ABO血型系统

ABO血型系统是输血医学中最重要的人类血型分类方法。它根据人红细胞表面存在的碳水化合物抗原，将人分为A、B、AB和O四种血型。每种血型还带有针对其所缺乏抗原的抗体，这些抗体在没有任何已知预先接触的情况下即已存在。由于这些抗体能够破坏不相容的红细胞，该系统决定了哪种血液可以安全地输给哪类人。这些抗原是由位于9号染色体上的单个基因所编码的酶，在H物质的基础上构建而成的，其遗传遵循多等位基因的简单模式，因此该系统也是遗传学中的标准范例。

该系统由卡尔·兰德施泰纳（Karl Landsteiner）于1900至1901年前后在维也纳发现，当时他注意到一些人的血清能使另一些人的红细胞发生凝集。这项工作使他获得了1930年诺贝尔生理学或医学奖，也推动了对人类血液变异的系统研究。此后，ABO系统成为评价其他血型系统的参照标准，其作用也从输血和移植扩展到群体遗传学、进化生物学和流行病学等领域。在流行病学研究中，ABO血型已被发现与若干心血管疾病、癌症和感染性疾病的风险差异有关。

本词条首先界定该系统并追溯其发现过程，然后阐述抗原的生化和遗传基础，以及天然抗体的起源。接着讨论人群频率和进化假说，随后介绍在输血、移植和妊娠中的临床应用。最后，词条回顾文献中报道的疾病关联、血型鉴定与标准化所采用的方法，以及仍未解决的问题。

定义与基本分类

定义

ABO系统根据两个相互关联的特征对人类红细胞进行分类：红细胞是否带有A抗原、B抗原、两者都有或两者都没有，以及血浆中循环着哪些抗体。血浆抗体总是针对个体所缺乏的抗原，因为免疫系统对个体自身携带的抗原保持耐受。ABO抗原是碳水化合物结构，因此其特异性取决于糖残基的排列方式，而非蛋白质序列。这是ABO有别于大多数其他血型系统的主要化学特征。其遗传基础（位于9号染色体ABO位点上的单个基因，以及A、B、O等等位基因）在遗传学部分讨论；此处重点是临床实践中使用的表型分类。

四种表型

四种表型直接来自抗原与抗体的组合：

在大多数人群中，O型是最常见的表型，而在多数样本中AB型最为罕见。在一项针对2,043名献血者的研究中，观察到的分布为：O型36.5%，B型26.7%，A型23.2%，AB型13.6%，不过不同人群之间的频率差异很大。A型还可进一步分为A1型和A2型，其中A1型占A型个体的绝大多数。这些抗体主要属于IgM类别，因此能在室温下有效发生反应；相比之下，针对Rh或Kell抗原产生的抗体通常为IgG。

ABO与其他血型系统的区别

国际输血协会（ISBT）承认的血型系统数量在不断增加，不同来源的统计数字并不一致：一种统计为43个，较新的统计为48个，差异源于各自的更新时间不同。除ABO外，该名单还包括Rh、Kell、Duffy、Kidd、MNS、P、Lewis和Lutheran。ABO是其中最古老的系统，也被广泛认为是临床上最重要的系统。有几个特点使其与众不同：

• 抗原化学。 ABO抗原是附着在细胞膜上的蛋白质和脂质分子上的寡糖。Rh、Kell、Duffy和MNS的特异性通常由氨基酸序列决定。
• 抗体来源。 抗-A和抗-B是天然存在的抗体，即人们在没有任何已知输血或妊娠经历的情况下也会产生。大多数针对Rh、Kell或Duffy抗原的抗体则是免疫性抗体，在接触异体红细胞后形成。
• 与H抗原的关系。 A和B抗原建立在H结构之上。尽管ABO和H是两个独立的遗传系统，但由于这种生化上的依赖关系，二者通常被一并描述。

术语：血型组与血型

ISBT术语表将血型组（blood group）定义为基于红细胞表面特定抗原存在与否的分类。相比之下，血型（blood type）指个体所具有的这些抗原的特定组合，最常用ABO和Rh状态来描述（例如A型Rh阳性或O型Rh阴性）。然而，在日常实践中，ISBT指出这两个术语常被互换使用，在临床或科学写作中并不总是严格区分。

国际标准化

早期命名并不统一。抗原曾被赋予字母标签，或以产生该抗体的抗体或患者的名字命名。1980年，ISBT成立了一个工作组，负责制定基于基因的数字化术语体系。在该方案下，每个系统都有一个编号和一个符号：ABO为系统001，符号为ABO；Kidd为009，符号为JK。每个系统内的抗原按发现顺序编号，低频抗原和高频抗原则分别归入700和900系列。数字形式主要是为便于计算机录入而设计的，因此日常使用更多依赖较简短的替代名称。例如，O型在ISBT表型标记法中写作ABO:-1,-2,-3,-4，其中减号表示抗原缺失。ISBT红细胞免疫遗传学与血型术语工作组仍在负责维护这些指南，并为新发现的抗原指定适当的血型系统。

发现与早期发展

兰德施泰纳的凝集实验

卡尔·兰德施泰纳是维也纳大学病理解剖研究所的病理学家，他通过将一个人的血清与另一个人的红细胞混合，发现了最早的人类血型。一些人的血清能使另一些人的红细胞发生凝集，但并非对所有人都如此。1900年，他在一则脚注中指出，人类血清能使其他人的细胞发生凝集，这是人类同种异体抗体的首次记载。到1901年底，他发表了完整的实验证据，其中包括对六个人（包括他本人）的红细胞和血清进行的交叉试验。他由此得出结论：这些反应反映的是个体差异，而不仅仅是疾病所致。这些结果发表于论文《Über Agglutinationserscheinungen normalen menschlichen Blutes》（《关于正常人血液的凝集现象》），刊登在《维也纳临床周刊》（Wiener klinische Wochenschrift）上。

他最初的分类方案包含三组，最初称为A、B和C。A组血清能使B组的红细胞凝集，B组血清则能使A组的红细胞凝集。C组血清能使A组和B组的细胞都凝集，而C组自身的红细胞既不会被A组血清凝集，也不会被B组血清凝集。因此，兰德施泰纳推断，这些血清中至少含有两种凝集素：A组血清中含有一种，B组血清中含有一种，而C组血清中两种同时存在。在他的方案中，“凝集原”和“凝集素”这两个术语分别指代今天所说的抗原和抗体。

AB型的确认与1910年的命名

1902年，他的同事阿尔弗雷德·冯·德卡斯泰洛和阿德里亚诺·斯图尔利使用更多的志愿者进行研究，确认了第四种组合，即现在所称的AB型。该类型的红细胞同时携带A抗原和B抗原，而血清中不含相应的抗体。兰德施泰纳最初的C组后来改称为O型，因为该类型红细胞不携带任何一种抗原。

现代的字母命名法于1910年由海德堡的埃米尔·冯·顿根和路德维克·希尔施菲尔德确定。他们将四种血型命名为A、B、AB和O，并将凝集素称为抗A和抗B。希尔施菲尔德与冯·顿根还观察到，这些血型并不相互排斥，即一个人可以同时具有A和B的特征。“AB”这一名称正反映了两种抗原同时存在。1928年，国际联盟卫生委员会下属的一个标准化委员会接受了冯·顿根与希尔施菲尔德提出的A、B、O分类方案，此方案至今仍在使用。

诺贝尔奖的认可与日期争议

1930年，兰德施泰纳因发现人类血型而获得诺贝尔生理学或医学奖。诺贝尔基金会称，这项工作极大地降低了输血风险。关于发现年份，各方说法不一。许多资料给出1900年，依据的是他首次描述人类同种凝集现象的那则脚注；另一些资料则给出1901年，即他完整发表成果的年份；还有一些资料给出1900至1901年这一区间。这种差异主要取决于人们将哪一份出版物视为发现的标志。

遗传假说与生化特异性

在发现之后的数十年间，遗传学家对这些血型如何遗传存在争论，形成了两种相互竞争的模型。一种认为，单一基因座上存在多个等位基因；另一种认为，存在两个独立的基因座，每个基因座有两个等位基因：一个决定A型与非A型，另一个决定B型与非B型。费利克斯·伯恩斯坦将哈迪-温伯格原理应用于群体数据，并分析了家系数据，得出结论：单基因座、多等位基因的模型与数据相符，而双基因座模型则不符。伯恩斯坦于1924年和1925年发表的论文是这一结论的核心依据。1934年，莱昂内尔·彭罗斯利用自己的ABO数据支持了等位基因的观点。之后，在20世纪50年代和60年代，研究者查明了ABO特异性的生化基础：A等位基因和B等位基因分别编码糖基转移酶，这些酶将不同的糖添加到细胞表面的同一前体物质上。这些发现以分子层面的模型取代了基于表型的模型。

生化基础：抗原与糖基转移酶

H前体及A、B转移酶

ABO抗原是碳水化合物结构，它们以一个共同的支架为基础分阶段构建而成。该支架即H抗原，是由半乳糖和N-乙酰葡糖胺组成的前体链，通过α(1,2)键连接一个岩藻糖，由α(1,2)岩藻糖基转移酶催化完成。含有半乳糖（Gal）和N-乙酰葡糖胺（GlcNAc）的前体寡糖链进一步通过α(1,2)岩藻糖基转移酶FUT1（由H基因编码）连接一个岩藻糖（Fuc），形成H抗原。H基因位于第19号染色体上，其产物在红细胞的前体即红系细胞中活性最高。第19号染色体上的H(FUT1)基因编码一种优先在红系细胞中表达的岩藻糖基转移酶。

A和B酶都是糖基转移酶，它们在这一H结构上再连接第二个糖。A酶连接N-乙酰半乳糖胺，B酶连接D-半乳糖，二者均通过α1,3键连接。A酶和B酶分别在称为H抗原的前体结构上催化转移N-乙酰半乳糖胺和半乳糖，形成α1,3连接。合成过程发生在高尔基体中，这些酶将相应的糖转移到寡糖受体上。抗原决定簇在高尔基体中由特定的糖基转移酶合成，这些酶将合适的糖转移到称为H抗原的寡糖受体上。

两种酶在催化结构域中仅有四个氨基酸位置存在差异，其中第266和268位两个位点主要决定底物特异性。A转移酶与B转移酶在催化结构域中只有四个氨基酸差异，其中两个（Leu266Met和Gly268Ala）是决定底物特异性的主要因素。结构研究表明，B酶无法结合GalNAc，原因是这些位点存在体积较大的侧链，即B转移酶中蛋氨酸和丙氨酸这类带有大侧链的氨基酸导致其无法结合N-乙酰半乳糖胺。

作为抗原分子形式的碳水化合物链

ABO基因编码的是一种酶，而不是抗原本身。抗原是该基因的次级产物，因为这些酶会把单糖添加到锚定在蛋白质或脂质上的寡糖主链上。与碳水化合物一样，A和B抗原也是ABO基因的次级产物；ABO基因主要编码特定的酶，这些酶催化将单糖基序添加到通过N-连接或O-连接糖基化锚定在糖蛋白或糖脂上的寡糖主链上。因此，末端糖是抗体识别的表位，而蛋白质或脂质则充当载体。这就是抗原由糖结构而非肽序列所定义的原因。每个细胞膜上都带有大量这类位点：每个红细胞携带超过200万个ABH抗原位点。

为什么O型缺乏A和B抗原

O型个体携带的等位基因不产生有功能的转移酶。最常见的此类等位基因在外显子6中携带单碱基缺失。无活性的ABOO.01.01等位基因的主要成因是外显子6中第261位核苷酸处的鸟嘌呤缺失（c.261delG），其序列在其他方面与共有序列ABOA1.01等位基因完全相同。由于缺失造成阅读框移位，会产生截短的蛋白质：O等位基因编码的截短蛋白由155个氨基酸组成，缺少转移酶的功能结构域。一些较早的报道将同一缺失编号为编码序列的第258位，因此这两种编号系统不应混淆。在编码序列第258位，O等位基因与A和B等位基因相比缺失了一个碱基对，由于翻译过程中的移码，在核苷酸349-351处产生了终止密码子。其他O等位基因则因不同的突变而失活，例如某些O等位基因中密码子268处的错义变化，即一个使其失活的甘氨酸到精氨酸的替换（Gly268Arg）（在AT背景中）。由于这些等位基因都不能产生有功能的酶，H结构得以保留。O型个体缺乏有功能的糖基转移酶，细胞表面只表达未经修饰的H抗原。

红细胞以外的表达

ABO抗原并不局限于红细胞。在分泌物中，其表达依赖于另一种岩藻糖基转移酶FUT2，该酶在上皮细胞中有活性。拥有活性FUT2基因的人（分泌型）会在1型链上合成分泌物中的H抗原，若携带相应的转移酶，再将其转化为A或B抗原。具有活性Se(FUT2)的个体被称为ABO分泌型，因为他们能产生负责在1型糖蛋白上合成H抗原的岩藻糖基转移酶，这些糖蛋白在上皮细胞中产生，其产物附着于分泌物中的黏蛋白上。在分泌物中合成H抗原后，若存在相应转移酶，他们随后会将H抗原转化为A和B抗原。这些抗原也见于肺、肠道、泌尿道和生殖道的内皮细胞和上皮细胞，因此被称为组织血型抗原。ABH抗原也存在于其他组织中，包括肺、肠道以及泌尿和生殖道的内皮细胞和上皮细胞（因此被称为组织血型抗原）。

血小板在糖蛋白和糖脂上都携带ABH结构，且这种表达似乎具有剂量依赖性。血小板A抗原水平在A1A1纯合子中显著高于A1O1杂合子。与ABO基因座对酶活性存在剂量效应的概念一致，血小板A抗原表达在纯合子A^1A^1个体中显著高于杂合子A^1O^1个体。血浆血管性血友病因子（VWF）也携带ABO决定簇，但模式不同：虽然血小板来源的VWF表达H抗原，但不表达A或B抗原。

ABO基因座的遗传学

基因位置与等位基因结构

ABO基因位于9号染色体长臂远端的9q34.2带。该基因编码一种决定血型抗原的转移酶，由7个外显子组成，全长超过18千碱基。最大的两个外显子（第6和第7外显子）包含全部编码区的77%，并编码整个催化结构域。A转移酶与B转移酶几乎相同：编码的蛋白质由354个氨基酸组成，A型与B型仅在其中四个位置上存在差异。因此，常见类型之间的大部分变异位于第6和第7外显子。

每个人都携带该基因座的两个拷贝，分别来自父母各一方。目前已在ABO基因座上描述了200多个等位基因，其中常见的是A、B、O三种等位基因。国际输血学会（ISBT）维护官方的等位基因表，该表主要基于外显子变异命名，内含子变化基本未纳入其命名体系。

共显性、隐性与基因型—表型关系

A和B等位基因为共显性，O为隐性。A和B等位基因对O等位基因呈显性，并决定同名抗原的表达。三个等位基因可组合出六种基因型，但只产生四种表型。

O等位基因是功能缺失型变异。其最著名的形式是第6外显子中的单碱基缺失，导致阅读框移位，因此所产生的蛋白质几乎完全不同，且缺乏转移酶活性。由于O等位基因不产生有功能的酶，细胞表面的H结构保持未经修饰的状态。

亚型、弱等位基因与cis-AB

大多数A表型属于两个主要亚型。A1和A2表型约占"A"抗原表型的99%，其余为较弱的变体（如Ax、A3等）。A2等位基因通常由第7外显子中的单碱基缺失（c.1061delC）定义，该缺失在C端附近引起移码。这一变化使A1与A2在质和量上均存在差异。

许多其他等位基因通过单个氨基酸替换或其他微小变化减弱抗原表达。2001年一项针对血清学表现不典型个体的测序研究发现了15个新的A和B亚型等位基因，其中2个是首批在第7外显子以外、与弱亚型相关的突变实例。血清学上，弱亚型通常分为两类：II型（弱抗原或抗原缺失）或IV型（由抗-A1存在导致的ABO不一致）。

一种特别重要的变异是cis-AB，即A和B等位基因位于同一条染色体上。该染色体通常与来自另一亲本的O等位基因一同遗传。根据文献描述，其分子基础包括不等交换和A等位基因中的点突变。在弱/缺失型红细胞反应性的类别中，ABO亚型是最常见的原因；通过ABO基因分型，在接受基因分型的病例中，有26.2%与cis-AB等位基因有关。由于它可能看起来像普通的AB型或弱B型，cis-AB是造成输血相关错误的常见来源。

基因分型与血清学表型分型

常规ABO血型鉴定采用血清学方法：用抗-A和抗-B试剂检测红细胞，凝集的有无及强弱决定表型。该方法快速，但无法总能区分弱型或非典型等位基因。基因分型则先通过聚合酶链式反应（PCR）扩增外显子，再通过DNA测序进行分析，通常针对第6和第7外显子，必要时对整个基因进行测序。ABO的所有外显子均经PCR扩增，并用桑格测序法测序。

两种方法在临床样本中常出现不一致。一项针对存在血型分组差异的肾移植候选者的研究中，ABO基因测序显示，全部302名候选者均携带弱ABO等位基因，从而导致了反向血清学分型中观察到的分组差异。一项针对A2个体的中国研究报告，在某一队列中血清学与基因分型之间的不一致率高达42.38%，并发现具有相同基因型的个体可表现出不同的凝集强度。

差异可以通过多种方式解释。弱等位基因、cis-AB单倍型以及血清中抗-A1的存在，都可能导致结果不匹配。另有一些不一致情况较难解释。在一个家系中，患儿及其父母在基因水平上均携带A等位基因，但血清学检测显示抗原表达微弱或无法检出。作者提出启动子的表观遗传高甲基化可能是原因之一，但这仍属假说。因此，基因分型越来越多地用于解决疑难病例，尤其是在输血或移植前，因为错误分型可能导致严重后果，如溶血性输血不良反应。

群体频率与进化起源

地理差异及频率的估算方法

ABO三种等位基因在不同地区的出现频率差异很大。一项对不丹五家医院约4万人进行的回顾性研究显示，A、B、O等位基因的频率约为0.23、0.18和0.59，其中O表型最为常见。另一项在尼日利亚拉各斯收集的更大样本（收集时间为1998至2009年）得出的等位基因频率约为：A为0.14，B为0.13，O为0.73（该研究对同一群体跟踪了11年，A、B、O的估计值分别为0.14、0.13和0.73）。这些数字之所以不同，是因为各地人群的历史不同，而并非因为该系统的结构本身有所变化。

由于血清学检测得到的是表型而非基因型，常规血型鉴定无法直接读出等位基因频率。因此，血库调查通常统计四种表型的人数，再借助统计模型将这些人数换算为等位基因频率。在约际约翰（注：此处保留原意）约一份包含12,215名献血者的约旦样本中，研究者依据哈代－温伯格定律计算了I^o、I^a和I^b等位基因的频率，得出O约为0.605，A约为0.261，B约为0.134。

哈代－温伯格模型与偏离

所用模型为哈代－温伯格平衡。若以p、q、r分别表示A、B、O等位基因的频率，则预期的表型频率为：A型为$p^2 + 2pr$，B型为$q^2 + 2qr$，AB型为$2pq$，O型为$r^2$。将这些表达式反解，即可得到直接的估计值：$r = \sqrt{O}$，$p = \sqrt{A+O} - \sqrt{O}$，$q = \sqrt{B+O} - \sqrt{O}$，其中各大写字母均为观察到的表型频率。将其应用于约旦的统计数据（O ≈ 0.366，A + O ≈ 0.750，B + O ≈ 0.547），可以复现报告中的等位基因数值。若实际基因型分布与预期系统性偏离，便可据此发现诸如非随机交配、群体亚结构、献血者抽样偏差或选择作用等问题。由于献血者样本未必具有代表性，此类检验的结果需谨慎解读。

历史上的人口迁移同样会重塑等位基因频率，这一过程由基因流和遗传漂变驱动。来自北海道的古DNA研究表明，东亚的A等位基因在绳文／续绳文人（0.182）和鄂霍次克人（0.038）中均有观察到，这与现代日本人（约0.19）和汉族人群（约0.19）的数值形成对比。这些差异说明，小规模的隔离群体和基因混合仅需几千年时间，就足以使等位基因频率发生明显改变。

病原体驱动的平衡选择

传染病维持ABO多样性的观点由来已久。早期病因学研究发现ABO与霍乱等传染病之间存在关联，有一种观点认为，世界各地ABO血型的主要差异源于过去的流行病。有研究提出了一种具体机制：携带类H抗原的鼠疫杆菌和霍乱弧菌，以及携带类A抗原的天花病毒，可能分别有利于不同的抗体谱，因此能产生抗H抗体（A1型和B型）的个体对鼠疫和霍乱的抵抗力更强。由于霍乱相关的证据主要来自早期研究，它目前仍是一种假说，而非确立的结论。

证据最充分的例子涉及疟疾。一项大规模病例对照研究发现，与构成O型血基础的移码缺失相比，能产生功能性ABO酶的等位基因与重症疟疾表型（尤其是疟疾性贫血）的风险更高有关。人群数据还显示，在HapMap三个主要人群组之间，ABO基因座附近存在一段低F(ST)区域，作者将其解释为ABO基因座长期受到平衡选择的信号，而这种选择是由包括恶性疟原虫在内的多种传染性病原体共同造成的。但并非所有研究结论一致：有一项报告发现，非O型血的受试者对疟疾感染的易感性较低。因此，O型等位基因可能对重症疾病起保护作用，而其对感染本身的影响较弱，甚至方向相反。另有学者提出，肠道病原体可能施加了与疟疾相当的选择压力。

有若干论据不利于单纯以病原体解释这一现象。维持长期多样性的经典机制之一是杂合子优势，但它可能不足以解释长期存在的平衡选择，而更可能只是一种短暂的解决方案。此外，由于ABO多态性在许多灵长类动物中都存在，而红细胞抗原的表达仅限于人猿总科，因此被选择的表型很可能与红细胞抗原的表达无关。任何病原体假说都必须解释，同一选择压力如何作用于差异极大的多个谱系。

跨物种多态性与深远起源

ABO多态性的历史远早于现代人类。序列数据分析表明，ABO是一种跨物种多态性，在人类、长臂猿以及所有已研究的旧大陆猴中，其等位基因都是通过同源遗传（identical by descent）保留下来的。此前，ABO系统曾被认为是研究得最充分的趋同进化案例之一，学界共识倾向于A抗原和B抗原各自独立起源。作者认为，人类、长臂猿及旧大陆猴的遗传变异数据与趋同进化模型并不相符。早前一项基于PCR的研究曾将关键替换定位在人类、黑猩猩、大猩猩和猩猩谱系分化之前，由此推断该多态性至少已有1300万年的历史。最新的估计则认为，ABO多态性是亲缘关系较远的物种之间的跨物种多态性，并已在平衡选择下维持了数千万年。

在这一共同框架之内，不同谱系中的等位基因有过获得与丢失。在大猿分化过程中，其中一个等位基因在某些谱系中丢失，但其他谱系仍保留了A和B两种同源等位基因。在所研究的40个物种中，有19个物种同时拥有A型和B型等位基因。人类的AB型个体通常携带两个不同的等位基因，但罕见的顺式AB单倍型可使单条染色体表现为AB型表型；这些单倍型在所调查的任何物种中都未达到固定，在人类中也很罕见。因此，当今的频率既反映了古老的平衡选择，也反映了其后的人口统计学事件，以及漂变和迁移的持续作用。

天然存在的抗体与免疫机制

红细胞缺少A或B抗原的人，通常血浆中会存在针对所缺失抗原的抗体，即使他们从未接受过输血，也未被刻意免疫。兰德施泰纳提出，这些抗体可能有两种产生方式：一部分由抗原诱导产生，另一部分则是自发产生。此后，它们的起源问题一直没有定论。兰德施泰纳曾提出，天然抗体具有双重来源，即抗原诱导和自发产生。

起源：微生物群假说

目前最主流的解释是，免疫系统是被微生物预先致敏的。ABO抗原是碳水化合物，而肠道中的许多细菌带有结构相似的糖链。因此，抗A和抗B抗体被认为是对这些微生物"相似物"产生的反应。然而，ABO抗体的起源仍有争议，其合成似乎主要由微生物群或携带ABO(H)样抗原的致病微生物所触发。这一时间规律与该观点相吻合：抗体在接触来自胃肠道的ABH样物质后形成，始于子宫内或出生后不久，并在约5至10岁时达到峰值。出生后婴儿肠道立即被定植，是这种暴露的一个可能来源。一些作者则更进一步，认为碳水化合物特异性抗体通常是在免疫细胞接触肠道微生物群之后产生的，而不是在没有任何抗原的情况下出现的。

该机制仍部分停留在假说层面。2023年的一篇评论指出，尽管抗体产生的时间已有充分记录，但其对微生物抗原决定簇暴露的依赖性仍属假说。随后一项小鼠模型研究考察了CD4+ T细胞、微生物群和性别在抗A抗体产生过程中的作用。

抗A,B交叉反应性抗体（能同时与A和B两种抗原反应）是另一个复杂因素。这类抗体主要见于O型个体的报道中，而且由于检测用的细胞可能被少量另一种抗原污染，抗A,B的存在一直难以得到证实。O型人的血清含有两种可分离的抗体，即抗A和抗B，以及一种称为抗A,B的交叉反应性抗体（主要为IgG）。

免疫球蛋白类别与补体介导的溶血

大多数天然ABO抗体属于IgM类。这是它们与妊娠期同种免疫或不相容输血后产生的免疫性抗体（通常为IgG）的关键区别。ABO抗体以IgM为主，但也存在一定量的IgG，并且它们能够高效激活补体。IgM是五聚体分子，具有大量抗原结合位点，因此能有效地使红细胞凝集。一旦结合，它便激活经典补体途径，可导致膜攻击复合物的形成，并使循环中的不相容红细胞发生溶解。这种血管内破坏是与ABO不合相关的严重急性溶血性输血反应的基础。这些抗体在体温下活性最强，可通过效价升高、凝集素亲和力和溶血活性进行血清学检测，并且在37℃时活性更强。

对自身抗原的免疫耐受

个体不会针对自身红细胞上存在的A或B抗原产生抗体。这种自身耐受性使天然抗体有别于自身抗体。人体会针对自身红细胞上缺失的ABH抗原产生抗体。AB型是最典型的例子：由于两种抗原都表达，AB型个体不产生任何一种抗体。据信，AB型个体的红细胞上同时表达两种抗原，因此血清中既无抗A也无抗B抗体。相比之下，A型个体被认为对A抗原具有耐受性，同时会对环境中类似B的结构产生反应。ABO系统中耐受的具体机制尚未完全阐明，但通常被理解为一种免疫耐受形式，可防止对机体自身抗原发生自身免疫攻击。

各血型的效价

抗体强度在个体间差异很大。对大多数人群中占比最大的O型供血者的研究表明，抗A通常比抗B的效价更高。无论是IgM还是IgG，抗A效价都显著高于抗B效价；IgG效价显著高于IgM。效价还受环境因素影响：女性的抗体效价高于男性，吸烟者的IgM和IgG水平低于非吸烟者。

O型个体通常被报道为反应最强的群体，因为他们同时携带两种抗体。AB型个体血清中不含ABO抗体，而O型则同时与抗A和抗B抗体相关。一项针对印度供血者的单独研究报告称，高效价IgM（64或以上）在O型中比在A型和B型中更常见，但该比较基于单一横断面样本且分母不同，因此应视为提示性结果，而非确定性结论。对四种血型效价的系统比较仍然有限，O型个体显示最高效价的原因尚未确定。

输血医学应用

相容性规则

红细胞和血浆需要分别进行配型，因为两种成分可能携带不同的ABO抗体。O型红细胞既不携带A抗原也不携带B抗原，因此可以输给任何血型的受者。O型红细胞被视为通用型，可用于所有输血。A型和B型红细胞只能输给同型受者或AB型受者，AB型红细胞则只能输给AB型受者。血浆的情况则正好相反。AB型供者的血浆中不含抗A或抗B抗体，因此被视为血浆的"万能供者"。O型血浆同时含有两种抗体，因此只能输给O型受者。标准的成分配血表总结了这些规则，针对每一类患者列出了可接受的红细胞和血浆。

这些"通用"标签只是一种简化。一些输血研究者认为，传统观点（即O型红细胞、AB型血浆和任意血型的血小板同样安全）根据近期多个临床机构的数据已经过时。

输血前检测

每次输血前都要通过多个步骤确认相容性。正向定型用商品化的抗A和抗B试剂检测患者红细胞。反向定型则用已知血型的参考红细胞检测患者血浆。两项结果应当一致。当正向与反向定型结果不吻合时，就出现了ABO不符，导致难以确定患者的真实血型。这类不符可能源于技术误差、抗原表达较弱、存在意外抗体，或近期接受过输血。随后进行抗体筛查，检查是否存在针对其他血型系统的、具有临床意义的抗体；在血液发出之前，还要进行交叉配血，将受者血清与供者红细胞混合检测。

血小板及含血浆成分

血小板表达的ABO抗原远少于红细胞，因此血小板制品的主要风险来自其所悬浮的血浆，而非血小板本身。O型供者的血浆可能含有高效价的抗A和抗B，若将此类血小板输给非O型患者，可能引起溶血。早期有一例病例：一名A1型患者在接受了由四名O型供者混合制备的血小板后出现短暂溶血，其中两名供者的抗A效价达到1:10240。次要ABO不合的血小板输注，由于存在天然抗A或抗B，与发生溶血性输血反应的风险相关。相比之下，主要不合主要与血小板回收率降低有关。血液机构通过优先选用血浆相容或低效价的制品来管理这一风险。在输注ABO不合的成分时，低效价抗A/B单采血小板或混合血小板发生溶血的风险较低。然而，对医院实验室的调查显示，大多数实验室在必须使用此类血小板时，并不包含限制溶血风险的方法。

严重程度与临床意义

ABO系统通常被认为是输血实践中最重要的血型。由于可引起严重的溶血性输血反应，以及程度较轻的新生儿溶血病，ABO系统被视为输血医学中最重要的血型系统。原因在于天然存在的抗体作用很强。当受者血浆抗体攻击供者红细胞时，溶血最为常见也最为严重。超过80%的急性溶血性输血反应由ABO不合的红细胞输注引起；尽管ABO不合输血导致死亡的比例不到10%，但随着输血量增大以及反应识别延迟，死亡率会上升。严重程度还取决于受者自身的状况。急性溶血性输血反应的严重程度取决于不合的程度、输血量、输注速度，以及肾脏、肝脏和心脏的健康状况。此类反应大多并非由生物学因素引起，而是由行政失误造成，因为大多数急性溶血性输血反应是文书差错所致，而所涉及的抗体又很容易检出。

移植、干细胞与妊娠

实体器官移植

近三十年来，ABO不相容的器官移植一直被避免。抗A或抗B同种凝集素结合在移植物的血管内皮上，激活补体系统，并吸引血小板和单核细胞，形成微血栓并阻塞血管。其结果是超急性或急性体液性排斥，导致移植物丧失。最初表明并非所有此类抗体都有害的线索，来自成功的ABO不相容肝移植；另有一例ABO不相容的骨髓移植，在术前清除了受者的ABO抗体后获得成功。

目前的做法是把ABO不相容视为需要管理的问题，而非禁忌证，主要应用于活体供肾移植。脱敏方案结合体外抗体清除（通常为治疗性血浆置换或免疫吸附）与针对B细胞的治疗（如利妥昔单抗）以及三联免疫抑制。有报道称，清除同种凝集素而不针对特定血型抗原的免疫吸附柱同样有效且成本更低。最广泛引用的基准是移植前抗A/抗B效价为1:8或更低。一项研究发现，不加B细胞清除的标准血浆置换加IVIG方案，与加入B细胞清除的方案效果相当。移植前效价高于约256与抗体介导排斥的高风险相关。移植后同种凝集素的反弹是该排斥的主要危险因素，然而如果反弹发生在术后早期之后，往往不会对肾脏造成持久损害，这一现象称为适应（accommodation），其机制仍不清楚。主要顾虑是感染：在合作移植研究（Collaborative Transplant Study）的数据中，每100例ABO不相容肾移植受者中，第一年大约额外多出一例感染致死。在一项单中心比较中，34例脱敏受者与68例配对的相容受者相比，移植物存活率无显著差异，但患者存活率呈不显著的较低趋势，而BK病毒复制、肾病以及多重耐药菌定植则更为常见。

造血干细胞移植

在造血干细胞移植中，不相容的方向决定了并发症的类型。在主要不相容时，受者血浆中的抗体攻击供者红细胞，随后可能出现纯红细胞再生障碍和迟发性溶血。在次要不相容时，供者血浆中的同种血凝素攻击受者红细胞，常在输注期间引起即时但通常较轻的溶血，去除移植物中的供者血浆可以减轻这一情况。另一种独特的迟发性并发症是乘客淋巴细胞综合征（PLS），即移植物中携带的供者B淋巴细胞产生针对受者红细胞的抗体。它被归为移植物抗宿主病的一种罕见亚型，通常出现在移植后第二周，多在约第5天至第15天之间。多数病例较轻且可自行缓解，供者来源的抗体会在数月内消失，但也有严重血管内溶血和弥散性血管内凝血的报道。血库操作并不统一：一项医院调查发现，大多数医院会给A、B或AB型受者输注交叉配血相容的O型红细胞，但仍有数家医院出现了轻度PLS。监测通常包括乳酸脱氢酶、胆红素、血细胞计数和直接抗人球蛋白试验，治疗可能包括减少血浆、免疫吸附或血浆置换。ABO不相容移植约占亲属供者移植的30%，以及非亲属供者移植的最多50%，因此这些问题很常见。

妊娠与新生儿溶血病

由于O型个体会产生IgG型抗A和抗B抗体，携带A型、B型或AB型胎儿的O型母亲可将这些抗体经胎盘传递给胎儿，从而引发新生儿溶血病（HDN）。随着Rh相关疾病的减少，ABO不相容已成为新生儿溶血病最常见的原因，并且可能发生在首次妊娠中，因为母体抗体无需预先致敏即可产生。只有IgG抗体能通过胎盘，但在多数O型母亲所生的新生儿血液循环中都能检测到它们。

ABO型新生儿溶血病通常比Rh病轻，原因有几点。与成人细胞相比，A抗原和B抗原在新生儿红细胞上表达较弱，这限制了母体抗体可利用的靶点。ABO抗原也存在于许多胎儿组织中，因此一部分转运的抗体会结合在其他部位。大多数受影响的婴儿会出现轻度黄疸，经光疗即可好转，而需要换血或静脉注射免疫球蛋白的重症病例则只偶有报道。

移植前及产前筛查

移植前，临床医生需确定供者和受者的ABO血型，并测定抗A和抗B效价（通常采用系列稀释法），以决定是否需要脱敏，以及效价降至何种水平方可进行移植。各中心的效价测定方法尚未统一，专家共识也尚未确定最佳的处理方案。移植后，系列效价检测用于指导是否需要进一步的血浆置换或免疫吸附。

在妊娠中，筛查重点是O型女性的母体抗A/抗B IgG效价。一项针对O型Rh阳性母亲的近期病例对照研究报告称，将这些效价与母体可溶性VE-钙黏蛋白结合后，对ABO型新生儿溶血病具有良好的区分能力，但此类结果还需在更大的队列中加以证实。一些学者主张对所有母亲进行产前抗体筛查，不论其Rh状态如何，以便及早识别病例。

与疾病的关联

心血管与血栓形成相关发现

报道最为一致的疾病关联涉及血栓形成。与O型个体相比，非O型（A、B和AB型）个体的动脉和静脉血栓性疾病发病率始终较高。目前主要的解释与血管性血友病因子（VWF）有关。非O型血浆中ADAMTS-13对VWF的蛋白水解清除速率相对较低，从而延长了VWF的半衰期。因此，非O型血浆中的VWF水平比O型血浆高25%–30%。由于VWF还能保护因子VIII免于降解，非O型血浆中较高的VWF水平也往往使FVIII水平升高。

静脉血栓效应的大小取决于研究设计。一项病例对照研究的荟萃分析显示，非O型人群的合并比值比（OR）为2.09（95%置信区间[CI]，1.83–2.38）。一项前瞻性队列研究"血栓栓塞病因纵向调查"（LITE）得出的估计值较低：与O型相比，非O型血型的年龄校正VTE比值比为1.64（95%CI，1.32–2.05）。在一个包含约150万人的斯堪的纳维亚献血者队列中，相对风险相对温和，但发病率差异转化为普遍较高的人群归因分数，VTE的相应数值超过30%。同一项LITE分析还发现了与因子V Leiden的交互作用：二者合并的OR为6.77（95%CI，3.65–12.6），超过了各自效应的乘积。

癌症关联

一项大型系统综述纳入了89项符合条件的观察性研究，这些研究共报告了30个癌症部位的100,554例病例。在所有癌症中，A型与非A型相比的合并OR为1.12（95%CI：1.09–1.16），O型与非O型相比的合并OR为0.84（95%CI：0.80–0.88）。在具体癌种中，A型血被发现会增加胃癌风险（OR=1.18；95%CI：1.13–1.24）和胰腺癌风险（OR=1.23；95%CI：1.15–1.32）。胃癌的关联仅在一个大型数据集中得到检验：一项上海病例对照研究将1045例在上海瑞金医院接受胃切除术的胃癌患者与献血者进行比较，发现A型血人群的胃癌风险显著高于非A型人群（O、B和AB型）。

就胰腺癌而言，最有力的证据来自两项美国前瞻性队列研究，共约107,500名健康专业人员。与O型血相比，A、B或AB型个体罹患胰腺癌的风险显著升高，风险比分别为1.32、1.72和1.51。生存数据也指向相近的方向：一项荟萃分析发现，无论是未校正（HR 0.82；95%CI 0.75–0.91）还是校正后的分析（HR 0.76；95%CI 0.68–0.85），O型血患者的总生存期均优于非O型患者。不过，预后方面的结论并不一致。对于胃癌，一项荟萃分析认为ABO血型可能不具有预后意义。

感染相关发现

感染研究主要围绕SARS-CoV-2展开。一项2021年纳入14项观察性研究的荟萃分析发现，O型受试者感染COVID-19的几率降低（OR：0.78，95%CI：0.68–0.89，P=0.0003）。其在严重程度和死亡方面的结论较弱：未发现ABO血型与COVID-19严重程度和死亡率之间存在显著关联。各项个别研究的结论也不一致。一项针对128例重症患者的单中心研究报告，A型和AB型与病情更重的COVID-19相关，而其他报告则描述了各研究间的结论互相矛盾，其潜在机制仍不清楚。

其他病原体也受到了研究。早期工作曾将血型与某些血型及多种疾病易感性联系起来（例如乙型肝炎病毒、诺瓦克病毒，或幽门螺杆菌等细菌性疾病），上述胃癌研究也常以幽门螺杆菌感染作为可能的中间环节来解读。关于霍乱和疟疾的早期报告常被引用为病原体驱动选择的证据，这些内容在群体遗传学部分讨论，此处不再重复。

全表型组研究与统计注意事项

大型生物样本库和登记数据分析会同时检验一种基因型或血型与众多结局之间的关系。这种方法可以发现新的关联，但也会成倍增加统计检验的次数，因此在解释名义p值之前，必须进行多重比较校正。这些研究报告的效应量通常较小，比值比一般在1.1至2之间。此类微弱效应对年龄、性别、祖源和抽样方式的差异十分敏感，在比较不同设计的研究时往往会消失。因此，解读这些关联需要关注混杂、该关联是否属于因果关系，以及该发现能否在独立人群中得到重复验证。

分型方法与标准化

血清学分型

常规ABO血型鉴定仍主要依靠凝集反应完成。在直接法中，含有相应抗体的试剂与带有某种抗原的待测红细胞相遇时会发生凝集，因此出现可见的团块即表明红细胞上存在对应抗原。由于单次检测可能产生误导，结果通常还要与血浆进行交叉核对：利用已知的A1型、B型红细胞，以及可能的A2型和O型红细胞，检验血浆中是否存在相应抗体。

早期试剂取自人血，其供应和质量一致性难以控制（分型依赖人源多克隆抗A和抗B血清，研发者希望获得能够无限量供应的标准化试剂）。20世纪90年代，单克隆抗体组合试剂取代了这些早期试剂。目前商用的抗A和抗B试剂为鼠源单克隆IgM抗体。由于单一克隆可能漏检较弱的亚型，厂商会将两种抗体混合，以优化凝集强度并提高检出较弱亚型的能力；同时，抗A,B试剂用于捕获某些单一特异性试剂难以检出的较弱A型和B型变异。

结果判读存在已知的陷阱。抗B不会凝集"获得性B"红细胞，而弱表型、输血受者、镶嵌体和嵌合体等情况都可能使结果复杂化（在输血受者中，可能出现某些弱A或弱B表型、血液病相关改变、镶嵌体或嵌合体）。

分子基因分型

基因分型直接检测ABO基因本身。该基因位于9号染色体的9q34区段，由七个外显子组成，跨越超过19 kb的基因组DNA。开放阅读框的大部分位于第6和第7外显子，编码糖基转移酶的催化结构域；对ABO血型表型至关重要的突变主要见于第6和第7外显子。因此，早期检测方法多以这两个外显子为靶点。一种PCR-RFLP方法利用限制性内切酶，可区分六种常见等位基因和七种较少见的等位基因。

筛查罕见等位基因的要求更高。有一项研究构建了包含102种不同PCR的检测组合，每种PCR分别针对一个单核苷酸变异，并对109名个体进行了检测；其中19例结果与血清学结果不一致，测序后发现了新的等位基因。此后的高通量研究对第6和第7外显子进行了大规模测序，共对169万份样本进行了分型，并描述了287种位于第6和第7外显子的独特新变异。尽管如此，仅检测第6和第7外显子的方法仍可能遗漏非缺失型O、杂合型或新的等位基因，因此人们开发了覆盖调控区和内含子区域的长程测序方法。出于这一原因，有病例报告建议，在分型情况复杂时同时进行血清学和分子生物学检测。

命名与ISBT编号

ABO系统由国际输血学会（ISBT）进行标准化。ISBT工作组成立于1980年，旨在建立一套基于血型遗传学的数字化术语体系。在该体系中，编号"001"和符号"ABO"指代ABO血型系统，A抗原则写作001001或ABO:1。ISBT定期发布其血型系统表，2025年5月版将ABO定位于9q34.2。综述文献中对已确认血型系统的总数给出的数字不一，从30多个到43个不等。

ABO系统曾包含一个额外的抗原。最初，ABO系统包含五种抗原决定簇，但在1990年H抗原被分离出来并单独构成H系统后，ABO5抗原已被废弃。H抗原是构成ABO抗原的前体物质，现在拥有独立的条目H（ISBT H 018），不再属于ABO系统（ISBT ABO 001）。

与Rh及其他血型系统的关系

ABO是临床上最重要的血型系统之一，ABO与Rh血型系统是临床意义最大的两个血型系统。Rh系统由Karl Landsteiner和Alexander Wiener于1940年描述，他们用恒河猴红细胞免疫动物，制备出抗血清。从遗传学角度看，Rh位于其他位置：Rh位于1p36.11，携带C、c、D、E和e抗原；MNS位于4q31.21，Kell位于7q34。一个实际的区别在于抗体类型：ABO抗体主要引发IgM类抗体反应，而Rh抗体通常是接触抗原后形成的免疫型抗体。

未解决的问题与研究争议

因果、混杂还是偶然

许多ABO与疾病之间的关联已被报道，但很少有研究证明其反映了直接的生物学机制。一项纳入482,914名患者的大型丹麦登记研究发现，101个phecode（表型编码）的发病率比在ABO血型之间具有统计学显著差异。不过，研究者强调，由于个体是在院内进行血型检测后才被回溯纳入的，因此任何因果解读都会受到影响。此类不预设假设的全面筛查还表明，大多数被调查的疾病或疾病类别似乎并未受到个体ABO血型的强烈影响。一些看似存在的联系可能是继发性的。例如，A型与糖尿病或高脂血症之间的关联，可能是因为这些疾病在缺血性心脏病患者中常规诊断，而A型也与缺血性心脏病相关（流行病学检测偏倚）。

混杂始终是一个值得关注的问题。ABO等位基因频率在不同族群之间差异显著，而种族、社会经济地位和合并症等混杂因素可能影响研究结果。即使是经过充分校正的队列，仍可能残留偏倚。例如，英国生物银行的一项分析未能重现早期的卒中关联，其作者部分将原因归结为年长参与者中的选择偏倚，并指出英国境内血型地理分布造成的某些混杂仍有可能存在。在表型组全景扫描中，偶然性是一个严重的替代解释，因为这类研究进行了大量检验，因此必须对多重比较进行严格校正。最有力的证据来自胰腺癌：一项大型前瞻性队列报告，非O型血（A、AB和B型）与胰腺癌风险升高显著相关，风险比分别为1.32、1.51和1.72；同时，ABO基因内的一个位点在独立的病例对照样本中得到了重复验证。

多态性为何得以维持

ABO多态性为何能长期存在，目前仍未解决。经典的杂合子优势机制（镰状细胞变异与疟疾背后的解释）被认为难以解释如此长期的平衡选择。一项灵长类动物研究认为，杂合子优势只能提供暂时性的解决方案，并指出能产生AB表型的单一“顺式AB”等位基因在所调查的任何物种中都未达到固定，而且在人类中也很罕见。同一研究得出结论，ABO变异很可能是一种多等位基因的平衡多态性，A和B等位基因在功能上存在隐性差异，这意味着A、B、O这些标签可能无法涵盖选择作用的全部变异。另一点是，这种多态性在许多灵长类动物中都存在，而这些抗原在红细胞上的表达仅限于类人猿，因此被选择的性状可能并非红细胞抗原本身。

可能的病原体大致可分为几类。就疟疾而言，实验室研究显示，体外培养的人巨噬细胞和体内的小鼠单核细胞吞噬感染恶性疟原虫（P. falciparum）的O型红细胞的能力，都强于吞噬感染的A型和B型红细胞，这为其提供了一种合理的机制；同时，遗传学研究也将常见的ABO变异与重症恶性疟原虫疟疾的易感性联系起来。霍乱方面的证据则更具争议。有报道称，O型个体感染某些霍乱弧菌（Vibrio cholerae）菌株后出现重症的情况更为常见，但这些发现规模较小，且未能得到一致重复。方法学也是一个限制因素：已知的因果基因（如ABO）与全基因组选择扫描的结果重叠很少，而现有检验方法的效能可能不足以检出这些真阳性。简言之，病原体驱动选择的论据主要建立在机制研究和候选基因证据之上，而非确凿的群体水平选择证据，究竟哪种压力占主导，仍然悬而未决。

红细胞之外的生物学作用

ABO抗原也表达于血浆蛋白上，这引出了一个问题：它们是否具有功能性作用。研究最充分的例子是血管性血友病因子（von Willebrand factor，VWF）。ABO（H）碳水化合物抗原决定簇表达于循环血浆VWF的N-连接聚糖链上。O型个体的VWF水平较低；一篇综述指出，非O型个体的VWF水平约高出25%。提出的机制包括清除和蛋白水解的改变，因为O型血的VWF更易被ADAMTS13蛋白酶水解。在一项大型队列中，ABO解释了VWF变异的很大一部分，但对因子VIII活性的直接解释比例则小得多，这表明其效应主要通过VWF发挥，而非通过因子VIII本身。对移植受者的实验还提示，血小板来源的VWF不携带ABO抗原，这意味着这些抗原是在内皮细胞所产生的VWF上添加的。血小板的糖蛋白上也表达ABO抗原，少数供体（约5%至10%）的血小板表达异常高或异常低，但这种变异的功能后果尚不清楚。糖链本身是否驱动了这些效应，还是与之连锁的遗传变异起作用，目前仍有争议。

重复性问题与结果不一致

可重复性是一个反复出现的问题，在传染病和癌症研究中尤为突出。针对COVID-19，一项遗传学研究在包含ABO的染色体区域发现了信号，但血型与疾病严重程度之间的关联仍不明确。报告的易感性也因人群而异：一项队列研究发现A型患者的死亡率最高，同时指出在东南亚（O型和B型占优势）缺乏可比的数据。一篇近期综述将新冠与血型的关系概括为高度多样且依赖于具体情境。子宫内膜癌也存在类似的不确定性，关于ABO血型与子宫内膜癌之间关联的证据尚无定论。心血管方面的发现同样参差不齐：一项大型中国医院队列报告，A型个体孤立性先天性心脏病的风险较低，但其作者指出仍需开展更多研究。

综合来看，这些不一致之处反映出几个反复出现的问题：效应量小、祖源和样本构成存在差异，以及社会经济和临床混杂因素的控制程度不一。因此，研究者呼吁，待更具全球代表性的合适研究出现后，应重新进行分析。ABO究竟是否为常见疾病的重要决定因素，还是其表面上的作用只是人群结构造成的假象，将取决于在多样化人群中的重复验证，以及能够阐明其生物学机制的实验研究。

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