梅毒 · aiwiki.page

梅毒是一种由梅毒螺旋体苍白亚种（Treponema pallidum subspecies pallidum）引起的慢性细菌感染，这种螺旋体的天然宿主是人类。它主要通过性行为中与感染性溃疡的直接接触传播，也可由感染孕妇传给胎儿，或通过输入处于早期感染阶段者采集的血液而传播。若不治疗，病程可持续数年至数十年，依次经历多个阶段，可损害皮肤、神经系统、心脏和血管以及其他器官。由于其症状常与许多其他疾病相似，长期以来被称为"伟大的伪装者"。早期感染可用抗生素治愈，最常用的是青霉素。梅毒是一种细菌性感染性疾病，其临床表现不仅取决于病原体本身，也在很大程度上受宿主免疫系统的影响。

梅毒之所以重要，原因有几点。它在公共卫生实践中仍是一种重要的性传播感染，也是全球消除先天性感染行动的目标，因为孕期未经治疗的感染可导致死产，并对新生儿造成严重伤害。它的历史也是现代医学的核心：寻找治疗方法的过程催生了最早的靶向化学疗法之一，而为其开发的诊断检测也塑造了至今仍在使用的血清学检测方式。其后期阶段可累及脑、脊髓和血管，说明慢性感染即便在初始症状消退很久之后，仍可造成持久的器官损伤。

本词条首先界定病原体及其近缘菌种，然后描述传播与流行病学、临床分期以及特殊并发症，包括神经梅毒和先天性感染。随后介绍诊断、治疗与预防，以及公共卫生应对措施。最后回顾人类对该疾病的认识和治疗的历史发展，并讨论仍然存在的未解问题，例如至今尚无疫苗。

病原体与相关密螺旋体疾病

病原体及其难以培养的原因

梅毒由苍白密螺旋体苍白亚种（Treponema pallidum subspecies pallidum）引起。它是一种细长、呈螺旋状、能够运动的微生物，属于螺旋体目。该病原体无法在人工培养基上培养。因此，长期以来人们都是从感染家兔的睾丸中采集该病原体，这一做法影响了数十年的研究（该病原体需从感染家兔的睾丸中采集）。一百多年来，科学家无法在实验室中稳定地培养它，这一局限也阻碍了常规的基因操作（很难使用现代基因工程或转化方法）。近期关于组织培养系统的研究已能使其在体外稳定增殖，但这尚未成为常规的诊断或研究工具。因此，梅毒的检测依赖临床检查、病变材料中的直接检测以及血清学检测，而非病原体培养。

外膜与免疫逃逸

该细菌的外膜在结构上颇为特殊。与典型革兰氏阴性菌的外膜不同，它缺乏大量具有免疫原性、主要负责营养物质转运的跨膜β桶状蛋白（革兰氏阴性菌的外膜中大量含有主要参与营养物质转运、具有免疫原性的跨膜β桶状蛋白。梅毒螺旋体缺少革兰氏阴性菌孔蛋白及外膜营养特异性转运蛋白的同源物）。因此，该病原体的外表面几乎没有可被免疫系统识别的蛋白质。具有高度免疫原性的脂蛋白则被保留在周质间隙中（其裸露的外膜主要由无免疫原性的跨膜蛋白组成，而高度免疫原性的脂蛋白则位于周质间隙内）。这也是该细菌常被称为"隐形病原体"的原因。

抗原变异进一步增强了其持续存在的能力。TprK蛋白发生基因转换，从53个沉默的供体盒中随机取材，改变其表面暴露的七个可变（V）区，从而可能使抗体结合失效（基因转换随机取自53个沉默供体盒，以改变七个表面暴露的可变区（V区）。这些结构变化会削弱抗体结合及调理吞噬作用）。由于抗原组成不断变化，宿主的抗体和细胞免疫应答难以彻底清除感染，因此病原体可在体内存活数年。

分类学与基因组关系

梅毒和雅司病的密螺旋体曾因临床表现不同而被视为独立的种。自1984年起，基于DNA杂交结果，它们被归为亚种。品它病病原体的处理方式则有所不同：卡氏密螺旋体（品它病病原体）与苍白密螺旋体雅司亚种或地方亚种不同，目前尚未被划为苍白密螺旋体的亚种，因为现有的分子学知识不足以支持这种分类。

全基因组测序显示这些生物的亲缘关系极为密切。梅毒与雅司病的基因组序列同一性达99.8%，未发现主要的染色体重排，基因排列几乎完全相同。在这种近缘关系中，亚种之间的差异比各亚种内部观察到的多样性大数倍（梅毒亚种（TPA）与地方亚种（TPE）之间的全基因组核苷酸差异（dA）分别是两者内部观察到的核苷酸多样性（π）的4.7倍和4.8倍）。泛基因组分析表明，该病原体的所有菌株之间关系密切，呈克隆式演化，而各亚种在基因组可塑性上存在差异。已有人提出，一些序列分歧区域可作为分子标记，用于区分不同菌株（这些序列分歧区域可用于梅毒、雅司病和品他病菌株的分子检测与鉴别）。这些遗传差异很小，并不能完全解释不同的传播模式，传播模式似乎既受生物学因素影响，也与社会环境密切相关。更早的演化历史仍不明确：由于古基因组数据稀少，该类群的深层演化尚无定论，目前正利用美洲的古代基因组来填补这一空白（对美洲五个接触前后的古代密螺旋体基因组的分析表明，它们是苍白密螺旋体亚种的古代近亲）。

传播途径与流行病学

感染途径

性接触是主要的传播途径。感染所需的菌量很少：据报道，含有少至10个病原体的渗出物即可导致传播。溃疡中的螺旋体可侵入伴侣的皮肤或黏膜，暴露部位并不局限于生殖器。性传播通常由接触生殖器黏膜引起，但也可发生在其他部位，包括口腔、肛周区域以及皮肤病损处。共用感染者使用过的马桶、浴室、衣物或餐具，不被视为传播途径。

胎儿垂直传播是第二大传播途径。母体传播主要是在母体螺旋体血症期间，梅毒螺旋体经胎盘进入胎儿体内；较少见的情况下，若新生儿在分娩时接触到母体生殖器病损，也可能发生传播。与几乎总是发生在梅毒早期的性传播不同，母亲可以在任何阶段将感染传给孩子。这一途径造成的后果见先天性梅毒一节。

血源性传播现已不常见。输血是最早被认识到的献血相关感染风险之一，但在过去60年间，随着供血者筛查、普遍的血清学检测以及冷藏血液成分的使用日益普及，输血传播梅毒的报告已变得极为罕见。处于感染早期的献血者检测结果可能仍为阴性，因此输血风险并不为零。注射毒品者之间共用针具的情况也被认为并不常见。

传染性最强的时期

传染性与病损的出现相关。当一期和二期梅毒的湿润性黏膜皮肤病损存在时，即具有传染性。因此，一期下疳和二期梅毒的黏膜皮肤皮疹是最重要的传播源。

早期潜伏感染的情况则不太明确。传统上将早期潜伏梅毒定义为在过去一年内获得的感染，有一种观点认为，梅毒可在一期、二期以及早期潜伏期（即在过去12个月内发生的感染）通过性接触传播。另一些资料则强调，在潜伏梅毒的前4年，患者可能出现黏膜皮肤复发，并被视为具有传染性。因此，在实际中，早期潜伏梅毒有传染性与无传染性之间的界限并不清晰。

晚期潜伏感染和三期感染一般不通过性接触传播。目前认为，此阶段梅毒不能通过性接触传播，但孕妇仍可能将疾病传给胎儿。

发病率、患病率与性网络

传播态势随时间发生了变化。尽管全球HIV病例数在21世纪00年代开始下降，但包括欧洲国家和美国在内的高收入国家的梅毒病例数却开始上升。世界卫生组织的一项战略目标要求在2018至2030年间将全球发病率降低90%。在美国，尽管女性的一期和二期梅毒发病率较低，但近年来有所上升：2019至2020年间增长了21%，2016至2020年间增长了147%。

近期的疫情反弹大多集中在特定的性网络中。在高收入国家，它与男男性行为者中的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染及高风险性行为有关。当地数据显示这种情况变化之快：2011年佛罗里达州报告的男男性行为者梅毒病例数是2000年的10倍。一项中国研究认为，性伴关系不稳定的男性比例较高，可能解释了HIV与梅毒合并感染率较高的原因。患病率估计也在很大程度上取决于所研究的人群，因此监测通常按风险人群分层进行。

与HIV的相互作用

两种感染在两个方向上相互影响。这两种感染之间存在双向的流行病学和生物学相互作用。HIV感染可能削弱免疫系统，从而增加梅毒的传播风险。反过来，生殖器溃疡为HIV侵入提供了通道，梅毒溃疡也是HIV的入侵门户，可能使HIV传播风险增加约两倍。梅毒还被认为可通过影响HIV排出、HIV复制以及增加病毒多样性而提高传染性。在HIV感染者中，新发梅毒感染会使HIV病毒载量升高，从而增加HIV继续传播的可能性。

合并感染也会改变梅毒的病程。HIV可能改变梅毒的临床表现，并模糊各期之间的界限；HIV与梅毒合并感染的患者还面临更高的治疗失败风险以及神经梅毒发生的风险。在已报告的差异中，一期梅毒的下疳可能为多发且更大。

两者的重叠程度相当高。在2004至2005年间对美国三个城市早期梅毒男男性行为者的一项抽样调查中，47%的人同时感染了HIV。2022年一项中国的荟萃分析估计，梅毒在HIV感染者中的总体患病率为19.9%。因此，临床指南认为，所有就诊的梅毒患者都应接受HIV检测，所有HIV阳性患者都应定期进行梅毒筛查。

治疗梅毒能否在人群层面减少HIV传播，仍存在争议。一种观点认为，因此对梅毒进行检测和治疗有助于减少HIV传播。然而，另一些研究发现，将治疗梅毒作为HIV预防干预措施，对人群层面的影响甚微。

获得性感染的临床分期

未经治疗的获得性梅毒通常按临床表现划分为若干阶段，这些阶段是治疗和随访的依据。不同资料的分期方法并不统一。美国疾病控制与预防中心（CDC）将其分为四期（一期、二期、潜伏期和三期），而一些指南则将晚期合并为"潜伏或三期"一类，并部分根据感染发生至今的时间来确定分期。因此，血清学病史与体格检查同样重要。

一期

成人的潜伏期为10至90天，首个损害通常在暴露后约三周出现。这一损害称为硬下疳，通常为单个质硬的圆形溃疡，也可能出现多个损害。硬下疳常无痛，多见于生殖器、肛周或直肠周围，也可出现在口腔。若其生长在体腔内部，很容易被忽视。硬下疳大约持续两至六周，无论是否治疗都会自行愈合。溃疡消失并不意味着感染已被清除，病原体仍在持续繁殖并在全身扩散。

二期

二期梅毒通常在大多数一期损害愈合后两至24周出现。其典型特征是泛发性黏膜皮肤皮疹，常累及躯干、手掌和足底。约四分之一的患者会出现口腔黏膜斑，以及生殖器或肛周的扁平湿疣。患者还可能出现淋巴结肿大、斑片状脱发、发热，偶尔伴有神经或眼部受累。一期和二期的表现可能相互重叠，这在感染HIV的人群中更为常见，因为其免疫反应可能受损。无论是否治疗，二期体征通常在约三个月内（范围为一至十二个月）消退。然而，在未经治疗的患者中，多达四分之一会在感染的最初几年内间歇性复发。

潜伏期

潜伏期紧随有症状的各期之后，其定义是没有可见的体征或症状。早期潜伏梅毒指一年内获得的感染，而病程较长或感染时间不明者则归类为晚期潜伏梅毒。由于潜伏期感染不产生临床表现，只能通过血清学检测发现：非密螺旋体抗体检测和密螺旋体抗体检测均保持阳性。许多患者正是在此阶段首次被确诊，因为一期和二期症状往往轻微或被忽视，而常规血液检测可以发现抗体。未经治疗时，感染可持续数年。CDC指出，多达三分之二的患者潜伏期会持续终生，而不会进展至三期。

三期

三期梅毒是晚期的破坏性阶段。关于其发生频率和时间，不同资料的估计各不相同。一项临床参考资料称，约三分之一未经治疗的患者最终会出现晚期疾病，通常在感染后数年至数十年出现；另一项资料则称，未经治疗的感染通常要经过15至30年，晚期表现才会典型出现。其公认的类型包括良性树胶样梅毒、心血管梅毒和神经梅毒，部分分类法将神经梅毒单列为一类。

树胶肿是柔软、具有破坏性的炎性肿块，可发生于皮肤、骨骼或内脏器官。它们通常为局限性，但也可弥漫性浸润组织，生长和愈合都较缓慢，愈合后留下瘢痕。良性树胶样梅毒通常在感染后三至十年内出现。心血管和神经系统受累可损害心脏、大血管、脑和脊髓，是最严重的晚期并发症，将在下一节中介绍。

神经梅毒、心血管及眼部并发症

神经梅毒

神经梅毒是梅毒螺旋体侵犯中枢神经系统所致的感染。历史上，神经梅毒常被描述为"三期梅毒"的一种形式，但现已确定，神经梅毒可发生于感染的任何阶段。早期受累主要影响脑脊液、脑膜和血管。在抗生素问世之前，早期梅毒患者中有25%至35%、晚期患者中有13.5%出现无症状神经梅毒。如今它是最常见的类型，但更多见于HIV阳性人群，尤其是CD4+细胞计数较低者。

有症状的早期神经梅毒通常表现为脑膜炎，脑膜症状包括头痛、畏光、颈项强直和脑神经麻痹。当炎症累及动脉时，则发展为脑膜血管性梅毒。血管受累表现为感染性动脉炎，可累及从主动脉到蛛网膜下腔内血管的任何血管，并可导致梗死。大脑中动脉最常受累，可引起多种症状，包括无力、感觉丧失、眼球偏斜和偏侧忽视综合征。关于发病时间的报告并不一致：一种说法认为脑膜血管性梅毒通常在感染后5至12年出现；另一种说法则给出未治疗患者的脑膜血管性梅毒为5–12年、实质性疾病为18–25年（即原发期后约5–12年进展为脑膜血管性梅毒，或18–25年后进展为神经梅毒的实质性类型，如脊髓痨、麻痹性神经梅毒）。一种罕见的慢性肉芽肿性病变——梅毒性树胶肿，也可能在脑膜内形成。它在原发感染数年后出现，表现为血供较差、附着于脑膜的强化性肿块。

实质性疾病是典型的晚期类型，其两种主要表现为麻痹性痴呆和脊髓痨。麻痹性痴呆是一种进行性痴呆性疾病，初期表现为健忘和性格改变，并逐渐恶化为严重痴呆。较少见的情况下，患者可表现为抑郁、躁狂或精神病。脊髓痨影响脊髓的感觉传导通路，表现为感觉性共济失调和神经病理性疼痛，较少见的表现为感觉异常和胃肠功能紊乱。典型症状包括手臂、腿部或腹部疼痛、肌肉协调能力下降、烧灼或刺痛感，以及膀胱控制和性功能障碍。也可能出现眼部问题，如瞳孔异常（Argyll Robertson瞳孔）和眼肌麻痹，以及神经病理性关节病（Charcot关节）。由于梅毒在预防、筛查和治疗方面的医学进步，这两种综合征现已变得少见，比其他类型更为罕见。青霉素仍是主要治疗药物，可改善甚至消除脊髓病变，不过有一例报告显示，尽管疗程已达到世界卫生组织认可的足量标准，病情仍持续进展。

心血管梅毒

心血管梅毒的特征性病变是主动脉炎。其典型病变为累及升主动脉的主动脉炎，通常在感染10至30年后出现。病理上，病原体侵入主动脉壁，引起滋养血管的闭塞性内膜动脉炎，并导致主动脉中层弹性纤维和结缔组织坏死。升主动脉段最常受累，其次为主动脉弓和降主动脉。在未经治疗的原发感染患者中，有70%至80%会出现梅毒性主动脉炎，其中10%的患者会发生严重的心血管并发症。

许多此类病变是无症状的。主动脉炎可能没有症状，仅在胸部X线片上发现升主动脉扩张，常伴有主动脉壁线状钙化；也可能导致主动脉瓣拉伸和关闭不全、左心室衰竭或动脉瘤形成。动脉瘤可因压迫纵隔内邻近结构而产生多种综合征，还可能因破裂而导致猝死。冠状动脉受累可引起心绞痛。很多情况下，病变发现较晚：它可能在无症状的情况下逐渐增大，直至在胸部X线检查中偶然发现，或发生灾难性且往往致命的动脉瘤破裂。诊断也较为复杂，因为心血管表现的患者梅毒血清学检测常为阴性，因此在进行开放性主动脉手术时，组织学分析是必不可少的。在许多发达地区，主动脉病变现已不常见，这一变化归因于青霉素的使用和筛查水平的提高。出于同样的原因，当年轻患者出现原因不明的动脉瘤时，应考虑梅毒性主动脉炎的可能。

眼部和耳部受累

眼部可在任何阶段受累。已报告的眼部类型包括非特异性前葡萄膜炎、急性梅毒性后极部板状脉络膜视网膜炎、全葡萄膜炎和视神经萎缩，其中视神经萎缩被列为神经梅毒的表现之一。因此，视力下降可能反映眼睛本身的炎症，也可能反映视神经和中枢神经系统的损害。

耳部受累（耳梅毒）累及内耳，可引起听力下降和眩晕。它可出现在任何阶段，包括感染早期，若不结合血清学和临床资料，往往难以与其他原因引起的听力下降相区分。由于眼部和耳部体征都可能是首发表现，医生建议：对于有感染风险的患者，若出现原因不明的视力或听力变化，应考虑梅毒的可能。

先天性梅毒

先天性梅毒是指细菌从感染的母亲传给胎儿。通常经由胎盘传播，孕期任何阶段都可能发生，极少数情况下也可能在分娩时发生。子宫内传播通常依赖母体的播散性血流感染：细菌在母体菌血症期间侵入胎盘，继而穿过胎盘屏障。分娩时的传播则需要产道存在活动性生殖器损害，其发生率远低于子宫内传播。

母体的感染分期对风险有很大影响。未经治疗的母亲若处于一期或二期梅毒，通常会传给胎儿；潜伏期或三期感染的传播率约为7%至40%。妊娠的时间也很重要：经胎盘传播若发生在孕早期和孕中期，新生儿的死亡率和发病率都更高。孕期未经治疗的感染影响不仅限于胎儿，还会增加自然流产、早产以及包括低出生体重和新生儿死亡在内的不良新生儿结局的风险。

结局的范围很广。临床表现从无症状感染（多达70%的病例）到严重结局不等，后者包括死产（未治疗的孕妇中多达40%会发生）、胎儿水肿和早产。有症状的新生儿可能出现肺炎、鼻腔分泌物增多、肝脾肿大、淋巴结病、胆汁淤积、高胆红素血症、常累及手掌和足底的斑丘疹或脱屑性皮疹、脑膜炎以及癫痫发作。存活过新生儿期的婴儿，之后可能出现神经、骨骼和器官系统的先天畸形。听力和视力丧失等感觉功能障碍也是公认的晚期后遗症。两岁后才显现的感染被归为晚期先天性梅毒，提示存在长期或延迟性的并发症。

全球负担很大。世界卫生组织估计，2022年全球有70万例先天性梅毒病例，并导致39万例不良分娩结局。美国在2023年报告了3882例先天性梅毒病例，其中包括252例与先天性梅毒相关的死产和27例婴儿死亡。

产前筛查和治疗是主要的预防措施。与许多新生儿感染不同，先天性梅毒可以通过对感染孕妇进行有效的产前筛查和治疗来预防。世界卫生组织对不良结局的分解显示了预防工作的漏洞所在：在这些不良分娩结局中，21%发生在未接受产前保健的孕妇身上；53%发生在接受了产前保健但未进行梅毒筛查的孕妇身上；16%发生在梅毒检测呈阳性但未接受治疗或治疗不充分的孕妇身上；9%发生在检测呈阳性且得到充分治疗的孕妇身上。治疗开始得越早，效果越好。如果母亲在孕早期，最好在孕中期之前，接受了足量的苄星青霉素治疗，胎儿发生不良结局的风险就会降到很低。

青霉素是唯一推荐用于孕妇的药物，其原因既有药理方面的，也有临床方面的。苄星青霉素G是唯一推荐用于预防梅毒母婴传播的孕妇治疗药物，因为其他药物或是存在禁忌，或是无法穿过胎盘治疗胎儿，或是疗效较差。同一种药物也是治疗先天性梅毒新生儿的推荐用药。对梅毒感染孕妇在分娩前至少28天肌内注射240万国际单位苄星青霉素G，可使死产风险降低82%，新生儿死亡率降低80%。

一旦治疗延误或无法获得，后果是可以预见的。由于青霉素G是孕期梅毒唯一有循证依据的疗法，获取途径上的延误直接导致了本可预防的先天性梅毒病例。药物供应也是一个反复出现的问题。高发病率国家曾报告注射用青霉素短缺，而注射用青霉素是孕妇和梅毒感染婴儿唯一推荐的治疗药物。据内华达州的一份公共卫生摘要，美国苄星青霉素产品Bicillin L-A的短缺持续存在，预计将持续到2027年底。青霉素过敏是另一项障碍。过敏标签往往不准确；对于确诊为严重过敏的患者，建议先进行脱敏，再使用青霉素治疗。

诊断与实验室检测

直接检测病原体

由于梅毒螺旋体难以在体外培养，因此病原体的微生物学检查无法用于诊断神经梅毒。直接检测方法仍是唯一能直接观察病原体本身的手段，但已不再是主要方法。过去依靠暗视野显微镜检查进行诊断的做法，已被结合非梅毒螺旋体抗体检测与梅毒螺旋体抗体检测的诊断流程所取代。

暗视野显微镜检查通过观察生殖器周围溃疡的渗出液，寻找能够运动的螺旋体。口腔样本不适用，因为口腔病变中含有口腔螺旋体，可能与病原体混淆。该方法还受时间限制：需要暗视野显微镜和经过培训的人员操作，且样本必须在采集后20分钟内完成检查。其结果取决于操作者的技术水平，因此暗视野检查或者未被进行，或者常常操作不当。报告的敏感性在一期梅毒中为75%–100%，在二期梅毒中降至58%–71%，且阴性结果无法排除感染。

脱氧核糖核酸扩增检测的灵敏度更高。暗视野显微镜检查和免疫荧光法已在很大程度上被更灵敏的PCR方法取代。在一项早期感染研究中，对溃疡样本进行实时PCR检测，灵敏度达到100%，特异度为97.14%。但仍存在局限：PCR检测对二期或潜伏梅毒的效果并不理想。抗原检测方法大多仍处于研究阶段，尚未成为临床常规手段。

非梅毒螺旋体试验

非梅毒螺旋体试验（如RPR和VDRL）是常用的筛查工具。它们基于患者血清对心磷脂-胆固醇-卵磷脂抗原的反应性，而非检测梅毒特异性抗体。结果以滴度报告（例如1:2、1:4、1:8），非梅毒螺旋体抗体滴度相对基线下降通常提示治疗有效。其敏感性并不完美：非梅毒螺旋体筛查试验在一期梅毒中的敏感性为70%–90%。感染后期，随着潜伏期延长，非梅毒螺旋体试验的反应性会降低，约30%的晚期潜伏梅毒或晚期梅毒患者的VDRL/RPR检测结果为阴性。前带反应（即抗体浓度过高，使检测抗原饱和）可能导致假阴性结果。

由于该抗原并非梅毒螺旋体所特有，许多非梅毒性状态也会出现阳性结果。这些情况包括HIV等其他感染、自身免疫性疾病、疫苗接种、注射吸毒、妊娠以及高龄。在一项监测数据中，生物学假阳性占非梅毒螺旋体试验阳性结果的14%至40%，具体比例取决于梅毒的患病率。

梅毒螺旋体试验与联合诊断流程

梅毒螺旋体试验的特异性更高。它们检测针对梅毒螺旋体特异性蛋白的IgM和IgG抗体。TP-PA和EIA等方法检测的是梅毒特异性抗体，因此被称为确证试验。其缺点在于持续性：即使治疗成功，约85%的患者梅毒螺旋体抗体终身呈阳性。因此，这类试验本身无法说明感染是否处于活动期。

实验室会以不同顺序组合两类试验。在传统顺序中，非梅毒螺旋体试验呈阳性者，应始终再进行梅毒螺旋体试验以确诊。反向顺序则先进行梅毒螺旋体试验：若呈阳性，再进行非梅毒螺旋体试验；若后者为阴性，则再做一次梅毒螺旋体试验，以确认第一次结果是否为假阳性。无论采用哪种顺序，RPR阳性者都必须同时梅毒螺旋体试验呈阳性，才能被视为梅毒病例。

不一致结果与血清固定状态

不一致的结果有多种来源。非梅毒螺旋体试验阳性而梅毒螺旋体试验阴性，被归为生物学假阳性。非梅毒螺旋体试验也可能出现假阴性，最常见于急性感染早期。另一种情况是血清固定状态：血清固定患者的血清学指标无法完全转阴，非梅毒螺旋体滴度长期维持在低水平；而再感染患者的抗体滴度则持续较高。因此，定量随访有助于区分持续性低水平阳性与新发感染。

神经梅毒与脑脊液分析

神经梅毒难以确诊。目前尚无公认的神经梅毒金标准检测方法，各国采用的诊断流程也各不相同。实验室评估依赖脑脊液（CSF）检查结果：脑脊液细胞增多（可能随时间下降）以及脑脊液蛋白轻度升高。脑脊液非梅毒螺旋体检测效果较差，由于其敏感性更低，不推荐使用脑脊液RPR检测。脑脊液巢式PCR的总体敏感性为42.5%，特异性为97%，阳性预测值为77%，阴性预测值为86%。脑脊液梅毒螺旋体检测结果的解读也需谨慎：阴性结果可排除神经梅毒，而阳性结果敏感性很高但特异性不足，通常是由血液污染所致。因此，建议对所有晚期潜伏梅毒患者进行腰椎穿刺，以排除神经梅毒。

治疗、随访与预防

一线治疗与剂量

苄星青霉素G是梅毒各个阶段的首选治疗药物，2021年美国疾病控制与预防中心（CDC）指南也将青霉素视为治疗的核心。主要的变量是疗程长短。由于苍白密螺旋体分裂缓慢，较晚期的感染需要更长时间的药物暴露。对于一期、二期及早期潜伏感染（即一年内获得的感染），标准方案是单次肌内注射240万单位。晚期潜伏感染或感染时间不明者，则需每周肌内注射240万单位，共三次，总量为720万单位。神经梅毒的处理方式有所不同：需静脉注射水剂青霉素G结晶，疗程10至14天，并且通常会追加一个苄星青霉素疗程，以使总治疗时间达到要求。临床医生还必须使用正确的长效制剂。若误用作用时间较短的制剂，则不足以有效治疗梅毒。

青霉素过敏的替代方案

青霉素是孕妇梅毒唯一推荐的治疗方案，因此对于报告有过敏史的孕妇，通常会转诊进行青霉素脱敏，而不是改用其他药物。在孕期以外，多西环素是无法使用青霉素的患者的主要替代药物。其证据基础较为有限，而且疗程比单剂量青霉素方案更长。头孢曲松在某些情况下也会使用，但其有效性的验证不如青霉素充分。包括阿奇霉素在内的大环内酯类药物不被推荐使用。大环内酯类药物的疗效已因携带23S核糖体RNA基因突变的梅毒螺旋体菌株而受到削弱，这一问题已在多个国家有所记录。因此，指南反对使用大环内酯类药物，与抗生素耐药性监测以及抗生素滥用这一更广泛的问题直接相关。

赫氏反应

首剂用药后数小时内，许多患者会出现短暂的发热反应，伴有寒战、头痛、肌痛和心动过速，这称为赫氏反应（Jarisch–Herxheimer反应）。一般认为，这是病原体死亡时释放细菌成分所引发的快速炎症反应，在病原体载量较高的早期梅毒中最为常见。通常约一天内会自行消退。一般以退热药、休息和补液处理，本身并不是停止治疗的理由。不过，临床医生仍应警惕极少数症状严重的患者，尤其是有神经系统或心血管受累的人，因为这种反应可能加重机体的负担。

随访血清学检测

治疗效果通过非梅毒螺旋体检测（如RPR和VDRL）进行监测，因为这类检测的滴度会随时间下降。通常在治疗后约6个月、12个月和24个月复查滴度，滴度下降四倍一般被视为治愈的证据。梅毒螺旋体检测终身呈阳性，因此不能用来判断疗效。部分患者会出现“血清固定”（serofast）模式，即滴度停止下降并维持在低水平，需要与治疗失败或再感染加以区分。由于感染后并不能获得持久的保护性免疫，因此也需要重复检测：患者康复后仍可能再次感染，而感染期间产生的抗体也不能可靠地预防再感染。

性伴管理与预防

公共卫生实践将梅毒视为一个涉及性伴关系的问题。近期的性伴需要被通知、接受检测，并在适当时进行推定性治疗，追溯时间范围取决于确诊时的分期。建议患者在病损愈合且治疗完成之前避免性行为。使用避孕套可降低风险，但无法覆盖与病损接触的所有皮肤接触。目前尚无疫苗可用。化学预防是一种较新的选择：在三项大型随机试验中，性接触后72小时内服用200毫克多西环素，可使梅毒和衣原体感染减少70%以上。2024年CDC关于多西环素暴露后预防的建议仅限于过去一年内曾感染过细菌性性传播感染的男同性恋者、双性恋者及其他与男性发生性行为的男性，以及跨性别女性。该措施应作为更广泛的性健康计划的一部分，包括定期检测和循证医疗服务，而不能取代这些措施。

公共卫生控制与全球应对

梅毒的防控依赖国家监测系统：这些系统记录病例、随访检测呈阳性的人群，并追查其可能感染的性伴侣，以便对这些伴侣进行检测和治疗。由于潜伏感染不产生症状，大多数病例只能通过血清学筛查发现，因此上报的病例数低估了实际负担。2026 年一项针对拉丁美洲的区域性综述认为，要改善结局，就需要加强综合服务、供应链、数据系统和性伴管理。

消除先天性梅毒

消除先天性梅毒的努力是全球应对中最为显眼的部分。世界卫生组织消除先天性梅毒全球倡议与消除艾滋病病毒及乙型肝炎母婴传播的工作一并推进。其目标十分具体：产前检查、梅毒检测和治疗的覆盖率至少达到 95%，且治疗至少包括一剂肌内注射苄星青霉素，并将这一水平维持两年；目标是使先天性梅毒发生率保持在每 10 万例活产不超过 50 例。古巴于 2015 年成为世界卫生组织正式认证的首个消除先天性梅毒的国家，到 2018 年底又有约十个国家和地区获得认证。这些进展大多得益于将梅毒防治纳入现有的艾滋病防治项目。在巴西，艾滋病病毒、梅毒以及乙型和丙型肝炎的快速检测已被纳入常规产前护理。进展并不均衡。在拉丁美洲，尽管诊断和治疗手段已经具备，先天性梅毒的发生率仍在上升。在纽约州，2012 年至 2022 年先天性梅毒病例增长了 410%，此后当地召集了由社区主导的规划小组。2026 年，丹麦成为欧盟首个消除艾滋病病毒和梅毒母婴传播的国家。

苄星青霉素短缺

苄星青霉素 G（BPG）是妊娠期梅毒唯一推荐的治疗药物，因此该药短缺会直接影响新生儿。在美国，辉瑞公司于 2025 年 7 月因微粒污染对部分 Bicillin L-A 批次发起自愿召回，此后供应一直紧张。2026 年 4 月，生产商将下一批供货推迟至 2026 年 10 月，并将预计恢复供应的时间推迟至 2027 年第四季度。卫生部门已采取限量供应的应对措施。美国疾病控制与预防中心仍建议各辖区务必考虑优先为孕妇保留 BPG。部分州优先供应孕妇、婴儿及其性伴侣，加拿大的指南则将该药限于孕妇及其接触者使用。非孕期患者可改用多西环素治疗：原发性、继发性及早期潜伏梅毒疗程为 14 天，晚期潜伏梅毒或感染时间不明者疗程为 28 天。美国还允许临时进口一种等效产品 Lentocilin。这种替代也有代价：2023 年短缺期间，达拉斯一家医院的 84 张多西环素处方中，只有 61 张（73%）被确认已配发。短缺的影响在不同社群之间也并不均等。在澳大利亚，BPG 是治疗梅毒最有效的药物，其供应对原住民及托雷斯海峡岛民最为重要，因为他们同时在梅毒和风湿性心脏病上都承受着不成比例的负担。

伦理与社会维度

检测、报告和性伴通知都涉及公共卫生与个人隐私之间的权衡，而污名化可能使人们不愿接受检测或治疗。如上文所示，获得治疗也是一个公平问题。历史上的典型参照是 1932 年至 1972 年间进行的美国公共卫生署“塔斯基吉未治疗梅毒研究”。没有证据表明研究人员曾就知情同意问题征得参与者的同意。即使青霉素已易于获得，研究人员仍然扣留了治疗。该研究在媒体报道引起公众关注后，于 1972 年依据一个临时咨询专家小组的建议而终止。此案例深刻影响了之后的研究伦理。1974 年的《国家研究法》及随后的《贝尔蒙报告》围绕信息、理解能力和自愿性来界定知情同意，机构审查委员会制度正是建立在这些原则之上。

历史发现与治疗

梅毒在欧洲的起源至今仍是有争议的问题。讨论最多的解释是"哥伦布假说"，认为1492年抵达美洲的哥伦布航海队员将这种感染带回了欧洲。这一时间与第一次有详细记载的大流行相吻合：1495年，在法国军队围攻那不勒斯的战役中，法军士兵中爆发了疫情。持批评态度的人则认为，这种疾病在旧大陆早已存在，只是尚未与麻风病及其他慢性皮肤和骨骼疾病区分开来。后来的研究使天平有所倾斜。2024年发表于《自然》杂志的一项研究，分析了南美洲古代人骨中的古DNA，支持美洲起源的观点，并将该病在全球的传播与跨大西洋贸易和欧洲殖民扩张联系起来。对苍白密螺旋体菌株的系统发育分析也指向同一方向，表明性传播形式在人类历史上出现得相对较晚，而非性传播的密螺旋体感染则更为古老。

这场疫情的名称也显示出它很快就成了政治问题。意大利人称其为"法国病"，因为是法国军队带来了它；法国人则称其为"那不勒斯病"。在欧洲各地，各个民族往往把这种疾病归咎于邻国或对手，而不愿承认它起源于本土。英格兰和爱尔兰同时使用"法国"与"西班牙"两种称呼，波兰被与德国联系在一起，俄国则将其与波兰挂钩。现代名称来自意大利医生兼诗人吉罗拉莫·法拉卡斯托罗于1530年发表的拉丁文长诗《梅毒，或法国病》（Syphilis, sive morbus Gallicus）。诗题保留了旧有的"法国"联想，但"syphilis"这一名称直到19世纪初才被普遍使用；在此之前，这种疾病通常被称为"法国痘"、"西班牙痘"，或简称"痘"。

直到1905年，人们才确定了病原体。该年3月3日，动物学家弗里茨·绍丁和皮肤科医生埃里希·霍夫曼在柏林夏里特医院工作，他们在暗视野显微镜下检查梅毒病损的材料，观察到纤细的螺旋状微生物。他们最初将这种微生物命名为Spirochaeta pallida，现在称为Treponema pallidum（苍白密螺旋体）。在此发现之前，曾有人提出一种原生动物是病因，但这一说法存在争议；此次发现引发了系统性的后续研究，证实了该微生物的致病作用。1906年，奥古斯特·冯·瓦塞尔曼及其同事引入了补体结合试验，用以检测与螺旋体发生反应的抗体。这是该病的第一种血清学检测方法。它使人们能够更准确地测量该病的流行情况，并将实验室结果与临床分期联系起来。

二十世纪之前的治疗主要依赖汞和其他有毒化合物，疗效有限。第一种系统性的化学治疗方法来自保罗·埃尔利希，他研制出含砷化合物胂凡纳明，商品名为"撒尔佛散"（606号化合物）。它于1910年问世，被认为是比既往药物更有效、毒性更小的抗梅毒药物，但仍需要长期且有时令人痛苦的注射疗程，并存在风险。它的成功确立了一个原则：可以有针对性地设计化学制剂来作用于特定病原体。1928年由亚历山大·弗莱明发现的青霉素，在1940年代初被用于梅毒试验，试验结果表明它能可靠地治愈感染，且副作用很少。到1940年代中期，青霉素已取代砷剂成为标准治疗方法，这一转变迅速改变了许多国家的疾病走向。

当前研究与未解决的问题

疫苗研发

疫苗仍是梅毒防控中最重要的未满足需求。该病原体无法在实验室中持续培养，这既拖慢了研究进展，也使大量制备疫苗材料变得困难。其外膜上只有数量有限的外膜蛋白（OMP），而这类蛋白正是其他细菌感染中常见的疫苗靶点。其中许多外膜蛋白高度可变，使细菌得以逃避人体免疫系统。动物实验带来了一些希望：经γ射线灭活的病原体在家兔模型中提供了完全的保护，但这种免疫程序对人类并不现实。

目前正在研究多种疫苗平台，包括亚单位疫苗、病毒样颗粒疫苗、信使RNA疫苗和外膜囊泡疫苗等，它们在生产和效力方面各有利弊。研究人员还面临着较高的效力标准。候选疫苗必须提供完全的保护，因为部分保护可能使感染在不被察觉的情况下持续存在，并发展为潜伏性疾病。人体中的保护性免疫相关指标尚未明确，尽管动物模型已有助于厘清这些问题。目前的候选抗原包括TprC、Tp92和TprK，而某些脂蛋白能否到达细胞表面仍存在争议。公众接受度是另一个问题，部分社群中仍存在与塔斯基吉梅毒研究相关的怀疑态度。

抗生素耐药性监测

大环内酯类抗生素（如阿奇霉素）已被用作苄星青霉素的口服替代药物，但对其的耐药性已经扩散。在一项针对146名早期梅毒患者的法国研究中，受检人群中有85%检出23S rRNA基因的A2058G突变。该研究未检测到与多西环素相关的突变。在北美，几乎所有可确定基因型的菌株都携带大环内酯耐药性，599株耐药菌株中有584株携带A2058G变异。南部非洲的监测记录显示，在研究期间，南非有症状的一期大环内酯耐药病例显著增加。系统发育研究表明，耐药性在多个流行谱系中独立产生，而非从单一来源传播。同一分析提出担忧：针对雅司病的大规模防治行动可能会在近缘的雅司亚种（pertenue）中选择出耐药性。基于此类数据，中国湖南的一项研究认为，在该地区应避免将阿奇霉素等大环内酯类药物作为梅毒的治疗选择，这一结论直接关系到仍将其列为替代方案的指南。由于该病原体遗传上较为稳定，对多西环素耐药性的基因组监测可以聚焦于特定的16S rRNA位点，这些位点可能作为早期预警信号。

基因组学与病原体起源

对历史和现代菌株的测序揭示了编码外膜蛋白的基因存在相当大的多样性。这对疫苗设计有重要意义，也凸显了从更广泛地区获取高质量基因组的必要性。对大量基因组集合的系统发育分析将菌株分为类Nichols株和类SS14株两大谱系。此类研究还表明，从临床样本中进行测序是可行的。中国湖南的一项研究发现，全血可用于确定分子亚型并监测耐药性，尤其是在没有硬下疳的情况下。延续这一思路，对历史和当代基因组进行DNA测序，是厘清该病演化历史和地理起源的主要途径，但相关证据仍不完整。

即时检测与多重诊断

梅毒螺旋体抗体即时检测可在10–15分钟内出结果，无需实验室和专业技术培训，即可在一次就诊中完成诊断和治疗。2023年，加拿大卫生部批准了一种多重即时检测方法，可在五分钟内同时检测梅毒和HIV抗体。该方法在社区环境中的灵敏度仍需实际评估，尤其是在RPR滴度较低的人群中。一项系统综述发现，在资源匮乏地区的产前服务中开展梅毒螺旋体抗体即时检测，比实验室筛查提高了检测和治疗率，并预防了更多的不良妊娠结局。相比之下，基于实验室的分子诊断平台需要持续供电、洁净水源和气候控制，这限制了其在偏远地区的覆盖范围。同时进行梅毒螺旋体抗体与非梅毒螺旋体抗体的双重快速检测是否带来额外益处，仍是一个未解决的问题。

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