Equivalence Determination Decision Memorandum: A1C EZ Glycohemoglobin Analysis Systemaccessdata.fda.gov
16. Glycated Hemoglobin (HbA1c)accessdata.fda.gov
17. 510(k) Substantial Equivalence Determination Decision Summaryaccessdata.fda.gov
18. Diabetes in America: Classification and Diagnosis of Diabetesniddk.nih.gov
19. NGSP: Factors that Interfere with HbA1c Test Resultsngsp.org
20. NGSP Background Informationngsp.org
21. NGSP: IFCC Standardization Overviewngsp.org
22. C1RMP_P16_MS - IFCC method for HbA1c (HPLC / MS-ESI)jctlmdb.org
23. IFCC Standardization: IFCC and NGSPngsp.org
24. IFCC reference systemifcchba1c.org
25. NGSP Protocol: Certificationngsp.org
26. Diabetes Tests & Diagnosis - NIDDKniddk.nih.gov
27. Diabetes & Prediabetes Tests - NIDDKniddk.nih.gov
28. Recommended Tests for Identifying Prediabetes - NIDDKniddk.nih.gov
29. Blood Glucose Control Studies for Type 1 Diabetes: DCCT & EDICniddk.nih.gov
30. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33)doi.org
31. UK Prospective Diabetes Study: Overviewwww2.dtu.ox.ac.uk
32. HbA1c as a Surrogate Endpointfda.gov
33. Sickle Cell Trait & Other Hemoglobinopathies & Diabetesniddk.nih.gov
34. Red cell transfusion decreases hemoglobin A1c in patients with diabetespubmed.ncbi.nlm.nih.gov
35. Continuous Glucose Monitoring - NIDDKniddk.nih.gov
36. Glucose Management Indicator (GMI): A New Term for Estimating A1C From Continuous Glucose Monitoringpmc.ncbi.nlm.nih.gov
37. Fructosamine and glycated albumin for risk stratification and prediction of incident diabetes and microvascular complications: a prospective cohort analysis of the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) studypubmed.ncbi.nlm.nih.gov