卡尔·戴塞罗斯

卡尔·戴塞罗斯（1971年生）是美国神经科学家、精神科医生和生物工程学家，致力于开发和应用研究方法，探究特定细胞及神经回路如何影响大脑功能与行为。他是斯坦福大学生物工程学及精神病学与行为科学系的D. H. Chen冠名教授，也是霍华德·休斯医学研究所研究员。他的职业生涯将临床精神病学与实验研究相结合，探索行为和精神症状背后的生物学机制。(kyotoprize.org)

戴塞罗斯是光遗传学的奠基者之一。这项技术将通过基因手段引入的光敏蛋白与光刺激相结合，以控制选定细胞的活动。他参与的合作研究包括将微生物视蛋白开发为实验工具、研究这些蛋白的分子结构，以及将其应用于处于行为活动中的动物的神经回路研究。他的实验室还开发了CLARITY及相关的水凝胶—组织化学方法，使研究人员能够在完整的生物样本中，对分子和解剖特征进行三维观察。这些方法相互补充，为操控神经活动和研究大脑的组织结构提供了手段。(laskerfoundation.org)

他的工作还涉及从神经回路层面研究动机、感知和解离，以及科研人才培养和面向公众的科学传播。他于2021年出版的著作<i>《投射：人类情感的故事》</i>将临床叙事与神经科学相结合。2026年10月5日，戴塞罗斯、彼得·黑格曼和格奥尔格·纳格尔被宣布获得2026年诺贝尔生理学或医学奖，以表彰他们在光门控离子通道和光遗传学方面的发现。(dlab.stanford.edu)

早年生活与科学教育

卡尔·戴瑟罗斯于1971年11月18日出生于马萨诸塞州波士顿。他早年的学术兴趣既包括写作，也包括科学。在2018年京都奖演讲的自传性回顾中，他提到，自己于20世纪80年代末进入哈佛大学时，原本打算以写作为业，后来才逐渐对生物学和工程学的发展产生了浓厚兴趣。他的本科教育最终走向了科学，而非文学。(web.stanford.edu)

在哈佛大学，戴瑟罗斯攻读生物化学科学专业，并于1992年以最优等荣誉获得文学学士学位（A.B.）。本科期间，他于1989年获得哈佛学院奖学金，并于1990年、1991年和1992年因学业成绩优异获得约翰·哈佛奖学金。取得生物化学科学学位后，他前往斯坦福大学接受神经科学和医学方面的专业训练，于1992年进入医学科学家培养计划。其履历记载，他参与这一科研与医学相结合的培养计划直至2000年。(web.stanford.edu)

在此期间，戴瑟罗斯在斯坦福大学研究了神经元表面的活动如何影响细胞核内的分子过程。1998年3月12日发表于《自然》的一篇论文，以戴瑟罗斯为第一作者，E.凯文·海斯特和理查德·W.钱为共同作者，探讨了海马神经元中的这一联系。实验表明，短暂的阵发性活动会使钙调蛋白（一种钙结合蛋白质）在约一分钟内从细胞质转移至细胞核。这一转移促进了CREB的快速磷酸化；CREB是一种与活动依赖性细胞反应有关的转录因子。(nature.com)

该研究还区分了不同钙离子内流途径的作用：L型钙通道和NMDA受体能够促使钙调蛋白转移，而N型和P/Q型钙通道则不会引发相同反应。这为细胞膜附近的局部信号如何传递至细胞核提供了一个具体实例。他在这一阶段还参加了1995年冷泉港的“神经系统结构与功能成像”课程，以及1997年伍兹霍尔的“计算神经科学方法”课程。(web.stanford.edu)

戴瑟罗斯于1998年获得斯坦福大学神经科学哲学博士学位，并于2000年获得该校医学博士学位。这是他接受医师科学家教育期间两个不同的学位里程碑：神经科学博士学位的授予比医学学位的完成早两年。此后，他继续在斯坦福大学接受医学实习和精神科住院医师培训。(web.stanford.edu)

学术生涯与临床实践

戴瑟罗斯于2004年加入斯坦福大学，在生物工程系以及精神病学与行为科学系担任助理教授和课题负责人。他担任助理教授至2008年，随后晋升为这两个系的副教授。2012年，他晋升为教授，并获任D. H. Chen冠名教授。这些跨系任职使他的学术工作横跨工程学与临床精神病学，而非局限于单一的神经科学系。斯坦福大学列明了他在这两个系的教授职务，以及他在Bio-X和吴蔡神经科学研究所等跨学科项目与机构中的成员身份。(kyotoprize.org)

在加入教职队伍之前，他在斯坦福大学接受了医学学位毕业后的临床与科研训练。他于2000年获得医学博士学位，随后于2001年完成医学实习，并于2004年完成成人精神科住院医师培训。京都奖的传记资料将2000年至2004年这段时期记为精神科住院医师培训及博士后研究阶段。2006年，也就是获聘教职两年后，他取得了美国精神病学与神经病学委员会颁发的精神科专科资格认证。这些日期分别标志着他完成受督导的专科培训和此后取得专业资格认证；两者均不等同于获得医学学位。(profiles.stanford.edu)

2014年，戴瑟罗斯成为霍华德·休斯医学研究所（HHMI）的研究员，同时保留在斯坦福大学的职位。据HHMI介绍，他的研究计划旨在开发工具，用于控制完整生物系统中特定的组成部分并绘制其图谱，再将这些工具与光学、电生理学、计算、分子及行为学方法结合起来。其实验工作包括研究自由活动哺乳动物的神经生理与行为，目的是理解与正常行为及神经精神疾病相关的神经环路动态。因此，HHMI研究员是他在大学职务之外兼任的科研职位，与其临床资质及患者诊疗职责有所区别。(kyotoprize.org)

戴瑟罗斯也一直在斯坦福大学从事精神科临床工作。该校列出的临床专长为情感障碍与自闭症谱系障碍，并说明他在诊疗中采用药物和神经刺激。这些有记录的临床活动，与操控或测量特定神经细胞群的实验室研究是两回事。他的研究涉及抑郁、焦虑和社交功能障碍等具有临床意义的表现，但不能将其神经环路层面的研究等同于他在精神科临床中提供的治疗。因此，相关机构的介绍记载了他同时承担的两项职责：以获得专科资格认证的精神科医生身份照护患者，以及主持实验研究，探究行为和精神症状背后的生物学过程。(bioengineering.stanford.edu)

微生物视蛋白光遗传学的建立

光遗传学的分子基础，比戴瑟罗斯在神经元中开展的实验早了数十年。1971年，迪特尔·厄斯特黑尔特和瓦尔特·施特克尼乌斯报告称，当时被称为 Halobacterium halobium 的嗜盐古菌，其紫膜中含有一种与视黄醛结合的蛋白质——细菌视紫红质；后续实验确认，它是一种光驱动质子泵。彼得·黑格曼对莱茵衣藻（Chlamydomonas reinhardtii）光反应的研究，促成了他与格奥尔格·纳格尔、恩斯特·班贝格及其他同事的合作。他们分别于2002年和2003年阐明了通道视紫红质-1和通道视紫红质-2的特性。与泵不同，通道视紫红质是一种直接由光门控的离子通道。2003年的实验在蛙卵母细胞和哺乳动物细胞中证实了ChR2介导的阳离子电导，确立了它在分子层面的功能；这与后来利用它控制神经元放电是不同的研究成果。(nature.com)

戴瑟罗斯在这一转变中的贡献，记录于2005年8月14日在《自然·神经科学》在线发表的论文《毫秒时间尺度下遗传靶向的神经活动光学控制》。论文作者依次为爱德华·S. 博伊登、张锋、恩斯特·班贝格、格奥尔格·纳格尔和卡尔·戴瑟罗斯。这项合作将斯坦福大学的神经元实验与班贝格、纳格尔在微生物光感受器方面的专长结合起来。研究人员并非发现了ChR2本身，而是将其改造成一个实验系统，把基因编码的光敏性、快速光照和电学测量结合在一起。论文所报告的验证是在培养的哺乳动物神经元中进行的，并非对完整动物的行为控制。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

这一实验系统通过慢病毒递送，使培养的海马神经元表达与荧光标记融合的ChR2。蓝光脉冲打开引入的通道，产生内向电流及足以触发动作电位的去极化。全细胞膜片钳记录提供了验证：电压钳测量检测到光诱发电流，电流钳测量则记录了膜电位变化和神经元放电。持续5、10或15毫秒的短脉冲，可诱发时间上受控的放电。研究还展示了对兴奋性和抑制性突触传递的控制：激活一个抑制性神经元，可以抑制下游细胞，尽管ChR2本身会兴奋表达它的神经元。这些测量证实，控制能够达到单个动作电位和突触事件的时间尺度，而不仅仅是表明细胞会对光照作出反应。(web.stanford.edu)

要将这一方法扩展到哺乳动物脑内，既需要选择性表达，也需要一种能够将光送入组织的实用途径。2007年，亚历山大·阿拉瓦尼斯、王立平、张锋及包括戴瑟罗斯在内的合作者，报告了一种光学神经接口：将473纳米激光与直径约200微米的柔性光纤耦合。CaMKIIα启动子使ChR2靶向表达于兴奋性神经元。在啮齿动物运动皮层施加光刺激可引发胡须运动，从而将分子层面的干预与可测量的运动输出联系起来。重要的是，这一过程不需要外源补充视黄醛辅因子。植入式光纤导引接口使光照能够对准经过基因改造的神经元群体，而不再仅依赖施加于脑表面的光照。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

2007年晚些时候，安托万·阿达曼蒂迪斯、张锋、阿拉瓦尼斯、戴瑟罗斯和路易斯·德莱塞亚将这一方法扩展到自由活动的小鼠。他们让ChR2靶向表达于下丘脑外侧区产生下丘脑分泌素的神经元，并通过颅内光纤传递光照。频率为5—30赫兹的脉冲串刺激缩短了小鼠从慢波睡眠和快速眼动睡眠中觉醒的潜伏期，而1赫兹的刺激则没有这一效果。这项实验检验的是：一个由遗传特征界定的神经元群体，其活动能否促成行为状态的转变，而不只是与这种转变相关。论文的作者构成及其所依赖的技术，体现了微生物视蛋白光遗传学的协作发展历程：从光感受器的发现，经由培养细胞中的验证，最终发展到对处于行为活动中的哺乳动物开展实验。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

视蛋白机制、结构生物学与工具工程

光遗传学中使用的微生物视蛋白是膜蛋白，其光敏性取决于与之结合的视黄醛分子。吸收光后，视黄醛的构型发生变化，引发蛋白质结构重排，进而改变跨细胞膜的离子转运。光门控离子通道开放后，离子可沿其电化学梯度通过；光驱动泵则将光照与定向离子转运相耦联，甚至能够逆梯度转运离子。通道视紫红质-2可传导带正电荷的离子，在典型的神经元条件下使膜电位去极化，从而触发动作电位。卤视紫红质将氯离子泵入细胞，产生超极化电流。这些不同的机制为增强和抑制神经元活动提供了互补手段。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

2007年，张锋、王立平、马丁·布劳纳、戴瑟罗斯及其合作者报道，利用来自古菌法老盐碱单胞菌（Natronomonas pharaonis）、被命名为NpHR的卤视紫红质实现了光学抑制。在培养的海马神经元中表达后，NpHR能够在黄光照射下以毫秒级时间尺度抑制神经元放电。其激发光谱与蓝光敏感的通道视紫红质-2有足够大的差异，因此可以对同时表达这两种蛋白的神经元进行双向控制：一种波长的光促进放电，另一种则抑制放电。该合作团队还在转基因秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）中展示了对运动的相反调控作用。其中发挥抑制作用的是氯离子泵，而非氯离子通道；这一区别对于理解光照如何产生电流十分重要。(nature.com)

2012年1月发表的一项结构生物学合作研究，为通道视紫红质的工程改造提供了原子层面的框架。加藤英明利用X射线晶体学，以2.3埃的分辨率解析了C1C2的结构。C1C2是一种嵌合蛋白，由莱茵衣藻（Chlamydomonas reinhardtii）的通道视紫红质-1和通道视紫红质-2组合而成。该研究由濡木理和戴瑟罗斯共同指导，张锋、奥弗·伊扎尔、彼得·黑格曼及其他合作者也参与其中。该结构揭示了视黄醛结合口袋，并确定了一条推测的阳离子传导通路，由跨膜螺旋1、2、3和7构成，其中包括通道关闭状态下的狭窄部位。结合电生理分析，这项研究为检验氨基酸替换如何影响离子传导和通道门控提供了具体位点，使研究不再仅仅依赖与其他微生物视紫红质的类比。(nature.com)

波长工程将寻找天然具有不同光谱特性的视蛋白，与构建嵌合蛋白和引入定点突变相结合。2008年，张锋、黑格曼和戴瑟罗斯参与的一项合作研究对卡特团藻（Volvox carteri）的VChR1进行了表征。这种蛋白能够在589纳米光照下驱动神经元产生动作电位，其激发峰相较通道视紫红质-2红移了约70纳米。随后开展的C1V1研究将通道视紫红质-1与VChR1的序列结合，在保留较长波长敏感性的同时改善表达。2012年的一项研究发现，螺旋6和7对团藻属（Volvox）通道之间的光谱差异尤为重要，而螺旋1和2则显著影响表达。C1V1的E122T替换使吸收峰进一步移至约545纳米，表明光谱调节与有效的膜表达需要不同的分子层面调整。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

离子选择性是另一项工程改造目标。2018年，金允锡、加藤、戴瑟罗斯及其合作者报道了GtACR1分辨率为2.9埃的晶体结构。GtACR1是一种来自隐藻 Guillardia theta 的天然阴离子传导型通道视紫红质。与卤视紫红质不同，GtACR1通过光门控的阴离子电导抑制神经元放电，而不是主动泵送氯离子。研究人员通过与C1C2进行结构比较，并结合电生理和光谱学实验，考察了视黄醛结合口袋、连接视黄醛与蛋白质的质子化席夫碱区域，以及离子传导通路的差异。这些测量将分子结构与阴离子选择性联系起来，并为改造抑制性光学工具提供了框架。(nature.com)

动机、社会行为与感知的神经环路研究

2014年，莉萨·A. 居奈登、洛根·格罗斯尼克、戴塞罗斯及其同事发表了《社会行为背后的天然神经投射动态》，研究自由活动小鼠体内与多巴胺相关的神经环路。他们开发了光纤光度法，通过植入的光纤收集基因编码钙指示剂发出的荧光，从而测量特定神经元及其轴突投射的群体活动。钙信号是神经活动的间接指标，而非对单个动作电位的测量。在成年雌性小鼠中，腹侧被盖区至伏隔核投射的活动能够反映并预测小鼠与另一只小鼠互动的特征，却不能反映或预测其探索新物体的行为。另行开展的光遗传学实验表明，操控构成这一投射的神经元可以改变社会互动，而下游的D1多巴胺受体信号传导参与了这一效应。因此，记录实验回答的是这条通路在何时自然参与活动，干预实验则检验了改变其活动能否影响行为。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

2016年，凯莉·A. 扎洛库斯基、戴塞罗斯及其他同事在一项针对雄性Long–Evans大鼠的研究中，将这一方法拓展至基于奖赏的决策。大鼠可在两个杠杆之间选择：“安全”杠杆提供 $50\,\mu\mathrm{l}$ 蔗糖溶液；“风险”杠杆在75%的试次中提供 $10\,\mu\mathrm{l}$，在25%的试次中提供 $170\,\mu\mathrm{l}$。因此，两个选项的预期奖赏体积相同。每轮实验包含50个强制选择试次，随后是200个自由选择试次。光度测量针对伏隔核中表达D2型多巴胺受体的细胞。在杠杆出现前为期一秒的鼻触阶段，如果此前的风险选择结果不佳，且随后大鼠选择了安全选项，这些细胞的活动就更强。在不同大鼠之间，与损失相关的信号越强，风险厌恶程度也越高。在这一决策阶段施加光遗传学刺激，可减少偏好风险的大鼠作出风险选择的次数。该研究所说的“损失”，是指获得的奖赏低于预期，而非失去已经拥有的奖赏。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

2019年，威廉·E. 艾伦、骆利群、戴塞罗斯及合作者研究了口渴如何改变感觉输入与动机驱动行为之间的关系。21只小鼠在执行嗅觉Go/No-Go任务的过程中饮水，并逐渐达到饮水满足状态；研究人员在87轮实验中记录了其34个脑区内约24,000个神经元的活动。在口渴的小鼠中，预示有水的气味所诱发的活动会迅速扩展至嗅觉脑区以外，而且发生在舔舐和获得水之前。饮水满足后，同一线索仍会引起最初的感觉反应，但广泛分布的任务相关活动和行为反应均大幅减弱。群体分析区分了与动机状态相关的活动，以及与线索和行为相关的活动；甚至在气味呈现之前，就已存在与状态相关的差异。作为因果检验，研究人员在饮水满足的小鼠中通过光遗传学激活下丘脑内与口渴相关的神经元，使其恢复执行任务，并使分布于各处的神经活动转向口渴时的模式。这项实验将局部的生理需求信号与分布式感觉和行为相关环路的变化联系起来。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

2019年的另一项研究由詹姆斯·H. 马歇尔、金允锡、蒂莫西·A. 马查多、肖恩·奎林、戴塞罗斯及其同事开展，考察了小鼠的视觉辨别能力。研究人员首先在初级视觉皮层中识别出对水平或垂直光栅有反应的神经元，随后将钙成像与ChRmine介导的多光子全息刺激相结合，激活选定的神经元群。刺激规模足够大的朝向选择性神经元群，会招募更多功能相关的细胞，即使没有视觉刺激，也能诱发相应的、经过学习的辨别行为。活动优先从皮层第2/3层向第5层传播，而规模较小的第5层神经元群所产生的行为效应，可与规模更大的浅层神经元群相当。这些结果将特定的细胞活动模式与针对特定刺激的行为报告，以及类似于视觉输入所诱发的神经元群体动态联系起来。研究测量的终点是小鼠经训练形成的辨别反应，并非对其主观视觉体验的直接描述，也不能证明其体验与人类感知相同。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

精神医学研究与解离

戴瑟罗斯的精神医学研究将行为和体验的特定特征与明确界定的细胞群及神经活动模式联系起来，而非把某一精神障碍诊断所涵盖的全部表现视为可在实验中统一操控的单一实体。在2021年拉斯克奖获奖感言中，他将实验室的目标描述为：把适应性与适应不良性脑状态的各项特征，分别映射到精确界定的神经环路元件上。这一框架将涉及哪些细胞、这些细胞呈现何种活动模式，以及操控它们会产生何种行为后果等问题区分开来。因此，焦虑和解离成为可在组成要素层面加以研究的对象，而不预设某一条环路能够解释一种临床障碍的所有表现。(laskerfoundation.org)

2020年9月16日发表于《自然》的一项研究，由萨姆·韦苏纳和艾萨克·V. 考瓦尔共同牵头，戴瑟罗斯担任资深作者，通过小鼠实验和一项独立的人体研究探究解离。在小鼠行为测试中，氯胺酮使小鼠在热得令人不适的表面上仍能保留反射性的甩爪动作，却抑制了舔爪这一整合程度更高的保护性反应。这里在实验操作上区分的是对感觉刺激作出反应与产生进一步的刺激相关行为，而非动物有无意识。由于小鼠无法描述自身体验，这些测量结果被归类为解离样行为，而不是主观疏离感的直接证据。(med.stanford.edu)

大规模神经活动成像发现，给予氯胺酮或苯环利定后，压后皮质第5层神经元出现了1至3赫兹的节律。利用四根高密度探针进行的同步记录显示，这些神经元与相连丘脑环路之间存在耦合，但与脑内其余大部分区域的耦合减弱。为检验这种节律是否具有因果关系上的作用，研究人员利用光遗传学使压后皮质深层神经元产生节律性活动；在未给予解离性药物的情况下，这一操作重现了解离样行为效应。局部敲除超极化激活的环核苷酸门控离子通道HCN1，减弱了氯胺酮诱发的振荡，并使舔爪行为恢复。这些实验既检验了人为诱发该节律的行为后果，也检验了局部HCN1通道对于氯胺酮反应的必要性。(nature.com)

人体研究部分涉及的是一名局灶性癫痫患者，而非接受精神科治疗的患者队列。颅内记录检测到后内侧皮质深部的局部节律，与该患者自述的癫痫发作前解离性先兆相关。对该区域进行短暂电刺激也引发了解离体验；电刺激操作由约瑟夫·帕维齐实施。因此，人体证据结合了患者报告的体验、记录结果和干预，而小鼠证据则依赖可观察到的行为替代指标。这两部分研究均未检验抑制该节律能否治疗解离障碍，未确立临床疗效，也未证明同一机制能够解释不同诊断和情境下的解离现象。(nature.com)

CLARITY 与水凝胶—组织化学

2013 年 4 月 10 日，《自然》发表了《完整生物系统的结构与分子探查》一文，介绍了 CLARITY 技术。这种方法可在完整组织中考察分子与解剖特征，而不必通过薄切片重建这些特征。Kwanghun Chung 与戴瑟罗斯共同构思实验并撰写论文；Chung 主导了该技术的开发与实施，戴瑟罗斯则负责指导研究。参与合作的研究人员包括 Jenelle Wallace、Sung-Yon Kim、Sandhiya Kalyanasundaram、Aaron Andalman、Thomas Davidson 和 Viviana Gradinaru。研究团队使用小鼠脑和人体组织标本，力求在保留精细细胞结构与较大尺度解剖系统之间空间关系的同时，让光线和分子探针能够进入这些结构。(nature.com)

CLARITY 将化学稳定处理与组织成分的选择性去除相结合。在最初的方法中，先让含有甲醛、丙烯酰胺和交联剂的溶液浸入组织；随后通过聚合反应形成富含水分的水凝胶网络，与保留下来的生物分子相互交织，并以化学键相连。这一聚合物骨架支撑着蛋白质和其他分子结构，而作为光散射主要来源的脂质则用去污剂十二烷基硫酸钠提取去除。在最初的电泳处理流程中，电场可加速清除含有脂质的去污剂胶束。之后再进行折射率匹配，进一步提高透明度。脂质提取还消除了阻碍分子进入的屏障，使大分子探针能够进入多孔的组织—水凝胶复合体。在最初的蛋白质保留实验中，与水凝胶杂化的组织在透明化过程中损失了约 8% 的蛋白质，而采用常规多聚甲醛固定的组织在同样的 4% 去污剂溶液中则损失了约 65%。因此，这种方法能保留大部分蛋白质，但并非全部。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

由此制得的样本可用于多种相互补充的标记方法和三维显微成像。保留下来的荧光蛋白可显示经遗传标记的细胞及其突起；荧光抗体可识别特定蛋白质；原位杂交则可检测选定的核酸序列。2013 年的研究展示了对完整成年小鼠脑进行全脑抗体标记，以及在未经切片的组织块中反复染色和去除抗体的能力。这些操作使研究人员能够在同一解剖框架内考察不同的分子标志物，包括长程轴突及局部细胞间的关系。不过，CLARITY 仍是一种分析经化学处理组织的方法：其荧光图像呈现的是保存下来的结构和分子组成，而非活体脑中正在进行的电活动。(nature.com)

2017 年发表的后续研究《通向临床应用的 CLARITY》针对柔软、形状不规则且内部不均一的标本在处理过程中遇到的困难提出了解决方案。参与合作的研究人员包括共同第一作者 Brian Hsueh 和 Vanessa M. Burns，以及 Li Ye、Philip Pauerstein、Seung Kim、戴瑟罗斯等人。常规包埋可能导致脆弱样本结团、发生剪切破坏或不均匀膨胀。改进后的双相方法在组织内部形成固态水凝胶，同时在组织外部及其不规则边界和腔隙处维持液相。调整凝胶组成还改善了透明化效果和抗体渗透能力；其中一种配方可使 1 毫米厚的组织块在孵育 12 小时后获得均匀的抗体染色。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

胰腺发育研究提供了该技术在中枢神经系统之外应用的具体实例。研究人员结合荧光谱系标记、抗体染色、共聚焦成像和自动化体积分析，考察发育中小鼠的胰岛与神经嵴来源结构之间的关系。他们对受孕后 91—117 天的人胎儿胰腺标本进行了两至三周的透明化处理，并标记了胰岛素和神经元 β-微管蛋白；后续轮次的染色又显示了表达胰高血糖素的细胞和血管结构。三维测量捕捉到了胰岛体积和精细的神经支配模式，而这些特征在常规薄切片中可能无法得到完整采样，或容易被低估。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

空间分子图谱绘制与整合测量

2018 年，Xiao Wang、William E. Allen、卡尔·戴塞罗斯及其合作者在《科学》论文《完整组织中单细胞转录状态的三维测序》中提出了 STARmap。这一名称是“空间分辨转录本扩增子读出图谱绘制”的英文缩写。该方法将水凝胶—组织化学、靶向核酸扩增与原位测序相结合，在保留细胞三维位置信息的同时测量基因表达。最初的演示在小鼠脑切片中，以单细胞分辨率绘制了涵盖 160 至 1,020 个基因的表达图谱。在更厚、体积达立方毫米量级的组织中，实验覆盖了超过 30,000 个细胞，揭示了兴奋性神经元亚型的空间梯度，以及若干抑制性神经元亚型在短距离范围内的聚集现象。(rnajc.ucsf.edu)

STARmap 使用成对探针，与靶标 RNA 分子上相邻的序列结合，从而在局部扩增用于识别基因的 DNA 条形码。这些扩增产物被锚定在聚合物水凝胶中，再通过多轮测序和荧光成像循环进行解码。与单纯的组织透明化不同，其主要读出结果是带有空间索引的分子谱：一个细胞中存在哪些选定的转录本，以及该细胞相对于邻近细胞和解剖边界的位置。因此，最初版本测量的是预先选定的一组靶基因，而非不受靶标范围限制的全转录组；研究对象也是经过制备处理的组织，而非对活体神经元活动的记录。(rnajc.ucsf.edu)

分子图谱绘制与功能测量相结合的一个具体实例，见于 Emily L. Sylwestrak、YoungJu Jo、戴塞罗斯及其同事于 2022 年在《细胞》发表的论文《多种奖赏计算中细胞类型特异的群体动力学》。研究利用 STARmap 在小鼠缰核内定位由分子特征界定的细胞群，为通过遗传学手段靶向记录其活动提供了依据。在三选项序列反应时任务中，动物需要用鼻子触碰一个短暂亮起的孔，才能在另一个奖赏孔获得蔗糖溶液。通过光纤光度法测量，并结合将奖赏预测灯光与奖赏发放分离的任务变式，研究区分了内侧缰核中不同细胞群的信号特征：表达 TH 的细胞主要对预测性线索发出信号，而表达 Tac1 的细胞则携带有关奖赏结果和奖赏历史的信息。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

同一研究还加入了单细胞钙成像，以及使用 Neuropixels 2.0 探针进行的高密度电记录；研究者通过光学手段识别经遗传学靶向的神经元，将记录到的动作电位与特定细胞群联系起来。数据驱动的动力学模型表明，Tac1 细胞群的活动与一种假定的线吸引子相符；线吸引子是一组持续存在的群体状态，可能支持对奖赏历史的整合。电生理实验和另行开展的光遗传学扰动实验提供了支持性检验，而非将分子图谱本身视为因果功能的证明。(escholarship.org)

相关记录技术的发展提供了互补的时间信息。2014 年，Lisa A. Gunaydin 及其同事（包括戴塞罗斯）开发并应用了光纤光度法，用于监测行为活动中的小鼠特定神经元群及其投射中遗传编码钙指示剂的荧光。植入的光纤负责传送激发光并收集荧光，得到的是与活动相关的总体信号，而非逐个分辨的动作电位。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov) 2016 年，Christina K. Kim、Samuel J. Yang 及其合作者提出了帧投影独立光纤光度法，通过对多个光纤端面成像，同时测量多个脑区或通路的信号，也可进行双色测量。这类记录能够描述信号的时序及其相互关系；要检验因果关系，则需要另行实施能够改变活动的干预，即便记录与扰动功能被整合在同一套装置中也是如此。(nature.com)

科研合作、教学与传播

戴瑟罗斯在斯坦福大学的实验室汇集了工程学、分子生物学、系统神经科学和临床精神病学等领域的研究力量。实验室的机构联系涵盖生物工程系、精神病学与行为科学系、斯坦福大学 Bio-X 项目以及霍华德·休斯医学研究所。据公开资料记载，实验室的研究计划将光学仪器、电生理学、计算分析、分子方法以及自由活动哺乳动物的行为实验相结合。这些方法各有侧重、相互补充：开发操控特定神经元群体的工具，描绘这些群体的解剖与分子特征，以及测量行为过程中的神经回路活动。除研究正常神经功能外，实验室还探讨病理性神经回路动态和神经精神症状等问题，体现了其研究与临床的联系。(biox.stanford.edu)

他的教学职责并不限于指导研究生开展研究。斯坦福大学精神病学系的《2017年度简报》指出，他设计并创办了该校的生物工程本科专业，并在该简报所述时期担任生物工程本科教育主任。简报还记载，他每年都讲授医学生理学和光学课程。这些工作分别涉及本科专业建设、教学管理，以及涵盖生物机能与物理测量的专业课程教学。科研指导也为跨学科培养提供了另一条途径。例如，斯坦福大学 Bio-X 项目在介绍2017年本科生研究资助获得者 Daniel Tang 时，描述了他在戴瑟罗斯团队开展的一个项目：将依赖神经元活动的标记技术、分子生物学、光学、成像和 CLARITY 技术相结合，研究对刺激产生响应的神经元群体。(med.stanford.edu)

研究方法的传播既通过论文发表，也通过实践教学进行。美国国立卫生研究院2015年2月12日的一篇报道指出，在美国国家神经疾病与卒中研究所提供的追加科研资助支持下，戴瑟罗斯全年开设免费的光遗传学和 CLARITY 技术培训班，每期为期三天。实验室的 CLARITY 资源项目还汇集了短期与长期培训班的信息、方法学综述、补充实验说明、成像视频，以及可下载的小鼠脑图像堆栈。这些资源不仅让研究人员能够了解该技术，还为他们提供了操作文档和成像结果示例。(braininitiative.nih.gov)

方法学论文则提供了更为详细的实验指导。2014年，Raju Tomer、Li Ye、Brian Hsueh 和戴瑟罗斯在《自然实验手册》第9卷第1682—1697页发表了《用于完整组织快速高分辨率成像的先进 CLARITY 技术》。实验室的资源页面为这篇论文配套提供了高分辨率图片、补充视频，以及针对 CLARITY 优化的光片显微成像资源；同时还将2013年最初的合作论文与后续应用论文及综述归类汇总。这种将论文与配套资源结合的方式，促进了组织制备和成像方法在实验室之间的传播，而非仅限于报告生物学发现。(dlab.stanford.edu)

戴瑟罗斯还参与了神经科学技术发展的集体规划。他是2015年发表于《英国皇家学会哲学汇刊B辑》的论文《BRAIN计划：开发技术以推动神经科学发现》的19位共同作者之一，其他作者包括 Lyric Jorgenson、William Newsome 和 Cornelia Bargmann。该文概述了美国国立卫生研究院工作组的科学愿景，重点涉及细胞类型鉴定、神经回路图谱绘制、大规模活动记录、因果操控，以及与理论和数据分析的整合。其核心原则包括跨学科合作、共享数据平台，以及通过工具开发者与实验使用者之间的互动，对新方法进行迭代验证。公开记录所载的戴瑟罗斯的贡献，是参与该工作组并共同撰写这份集体议程，而非独自领导该计划。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

文学性非虚构写作与公众传播

戴瑟罗斯的首部著作《投射：人类情感的故事》（Projections: A Story of Human Emotions）于2021年6月15日由兰登书屋出版。他的实验室网站上的个人简介将此书归为文学性非虚构作品，而非专业研究专著。该书面向普通读者，将精神科诊疗经历、个人体验、历史想象与神经科学阐释融为一体。全书的酝酿与写作历时约二十年：在2021年6月接受斯坦福医学院采访时，戴瑟罗斯回忆，他在精神科住院医师培训期间、2001年九一一袭击发生后不久，就写下了“首次发作”（“First Break”）一章，当时他尚未建立自己的实验室。书中其他内容则延伸至新冠疫情时期。（dlab.stanford.edu）

本书通过临床叙事探讨情感的生物学起源：饥饿与口渴如何关联于有意识的动机，感受快乐的能力如何受到损害，以及社会依恋为何在人类体验中占据核心地位。书中对神经回路的介绍与对情感痛苦的描写交织在一起，将身体过程与人们借以理解自身及他人的体验相联系。《投射》并未按照诊断类别来编排这些主题，而是在个体诊疗经历与有关人类共同能力的更广泛问题之间展开叙述。出版社将这一写法描述为一种探索：精神疾病能够揭示哪些有关心智的认识，又能让我们如何理解作为社会性生物的人类。（penguinrandomhouse.com）

书中的临床素材也具有文学性质，因此有别于正式发表的病例报告或对照实验。斯坦福医学院的采访指出，该书融入了经过虚构加工的故事与历史想象，因此不应将其中的叙事视为逐字如实的临床记录。戴瑟罗斯在采访中解释说，单一视角不足以达成他所追求的理解，而文学、医学、科学与人类历史能提供不同类型的洞见。这一区分对于理解本书如何在观察与解释之间转换十分重要：一段诊疗经历的叙述可以引出关于情感的问题，但其本身并不能确立神经机制或因果关系。本书将科学知识置于更广阔的阐释性叙事之中，而不是把叙事中的每一处联系都当作经过实验证实的发现。（med.stanford.edu）

戴瑟罗斯也通过公开讲座传播神经科学知识。2021年10月20日，他发表了题为“光激活的微生物分子”的拉斯克公众讲座。此次讲座由拉斯克基金会与致力于连接研究人员和公众的非营利组织“秘密科学俱乐部”（Secret Science Club）共同主办。讲座梳理了从光敏微生物分子到自由活动动物光遗传学实验的发展历程，解释了这一方法如何帮助研究特定神经元类别以及单个神经元在脑回路中的作用。内容涵盖基础科学与潜在的临床应用，但并未将这些应用前景描述为已经确立的治疗手段。基金会随后公开了讲座录像，使未能参加现场活动的人也能观看；基金会所述的这一系列讲座的宗旨，是促进科学家与感兴趣的公众之间的对话。（laskerfoundation.org）

奖项与专业认可

戴塞罗斯于2010年当选美国国家医学院院士，当时该机构仍名为美国医学研究院；2012年当选美国国家科学院院士；2019年当选美国国家工程院院士。他当选美国医学研究院院士时发布的公告，同时肯定了他的精神科临床工作及其对光遗传学的开发，并强调这一方法能够将实验中受控的神经活动与行为联系起来。这些院士资格与他后来因特定科学成就获得的研究奖项有所区别。（med.stanford.edu）

2013年，戴塞罗斯与恩斯特·班贝格、爱德华·博伊登、彼得·黑格曼、格罗·米森伯克和格奥尔格·纳格尔共同获得脑科学奖，其正式名称为格蕾特·伦德贝克欧洲脑研究奖。这六位研究人员因发明和完善光遗传学而获奖，共享100万欧元奖金。获奖者的研究涵盖微生物光敏蛋白，以及利用光控制神经活动的方法开发；因此，该奖肯定的是多个实验室的贡献，而非将这一技术归功于某一位发明者。麻省理工学院的公告特别指出，博伊登与戴塞罗斯在斯坦福大学开展的合作，是建立在四位欧洲获奖者早期发现的基础之上的。（oxfordmartin.ox.ac.uk）

2018年京都奖尖端技术奖表彰了戴塞罗斯在生物技术与医疗技术领域的成就。奖项公布的获奖理由是他发现了光遗传学，并推动了因果系统神经科学的发展。稻盛财团的颁奖词强调，这项技术能够在毫秒时间尺度上激活或抑制选定的神经元，从而检验特定神经活动模式如何影响功能。颁奖词将这类干预与只能确立相关性的观察加以区分，同时也肯定了他在共享实验资源、推广实验方案和开展培训方面的工作。（kyotoprize.org）

2021年，戴塞罗斯与彼得·黑格曼、迪特尔·厄斯特黑尔特共同获得阿尔伯特·拉斯克基础医学研究奖。该奖表彰了他们发现能够激活或抑制单个脑细胞的微生物光敏蛋白，并将其用于开发光遗传学的成就。奖项介绍区分了各位获奖者的贡献：厄斯特黑尔特的研究确立了微生物蛋白介导的光驱动离子转运机制；黑格曼的研究帮助鉴定了单细胞藻类的光门控通道；戴塞罗斯则将微生物蛋白用于操控神经元活动的方法。因此，这一奖项将基础性的微生物生物化学研究与神经科学实验工具联系起来，而不是表彰一种已获验证的临床疗法。（laskerfoundation.org）

戴塞罗斯与格罗·米森伯克共同获得2023年日本国际奖生命科学领域奖，以表彰他们开发了利用基因靶向表达的光敏膜蛋白来研究神经回路功能的方法。日本国际奖基金会区分了两人的贡献：米森伯克开发了由遗传手段指定靶点的光学控制方法，而戴塞罗斯随后利用微生物光激活蛋白实现了高时间精度的控制。颁奖词强调，这些方法使研究人员能够检验选定神经元的活动与生物体中可测量功能之间的因果关系。（japanprize.jp）

2026年10月5日，戴塞罗斯、彼得·黑格曼和格奥尔格·纳格尔被宣布共同获得2026年诺贝尔生理学或医学奖，以表彰他们在光门控离子通道和光遗传学方面的发现。这一获奖者组合与2021年拉斯克奖有所不同：黑格曼和戴塞罗斯同时获得了这两个奖项，而纳格尔是诺贝尔奖的共同得主，厄斯特黑尔特则是拉斯克奖的共同得主。10月的公告确定了诺贝尔奖获奖人选，与随后于12月10日举行的正式颁奖典礼是两个不同环节。（apnews.com）

参考来源

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