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健康 / 药物 / fluoxetine

氟西汀

氟西汀是一种选择性血清素再摄取抑制剂类抗抑郁药，商品名为百忧解，也是首个获得美国FDA批准的此类药物。

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抑郁症强迫症药理学临床试验血清素突触多巴胺肥胖氟西汀

氟西汀是一种选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI）类的精神类药物。它是美国首个获批用于医疗用途的SSRI类药物，商品名为百忧解（Prozac），广泛用于治疗抑郁症、强迫症及其他多种病症。由于服用简便且患者依从性较好，氟西汀已成为精神病学中最常开具的处方药之一。

历史与研发

促成氟西汀问世的研究始于1970年左右的药理学制药企业礼来公司，由布赖恩·莫洛伊（Bryan Molloy）与雷·富勒（Ray Fuller）合作开展。最终促成氟西汀发现的研究工作于1970年在礼来公司展开，由布赖恩·莫洛伊与雷·富勒合作进行。该化合物于1971年首次合成，并于1974年以代号LY110140首次公开。氟西汀于1971年首次合成，1974年作为LY110140首次公开。人体临床测试于1976年展开，随后的II期与III期临床试验项目证明了其治疗重度抑郁症的疗效，且没有老一代三环类抗抑郁药常见的心血管问题和抗胆碱能副作用。

药物的批准需要安慰剂对照试验的证据。当时，FDA的监管法规发生变化，规定新化合物必须通过与安慰剂对照测试来证明其有效性。比利时监管机构于1986年批准该药用于治疗抑郁症，美国随后于1987年12月29日批准，该药于1988年初正式进入美国市场。该产品在商业上取得了巨大的成功：据报道，到1999年，百忧解每年可产生约25亿美元的销售额，约占礼来公司总收入的四分之一。

药理学

作用机制

氟西汀作用于血清素系统。它能阻断突触前神经元上的血清素转运体，从而减少血清素被重新摄入神经末梢的量，使更多血清素滞留在突触间隙中以作用于突触后受体。该药在动物和人体中的效应被认为几乎完全源于这种再摄取抑制作用。它对多巴胺和去甲肾上腺素转运体的亲和力较低，对组胺能、胆碱能或去甲肾上腺素能受体的影响甚微，因此具有不同于老一代三环类药物的副作用特征。

尽管给药后血清素水平很快就会升高，但其治疗效应的出现却较为缓慢。抗抑郁疗效通常在治疗数周后才会显现。关于其作用机制的研究还探讨了神经营养信号传导：一篇综述指出，其抗抑郁作用涉及血清素再摄取抑制以及TrkB受体的激活，而TrkB受体与脑源性神经营养因子（BDNF）信号通路相关。动物研究还报告称，在长期治疗期间成年海马神经发生有所增加。

代谢与药代动力学

氟西汀在肝脏中广泛代谢为去甲氟西汀，这是一种仍保持对血清素转运体选择性的活性代谢产物。这两种化合物的消除半衰期都很长，这意味着血药浓度的变化较为缓慢，漏服一次药物几乎不会产生立竿见影的影响。药品说明书指出，剂量调整需要数周时间才能完全体现在血浆浓度中。该分子为外消旋体，其对位三氟甲基被认为对与血清素转运体的结合至关重要。

治疗用途

在美国，氟西汀被批准用于治疗重度抑郁症、强迫症、神经性贪食症、惊恐障碍、经前期心境恶劣障碍，以及以特定组合方式治疗双相I型障碍。它还被批准用于某些儿科适应症：百忧解获准用于患有重度抑郁症和强迫症的儿科患者。氟西汀与奥氮平的复方制剂被批准用于治疗双相抑郁，这一用途与氟西汀单药治疗是分开的。包括焦虑症和进食相关疾病在内的其他用途虽有临床试验支持，但并未全部纳入批准的药品说明书中。

氟西汀在肥胖症中的应用也受到过研究，对照试验还考察了其在神经性贪食中的作用。它在精神科临床实践中的应用已超出抑郁症的范畴，但证据强度因具体疾病而异。

不良反应

最常见的副作用涉及胃肠道、中枢神经系统和性功能。这些症状包括恶心、呕吐、腹泻、失眠、烦躁不安、震颤、头痛以及性功能障碍。大约十分之一的成年患者会出现食欲和体重的变化。大约1%的患者报告出现躁狂，这是抗抑郁药普遍存在的风险。关于对认知的长期影响的研究结果褒贬不一，一篇综述称这些发现并不一致。

心血管方面的影响在老年患者中引起了关注。研究表明，药物浓度可能会随着年龄增长而升高，氟西汀及其他SSRI类药物可能会影响血管平滑肌功能，从而引发了老年患者心血管疾病风险的担忧。

警告与安全性

自杀倾向黑框警告

氟西汀带有所有抗抑郁药共有的FDA黑框警告：儿童、青少年和年轻人在服用抗抑郁药时，自杀意念和行为的风险会增加。该警告是FDA在禁止某种药品之外，能在药品说明书上添加的最严厉警告。该警告一直存在争议。2017年的一项分析发现，所谓抗抑郁药处方量下降与青少年自杀率上升之间的关联在方法学上站不住脚，并指出一项质疑该药儿科风险的研究采用了无效的自杀倾向衡量指标。随后的一项荟萃分析发现，在患有重度抑郁症的儿科患者中，氟西汀既没有增加也没有显著降低自杀风险。因此，临床医生和监管机构仍会持续监测患者的情绪恶化和新出现的自杀意念，尤其是在治疗初期和调整剂量之后。

其他警告

  • QT间期延长： 上市后报告包括QT间期延长和室性心律失常，其中包括尖端扭转型室性心动过速。
  • 出血： 血清素能药物可能会增加出血风险，特别是与非甾体抗炎药（NSAIDs）、阿司匹林、华法林或其他影响凝血的药物联合使用时。
  • 血清素综合征： 氟西汀与其他血清素能药物（如单胺氧化酶抑制剂、曲普坦类药物或曲马多）联合使用可能引发血清素综合征，这是一种可能危及生命的严重状况。
  • 配伍禁忌： 药品说明书禁止与匹莫齐特等药学上的特定药物联用，且在停用氟西汀后五周内禁止使用硫利达嗪。

监管与临床意义

2003年，英国一家监管机构在对青少年使用SSRI类药物的审查中认定，除氟西汀外，其他SSRI类药物在该年龄段的随机对照试验中均未表现出有效性。因此，尽管氟西汀也带有黑框警告，但它在儿科领域的应用记录明显优于同类其他抗抑郁药。

氟西汀的临床重要性还在于它作为药理学工具的价值。它对血清素转运体的选择性以及对其他神经递质受体的低亲和力，使其成为在大脑和心理健康研究中探究血清素能功能的标准探针。氟西汀的研发还促成了SSRI类药物地位的确立，该类别取代了许多老一代抗抑郁药，成为一线精神障碍治疗药物，目前该药已在许多国家作为非专利仿制药供应。

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