人乳头瘤病毒感染

人乳头瘤病毒（HPV）感染由一大类小型双链脱氧核糖核酸（DNA）病毒的成员引起，这类病毒感染皮肤和黏膜表面。它是通过性接触传播的最常见感染性疾病之一，大多数感染会在数年内被免疫系统清除。然而，某些高危型别的持续感染几乎导致了所有宫颈癌病例，并且还与肛门癌、外阴癌、阴道癌、阴茎癌和口咽癌的发生有关。感染的普遍程度与其发展为癌症的罕见程度之间的巨大落差，使HPV成为癌症生物学、流行病学和公共卫生领域的典型研究案例。

HPV在临床和公共卫生方面都具有重要意义。20世纪80年代至90年代确立了其在宫颈癌中的致病作用，由此推动了预防性疫苗、分子诊断检测和有组织的筛查项目的发展。2020年，世界卫生组织通过了一项全球战略，旨在消除宫颈癌这一公共卫生问题，而HPV疫苗接种和筛查正是该战略的核心。因此，这一疾病与医学、卫生系统、经济政策，以及就医可及性方面的伦理和公平问题都密切相关。

本词条涵盖HPV的分类与病毒学、生命周期及致癌机制、传播途径与自然史、良性与恶性疾病谱、免疫控制、诊断与筛查、通过接种疫苗进行的预防、病变和癌症的治疗、发现历史、男性及其他人群的情况，以及围绕预防工作的社会与政策争论。最后讨论尚未解决的科学与公共卫生问题。

HPV型别的分类与系统分类学

人乳头瘤病毒属于乳头瘤病毒科，该科成员无包膜，内含环状双链DNA基因组，外被二十面体衣壳。在该科内，HPV型别依据主要衣壳基因L1的序列比较进行划分，每一分离株据此被归入一个属、一个种和一个型。迄今已从不同解剖部位分离并完成全序列测定的HPV型别超过200种，部分近期综述统计的基因型超过220种，随着采样范围扩大，总数仍在持续增加。目前公认的属有五个：α、β、γ、μ和ν属。这些属以希腊字母命名，属内的种则以数字编号。这些种的编号与较早的型别编号并不对应，这在文献中常造成混淆。

组织嗜性是首要的划分依据。α属包括与宫颈癌相关的黏膜高危型、部分其他生殖器癌症以及部分口咽癌相关的型别。β、γ、μ和ν属中的型别感染皮肤上皮，通常导致手部或足部的疣。这一界限并非绝对。α属中也有少数与皮肤相关的型别，如HPV2、3、7和10，可引起寻常疣和跖疣，而仅β属就包括约50种已被描述的型别，分属五个种。一些β型别与紫外线辐射一道，被怀疑参与了皮肤鳞状细胞癌的发生。

在黏膜性的α属内，型别还依据致癌潜能进一步划分。低危型如HPV6和HPV11研究最为充分，可引起良性的生殖器疣，即尖锐湿疣。高危亚群则依据流行病学和生物学证据确定。国际癌症研究机构（IARC）将其中12种型别列为第1组，即对人类有致癌性：HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58和59。在2009年的重新评估中，IARC工作组将HPV68归为可能致癌（第2A组）。这13种第1组和第2A组基因型在α属内聚集成一个进化分支。即便在第1组内部，风险也并不一致。HPV16的致癌潜能远高于其他型别，IARC指出，不同致癌型别导致宫颈癌的风险可相差一个数量级。

随着证据积累，风险分类已多次修订。IARC在1995年的评估中仅将HPV16和18列为第1组，31和33列为第2A组，其余型别归入第2B组。此后的工作组随着数据增加不断补充型别。例如，HPV66在2009年被列为致癌型别，主要依据是其在宫颈上皮内瘤变3级中被检出；HPV73则被归入第2B组。修订之所以困难，有其结构性原因。IARC指出，对于HPV这类因子，致癌性最好被理解为一个没有明确分界点的概率连续体，但其分类体系却要求设定界限。逐一型别的判断同样困难，因为混杂和错误分类给流行病学研究带来压力，而且除HPV16和HPV18外，关于各HPV型别致癌性的实验工作极少。由于疫苗和筛查决策依赖于型别特异性信息，这些不确定性不仅影响分类，也影响公共卫生政策。

病毒粒子结构与基因组组织

乳头瘤病毒颗粒结构紧凑，没有脂质包膜。结构研究表明，其衣壳为 T=7 二十面体对称结构。乳头瘤病毒粒子的基本构型是无包膜的 T=7d 二十面体衣壳。衣壳主要由 L1 构成。每个 L1 蛋白先形成一个五聚体单元，72 个这样的壳粒通过相互嵌合的臂和二硫键连接形成衣壳。按单个 L1 分子计算，每个衣壳约含 360 个拷贝。HPV 衣壳由 360 个主要衣壳蛋白 L1 的拷贝组成。成熟颗粒直径约为 45 至 55 纳米。72 个 L1 五聚体构成二十面体 HPV 颗粒的外壳（直径 45–55 纳米）。

次要衣壳蛋白 L2 位于 L1 外壳的内侧。L2 蛋白约含 470 个氨基酸，两端各带有一个核定位信号。L2 本身不足以单独形成颗粒，但有助于病毒组装。L2 是次要衣壳成分，不能单独形成病毒样颗粒（VLP），但它能与 L1 共同组装成 VLP，并促进其组装。

遗传物质是一条长约 8 千碱基对的单链闭合环状双链 DNA 分子。在颗粒内部，宿主的组蛋白将其压缩为类染色质样的微型染色体。细胞核中的基因组分为约 4.5 kb 的早期区（E）和约 2.5 kb 的晚期区（L），两者之间由一段约 800 至 900 bp 的非编码调控区隔开，该区调控复制与表达。早期区编码非结构蛋白，晚期区编码两种衣壳蛋白 L1 和 L2。不同文献对基因数目的描述略有差异：世界卫生组织指出早期蛋白有 6 种，负责病毒复制，晚期蛋白有 2 种；其他注释则列出早期基因 E1、E2 以及 E4 至 E7，并认为该病毒家族的基因组编码十个开放阅读框。

早期基因承担了大部分非结构性功能。E1 和 E2 对基因组的复制与转录至关重要。总体而言，早期基因与复制、转录和细胞转化相关，共编码 6 种与病毒复制、转录及转化有关的非结构蛋白。E6 和 E7 的致癌活性将在致癌机制一节中讨论。

L1 具有显著的自组装特性。L1 蛋白通过疏水相互作用迅速组装成五聚体。单独的 L1 即可形成类衣壳结构，但包装病毒 DNA 需要 L2 参与。这些不含遗传物质的空壳称为病毒样颗粒。它们是候选疫苗的免疫原，HPV 候选疫苗即以 VLP 作为免疫原。结构模型显示，L1 表面的大部分暴露于病毒粒子外侧，这使其具有很强的抗原性。重建的 C 端臂大部分暴露于病毒粒子表面，这也是本词条后文所述疫苗设计的结构基础。

基因组也有助于维持颗粒的物理完整性。基因组的存在提高了衣壳稳定性，增强其对蛋白水解等环境压力的抵抗力。基因组的包装发生在病毒生命周期的后期。L2 协助在终末分化上皮细胞的细胞核内包装基因组，在基底细胞中则检测不到 L1 或 L2 的表达。在组装无包膜 T=7d 病毒粒子的过程中，L2 还促进约 8 kbp 的环状、与核小体结合的病毒基因组进入颗粒，这一过程发生在终末分化上皮细胞的细胞核内。该过程的时序将在生命周期一节中介绍。

生命周期与增殖性感染

乳头瘤病毒需要突破表面屏障才能开始感染。病毒粒子通过微小伤口到达基底层，更新上皮组织的干细胞样基底细胞被认为是主要靶细胞。在动物模型中，皮肤擦伤加上接触不含衣壳的裸露病毒DNA，就能重现感染的完整自然过程。

进入细胞后，基因组会经历一轮短暂的复制，使每个细胞中的拷贝数升至约50–100份。随后，它以染色体外游离体（附加体）的形式保留下来，并随基底细胞分裂与宿主DNA同步复制。E2蛋白将病毒基因组与宿主染色体连接起来，其中研究最为充分的锚定蛋白是Brd4，这使基因组能够被分配到子代细胞中。基底细胞分裂时，其中一个子细胞会被推向上层，并将其携带的基因组带入正在分化的各层细胞中。

增殖阶段由细胞分化启动。分化通常会使细胞退出细胞周期，因此病毒依赖E6和E7蛋白，主要通过降解p53并使pRb功能失调，把正在分化的细胞重新推入分裂状态。ATM介导的DNA损伤反应也是HPV基因组扩增所必需的。在这些棘层上方的细胞中，基因组被扩增至每个细胞数千份，晚期基因表达和病毒粒子组装随之开始。衣壳蛋白L1和L2在上层细胞中合成，进入细胞核，并围绕新合成的基因组自组装。

病毒的释放方式也很特别。许多病毒通过破坏宿主细胞来逃逸，但HPV并不这样做。病毒粒子随正常脱屑过程从上皮表面脱落的细胞一同离开。从感染到释放的整个过程约需三周，大致相当于基底角质形成细胞完成分化并脱落所需的时间。由于基底细胞中病毒基因的表达维持在较低水平，受感染的角质形成细胞释放的炎性细胞因子也很少，因此感染几乎不会产生危险信号。细胞死亡和炎症反应的缺失，使感染很少出现可见迹象，这也有助于解释为何感染常常未被察觉。

HPV致癌的机制

在大多数与高危型HPV相关的癌症中，病毒基因组以整合到宿主染色体中的形式存在，而不是仅以游离的附加体形式存在。整合位点在宿主基因组中的选择基本是随机的，但整合常常会打断病毒的E2开放阅读框，而E2的缺失解除了它对病毒癌基因的正常抑制。结果是保留在整合基因组中的E6和E7被去抑制，并持续过量表达。但并非所有病例都遵循这一模式。一项研究发现，约一半HPV阳性的宫颈癌和咽癌属于一种亚型，其E2、E4和E5以游离形式表达，且未整合到宿主基因组中，这表明依赖整合的E6/E7表达并非导致恶性肿瘤的唯一途径。

E6和E7作用于细胞周期的两个核心调控因子。高危型E6蛋白会募集细胞内的E3泛素连接酶E6AP，使抑癌蛋白p53被标记并在蛋白酶体中降解。由于p53通常会在DNA受损时使细胞周期停滞或诱导细胞凋亡，它的丢失就去除了一道重要的防线。E6还能激活端粒酶，帮助细胞在反复分裂时维持染色体末端的完整。E7则与视网膜母细胞瘤蛋白（pRB）结合，破坏其与E2F转录因子形成的复合物。游离的E2F随后激活G1期向S期转换所需的基因，例如编码细胞周期蛋白A和E的基因。E7还会干扰细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p21和p27的作用。低危型E7蛋白同样能结合pRB，但不会使其降解；低危型E6蛋白也不针对p53，这是两类风险型别致癌行为存在差异的原因之一。较早的教科书模型认为E7介导的pRB失活是起始事件，但近期关于高危型E7如何引发细胞应激的研究对这一观点提出了质疑。

p53和pRB功能的共同丧失，使带有DNA损伤的细胞得以继续分裂。实验表明，通过E7使pRB家族成员急性丢失，会诱导中心体扩增和非整倍体，而这类突变的累积和基因组不稳定性，正是低级别病变获得浸润所需额外改变的基础。由于这些步骤罕见且有先后顺序，从感染进展为浸润性癌通常需要数年到数十年。大多数病变并不会进展。一项基于宫颈数据的综述显示，60.0%–79.4%的HPV相关低级别病变回归为正常细胞学表现，而3.6%–17.0%进展为高级别病变。

宿主和环境辅助因素决定了持续性感染进展的频率。吸烟是研究最为充分的例子。流行病学研究表明，携带高危型HPV的女性，吸烟者比非吸烟者更易罹患宫颈癌。实验研究提出了多种可能途径：烟草衍生物质如苯并[a]芘，据报道可在细胞模型中提高病毒基因组拷贝数和病毒滴度；将宫颈癌细胞系暴露于香烟烟雾成分中，E6和E7的水平会呈剂量依赖性升高。吸烟还被认为可能削弱局部免疫，例如减少宫颈中的朗格汉斯细胞，但其机制证据仍不完整。全身性免疫抑制同样会增加风险：一项总括综述发现，HIV感染和免疫抑制药物与更差的HPV及宫颈疾病转归相关，而阴道微生态失调等局部因素也显示出类似的关联。文献报道的其他辅助因素还包括多产以及首次足月妊娠年龄较早，不过这些因素的证据强度各不相同。

传播与感染的自然史

生殖器HPV主要通过一个人的皮肤或黏膜与另一个人的皮肤或黏膜接触而传播，并不依赖精液或唾液等体液。HPV不通过精液或唾液等体液传播，而是通过皮肤接触传播。性行为（包括阴道性交、肛交和口交）是最常见的此类接触场景。无需发生插入，因为病毒可以通过任何黏膜侵入，例如口腔、嘴唇、肛门和部分生殖器部位。避孕套可以降低风险，但无法消除风险，因为它只能覆盖病毒可能接触到的部分皮肤。一般认为共用物品的日常接触不太可能传播病毒。HPV不会通过毛巾或浴室表面等日常接触传播。

即使双方都没有可见病变，也可能发生传播。受感染的细胞可能进入静默期，症状可能在暴露数月或数年后才出现。没有外在迹象的潜伏病毒仍然可以传染给性伴侣。感染细胞可能经历潜伏（静默）期，首次出现或复发的症状可能在数月或数年后才发生。即使没有外在症状，潜伏的HPV仍可传播给性伴侣。

感染在有性活动的成年人中很普遍，而且大多数感染是暂时的。绝大多数HPV在免疫功能正常的宿主中只引起良性甚至无症状的感染，纵向研究表明，其中超过90%的感染预计会在两年内被清除。清除机制尚未完全阐明。法国一项对年轻女性进行的前瞻性队列研究每两个月随访一次，结果显示，驱动感染清除的因素知之甚少，可能涉及适应性和固有免疫应答，也可能涉及细胞分裂过程中发生的随机事件。持续时间也因病毒型别而异。在一项持续时间数据的汇总中，16型和18型属于平均持续时间最长的类型。

母婴垂直传播可能发生，但并不常见。病毒可能在分娩、生产或母乳喂养期间传给婴儿。大多数以这种方式暴露的婴儿不会发病。最值得注意的后果是青少年发病型复发性呼吸道乳头状瘤病（JORRP），它与6型和11型HPV相关。有几个因素与该病较高的风险相关。JORRP的三个主要危险因素如下：首胎、阴道分娩、母亲年龄小于20岁。母亲的生殖器感染也有关联，因为患JORRP儿童的母亲中有30%至60%携带生殖器HPV，而未患病儿童的母亲中这一比例为5%。剖宫产并不能提供完全保护。阴道分娩是一个危险因素，但剖宫产也并非完全具有保护作用。成人发病型复发性呼吸道乳头状瘤病（AORRP）的模式则不同。其传播途径尚未确定，但普遍认为可能通过性传播。AORRP中HPV的传播方式尚不清楚，性传播的可能性较大。

持续性是感染是否导致疾病的主要决定因素。大多数感染会被清除，但持续超过一到两年的感染带来的癌前病变和癌症风险最大。持续性感染本身并不常见：根据有组织的筛查数据估计，2023年底居住在法国的30岁女性中，平均有3.2%至4.7%感染了HPV16或HPV18。若干宿主和行为因素与持续性感染有关，包括高产次、大量性伴侣、宿主遗传易感性、吸烟，或与其他性传播病原体（如2型单纯疱疹病毒（HSV-2）和沙眼衣原体）合并感染。然而，这些关联中的因果关系往往不明确，我们对其机制的理解仍然有限。因此，持续性感染意味着进展风险较高，而不等同于癌症诊断。

良性疾病：尖锐湿疣与乳头状瘤

生殖器疣（尖锐湿疣，condylomata acuminata）是低危型感染的可见形式，最常见的类型是 HPV 6 型和 11 型。这两种类型约占病例的 90%，且不会导致肛门生殖器癌症。病变表现为柔软、呈肉样的皮肤色增生物，单个或成簇地出现在外生殖器、肛周皮肤及肛管上。许多患者没有症状，另一些人则会出现灼烧感、瘙痒或不适。它们是生殖器 HPV 感染中最常见的有症状形式，潜伏期通常为一至八个月。传播主要通过插入性性交发生，但与肛门生殖器皮肤的直接接触也可能传播病毒。已有报告称，与这些类型相关的病变也可出现在口腔、喉部和口咽部。

生殖器疣的显著特点是治疗后容易复发。其原因尚未完全明确：复发可能反映了再感染，也可能是体内持续存在的病毒重新激活。一项研究在拔除的阴毛和肛周毛发中检测到了 HPV 6 型和 11 型的 DNA，提示可能存在内源性病毒储存库。大多数病变在约 18 个月内无需治疗即可消退，但少数会持续存在；长期存在的病变偶尔会进展为布施克-洛温斯坦瘤（Buschke–Löwenstein tumour），这是一种生长缓慢、具有局部破坏性但不发生转移的病变。

手部的普通疣和足底的跖疣由皮肤型 HPV 引起，这类病毒感染的是角化皮肤，而非生殖道、肛管和口腔的黏膜上皮。因此它们与和癌症相关的黏膜型病毒分属不同类别，通常被视为良性。

复发性呼吸道乳头状瘤病（recurrent respiratory papillomatosis，RRP）是一种罕见的慢性疾病，其特征是气道黏膜（最常见于喉部）上长出指状的良性病变。主要由 6 型和 11 型驱动。它是儿童最常见的良性喉部肿瘤，病变可引起声音嘶哑、气道阻塞，少数情况下还会蔓延至下呼吸道。手术减瘤仍是标准治疗方法，由于乳头状瘤容易再生长，患者可能需要反复手术；在青少年起病的病例中，据报告平均每年约需手术 4.4 次。与 6 型相比，11 型通常与更具侵袭性的病程相关，表现为发病更早、手术更频繁、缓解率更低。当单纯手术无效时，会使用西多福韦、贝伐珠单抗和干扰素等辅助药物，但这些药物都不能根治，目前也没有获批用于该病的全身性治疗药物。恶性转化较为罕见。

局灶性上皮增生（Heck 病）是另一种少见的良性疾病，表现为唇部、颊黏膜和舌部出现多个柔软的、与黏膜颜色相近的丘疹。它主要与 13 型和 32 型相关，多见于儿童和青少年，且常见于原住民后裔，但全球范围内均有报告。大多数病变可自行消退，目前未知其有恶变倾向，通常仅出于美观或功能方面的原因进行治疗。结膜乳头状瘤与 6 型、11 型和 16 型有关联；2005 年的一份病例报告描述了一名健康患者的多发性结膜乳头状瘤中检出 13 型 HPV，这是口腔黏膜以外首次有此类报道。

癌前病变与HPV相关癌症

宫颈癌前病变采用宫颈上皮内瘤变（CIN）分级系统进行分级，该系统是三级分类法，由Richart于1968年划分为1级、2级和3级。1级病变的特征是未成熟的基底/副基底鳞状细胞增生，且局限于上皮下三分之一。较高级别的病变则显示更大比例的上皮厚度内出现未分化细胞。分级具有主观性：许多研究表明，在判定发育异常状态和CIN分级时，观察者之间存在相当大的差异。因此，CAP-ASCCP术语共识推荐采用二级分类法，将病变分为低级别和高级别鳞状上皮内病变。2025年英国与欧洲的一份共识声明则更进一步，将CIN 1视为持续病毒复制的状态，而非真正的浸润性前驱病变。

只有少数高级别病变会发展为浸润性病变。CIN 2的病程并不确定，部分病变会进展，部分会消退，还有部分会持续存在。关于CIN 3的估计结果各不相同。一些参考文献称，如果不治疗，多达40%的CIN 3病变会进展为浸润性癌；而一系列临床研究发现，进展为癌症的CIN 3不足一半。这一差距对临床处理很重要，因为对每一例CIN 3和大多数CIN 2病变都进行治疗，可能导致许多本不会进展的病变被过度治疗。

宫颈癌占HPV负担的大部分。在2012年的全球估计中，它占所有HPV归因癌症的84%。基于登记的研究将鳞状细胞癌和腺癌，以及若干较罕见的组织学类型，都归为可能与HPV相关，这也是该类别涵盖不止一种肿瘤类型的原因。宫颈癌是衡量其他部位的参照点。

其他部位构成第二组HPV相关癌症，包括肛门、外阴、阴道、阴茎和口咽肿瘤。在de Martel及其同事的全球估计中，肛门癌的归因比例约为88%，阴道癌约为78%，但口咽癌仅约为31%，外阴癌约为25%。口咽癌是这一变化最为明显的部位。在高收入国家，HPV阳性口咽鳞状细胞癌是发病率增长最快的癌症之一。在美国，与HPV相关的口咽癌病例数已超过宫颈癌。归因比例在较发达国家高于欠发达国家，男性中由HPV导致的癌症病例数约为女性的4倍。相比之下，巴西最大的公立癌症中心的数据显示，只有6.1%的口咽癌检出HPV。

归因比例是估计值，而非直接计数。它们来源于已发表研究中报告的癌组织内致癌性HPV感染的患病率。宫颈被视为完全可归因，而对于其他部位，方法包括对外阴、阴道和肛门癌使用HPV DNA及p16^INK4a过表达。结果对所选标志物较为敏感：仅使用HPV DNA会使归因于HPV的比例更高，而加入其他生物标志物后，口咽癌的数字降至67.2%。德国的登记数据显示了相同的性别差异：宫颈肿瘤占女性癌症的70.9%，而口咽癌占男性癌症的46.9%。

免疫应答与病毒逃逸

固有警报信号较弱

HPV 很难触发固有免疫警报。受感染的上皮细胞不会以释放明显危险信号的方式死亡，病毒也不会扩散进入血液，因此通常引发炎症的细胞死亡和全身病毒血症在很大程度上并不出现。感染一旦建立，病毒癌蛋白还会瓦解感知机制本身。E6 癌蛋白能够降解 p53，同时还会抑制 IRF-3 和 STAT1，使 I 型干扰素的产生减少。E7 蛋白会抑制 IRF1 和 IRF3，削弱抗病毒基因的转录，并使树突状细胞成熟不良。E7 还会阻断 cGAS–STING 通路并降低干扰素-β 的产生，从而进一步削弱对胞质 DNA 的检测。

基因调控层面也存在沉默。E6 和 E7 与宿主染色质修饰因子相互作用，驱动 DNA 甲基化和组蛋白修饰，使 TLR9、cGAS 和 STING 等免疫调节基因被抑制，从而降低固有检测能力。这些变化是 HPV 驱动的病变中所见的更广泛表观遗传学重编程的一部分。

阻断抗原呈递与细胞因子募集

受感染细胞也更难被细胞毒性T细胞识别。病毒会干扰病毒肽段在 MHC I类分子上的呈递。抗原呈递给抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞受到干扰，使 HPV 得以躲避受感染细胞的杀伤。E5 蛋白也起作用，它降低 MHC-I 的表达，同时保留 HLA-C 和 HLA-E，这种构型有助于受感染细胞逃避自然杀伤细胞。E6 和 E7 还会损害树突状细胞的成熟及其抗原呈递功能。

信号分子分泌减少进一步加重了问题。干扰素和促炎细胞因子的产生受损，降低了免疫细胞向病变部位的聚集，组织对传入的免疫信号也变得反应迟钝。

适应性控制及其局限

适应性免疫应答是遏制感染的核心。在免疫功能正常的宿主中，游离型 HPV DNA 处于转录沉默状态，这一状态依赖于依赖CD4的T细胞监视以及完整的干扰素信号维持。清除感染与针对病毒蛋白的 T 细胞和抗体应答相关，而这些应答的强度因人而异，这也是感染持续时间存在差异的原因之一。持续感染是关键环节：在坦桑尼亚的一项纳入4080名女性的队列研究中，入组后18个月时型别特异性持续感染的估计概率为34.2%，表明相当一部分感染并不能迅速消退。

免疫抑制与控制能力丧失

当宿主免疫功能受损时，上述控制机制随之失效。与 HIV 相关的免疫细胞耗竭和干扰素应答受损解除了这一抑制，使病毒基因组得以重新激活。在慢性炎症和氧化应激条件下，重新激活的游离型基因组更容易整合进宿主 DNA，从而加速向高级别病变和浸润性癌的进展。临床数据显示，CD4 水平与高危型 HPV 感染的发生显著相关。

癌症风险相当可观。在后来一篇综述所总结的荟萃分析中，HIV 阳性女性宫颈癌的标准化发病比为5.82，而移植受者为2.13。不同部位的模式有所不同：HIV 阳性者肛门癌的比值为28.75，移植受者为4.85；外阴癌和阴道癌的比值分别为6.45和22.7。免疫抑制被广泛认为是 HPV 感染和持续感染的主要危险因素，长期服用药物的移植患者也包括在内。因此，慢性免疫抑制是病毒相关癌症的一个共同危险因素。

诊断与临床评估

HPV相关疾病的诊断依靠两类检测，它们回答的问题不同。细胞学检查（即巴氏涂片检查）检查从宫颈采集的细胞是否存在形态学异常，属于筛查工具而非确诊手段。由于细胞学检查观察的是感染对细胞造成的影响，它无法显示病毒本身是否存在。在筛查项目中，细胞学检查往往是发现宫颈癌前病变的首要手段，因此结果异常时需要进一步检测。

分子检测则直接检出病毒，通过识别HPV DNA，或在部分检测方法中识别RNA。在来自拉丁美洲的ESTAMPA分析中，细胞学检查对CIN3及以上病变的敏感度有限（48.5%），而HPV检测对同一终点的敏感度达到98.1%。该研究表明，细胞学检查对CIN3+的检出敏感度有限（对CIN2+为43.4%），且在各研究中心之间差异很大，而HPV检测在所有研究中心都保持了很高的敏感度。在该分析中，两种检测联合使用带来的增益很小；由于许多细胞学检查将在没有额外收益的情况下进行，联合检测被认为不具有成本效益。另一项来自资源有限地区的较小规模比较以组织病理学为参照标准，结果显示HPV DNA检测的敏感度为90%，细胞学检查为75%，并发现联合检测的敏感度最高，但特异度最低。这些发现是筛查逐渐转向以HPV初筛为主的原因之一，尽管关于联合检测的证据仍存在争议。

基因分型可将高危型别进行分组。将HPV16和HPV18与其他高危型别分开检测，能够提供更为细致的风险估计。在一项中国队列研究中，细胞学结果正常的女性中，HPV 16/18阳性者三年内发生CIN2+的累积风险为20.9%，其他高危型别阳性者为6.6%，HPV阴性者为0.1%。一项基于人群的意大利研究发现，HPV16感染与高级别细胞学异常及CIN3+的检出相关，而HPV18的表现似乎与其他HPV型别更为接近，无法提供额外的分层信息。因此，基于基因型的分诊已在部分项目中采用，但并未普遍推行，HPV18的作用尤其仍在研究之中。

阴道镜检查是筛查结果异常后的下一步检查。检查者在涂抹稀释醋酸（通常为3–5%）后，借助放大和照明观察下生殖道。阴道镜检查可以定位病变，评估病变的严重程度，并便于进行定向活检以明确诊断。醋酸会使异常上皮变白，这一变化称为醋酸白变，但正常区域也可能发生白变，因此该方法会产生假阳性结果。检查的准确性在很大程度上取决于检查者的经验。在一项综述中，高级别病变的敏感度在55.9%至60%之间，首次阴道镜引导下的活检仅检出约一半的CIN2+病例。因此，指南倾向于从可疑区域多取几块活检组织。在一个中心的队列中，阴道镜引导活检检出了50.8%的高级别CIN，而四象限活检则检出了86.4%。

活检标本的组织病理学分级最终确定病变的严重程度。按照WHO的术语，组织被分为正常、CIN1、CIN2或CIN3，在以Bethesda系统为基础的细胞学分类中，对应的病变为LSIL和HSIL。不同级别之间的区分决定了患者是进行随访观察还是接受治疗。病理学家的判读并不总是一致：在一项研究中，同一细胞学切片的第一次和第二次判读对LSIL仅呈现中等程度的一致性。组织学复核仍是评价细胞学、HPV检测和阴道镜检查的参考标准。

筛查策略及其演变

宫颈筛查最初以细胞学检查为基础，即对从宫颈采集的细胞进行显微镜检查。细胞学检查确有价值，但其敏感性有限。在一项 Cochrane 系统综述中，细胞学检查对 CIN2+ 病变的合并敏感性约为 70%，而纳入研究中 HPV 检测的敏感性达到 96%；不过在任何阈值下，HPV 检测的合并特异性都低于细胞学检查。一项 2025 年的综合分析纳入了 8 项随机试验、共 414,846 名受试者，结果显示，基于 HPV DNA 的筛查检出 CIN2+ 病变的比例比细胞学检查高 61%。来自中国的全国性数据也得出了相同的结论：HPV 检测检出的 CIN2+ 病例更多（每千人 5.5 例，细胞学为 4.4 例），阳性预测值也更高（13.8% 对 10.9%）。世界卫生组织的指南建议以初次 HPV 检测取代细胞学检查，其 2021 年指南也将 HPV DNA 检测列为普通女性人群推荐的初次筛查方法。在美国，美国癌症协会的指南同样认可从 25 岁开始以 HPV 检测作为首选初筛方法，仅在无法进行初次 HPV 检测时才主要使用细胞学检查。

自采样本与可及性

阴道样本自采样的开发，是为了覆盖那些不去诊所接受筛查的女性。世界卫生组织指出，自采样是一种安全、简便的方法，能够触达原本不会接受筛查的女性。不过，准确性仍是一个问题。在一项合并分析中，自采样对 CIN2+ 和 CIN3+ 的高危型 HPV 检测敏感性低于由医务人员采样。因此，《持久共识》指南规定，首选由临床医生采集的标本，自采的阴道标本则可以接受。世界卫生组织关于 mRNA 检测的指导意见同样规定采用由医护人员采集的样本。已经转向自采样的项目报告了参与率的提升：在一项基于人群的研究中，转向自采样并同时开展补种疫苗计划后，30 岁以下女性的 HPV 检测人群覆盖率增加了一倍以上。该研究还指出，即使所有女性都可以自采样之后，仍约有一半的样本由医护人员采集。

检测间隔、年龄范围与 mRNA 选项

不同指南的检测间隔和操作规程各不相同。HPV 检测的间隔可以比细胞学检查更长，从而降低项目成本，并减少阴性结果的召回次数。世界卫生组织 2021 年的 mRNA 指南提供了一种替代方案，包括 5 年一次的筛查间隔，但同一文件也指出，选择这一方案意味着有能力在 5 年间隔时提供后续筛查。该指南还指出，对于感染 HIV 的女性，未就使用 HPV mRNA 检测作出建议，因此这一人群仍应采用基于 DNA 的方法。筛查的年龄界限和分诊规则也会随着新证据的出现而修订。

高危人群的肛门癌筛查

肛门癌筛查起步较晚，且做法尚不统一。ANCHOR 试验发现，对癌前肛门病变进行常规筛查并切除，可显著降低肛门癌风险。美国针对 HIV 感染者的指南现建议：35 岁及以上、曾与男性发生性行为的顺性别男性、跨性别女性，以及与男性发生性行为的跨性别男性，应每年接受肛门癌筛查。成本效益仍是一个有待探讨的问题：在一项模型研究中，以细胞学检查从 35 岁或以上开始筛查，优于从 40 岁和 45 岁或以上开始筛查，且根据间隔不同，每质量调整生命年的增量成本效果比（ICER）介于 87,731 美元至 350,100 美元之间。针对更年轻男性的证据则较为薄弱。一项针对 18 至 34 岁男性的门诊研究发现，用细胞学检查进行肛门癌筛查的不满意率很高，且与组织学结果相关性差，研究者因此主张在该年龄段应以症状为导向进行检查，而非常规筛查。在 HIV 感染者之外，针对高危青少年和青年的肛门发育异常筛查尚未标准化，也未被普遍推荐。

口咽癌

目前尚无经过验证的、针对 HPV 相关口咽癌的人群筛查项目。关于唾液和血清学标志物的研究，以及针对高危人群进行定向筛查的可行性研究仍在继续，各医疗体系之间的实施情况差异很大。

预防性疫苗

预防性HPV疫苗以L1病毒样颗粒（VLP）为基础制成。单独在表达系统中表达L1蛋白时，它会自行组装成中空的衣壳样外壳，形态与病毒粒子相似，但不含病毒DNA，无法引起感染。用这类颗粒免疫后，机体会产生针对衣壳的中和抗体，在病毒到达基底上皮细胞之前将其阻断。由于这些抗体识别的是特定型别的L1蛋白，因此保护具有型别特异性，只覆盖某一制剂中所含的型别。

已获批的产品经历了三代发展。二价疫苗针对16型和18型，这两种型别是宫颈癌中最常见的类型。四价疫苗在此基础上增加了6型和11型，这两种型别导致了大部分生殖器疣。九价疫苗（9vHPV）包含上述四种型别，并further增加了五种致癌型别：31、33、45、52和58。这七种致癌型别合计约占宫颈癌的90%，因此在可获得该疫苗的高收入地区，九价制剂已成为使用最广泛的选择。

九价疫苗的关键有效性试验纳入了16至26岁的女性，并与四价产品进行了比较。该疫苗对新增五种型别所致高级别宫颈病变（CIN2级或更严重）的预防效果约为96%，对持续六个月感染的预防效果与之相近。在入组时没有HPV感染证据的女性亚组中，针对疫苗型别所致疾病的有效性为100%，其95%置信区间下限约为70%。这一结果反映了试验设计的特点：疫苗预防的是新发感染，因此对尚未接触目标型别的人群获益最大，而对已经建立的感染作用有限。

关于接种剂次，已积累了大量证据。最初的接种程序需要在六个月内注射三针。在肯尼亚（KEN SHE）和哥斯达黎加（ESCUDDO，随机纳入20,330名12至16岁女孩并随访五年）开展的试验发现，单剂接种对持续性宫颈阴道HPV感染的保护效果至少为97%，与两剂接种的水平相当。此前一项哥斯达黎加研究（CVT）报告，随访约11年时，单剂对高危型别的有效性仍与两剂或三剂相近。免疫原性数据则较为复杂：单剂接种后针对HPV 16型和18型的抗体水平低于两剂或三剂，但在现有随访中，这些抗体水平已稳定维持十余年以上，单剂保护的持久性仍是一个活跃的研究问题。

基于这些证据，世界卫生组织免疫策略咨询专家组于2022年4月建议，可接受单剂接种作为替代方案；世界卫生组织2022年12月的立场文件进一步将这一选择扩展至9至20岁的女孩和男孩。由于各国已批准的疫苗许可证多为两剂或三剂方案，单剂使用在许多国家被归为超说明书用药。尽管如此，包括英国、爱尔兰、澳大利亚、西班牙和加拿大在内的多个高收入国家，到2025年初已采用单剂方案。这一变化改变了项目设计：单剂接种降低了人均成本，减少了完成接种所需的就诊次数，并缓解了供应压力，进而影响中低收入国家的接种覆盖率。

全球疫苗接种政策与覆盖率

世界卫生组织建议将HPV疫苗接种纳入国家免疫规划，实施该政策的国家数量稳步增加。截至2025年底，在世卫组织194个成员国中，有162个国家已将该疫苗列入女童的国家免疫程序；当年有15个国家引入该疫苗，其中包括中国、巴基斯坦和加纳。世卫组织还报告称，2025年接种的女童中有超过85%采用单剂次方案，截至当年年底共有93个国家采用了单剂次方案。单剂次方案减少了每名女童所需的剂量，缓解了供应压力，具体的项目设计将在另一节中讨论。

2020年8月，世界卫生大会通过了《加速消除宫颈癌全球战略》，设定了2030年的"90–70–90"目标。第一项目标是90%的女童在15岁前完成HPV疫苗全程接种；另外两项目标分别是70%的女性在35岁和45岁时接受高性能检测筛查，以及90%的宫颈病变女性接受规范治疗。世卫组织将"消除"定义为每年每10万名女性中新发病例少于4例，而根据最新的可获得数据，尚无任何国家达到这一水平。

接种覆盖率虽有提升，但仍远低于90%的目标。世卫组织对2025年的估计显示，女童的首剂接种覆盖率为33%；此前基于世卫组织数据的估计显示，2023年约为27%，2024年约为21%。独立分析采用的分母和方法不同，得出的数字更高。一项研究估计，2024年9至14岁女童的首剂覆盖率为56.9%；一项2025年的系统综述发现，2023年报告数据的132个国家首剂平均覆盖率为61.6%。上中等收入国家的覆盖率最高，而在报告数据的国家中，只有15个国家的首剂覆盖率达到了90%。这些估计值之间的差异源于数据报告的基础不同，解读时应予以注意。

各国之间的差距很大。2025年，约35%的符合条件儿童居住在尚未引入HPV疫苗接种的国家。一项2025年的综述发现，26个低收入国家中有14个、54个中低收入国家中有20个仍未将该疫苗纳入国家免疫规划。多年来，全球需求不断增长导致供应短缺，部分国家的引入因此受阻，现有剂量的分配也不均衡。低收入和中低收入国家的资金限制同样减缓了推广速度，实施进度取决于融资机制、捐助方伙伴关系以及国家卫生系统的能力。

世卫组织和模型研究认为，"90–70–90"目标有助于避免未来大部分疾病负担。世卫组织估计，在78个低收入和中等收入国家实现这些目标，未来数十年可避免约7400万例新发宫颈癌病例和6200万例死亡。要在2030年前在各国实现这些目标，需要同时持续投入疫苗接种、筛查和治疗三方面的资源，因为这三大支柱相互依存。

癌前病变与宫颈癌的治疗

目前没有任何抗病毒药物能将HPV从体内清除，因此癌前病变的治疗针对的是病变本身，而不是病毒。消融治疗可以去除发育异常的病变组织，但不一定能清除所有受感染的组织。因此，有效的治疗既需要切除整个病变，也需要实现病毒清除。去除病变是直接目标，病毒清除只是部分地随之实现。

宫颈上皮内瘤变（CIN）的治疗可分为两类门诊外科手术：消融法，即原位破坏异常上皮；切除法，即将异常组织整块切下作为标本。冷冻治疗、电凝术、冷凝术和激光消融是CIN消融治疗的不同方法。冷冻治疗是建立成本最低的方案，它依靠可移动的高压制冷气体罐工作，无需电力供应。正因如此，有指南认为，在资源有限的地区，如果病变完全位于宫颈外口，冷冻治疗是最实用的选择。若病变累及宫颈管内，则首选LEEP。热消融是另一种消融选择，一项随机非劣效性试验将其与两种冷冻治疗方式进行了比较，研究对象为活检确诊为CIN2或更高级别病变的女性。该试验比较了基于二氧化碳气体的冷冻治疗、非气体型冷冻治疗以及热消融。

切除术是切下一块锥形的宫颈组织。可采用手术刀、电外科（环形电切术，LEEP）或激光进行。锥切标本包括移行带，宫颈癌前病变和癌症最常发生于此处。由于激光价格昂贵、技术难度大，并且可能对医务人员造成伤害，大多数地区的电外科环形电切已取代激光。锥切活检有时也可作为治疗手段，因为它有时能完全切除癌前病变和一些极早期癌症。综合比较研究显示，锥切活检、冷冻治疗、激光消融和LEEP在病变持续与消退的结果上没有实质性差异，主要区别在于并发症。一项分析发现，大出血在接受锥切活检的患者中最为常见；而冷冻治疗或CO2激光等消融技术对未来生育能力的影响，小于外科锥切。

浸润性宫颈癌需根据分期进行处理。对于早期浸润癌，手术是首选治疗方式。在更晚期的病例中，放疗联合化疗是目前的标准治疗方案。对于IA1期疾病，可接受的手术方式包括单纯子宫切除术、根治性子宫切除术和锥切术。对于局部晚期疾病，标准方案是以铂类为基础的化疗联合放疗及腔内近距离放疗，已证实其总生存率优于单纯放疗。在RTOG 9001试验中，IB2至IVA期患者被随机分为单纯放疗组和同步顺铂/5-FU放化疗组，放化疗组的生存率更高。单纯放化疗的五年生存率为60%至75%，具体取决于疾病分期。手术也可与放化疗结合：有人提出，放化疗后以根治性手术替代阴道近距离放疗，以改善局部病变控制，并减少放射剂量和毒性反应。手术方式的选择仍有争议，因为LACC试验发现，微创手术的复发率高于开腹手术，且无病生存率和总生存率更低。

治疗后的随访是临床关注的核心问题，因为随访期间HPV感染的持续存在，尤其是高危基因型的持续感染，与残留或复发疾病密切相关。CIN2及以上级别患者治疗后，高达三分之一的女性仍可检出持续阳性。各指南在随访时间上存在差异。根据世界卫生组织的建议，治疗后12个月应进行HPV DNA检测，并在24个月时加测一次，之后才恢复常规筛查间隔。而2019年美国阴道镜和宫颈病理学会（ASCCP）指南则倾向于在治疗后6个月进行HPV检测，无论切除标本的切缘状态如何。一项研究显示，在6个月时HPV检测为阴性的女性，在随访期间均未发现残留或复发的CIN2及以上病变。风险还取决于原始病变：治疗后的风险与所治疗组织学病变的严重程度有关（CIN2为10%，CIN3/原位腺癌为16%）。随访是长期的，ASCCP建议在治疗后至少25年内，每3年进行一次HPV检测或联合检测（细胞学加HPV）。

治疗性疫苗与免疫治疗研究

治疗性疫苗与预防性疫苗不同。预防性疫苗以L1病毒样颗粒为基础，目的是防止感染；治疗性疫苗则面向已经出现HPV相关病变或癌症的人群，目的是治疗。大多数候选疫苗以病毒致癌蛋白E6和E7为靶点，这两种蛋白在转化细胞中表达。由于这些抗原属于外源性物质，它们可以诱导细胞毒性T细胞反应，攻击被感染或恶变的细胞。E6和E7原则上是理想的治疗靶点，因为它们不存在于健康组织中，从而有助于减少对正常组织的脱靶损伤。

目前进展最快的治疗性疫苗是VGX-3100，这是一种通过电穿孔递送的DNA疫苗。在一项针对携带HPV-16或HPV-18型相关CIN2/3级病变女性的随机II期试验中，按符合方案分析，107名接种VGX-3100的受试者中有49.5%的病变发生消退，而36名接受安慰剂的受试者中这一比例为30.6%。随后的III期REVEAL 1试验以组织病理学消退合并病毒清除为主要终点，治疗组为23.7%（31/131），安慰剂组为11.3%（7/62）。不同分析结果并不一致：在以生物标志物划分的高级别病变女性亚组中，VGX-3100的效果并不优于安慰剂，而在最初纳入全部受试者的人群中，它则显著提高了病变消退率和病毒清除率。因此，该类疗法的疗效结论仍然依赖于试验人群和终点的定义。

在HPV相关癌症，主要是宫颈癌中，检查点抑制剂是临床上应用最为成熟的免疫疗法。2018年6月12日，美国食品药品监督管理局批准帕博利珠单抗用于治疗化疗期间或化疗后病情进展的复发或转移性宫颈癌。该批准基于一项非随机队列研究，77名患者的客观缓解率为14.3%，而肿瘤不表达PD-L1的患者中未观察到任何缓解。之后，基于III期随机临床试验KEYNOTE-A18，帕博利珠单抗又获批与放化疗联合用于III期至IVA期宫颈癌患者。在III期EMPOWER-Cervical 1试验中，西米普利单抗相较化疗显示出生存获益，其中鳞状细胞癌亚组的死亡风险降低31%。欧盟委员会批准该药用于铂类化疗后复发或转移性疾病的治疗。

过继性T细胞疗法所处的阶段较早。肿瘤浸润淋巴细胞在HPV相关宫颈癌中已产生疗效，在一项试验中，9名宫颈癌患者中有3人出现客观肿瘤缓解。工程化T细胞受体（TCR）疗法则针对特定的HPV表位。例如，一项针对HPV-16 E7特异性产品（KITE-439）的I期研究纳入了8名HLA-A02:01阳性患者，试验期间未出现剂量限制性毒性。这类疗法受HLA类型的限制，因为E7（11–19）表位是在HLA-A02:01背景下被识别的。此外，早期试验报告了与清淋方案及高剂量阿地白介素相关的严重毒性。

综合来看，这些方法面临的主要挑战包括：一是肿瘤的免疫逃逸，它可能抑制疫苗和细胞疗法试图诱导的T细胞反应；二是抗原递送的设计问题，包括载体、佐剂以及与HLA相匹配的表位的选择。治疗性疫苗的临床试验仍在继续，而所有这些策略目前主要面向已患病的患者开发，而非用于预防。

发现与研究历史

乳头瘤病毒的研究始于动物疾病，而非人类癌症。猎人早就知道野生棉尾兔身上会长出角状的皮肤赘生物。20世纪30年代初，理查德·肖普（Richard Shope）追溯到这些赘生物是由一种可传播的病原体引起的。他的工作通常被认为是对乳头瘤病毒的首次描述，此后也帮助其他研究者将这类病毒与疣联系起来，并最终与宫颈癌联系起来。这种兔病毒还是最早与哺乳动物恶性病变相关的DNA病毒之一。

人乳头瘤病毒导致宫颈癌的设想与当时的主流观点相悖。整个20世纪70年代，人们怀疑的致病元凶是2型单纯疱疹病毒，许多研究者甚至怀疑病毒能否引发常见癌症。哈拉尔德·楚尔·豪森（Harald zur Hausen）检测了宫颈肿瘤样本中的疱疹病毒，但没有发现。他还注意到，已知由HPV引起生殖器疣的女性，往往之后会发展为宫颈癌，于是据此调整了研究方向。他于1976年发表了这一假说，也有资料将其定在1975年。此后多年，一种与之竞争的疱疹病毒解释仍在激烈争论之中。

要证明这一假说，需要当时尚不具备的分子工具。楚尔·豪森在弗莱堡大学的研究组于1979年首次从一个生殖器疣中分离并克隆出HPV-6，但HPV-6并未在癌细胞中发现。随后，一种相关型别HPV-11被用作DNA探针，在24份宫颈癌活检样本中仅在一份中找到匹配物。决定性的突破来自实验室里的一名学生，他在一份癌症活检组织中发现了一段新的病毒DNA片段。由此得到的克隆即为HPV-16，它在半数以上的宫颈癌样本中被检出。HPV-18于1984年被鉴定出来，这两个型别合计约占宫颈癌病例的70%。楚尔·豪森的推理是，病毒DNA应当整合进肿瘤基因组，因而可以通过有针对性的检索检测到，但由于病毒基因组中只有部分片段整合进宿主DNA，检索工作十分困难。

楚尔·豪森获得了2008年诺贝尔生理学或医学奖，该奖另一半由弗朗索瓦丝·巴雷-西诺西（Françoise Barré-Sinoussi）和吕克·蒙塔尼（Luc Montagnier）因其在艾滋病毒（HIV）方面的工作而共享。诺贝尔奖委员会指出，他的发现阐明了HPV感染的自然史，解释了HPV诱发癌变的机制，并使预防性疫苗成为可能。尽管这一发现作于20世纪80年代，但楚尔·豪森当时接触过的制药公司并不认为宫颈癌疫苗具有商业吸引力，首个HPV疫苗直到2006年才获批上市。楚尔·豪森于2023年5月去世，享年87岁。

交叉参考：病毒、DNA、癌症、疫苗、诺贝尔生理学或医学奖

男性和其他人群中的HPV

男性是HPV传播中的重要环节，但对其流行病学的研究远少于女性。与宫颈HPV感染相比，人们对男性HPV感染的流行病学了解相对较少。不过，汇总数据显示感染十分普遍。一项2018年对16项研究的分析估计，约一半男性携带某种生殖器HPV型别，约三分之一的男性携带高危型。一项发表于2018年的研究考察了男性HPV感染的危险因素（包括与男性发生性行为），并估计全球男性任何型别生殖器HPV的合并感染率为49%。报告数字存在差异，原因在于结果取决于采样的解剖部位、检测方法以及所研究的人群。HPV感染率随采样方式、检测方法以及所采样的解剖部位或标本而有所不同。在美国的一项全国性调查中，感染率并未随年龄增长而稳步下降，而是呈现两个峰值：一个出现在二十多岁末至三十多岁初的男性中，另一个出现在五十多岁末的男性中。美国男性生殖器HPV感染的分布在各年龄组中似乎都很普遍，并呈双峰模式：28至32岁男性的感染率达到峰值（50.8%），58至59岁男性中出现第二个更高的峰值（59.6%）。

在男性中，最常见的有症状表现是尖锐湿疣。尖锐湿疣是男性HPV感染最常见的临床表现。这些病变大多与低危型有关：尽管尖锐湿疣主要是良性病变，其中90%与低危型HPV 6型和11型相关，但它们会对患者的心理和社会生活造成限制，且传染性很强。在1999至2004年的一项美国调查中，年龄在18至59岁之间的有性行为男性中，有4.0%报告曾被诊断患有尖锐湿疣。这些病变不会致命，但会引起羞耻、尴尬等心理压力。

HPV还与阴茎癌有关。在三分之一至二分之一的阴茎癌中可检测到该病毒。HPV 16型是最常见的血清型，占HPV相关阴茎癌的46%至62.5%。该疾病负担在不同地区差异很大：在美国，阴茎癌占男性癌症的比例不到1%，但在亚洲、非洲和南美洲的部分地区则常见得多，在这些地区可占男性癌症的10%左右。未行包皮环切的男性HPV感染率高于已行包皮环切的男性。大多数研究报告，男性的感染率超过20%，且未行包皮环切者的感染率高于已行包皮环切者。

男性中HPV相关疾病最集中的部位是肛门癌。一项荟萃分析发现，超过80%的肛门癌与HPV感染有关，其中以HPV-16型最为明显，而感染HIV的男性和女性，尤其是男男性行为者（MSM），发病率最高。发病率的梯度十分陡峭：据报告，美国感染HIV的男男性行为者发病率为每10万人131例，而未感染HIV的男男性行为者中，60岁及以上男性的发病率为每10万人34例。肛门感染在各年龄段也很常见。无论是否感染HIV，在男男性行为者中，肛门HPV感染和肛门上皮内瘤变在很宽的年龄范围内都非常普遍。在多伦多的一项队列研究中，感染HIV和未感染HIV的男男性行为者中，任何高危型HPV感染率分别为65.3%和50.7%。感染HIV的群体内部也存在差异：在美国一项多中心队列研究中，经人口学、HIV疾病因素以及合并感染/行为因素调整后，黑人男男性行为者患肛门癌的加权风险比为2.37（与非黑人男男性行为者相比）。

由于各群体规模不同，病例数与发病率可能呈现不同的图景。一项2023年美国的模型研究发现，全部肛门癌发病中，54%发生在未感染HIV的与女性发生性行为的男性（MSW）中，19%发生在未感染HIV的男男性行为者中，27%发生在感染HIV的男性中；研究作者提醒，这些群体的人口规模差异显著。男性肛门疾病的筛查落后于宫颈癌筛查。鉴于感染HIV的男男性行为者中疾病患病率较高，现有文献中关于其他高危群体筛查措施的讨论仍然有限。对肛门标本进行细胞学检查是正在研究的一种方法：细胞学检查可能是检测肛门癌前病变的有用工具。

疫苗接种已扩展至男孩和男性。2011年，美国免疫实践咨询委员会建议对11至12岁男孩常规使用四价HPV疫苗，并对青春期男孩进行补种；该建议还涵盖了22至26岁之间未接种过疫苗、且免疫功能低下、HIV检测呈阳性或与男性发生性行为的男性。有证据表明，疫苗接种可减少男性的相关疾病：近期的中期数据显示，四价HPV疫苗在降低年轻男性外生殖器病变方面非常有效。接种的保护效果在暴露之前最为显著。一项涉及近1200名男性的研究证实，在人们接触病毒之前的年轻时接种HPV疫苗效果最好。然而，接种覆盖率仍不均衡。目前至少有85个国家同时为男孩和女孩提供HPV疫苗。据世界卫生组织（WHO）估计，东地中海和东南亚地区没有一名男孩完成三剂HPV疫苗接种方案，而非洲和太平洋地区仅有1%的男孩完成了接种。

社会、伦理与政策争议

最受关注的争议与疫苗安全有关，其中日本的情况最为典型。媒体对一些不良事件的报道引发了广泛关注，这些事件后来被证实与接种无关，但政府仍于2013年6月暂停了对HPV疫苗的主动推荐。（2013年6月，日本因一系列不良事件报道而暂停了HPV疫苗的主动推荐；这些事件后来被证实与疫苗接种无关，但曾被媒体广泛报道。）负责调查这些事件的全国性委员会于2014年得出结论，认为事件并非由接种引起，但暂停措施又持续了约八年。这一时期接种率急剧下降：1995至1999年间出生的女孩接种率一度接近70%，而2002年后出生的女孩接种率降至1%以下。（这场HPV疫苗接种危机导致接种率从1995至1999年出生女孩的约70%峰值，急剧跌至2002年后出生女孩的不到1%。）此前的研究将这一时期与更高的感染率和更多的细胞学异常联系起来，日本研究人员因此敦促恢复推荐。（日本暂停主动推荐HPV疫苗接种，导致感染率和细胞学异常发生率上升。）政府于2021年11月改变立场，随后为错过接种窗口期的女性设立了补种计划。（政府决定为受影响队列提供补种，截至2025年3月。）

公众讨论也受到该话题传播方式的影响。对日本政策决定后社交媒体帖子的内容分析发现，讨论最多的主题是HPV疫苗的安全性和副作用，且多从负面角度提及。同一研究还指出，约一半被认为在推动HPV疫苗接种方面具有影响力的卫生专业人员、研究人员和政界人士，发布的推文态度中立。临床医生的行为同样重要。同一分析引用的一项调查显示，只有35%的医生和11%的护士会向符合条件的青春期女孩推荐接种。（日本医生和护士的一项既往研究显示，只有35%的医生和11%的护士会向符合条件的青春期女孩推荐HPV疫苗接种。）这些发现使得与家长、临床医生和媒体的策略性沟通本身成为一个研究课题，同时也引发了关于知情同意以及准确解释风险的伦理义务等问题。

可及性同样存在不平等。宫颈癌的新发病例和死亡大多发生在低收入和中等收入国家，但2022年全球9至14岁女孩（HPV疫苗接种的主要目标人群）的HPV疫苗全程接种率仅为17%。因此，差距最集中地落在宫颈癌负担最重的国家，而这些国家的卫生系统能力和资金往往最为有限。国家内部同样存在不平等，表现为城乡之间和不同收入群体之间的差异。这些差异反映的是更广泛的健康的社会决定因素，而不仅仅是疫苗本身的特点。

项目设计涉及的权衡既有经济因素，也有临床因素。2022年12月，单剂接种方案获得正式认可，各国可为9至14岁未免疫缺陷的女孩在单剂和两剂方案之间自行选择。支持者认为，减少剂次可以降低采购和配送成本，也使接种活动更易开展。（疫苗供应和配送成本大幅降低，实施也更简便，可能使更多国家引入HPV疫苗接种或提高接种率。）在美洲卫生组织和世界卫生组织非洲区域等区域免疫技术咨询组进一步提出建议后，到2024年6月，已有50多个国家采用了单剂方案，推行速度很快。这一转变也引发了监管问题，因为许多国家的疫苗许可证只涵盖两剂或三剂。（各国国家监管机构现有的疫苗许可证仅涵盖两剂或三剂HPV疫苗。）其他设计问题，包括是否为男孩接种、适宜的接种年龄以及如何覆盖年龄较大的青少年，同样需要从成本、覆盖面和公平性等角度权衡，各国的答案也各不相同。

一些反对意见源于该感染的性传播特性。由于HPV通过性接触传播，家长和社区有时会质疑为青少年接种是否意味着认可其性行为；不同司法管辖区的同意规则也有所不同，这影响了疫苗是通过学校还是通过家长许可来接种。性传播感染所附带的污名也可能使人们不愿接受筛查或治疗，因此公共卫生研究在考察临床结果的同时，也会关注HPV的社会层面。

尚未解决的问题与未来方向

为什么大多数HPV感染会被清除，而少数会持续存在，目前仍只得到部分解释。病毒清除与适应性免疫反应有关，但不同个体的免疫反应强度存在差异，而HIV感染会降低疫苗接种后的中和抗体反应（T细胞活性等免疫因素在其他小节中讨论）。研究人员还缺乏经过验证的阈值：目前没有任何免疫指标（例如抗体浓度）能够与HPV病毒样颗粒疫苗提供的保护力相对应。在缺少此类标志物的情况下，抗体水平无法作为个体患者或新产品试验中保护效果的简单替代指标。

疫苗保护的持久性是另一个悬而未决的问题。预防性接种对HPV-16/18提供的保护能持续多久，目前尚不清楚。迄今为止的随访数据令人鼓舞。在一项使用AS04佐剂的二价疫苗研究中，首次接种10年后，各年龄组的抗HPV-16血清阳性率仍保持在较高水平（≥96.3%）。一项随机试验发现，两剂疫苗可在长达13年的时间里为持续性HPV-16和HPV-18感染提供可靠保护。该试验的作者得出结论：在60个月时加强接种一剂不会带来额外益处。而其他接种程序以及较晚接种人群是否需要加强针，则尚无定论。由于人在整个性生活期间都存在接触HPV的风险，接种时机以及之后是否需要追加剂量，仍是相关的重要问题。

单剂接种程序则引出了一个相关问题。在一项美国试验中，单次接种的儿童在延迟加强接种前，抗体水平可维持高位长达两年，但要评估单剂接种在2年以上的有效性，还需要更长期的数据。疫苗接种对长期癌症发病率的影响只能通过数十年的时间来衡量，因为宫颈癌在感染后发展缓慢，因此在项目启动后出生的接种队列所能获得的完整癌症预防效益，还需要多年才能显现。

针对男性及其他高危人群的筛查，证据基础更为薄弱。对于肛门癌，国际肛门瘤变学会建议以拭子检测作为第一步，因为金标准检查——高分辨率肛镜检查——成本高、操作困难，对受检者负担较重，而且许多地区的检查能力有限。美国疾病控制与预防中心表示，由于肛门HPV感染的自然史数据不足，尚无法就常规筛查提出建议。对于口咽部，口咽癌的癌前病变尚未被明确鉴定，现有生物标志物的敏感性较低，或在人群中的流行率极低，因此要发现一例病例，可能需要筛查大量人群。这一点很重要，因为HPV相关口咽癌正在增多：在美国，它占所有口咽鳞状细胞癌（OPSCC）的71%，在英国则占51%。

全球消除目标在实施层面也引出了更多问题。世界卫生组织的战略目标是：到15岁时，90%的女孩完成HPV疫苗全程接种；70%的女性在35岁和45岁时各接受一次高性能检测筛查；到2030年，90%患有宫颈疾病的女性接受治疗。各地进展并不均衡。在对六个非洲国家的基线评估中，多数国家的适龄女孩HPV疫苗接种率已达74%至98%，但世卫组织推荐的HPV检测却推进缓慢。一项癌症登记分析发现，各国和世界各地区在降低宫颈癌负担方面的进展明显不均衡。国际癌症研究机构的研究人员警告称，除非各国扩大筛查项目规模，提高HPV疫苗接种覆盖率，并改善负担得起的治疗可及性，否则世卫组织2030年消除目标将无法实现。

因此，这些目标能否实现，与其说取决于生物学本身，不如说取决于资金投入、卫生系统能力以及新型工具的实际效能。低成本方案可能有所帮助：一项分析指出，单剂疫苗接种程序的推行增加了疫苗供应量，并带来了补种以及疫苗接种与筛查同步开展等新选择。这一转变能否带来持久的保护，以及新的诊断技术能否在中低收入地区大规模推广，仍有待观察。

参考来源

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