精神分裂症

精神分裂症是一种慢性精神障碍，影响人对现实的感知、思维、情感和行为。其最为人熟知的特征是精神病性症状，包括妄想和幻觉，但该病也包括情感表达减弱、动机低下和认知功能受损。症状通常在青春晚期或成年早期首次出现。由于该病常常扰乱教育、工作和亲密关系，它是所有精神疾病中社会影响最为深远的一种。

自十九世纪末首次被描述以来，这一概念已发生了很大变化。其病因至今尚未完全阐明。目前的研究认为，它是遗传易感性、早期大脑发育和环境因素共同作用的结果，而非单一病因所致。抗精神病药物、心理社会干预以及专门的早期干预服务，使治疗水平有所提高；2024年，一种作用机制不依赖多巴胺的新药获批上市。然而，治疗效果仍存在很大差异，许多患者面临持久的功能障碍、预期寿命缩短和污名化等问题。

本词条梳理该疾病的命名与定义过程，描述其临床特征和诊断标准，并概述其病程、患病率和危险因素。随后回顾支撑这一认识的遗传学、神经发育和神经化学研究，再介绍药物治疗与心理社会治疗。最后讨论躯体共病与社会后果，以及围绕诊断、发病机制和照护等尚未解决的争议。

命名与概念的形成

克雷佩林与早发性痴呆

在现代名称出现之前，临床医生把慢性、早发的精神病性疾病归入若干不同的名目之下。德国精神病学家埃米尔·克雷佩林（Emil Kraepelin）首次对这一类疾病作出系统的划分。所谓“克雷佩林二分法”把主要的内源性精神病分为早发性痴呆和躁郁性精神病。这一划分正式出现在克雷佩林的精神病学教科书《精神病学》（Psychiatrie）第六版中，该版出版于1899年。克雷佩林区分两者主要依据病程。在他的描述中，早发性痴呆是一个逐渐恶化、无人康复的过程；而他称为躁郁性精神病的情感障碍则呈发作性，发作之间可以恢复，现在大体被理解为双相障碍。他还指出，发病年龄、家族史以及病前人格或气质，也有助于区分这两种疾病。

后来的史学家对这一图景作了修正。克雷佩林的临床样本主要是长期住院的患者，这很可能使他高估了早发性痴呆的进行性衰退。到1913年，以及1920年更为明确的表态时，他承认，虽然多数病例可能残留认知缺损，但其预后并不像他在1890年代所说的那样普遍悲观。

布洛伊勒与“精神分裂症”一词

瑞士精神病学家尤根·布洛伊勒（Eugen Bleuler）提出了用以取代的新名称。自1907年起，他和同事在苏黎世已开始使用这一术语，以取代克雷佩林的“早发性痴呆”。1908年4月24日，布洛伊勒在德国精神病学协会的会议上宣读了关于早发性痴呆群体预后的论文，这个名称由此进入学术文献。1911年，他在一部专著中进一步扩展了这一概念。该词原意是指心理功能的松散或分裂，但很快被误解为“人格分裂”，而布洛伊勒自己的研究并不支持这种理解。布洛伊勒强调的是认知与情感功能的不协调，而不是疾病的病程。他还指出，并非所有患者都会出现进行性衰退，这一观点使诊断范围比克雷佩林最初的表述更加宽泛。史学界对他的遗产仍有分歧。一种观点认为，布洛伊勒只是给“早发性痴呆”换了个名字，在概念上仍延续克雷佩林的传统；另一种观点则认为他真正完成了概念上的重新构建。布洛伊勒还区分了阳性症状与阴性症状，把社交退缩、缺乏愉悦感等典型体验的缺失描述为阴性症状。

施奈德与一级症状

二十世纪中叶最具影响力的诊断创新来自库尔特·施奈德（Kurt Schneider，1887–1967）。施奈德的“一级症状”最早的正式提法见于他1939年为全科医生和“感兴趣的精神科医生”撰写的一部精神科诊断专著。这些症状的英文描述首次出现在1959年其教科书《临床精神病理学》（Clinical Psychopathology）的英译本中。施奈德列出的一级症状包括：幻听（可听见的思维、交谈式的声音，以及评论自身行为的声音）、思维撤出、思维播散和思维插入等思维被干扰的体验，以及妄想性知觉。他把这些症状置于其他特征之上，例如其他类型的幻觉或持续的妄想情绪，因为他认为后者特异性较低。他的目的是实用性的：帮助临床医生识别疾病，从而采取行动。批评者指出，他的这一做法使人们忽视了克雷佩林和布洛伊勒数十年前所强调的内容，而他自己拟定的标准则完全由幻觉和妄想构成。

从概念到标准

一级症状延续到了操作化诊断的时代。随着若干一级症状被纳入《现状检查》（Present State Examination）的精神病部分，并由此进入《研究诊断标准》（Research Diagnostic Criteria）的精神分裂症部分以及DSM-III，它们在数十年间深刻影响了精神分裂症的诊断方法。在DSM-III中，思维障碍被纳入精神分裂症的诊断标准，并被描述为“特征性妄想”。这一措辞引发了长期争论：这些体验究竟应被视为主要的主观症状，还是错误信念。这一变化也反映出更广泛的问题。在1970年代以前，不同国家的临床医生使用的定义相互重叠但并不一致；1970年代之交的世界卫生组织精神分裂症国际试点研究，有助于揭示这些定义之间差异之大。应对之策是，用明确的核对清单取代临床医生对病程、人格和症状模式的综合判断，这一转变体现在《研究诊断标准》和1980年的DSM-III中。这些标准将在下文的诊断部分中讨论。

临床特征

阳性症状

阳性症状是指在个体功能上"增加"的体验或行为，与"丧失"的症状相对。妄想是严重妨碍个体功能的错误信念。常见类型是被害妄想：患者可能在缺乏任何证据支持的情况下确信他人想要伤害自己；其他妄想则包括坚信自己是另外一个人。幻觉是在任何感官通道上都可能出现的错误知觉。听幻觉最为典型，通常表现为声音。这些声音可能评论患者的行为、彼此争论或发出指令。视幻觉、触幻觉和嗅幻觉则较少见。

思维和言语紊乱是另一个独立的阳性症状领域。在言语方面，它可表现为频繁的思维松弛或语无伦次，说话者在互不相关的话题之间跳跃，或说出逻辑上彼此不衔接的句子。严重的行为紊乱可包括不可预测的激越、怪异的着装或忽视自我照料。

阴性症状

阴性症状被描述为表现为正常功能丧失或减退的症状。主要成分包括：情感表达减退（情感迟钝或平淡，面部和语音表情很少）、意志缺乏（主动性和目标导向活动减少）、言语贫乏（言语减少）以及快感缺失（获得愉悦的能力下降）。研究将这些症状归为两个子领域：动机缺乏（即意志缺乏/淡漠和社交缺乏）以及表达减退（即言语贫乏和情感平淡）。

阴性症状难以测量，因为它们表现为"缺失"，评定结果在很大程度上取决于观察者，以及患者在特定环境中的表现。它们还与其他状况存在重叠。抑郁、抗精神病药物引起的镇静或运动副作用、物质使用以及社会隔离都可能导致相似的表现。因此，临床医生会尝试区分原发性阴性症状（被视为精神分裂症的一个内在组成维度）和继发性阴性症状。如果两者被混淆，可能造成病情恶化的错误印象，并导致不恰当地加大多巴胺阻断类药物的剂量。阴性症状的重要性主要在于其长期影响。它们会显著损害功能预后和生活质量，并且在阳性症状得到控制之后仍可能持续存在，这也有助于解释为什么许多人仍然失业或在社交上退缩。

认知症状

如今，认知损害被视为该疾病的核心特征，而非副作用。多个领域都存在中到重度的缺陷，包括注意力、工作记忆、言语学习与记忆以及执行功能。加工速度、推理与问题解决以及社会认知也常受影响。工作记忆，即在行动时将信息保持在心中的能力，是最为一致地表现出下降的能力之一。日常生活中的例子包括：遵循多步骤指令、记住一个新的电话号码或进行心算。工作记忆受损与大脑前额叶皮层的活动水平降低有关。

这些缺陷往往在第一次明显的精神病性发作之前就已出现，并且在病程中往往保持相对稳定。这些缺陷早于明显精神病的起病，并且在大多数患者的整个病程中保持稳定。由于幻觉和妄想更为引人注目，认知问题在急性发作期可能被忽视。在年轻人中，学业成绩下降有时是最早可见的征兆。认知损害还与预后密切相关：在不同的预后领域和患者样本中，它始终是功能预后的最佳预测指标。阴性症状更严重的患者，其工作记忆和执行功能缺陷往往也更明显。一些近期研究提示这些缺陷是可以改变的，这促进了认知康复项目的发展。

精神运动与紧张症特征

运动障碍构成了另一个临床领域。在慢性病程中，克雷佩林描述了持续、自动化且怪异的运动，例如做作姿态、刻板动作、扮鬼脸和持续重复。这些表现伴随着退缩体征，如不动、木僵和缄默；在急性发作期则可表现为激越兴奋。从广义上讲，紧张症特征是指包括木僵、强直、回声言语（重复他人的话）和模仿动作（模仿他人的动作）在内的运动和行为改变。

紧张症并非精神分裂症所特有。虽然紧张症状并非精神分裂症所独有，也既非诊断所必需，亦非充分条件，但精神运动功能异常在精神分裂症中很常见。根据《精神障碍诊断与统计手册》第五版（DSM-5），紧张症被认定为一种可伴随多种疾病出现的特定描述符。2013年，将紧张型精神分裂症作为一个独立亚型的旧有标签，已不再作为单独的诊断保留。诊断要求一组公认体征中至少出现三项，其中缄默和木僵是最常见的体征，各自在90%以上的患者中出现，并被视为诊断的核心标准。这些数字来自紧张症研究，而非一般精神分裂症样本，因此不应被理解为所有患者的典型发生率。

不同个体及同一个体在不同时期的表现各不相同。一些患者基本保持不动，另一些患者则表现为坐立不安或激越。在同一个人身上，活动水平可能在活动减少与过度活动之间转换。发作可能持续数分钟、数小时或数天，而长时间的不动可能导致严重的躯体并发症，这也是紧张状态被视为紧急情况加以处理的原因。

诊断与分类

没有任何实验室检查或脑部扫描可以确诊精神分裂症。诊断依赖于纵向的临床病史、结构化的精神状态检查、来自家属或其他知情人的补充信息，以及对其他病因的排除。目前通用的两套系统是美国的DSM-5-TR和世界卫生组织的ICD-11。两者大量重叠，但在病程时限规则和病程描述方式上有所不同。

DSM-5-TR 与 ICD-11 中的标准

在 DSM-5-TR 中，核心要求是具备以下五项 A 标准症状中的两项或更多：妄想、幻觉、言语紊乱、明显紊乱或紧张症行为，以及阴性症状。每项症状都须在一个月的时间里有相当一部分时间存在；如果症状已被治疗压制，则可以只在更短的时间内出现。其中至少有一项必须是妄想、幻觉或言语紊乱，因此阴性症状本身不能单独作为诊断依据。持续的紊乱迹象至少须持续六个月，这一时段须包括至少一个月的活跃期症状；其余时段可以是前驱期或残留期的特征，例如情感平淡或轻微、减弱的精神病性体验。此外还有两项条件：工作、人际关系或自我照顾方面的功能必须明显低于发病前的水平；分裂情感性障碍以及伴有精神病性特征的心境障碍必须排除，物质或其他躯体疾病的直接生理效应也必须排除。DSM 早期的亚型（偏执型、紊乱型、紧张型等）在 DSM-5 中已被取消，因为它们的信度较差，预测价值也很低。持续一到六个月的发作则归入短暂性精神分裂样障碍。

ICD-11 将精神分裂症归在“精神分裂症或其他原发性精神病性障碍”这一标题下，编码为 6A20。它要求至少有两项特征性症状，其中至少一项应来自核心症状组：持续性妄想、持续性幻觉、思维紊乱，或被影响、被动或被控制的体验。这些症状须在一个月内大部分时间存在。ICD-11 没有单独的六个月规则，而是用病程描述词（首次发作、持续性、多次发作）和缓解描述词（部分缓解或完全缓解）来描述疾病，并且取消了 ICD-10 中的亚型。精神运动障碍（包括紧张症）可能伴随该诊断出现。较短的精神病性发作则归为急性和短暂性精神病性障碍。由于 ICD-11 把自我体验的紊乱也计为合格症状，而 DSM-5 只计入幻觉和妄想，两套系统可能会对同一患者作出不同的分类。

前驱期与残留期

精神分裂症往往之前会有前驱期，持续时间从几天到数年不等。典型的变化包括社交退缩、学业或工作表现下降、个人卫生变差、多疑、睡眠问题以及短暂的知觉扭曲。这些迹象缺乏特异性，与焦虑障碍、抑郁障碍、人格障碍以及物质使用问题存在重叠。因此，研究者使用"临床高风险"（CHR）等术语来描述这种状态。SIPS 和 CAARMS 等结构化访谈可以帮助临床医生评定减弱的精神病性症状和功能下降。大多数符合高风险标准的人并不会发展为精神病性障碍，文献估计转为精神病的比例约为 20%，因此 DSM-5-TR 和 ICD-11 都不把前驱期视为精神分裂症。临床医生更强调监测、支持性和认知干预以及家庭工作，通常避免使用抗精神病药进行预防，因为其利弊平衡尚不明确。活跃发作之后的残留期也以同样的方式评估：临床医生会查看是否仍存在持续的阴性症状或减弱的症状，同时避免贴上可能使病程尚不确定的人受到污名化的标签。

鉴别诊断

有几种情况需要与精神分裂症区分开来。在伴有精神病性特征的双相障碍中，妄想或幻觉主要出现在严重的心境发作期间。分裂情感性障碍要求在疾病的大部分时间里都有严重的心境发作，而精神病性症状则须在没有心境发作的情况下至少持续两周。与大麻、兴奋剂、致幻剂或戒断相关的物质所致精神病，可能与该疾病极为相似。临床医生通常会等待，观察在中毒或戒断结束后约一个月内症状是否仍然存在。由躯体疾病引起的精神病是另一类重要情况，包括内分泌和代谢紊乱、谵妄、神经系统疾病，以及自身免疫性脑炎。这些疾病都可能引发精神病性症状、紧张症和认知改变，看起来与原发性精神病性障碍相似。因此，实验室检查和神经系统检查是评估的一部分。

分类诊断与维度诊断

DSM 和 ICD 都采用分类方式：一个人要么达到诊断阈值，要么没有达到。批评者认为，症状在人群中是连续变化的，与双相障碍和分裂情感性障碍之间的界限是人为划定的，而且单一的标签掩盖了症状谱和严重程度上的差异。维度模型和基于症状的模型则转而对阳性、阴性、认知和情绪等领域的严重程度进行评分，所用的工具包括阳性和阴性症状量表（PANSS）。ICD-11 则通过症状限定词以及严重程度和功能描述词，在一定程度上增加了这种灵活性。

临床医生之间的一致性仍然是一个值得关注的问题。与二十世纪中叶较为宽泛的早期诊断相比，操作性标准提高了信度，但评定结果仍存在差异。阴性症状和言语紊乱依赖于观察与判断，阴性症状还可能与抑郁或药物副作用相混淆。现场试验（包括检验新指南信度的全国性 ICD-11 试验）被用来解决这些问题，但不同临床医生能否始终如一地应用同一标准，仍是一个未解的问题。

病程、起病与转归

精神分裂症通常在青少年晚期或成年早期首次显现。发病率在二十多岁时达到峰值；在一项队列研究的估计中，男性发病率约为女性的两倍半。精神分裂症谱系障碍的发病率估计同样在20至29岁达到峰值，男性约为每万人年4.15例，女性约为1.71例。男性起病较早，但在有家族史或使用大麻的人群中，这种性别差异消失。女性在绝经前后会出现第二次较为平缓的发病上升，两性的终生患病风险总体上似乎相近。精神分裂症可发生于各个年龄段，若流行病学研究只统计到45至55岁为止，就会低估晚发病例。

童年和青少年期的前驱表现通常要回溯才能识别。病前适应能力较差（表现为学业成绩较差、发育迟缓、同伴关系少）常先于发病出现。这一时期的起病若较为缓慢，可能被误认为普通的青春期困扰或物质使用，从而延误诊断。最常见的早发性精神分裂症定义是18岁前起病。早发病例的病程似乎更为严重。一项纳入21项研究的系统综述显示，在早发性研究中，只有15.4%的患者转归"良好"，而在起病年龄混合的研究中这一比例为19.6%。

病程存在很大差异。精神分裂症长期被视为一种持续恶化的慢性疾病，但近期一些研究显示其预后更好。在首次住院后约11年的长期随访中，复发次数从零次到29次不等，平均约为3次。以阳性症状为主的复发最为常见，但持续时间也最短，平均约两个月。因此，病程模式包括发作间期能够恢复的发作性病程、症状持续且伴有持续性残疾的病程，以及逐渐衰退的病程。有一部分人确实能够缓解并长期保持稳定，其中一些人无需维持用药。严格的康复标准要求高得多：一项临床研究要求阳性和阴性症状持续缓解两年，并且社会和职业功能良好，结果显示在最初五年内的康复率为14%。患病最初两年的情况具有重要参考价值，因为这一时期的病程往往能预示长期病程。

有若干因素与转归相关，但它们各自的独立作用仍有争议。未治疗精神病期（DUP）是研究最多的因素之一。一项针对首发队列的荟萃分析发现，DUP与转归之间存在适度关联，这为检验缩短DUP的试验提供了支持。DUP较长的患者获得缓解的可能性明显较低。这一关联无法用病前适应能力来解释；不过，其他研究发现的效应较弱或不存在，而有一项队列报告称，当DUP超过1至3个月时，转归明显更差。病前功能本身也有独立的预测意义：在一项纳入423名患者的前瞻性研究中，病前发育受损与更多的阴性症状及更差的社会转归独立相关。起病年龄的作用同样存在争议。一项荟萃分析发现，起病年龄越小，住院次数越多、阴性症状越多、复发越频繁，社会或职业功能越差，总体转归也越差，不过这些相关性都较小。另一项综述则认为，没有证据支持起病年龄会影响所研究的各项转归。社会环境同样重要：一项长期研究显示，早期的社会干预也与较好的转归有关。

死亡率是这一图景中的核心部分。综述估计，患者的预期寿命可能比普通人群短15至20年，且这一差距会随时间扩大。过早死亡主要由可预防的自然原因导致，如心血管疾病、感染、呼吸道疾病和癌症，此外还有自杀、他杀和意外事故。超额死亡主要归因于躯体疾病：心血管事件是精神病性障碍患者最常见的死因。抗精神病药物的代谢副作用、不健康的生活方式、躯体医疗服务可及性有限以及治疗不规律，都被认为是促成因素，但它们各自的相对贡献尚未明确。在一项队列中，暴力死亡（包括自杀和意外）占全部死亡的17.07%。不同研究和国家对这一差距的估计各不相同，因此上述数字应理解为大致范围，而非固定数值。

流行病学与危险因素

全球患病情况

精神分裂症并不常见，但分布广泛。一项综述估计，其终生患病率约为普通人群的0.3%–0.7%，换算成2020年全球约有2100万人。另一项更具体的综合分析给出的终生患病率约为0.50%，终生病态风险约为0.72%；后一指标还计入了评估时已经死亡的人群。许多试验方案和临床概述中常见的"约1%"这一整数，是较早时期的粗略说法。一项近期荟萃分析指出，关于普通人群精神分裂症终生患病率的研究尚未更新，且多局限于单一国家或地区，这也是估计值存在差异的原因之一。

差异有多方面来源。估计值会因研究设计而不同：队列研究的终生患病率高于横断面研究；欧洲的数值高于北美；质量较低的研究结果也偏高。患病率还取决于病例的识别方式，以及调查是依赖临床访谈、病历还是筛查工具。早期的跨国比较在这一争论中居于核心位置。世界卫生组织协调开展的"精神分裂症国际试点研究"（20世纪60年代末至70年代初）在多个不同中心比较了患病率和预后，其结果有助于确立一种观点：该疾病在所调查的每一个社会中都会出现，只是病程和转归有所不同。之后与世界卫生组织相关的诊断工作，包括《国际疾病分类第10版》（ICD-10）的现场试验，塑造了这些比较所采用的诊断标准。

性别、城市化与移民

发病率的分布并不均匀。一项对发病率研究的系统综述发现，男性的发病率显著高于女性，男女发病率比值的中位数为1.40。后来一项针对精神病性障碍的荟萃分析报告，非情感性精神病中男性发病率更高，而情感性精神病中男性发病率则低于女性。这一模式说明，诊断边界会对数字产生影响。

城市环境中成长和移民也呈现类似的梯度。与城乡混合的集水区相比，在城市地区开展的研究得出的发病率明显更高。一项丹麦全国性队列研究发现，居住在高度城市化环境中的相关风险，至少是居住在人口极为稀疏的农村环境中的两倍。移民梯度是三者中最大的。在一项综述中，移民与本土出生人口的发病率比值中位数为4.6，而某些分析中，黑人移民群体的超额风险尤为明显。

这些规律也引出了方法学上的问题。研究者提出，城乡差异可能与有毒暴露、饮食、感染、压力，或选择性迁移造成的偏差有关。一项关于暴露时间的研究提示，成长过程中持续或反复的暴露会影响精神分裂症的患病风险。由于城市化效应很难与社会因素和遗传因素分离，难以分离出城市化效应背后具体的环境风险因素，这本身就是一个严峻的方法学挑战。值得注意的是，同一综述还发现，研究的总体质量、病例发现方法、诊断确认与标准，以及是否采用年龄标准化，都与发病率分布的显著差异无关。

环境危险因素

若干环境暴露因素已被反复研究。包括产科并发症、感染、冬季或春季出生、移民、城市生活、童年逆境和使用大麻。证据并不一致。在众多关于精神分裂症环境危险因素的研究中，有一些得到了可重复的结果，而针对双相情感障碍的相关研究则远不如此一致。

青少年时期使用大麻是后期暴露因素中证据较为充分的一项。对从出生追踪至成年的人群的研究发现，儿童或青少年期使用大麻可能是一项危险因素。证据提示，它可能部分通过提前发病起作用：一项首发病例研究发现，男性大麻使用者的发病年龄平均比未使用者小6.9岁，这与"大麻可能在已有易感性的人群中诱发疾病"的观点相符。

产前感染和营养构成另一组因素。已知多种病毒会损害胎儿脑发育。1988年芬兰的一项调查提示，在妊娠中期处于子宫内的队列中，精神分裂症的发病率较高。另有研究指出，妊娠早期严重饥荒之后，精神分裂症的发生与先天性神经缺陷之间存在显著的一致性。综述通常将母体感染、产前营养不良和分娩并发症一并列为相关因素。

产科并发症是争议最多的因素。已确认的并发症包括母体出血、糖尿病、Rh血型不合、子痫前期以及胎儿生长发育异常。然而，这些产科相关联系大多较弱，且其他潜在影响因素未被控制，因此部分看似存在的效应可能反映的是感染或其他混杂因素。童年逆境也与该疾病有关，临床文献中常见的报告是：不同类型的创伤与从童年到青春期后期的社会和学业适应（病前适应）相关。

家族聚集性

风险明显集中于家族之中。根据文献汇总的较早数据，在一级亲属中，患病风险报告值为：父母约6%，同胞约10%，子女约13%；若父母双方均患病，风险会进一步升高。这些数字比普通人群约0.5%–1%的患病率高出许多倍。然而，尽管家族史是已确立得最为充分的危险因素，它所能解释的精神分裂症人群发病比例可能十分有限。大多数病例出现在没有患病一级亲属的人群中，这也是研究者越来越关注遗传易感性如何与早期环境暴露相互作用的原因。

遗传与神经发育基础

遗传度及其估计的含义

双生子和家系研究长期以来都指向较强的遗传成分。2003年一项双生子研究的荟萃分析给出的遗传度为81%（95%置信区间，73%–90%），并估计共享环境影响的联合估计值为11%。这些数字基于统计模型。遗传度描述的是在所研究的环境条件下，人群中患病易感性（liability）的变异有多大程度与遗传差异相关，而不是某个人的疾病有多少是由基因导致的。该方法也依赖若干假设。批评者质疑了同卵与异卵双胞胎一致性差异加倍的做法（Falconer公式），也质疑诊断类别本身。一致性数据从另一个角度显示了同样的局限：同卵双胞胎几乎共享全部DNA，但其同病率约为40%–50%，因此仅靠基因并不能决定结局。近亲的相对风险也远高于一般人群：一级亲属中约为10%，而普通人群的终生风险约为1%。

常见变异与多基因结构

全基因组关联研究（GWAS）发现，遗传信号分布十分广泛。最早的大型研究在36,989名患者与113,075名对照中确定了108个潜在位点，后来的合作研究在超过76,755例病例与243,649名对照中将数量提高到287个。每个变异的效应都极其微小，信号分散于大量位点。一些分析表明，数千个效应非常小的常见等位基因共同构成了风险。将这些变异汇总为多基因风险评分后，仅能解释病例与对照之间差异的一小部分；一项近期估计认为，其约占精神分裂症病例–对照状态方差的7.7%。相关位点大多位于非编码DNA中，提示它们主要通过调控机制发挥作用，而非直接改变蛋白质序列。罕见变异（包括位于编码基因中的变异）往往效应更大，比值比通常为∼2–60，而常见等位基因的比值比约为≤1.1。

22q11.2缺失及其他拷贝数变异

最重要的单一基因组损伤是22q11.2位点上的拷贝数变异。该缺失是人类最常见的缺失综合征，估计每4000例活产中有1例。携带者发生精神分裂症的风险是普通人群的20–25倍，携带该缺失的成年人中约有四分之一会发病。该缺失涵盖数十个基因，包括COMT、ZDHHC8、DGCR8和PRODH，这些基因都曾作为候选易感基因被研究。由于携带者人数较少，该缺失只能解释普通人群中的一小部分病例。其临床特征还与其他神经发育障碍有所重叠，包括学习困难、自闭症谱系障碍（ASD）、认知缺陷和早期语言发育迟缓……注意缺陷障碍（ADHD）。这种重叠也是研究者认为涉及的是共享的神经发育通路、而非精神分裂症特有通路的原因之一。全基因组研究提出，该缺失起到了降低阈值的“第一击”作用，而其他罕见变异则决定了哪些人会跨过这一阈值。

神经发育假说

自丹尼尔·温伯格（Daniel Weinberger）1987年提出论点以来，人们认为精神分裂症反映的是大脑发育异常，这种异常早在首次精神病性发作之前就已开始，可能发生在产前，也可能发生在青春期皮层回路重塑期间。结构影像学在群体层面支持这一观点。荟萃分析报告侧脑室略有扩大、灰质减少，包括大脑皮层部分区域变薄。这些差异很小，且与健康对照大量重叠，因此不能用于诊断。此外，很难判断这些变化是先于疾病出现，还是由抗精神病药物治疗、病程长短或生活方式所导致。

基因–环境交互作用

遗传易感性不太可能单独起作用。素质–应激模型（diathesis–stress framework）于20世纪70年代提出，认为遗传易感性只有与不良经历相结合时才具有临床意义。一项著名的芬兰收养研究发现，遗传易感性较高的被收养者，若在紊乱的家庭环境中长大，更有可能发展为精神病。本词条其他部分讨论的环境因素，如城市成长环境、大麻使用、产科并发症和童年逆境，因此可能会改变遗传风险的表达方式。由于常见变异的信号非常分散，相比基因与环境各自独立作用的模型，基因–环境交互作用模型通常被认为更符合数据。

神经化学与神经生物学假说

多巴胺假说

多巴胺假说主要源于药理学研究。其经典形式基于两项观察：多巴胺激动剂可诱发类似精神分裂症的症状，而抗精神病药物则作为多巴胺拮抗剂发挥作用。经典版本将问题定位于皮质下回路，认为精神病性症状与多巴胺能活动亢进有关，尤其是D2受体活性增强。

该模型后来发展为双侧模型。中脑边缘投射被认为过度活跃，导致D2受体过度刺激并产生阳性症状；投射至前额叶皮质的中脑皮质通路则被认为活动不足，导致D1受体刺激不足，进而引起阴性症状和认知症状。中脑皮质多巴胺功能缺陷可能导致中脑边缘多巴胺活动去抑制。多巴胺还通过黑质纹状体通路和结节漏斗通路传递，这分别解释了抗精神病药物治疗中的运动副作用和催乳素升高。

该假说存在明显局限。影像学研究显示，多巴胺过量可能源于突触前释放增加，也可能源于突触后受体密度增加或敏感性增强。一项PET荟萃分析发现，未服药患者并无异常；D2/3受体可用性降低仅见于正在服药的患者，这提示部分信号可能反映的是治疗而非疾病本身。多巴胺本身并不能完全解释该疾病，近期研究更多关注谷氨酸功能障碍、神经发育因素以及异常的显著性加工。

谷氨酸与NMDA受体功能低下

对谷氨酸的兴趣源于临床观察。暴露于PCP或氯胺酮的精神分裂症患者会出现精神病性症状发作；在对照研究中，给予健康志愿者低剂量氯胺酮会产生轻度精神病样症状，以及与该疾病整体临床表现相似的阴性症状和认知症状。在一项针对15名健康男性的双盲研究中，氯胺酮输注造成了明显的剂量依赖性言语陈述性记忆损害。

在分子层面，两种药物都作用于NMDA受体的离子通道区域，从而降低其功能。死后研究报告前额叶皮质中NR1亚基水平降低，但关于AMPA受体的结果则不太一致。该模型存在复杂之处：在啮齿类动物中，急性全身给予氯胺酮会导致额叶细胞外谷氨酸和多巴胺反常性升高。有一种解释认为，NMDA受体主要在抑制性GABA中间神经元上被阻断，从而使皮质谷氨酸神经元去抑制，但这仍只是假说。此外，PCP和氯胺酮在大脑中的作用并不仅限于NMDA受体拮抗。动物实验中的阻断还能重现含小白蛋白细胞的丢失，这是精神分裂症死后脑研究中最有说服力的发现之一。

血清素假说

血清素假说的提出早于多巴胺模型。1953年，Gaddum证明致幻药物LSD对血清素受体具有亲和力，此后多项证据提示血清素可能在精神分裂症的病理生理中发挥作用。然而，药理学事实使这一观点变得复杂：LSD在许多5-HT受体上是完全或部分激动剂，而非拮抗剂。

随着氯氮平以及后来的非典型抗精神病药问世，这一观点再度受到关注，因为这些药物作用于5-HT2A受体。5-HT2A与D2亲和力的比值，比其他已知药理学特征更能区分典型与非典型抗精神病药。非典型药物被认为可阻断皮质的5-HT2A受体；由于5-HT2A受体在黑质纹状体通路和中脑皮质通路中位于多巴胺终末的突触前，非典型抗精神病药因此增强了这些区域的多巴胺释放。人体影像学结果取决于所用的放射性配体：用一种示踪剂定量时，5-HT2A受体密度降低；而用氚标记的LSD示踪剂评估时，则发现密度升高。

胆碱能与毒蕈碱假说

胆碱能理论认为，乙酰胆碱信号减弱（尤其是皮质和海马中毒蕈碱受体相关的信号减弱）促成了认知症状和阴性症状。部分研究报告毒蕈碱受体结合发生改变；患者中吸烟率较高，有人推测这可能是通过烟碱受体进行的自我治疗。毒蕈碱类药物目前正处于临床研究阶段，其研发情况在药理学部分讨论。

免疫与炎症假说

免疫假说的依据是：一部分患者循环血液或脑脊液中细胞因子等炎症信号分子水平升高。也有研究描述脑组织中小胶质细胞被激活。这些结果在各项研究之间并不一致，目前尚不清楚炎症在部分患者中是病因、结果，还是仅仅是疾病的标志。孕期母体感染与该疾病的关联（将在神经发育部分讨论）是这些观点仍在研究的原因之一。

药物治疗

第一代抗精神病药

第一代抗精神病药于20世纪50年代研发，包括氯丙嗪和氟哌啶醇。第一代抗精神病药（FGAs）的主要治疗作用来自于阻断D2多巴胺受体。同样的阻断作用也会影响控制运动的黑质纹状体通路，因此会产生被称为锥体外系症状的运动副作用，包括帕金森样症状、静坐不能、急性肌张力障碍和迟发性运动障碍。抗精神病药引起的帕金森样症状、静坐不能和迟发性运动障碍的合并患病率分别为20%、11%和7%。迟发性运动障碍是一种慢性不自主运动障碍，最常见于口部、舌部和面部。大多数迟发性运动障碍病例由长期使用抗精神病药引起。其年发病率约为接受治疗患者的3%至5%，在老年人中可能更高。由于这些副作用在停药后可能持续存在，临床上现在倾向于使用有效的最低剂量。

第二代抗精神病药

第二代（非典型）药物大多在20世纪80年代和90年代推出。第二代抗精神病药引起迟发性运动障碍的可能性较低，但会产生体重增加和代谢紊乱等其他不良反应。代谢负担包括代谢副作用（如体重增加、胰岛素抵抗），以及血脂异常和更高的心脏代谢风险。不同药物对催乳素的影响也有差异。利培酮和帕利哌酮通常会升高催乳素水平，可导致乳房增大、溢乳和性功能障碍；阿立哌唑对催乳素的影响通常较小。奥氮平和氯氮平则更常与体重增加相关。因此，选择这些药物时需要权衡症状控制、患者的代谢和运动风险、共病情况以及个人偏好。个体化的治疗方案需要考虑当前症状、共病、既往治疗反应和不良反应，以及患者的选择和期望。CATIE和CUTLASS等大型比较试验发现，服用第一代或第二代抗精神病药的患者在异常不自主运动量表（AIMS）评分上没有显著差异。

氯氮平

对于难治性精神分裂症，氯氮平仍是最有效的选择。难治性精神分裂症通常指在充分尝试多种抗精神病药后症状仍持续存在。多项将氯氮平与其他抗精神病药进行比较的研究显示，氯氮平在难治性疾病中疗效更优。氯氮平于1971年首次在欧洲上市。几年后，由于在芬兰报告了死亡病例，并发现其使用与粒细胞缺乏症（白细胞严重减少）相关，该药被撤出市场。1988年，Kane等人的一项具有里程碑意义的研究证明了氯氮平在难治性精神分裂症中的优越疗效，此后氯氮平重新获准使用。氯氮平似乎还能降低精神分裂症患者的全因死亡率，包括自杀死亡率。

氯氮平的血液学风险虽然罕见但十分严重，因此需要定期进行血液检测。氯氮平引起的中性粒细胞减少症（CIN）和粒细胞缺乏症（CIA）的发生率分别为3.8%和0.9%，而氯氮平引起粒细胞缺乏症的风险主要集中在治疗的第一年。在美国，FDA修订后的监测方案现在以绝对中性粒细胞计数（ANC）而非白细胞计数为依据。对于普通人群中的患者，如果怀疑出现中性粒细胞减少，且ANC降至1000个细胞/µL以下，应中断氯氮平治疗。有批评者认为，严格的监测导致了处方不足，因此一些指南正在据此进行修订。

长效注射制剂

长效注射（LAI）抗精神病药包括氟哌啶醇和氟奋乃静的储库剂型，以及帕利哌酮棕榈酸酯和长效阿立哌唑等新产品，药物可在数周或数月内持续释放。这减少了对每日口服服药依从性的依赖，而服药依从性差是复发的主要原因之一。荟萃分析和观察性研究普遍显示，与口服药物相比，长效注射制剂的复发率和再住院率更低，不过这一益处在既往服药依从性差的患者中最为一致。注射相关的负担、需要定期到诊所就诊，以及某些副作用的不可逆性，仍是实际应用中需要关注的问题。

扎诺美林–曲司铵（Cobenfy）

Cobenfy由两种毒蕈碱类药物组成。Xanomeline在中枢神经系统中对M1和M4毒蕈碱型乙酰胆碱受体具有激动作用。曲司氯铵是一种毒蕈碱受体拮抗剂，无法通过血脑屏障，其主要作用是减轻毒蕈碱激动作用所引起的外周副作用。该药于2024年9月26日获得FDA批准，是首个通过作用于胆碱能受体（而非多巴胺/5-羟色胺受体）来治疗精神分裂症的抗精神病药。该批准基于III期EMERGENT-2和EMERGENT-3试验。在这两项试验中，Cobenfy均达到了主要终点，精神分裂症症状均有统计学上显著的减轻。其最常报告的不良反应为胃肠道反应，如恶心、呕吐、消化不良和便秘。药品说明书列出的禁忌包括尿潴留和窄角型青光眼。由于该药不直接作用于多巴胺D2受体，预计可以避免老药的某些代谢和运动副作用，但长期数据和直接比较研究仍然有限。

社会心理与服务体系照护

抗精神病药物通常与心理治疗、家庭支持和职业支持相结合。这些方法在预防复发和促进功能康复方面的证据最为充分，但总体效果一般较为有限，并且取决于服务的实施质量。

精神病认知行为疗法

精神病认知行为疗法（CBTp）是一种结构化的谈话疗法，帮助患者审视令其痛苦的信念和异常体验，理解症状如何影响自身，并发展应对策略。其主要目标是在症状持续存在的情况下减轻痛苦、改善功能，而不是消除所有症状。综合主要综述来看，CBTp 对总体症状严重程度的效果有限，标准化效应量在 0.13 至 0.49 之间。英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）等国家指南仍推荐将其作为精神病的心理治疗方法。

一项纳入 14 项随机对照试验（共 898 名随机分组参与者）的个体参与者数据分析发现，与其他心理干预相比，CBTp 在治疗后能更大程度地降低 PANSS 一般症状和总症状评分，但在分别考察精神病的阳性和阴性症状时，这一优势并未出现。同一分析还提示，基线症状严重程度并不能预测谁会从中获益，而提供足够的治疗次数则很重要（给予足够剂量的 CBTp 十分关键）。认知行为取向的治疗也在未服用抗精神病药物的临床高风险人群中进行了研究。一项荟萃分析报告称，在每个时间点接受 CBT 的人群中，发展为精神病的相对风险降低了 50% 以上，但这类试验数量少且规模小。

家庭干预与心理教育

家庭工作的形式多样，从基础的心理教育到更为深入的项目不等。基础心理教育涵盖疾病本身、治疗方法以及复发的早期预警信号；较为深入的项目还旨在与照料精神分裂症患者的亲属建立合作关系，减少不良的家庭氛围，并提升亲属预见和解决问题的能力。在各项结局中，复发方面的证据最为一致。一项早期荟萃分析发现，若将精神分裂症患者的亲属纳入治疗，复发率可降低 20%。之后一项纳入 90 项临床试验、逾 10,000 名患者的网络荟萃分析发现，在 11 种干预中，有 9 种在 12 个月时降低患者复发率的效果优于常规照护；其中最简单的模式——家庭心理教育——所对应的复发率最低（即最简单的方法——基础家庭心理教育）。不同模式的持久性存在差异：一项网络分析发现，单独的心理教育在超过 12 个月的随访中未见获益，而另一项研究则报告，几乎所有干预在超过 12 个月的随访中仍能有效预防复发。这些项目通常也会涉及照料者负担和痛苦问题，但该领域的结局测量较不统一。

支持性就业与认知康复

失业是精神分裂症致残的核心原因之一，而职业支持是研究最多的应对措施之一。个体化安置与支持（IPS）模式的支持性就业，是针对精神分裂症或其他严重精神障碍患者最有实证依据的职业康复模式。其关键特征在于流程安排：支持性就业/IPS 采取"先安置、同步治疗/培训"的方式，而常规照护（TAU）则是"先培训/治疗、再安置"，即在病情稳定之后才开始求职安置。在早期精神病研究中，加拿大不列颠哥伦比亚省一项评估者设盲的试验发现，尽管基线就业率已经较高，个体化安置与支持策略仍进一步提高了就业率。对于仍在校学习的人群，IPS 也已改编用于教育领域。美国一项随机试验在首次发病后的 18 个月内，将其与职场技能模块进行了比较（在一项严格的 18 个月随机对照试验中评估了强化职业干预的效果）。

认知康复是一套结构化练习，旨在改善注意力、工作记忆和问题解决能力，通常与工作或独立生活等现实目标相联系。其功能性益处比其在实验室测试中的效果更不稳定，并且它最常与职业或技能训练项目结合使用。

早期精神病的协同专科护理

协同专科护理（CSC）是一种以团队为基础的模式，面向首次发病后的头几年患者。典型项目通常持续约两年，结合个案管理、低剂量药物治疗、心理教育、家庭支持以及学业或工作帮助。其理论依据是，早期干预可能缩短未治疗期，并保护患者的功能。该模式的试验包括美国的 RAISE-ETP 和 NAVIGATE 研究，以及更早的丹麦 OPUS 试验，结果显示其在治疗参与度方面更好，并且在多项指标上，症状和功能结局也优于常规社区照护。项目支持结束后，这些收益能否持续尚无定论，不同地点和结局指标的结果也存在差异。

社区心理卫生团队、积极外展与住房

大多数精神分裂症患者由社区心理卫生团队随访，团队负责协调药物治疗、心理支持和社会照护。对于经常脱离治疗或反复住院的患者，社区主动治疗（ACT）提供多学科照护，服务在患者自己的生活环境中开展，个案负荷较小，并且在患者错过预约时仍会持续进行外展服务。其最明确的益处在于减少住院使用并提高照护的连续性，而对症状的影响则较不一致。

稳定的住房是许多此类服务发挥作用的前提，因为不稳定的住所会使患者更难坚持服药、参加预约以及保持工作。包括"住房优先"在内的支持性住房模式，在帮助人们维持住所方面有充分证据，但其对临床结局的影响则较为复杂。在医院、社区和住房等不同环境之间保持照护的连续性，依赖于出院计划和信息共享，而这些衔接环节上的缺口仍是复发和再入院的常见原因。

共病、死亡率与社会后果

躯体疾病与死亡率差距

额外死亡是精神分裂症研究中最一致的发现之一。与普通人群相比，精神分裂症患者的死亡率高出两到三倍，预期寿命缩短10至25年。其他估计的范围更大，认为差距为13至30年，因此具体数字取决于所用的人群和研究方法。虽然自杀死亡率很高，但自然原因导致的死亡在预期寿命缩短中占更大比例。主要的自然死因包括心血管疾病、癌症、糖尿病及其他自然原因，这些死亡既与诊断延迟和治疗不足有关，也与可改变的风险因素有关。

通常认为有几种机制起作用。综述指出，不健康的饮食、过量吸烟和饮酒、缺乏运动，某些抗精神病药物的代谢副作用，以及常见但诊断较晚、治疗不足的躯体疾病，都是重要原因。体重增加和胰岛素抵抗尤为关键：体重增加、胰岛素抵抗、代谢综合征和糖尿病在精神分裂症患者中较为常见，可能会增加心血管疾病的风险。吸烟是一个主要因素。估计吸烟约占女性预期寿命差距的一半，男性的三分之一。由于这一人群中烟草使用非常普遍，戒烟是缩小这一差距较为具体的目标之一。

物质使用与自杀

物质使用障碍是精神分裂症的常见伴随问题。芬兰和瑞典的两项全国性队列研究涵盖了四万五千多人，结果显示物质使用障碍（SUD）的患病率很高（至少每四人中有一人）。共病会带来可测量的代价：与不伴有物质使用障碍的精神分裂症患者相比，伴有任何物质使用障碍的精神分裂症患者，住院风险和死亡风险分别增加50%至100%。额外死亡主要集中在自杀和其他外部原因导致的死亡上。物质还会使疾病更难控制，因为它们可能加重精神病性症状，降低治疗依从性，并与处方药产生相互作用。

自杀是核心关注点。自杀是精神分裂症患者非自然死亡的首要原因。综述估计其终生自杀风险约为5%，而在这一群体的过早死亡中，高达40%可归因于自杀和非自然死亡。以下因素会提高风险：既往自杀未遂次数增多、抑郁症状、活跃的幻觉和妄想、存在自知力，以及伴有物质滥用。目前唯一被一致证实的保护因素，是提供有效治疗并保持治疗依从性。共病的同时治疗很困难，因为服务往往是分散的，而这些共病常常仍未被诊断和治疗。同样的道理也适用于躯体疾病，而这类疾病在临床实践中常常被忽视。

社会成本

经济负担远远超出医疗保健的范围。2013年美国的一项估算显示，精神分裂症每年给美国社会造成的额外总负担为1557亿美元，其中最大的部分与失业和照护者的生产力损失有关。之后一项针对2024年的分析得出的数字为3668亿美元，其中间接成本占大部分。就业是受影响最严重的领域之一：与普通人群相比，精神分裂症患者还面临更高的失业率、就业不足和工作生产力损失。在一项美国退伍军人队列研究中，患有精神分裂症的退伍军人失业和无家可归的风险，分别是未患病退伍军人的5.4倍和4.5倍。

无家可归和与刑事司法系统接触与复发密切相关。在退伍军人中，既往有复发的人无家可归的比例（38.9%对23.7%）高于没有复发的人。关于无家可归者中患有该病的比例，各项估计差异较大；一项荟萃分析报告，在美国无家可归人群中，该比例为8%至18%。与司法系统接触也很常见：一项研究显示，46%的参与者每年至少与刑事司法系统有过一次接触，其中67%的人报告曾是犯罪受害者。较低的受教育水平和降低的收入能力也有文献记载，尽管这些方面较难量化。

污名、自我污名与强制

公众污名和自我污名，即对负面刻板印象的内化，可能导致羞耻感、自尊心降低，并使人不愿寻求帮助。患者可能会推迟与服务机构接触，或提前中断治疗，这可能延长未治疗的病程，并增加发生危机的风险。污名还影响家庭和雇主的反应方式，进一步加剧社会隔离。

强制措施带来了另外的问题。一些医疗体系会使用非自愿收治、隔离、约束和强制用药等手段，这引发了关于自主权和尊严的质疑。《联合国残疾人权利公约》认为，残疾不能成为剥夺人身自由的理由，这也引发了关于非自愿精神科拘禁的争论。倡导者呼吁减少强制性做法，并加强知情的共同决策；而临床医生在权衡这些原则时，往往要同时考虑自杀和自我忽视等迫在眉睫的风险。

争议与未解问题

精神分裂症是一种疾病吗？

Kraepelin 对早发性痴呆与躁郁症所作的区分，至今仍影响着精神疾病的分类体系，但遗传学和临床数据已模糊了这一界线。精神分裂症与双相障碍之间的遗传相关性约为 0.7，且与双相 I 型的相关性强于双相 II 型。这种重叠程度过大，无法仅用诊断误分类或选型婚配来解释。一些研究者据此认为，两种疾病共享某种生物学基础。另一些人则指出，这种重叠并不完全，仍存在将二者区分开来的遗传因素，因此将它们分开看待在生物学上仍有一定依据。症状层面的研究使问题更加复杂。在精神分裂症患者中，躁狂症状似乎比精神分裂症本身的易感性更能反映双相障碍相关风险变异的负担，这提示诊断边界未必与生物学界线吻合。基于遗传风险的网络分析结果可以作出两种方向的解读，问题仍未解决。多基因结构、基因多效性，以及大型遗传学协作研究中对精神病亚型的合并处理，都使人难以判断这一类别究竟是自然类别，还是为方便而归并的一组综合征。同样的问题也影响遗传学研究，因为研究结果取决于病例的定义方式，更广泛地说，也取决于诊断本身。

多巴胺模型的局限

所有获批的抗精神病药物在临床剂量下都会阻断多巴胺 D2 受体，而且一定程度的阻断似乎是抗精神病作用所必需的阈值水平。然而，仅有阻断并不充分：即便受体占有率很高，一些患者的改善也十分有限。基于多巴胺的解释同样难以说明治疗抵抗、阴性症状和认知损害，这也是谷氨酸能、胆碱能及神经发育相关的解释逐渐受到重视的原因。影像学研究结果并不一致。一项 PET 荟萃分析发现，未服药患者的纹状体多巴胺合成略有升高，但在已服药的患者中，并未出现可稳定重复的异常。因此，能够指导诊断或治疗选择的生物标志物，目前仍是研究目标，尚未成为临床工具。候选指标包括多巴胺成像、转运体测量、脑电图和结构 MRI 特征、多基因风险评分，以及基于多模态数据构建的机器学习分类器。这些指标大多在样本量较小、患者异质性较大的人群中检验，许多结果未能得到重复验证，而精神病学领域更广泛的可复现性问题使这一困境更加突出。

长期使用抗精神病药物

主要矛盾在于预防复发与药物不良反应之间的权衡。荟萃分析一致显示，减量或停药会提高复发风险。在一项基于随机试验的荟萃分析中，减药后复发的可能性约为维持用药组的两倍。英国 RADAR 试验发现，减药者中约 25% 出现了严重复发，而继续用药者中约为 13%，不过两组中的大多数参与者都没有复发。剂量–反应分析表明，中等剂量以上所增加的保护作用很有限，而低剂量时风险则急剧上升。批评者认为，停药后的部分复发可能反映的是疾病的自然病程，而非停药本身。2026 年一份分析帕利哌酮停药试验的预印本报告了两种不同的复发轨迹，且二者并未因治疗状态而明显不同。代谢影响、迟发性运动障碍等运动障碍，以及主观负担，都不利于长期维持治疗，因此这一决定通常被视为个体风险与知情同意的问题，而非固定的规则。

过度诊断、移民与跨文化差异

据多次报道，某些族裔和移民群体的诊断率较高，在欧洲部分地区尤以加勒比黑人及非洲裔人群最为明显。对此提出的解释包括：与社会逆境和城市环境暴露相关的发病率确有差异；评估中存在临床医生偏见；通过强制或紧急途径进入医疗系统的比例较高；以及人们描述和理解痛苦的方式存在差异。每种解释都存在方法学上的问题，要厘清这些因素，需要对混杂进行细致控制，并给出清晰的病例定义。跨文化研究还表明，幻觉和妄想的内容受宗教、语言和当地信仰体系的影响，而且在一些中低收入地区，治疗结局有时优于高收入地区。因此，诊断标准在不同文化中是否捕捉到了同一种疾病，仍有争议；为应对这一问题，标准评估工具中已加入了文化个案分析（cultural formulation）部分。

无效应答与新机制

约有 30% 的患者符合治疗抵抗性精神分裂症的定义，通常是在至少两种抗精神病药物充分试用后仍无效。氯氮平仍是这一群体中唯一有明确证据支持的药物。几种较新的治疗方法结果参差不齐：甘氨酸转运体抑制剂和其他谷氨酸调节化合物在大多数晚期试验中未能带来稳定获益；痕量胺类及毒蕈碱类药物的结果也好坏不一。毒蕈碱类药物 xanomeline–trospium 于 2024 年获批，但随后的辅助治疗试验结果较不乐观，因此其在治疗中的地位仍有待评估。目前的研究正在检验细胞因子升高的患者亚组中的炎症与免疫信号、突触修剪和神经可塑性，以及按遗传或生物学特征对患者进行分层，希望试验能够精准针对合适的人群。为什么相当一部分患者对现有所有药物都无反应，这一群体是否代表一种独立的疾病，是该领域最紧迫的未解问题之一。

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