不对称合成是有机化学的一个分支，旨在以非手性或前手性原料出发，优先制备某种化合物的单一对映异构体或非对映异构体。通常定义中，当一个反应生成了一个或多个新的立体发生单元（如手性中心、手性轴或手性面），且可能的立体异构体产物生成量不相等时，该反应即为不对称反应。由于包括绝大多数药物在内的许多生物活性分子都具有手性，其镜像对映体在生命体内的行为可能截然不同，因此这一领域构成了制药、农药及香料工业的重要基石。
定义与术语
该术语在19世纪末即已投入使用。化学家通常将其推广归功于埃米尔·费歇尔（Emil Fischer）；1894年，他描述了在已有手性元素的分子中产生新的不对称碳原子时，立体异构体产物量不相等的情况，并主要通过具体实例而非形式规则确立了这一概念。费歇尔的设想如今通常被称为不对称诱导。一个清晰普适的定义历经漫长时间才得以确立。早期的定义在适用于生成对映异构体的反应时十分有效，但在面对非对映异构体产物时则变得模糊不清，部分原因在于“非对映异构体”本身的含义当时尚未完全确定。后来的修订——包括国际纯粹与应用化学联合会（IUPAC）给出的规范定义——通过强调生成新手性单元以及立体异构体产率不等，恢复了概念的明确性。
若干相关术语常在重叠的语境中使用。“对映选择性合成”通常指优先生成某种对映异构体的反应；“非对映选择性合成”指优先生成某种非对映异构体的反应（底物中可能已含有手性中心）；“立体选择性合成”则是涵盖两者的最宽泛类别。因此，不对称合成最恰当的理解是立体选择性反应的一个子类，即在该转化过程中生成了新的手性单元。
原理
不对称合成的基础在于：除非引入某种手性影响因素，否则非手性或前手性底物生成两组互为镜像的反应路径能量完全相同。手性因素的引入会形成能量不同的非对映异构过渡态。能量较低的路径优先进行，从而导致某一立体异构体富集。竞争过渡态之间的能量差与反应温度的相对大小决定了反应的选择性高低：较小的能量差导致较低的选择性，而较大的能量差则带来高选择性。
产物的对映体纯度通常用对映体过量（ee）来表示。对于含有 和 两种对映异构体量的混合物，其定义为：
外消旋混合物的 ee 值为零，而单一对映异构体的 ee 值为 100%。所测得的 ee 值对分析方法非常敏感，因此解读时须结合所采用的测定技术。
策略
化学家通常将不对称方法归纳为三大主要途径，尽管它们之间的界限并不总是绝对分明。
手性源合成：将易于获取的天然手性物质（如氨基酸、碳水化合物、酒石酸或樟脑）整合到目标分子中，其原有的手性中心在整个反应序列中得以保留。当天然起始原料与目标产物结构高度相似时，该方法非常高效，但它受限于自然界能够便捷提供的结构种类。
手性助剂：将一个对映体纯的手性基团临时连接到反应底物上。它屏蔽反应中心的一个面，或在过渡态中起到组织构象的作用，使随后的成键过程优先生成某一非对映异构体。随后，该助剂被裂解脱除，并在理想情况下回收利用。早期的范例包括20世纪70年代使用8-苯基薄荷醇，以及戴维·A·埃文斯（David A. Evans）在80年代初引入的噁唑烷酮助剂，后者在羟醛缩合和烷基化反应中得到了广泛应用。由于助剂需化学计量使用，该方法增加了反应步骤并产生了废弃物，但其结果可靠且具可预测性。
不对称催化：使用少量手性催化剂（通常是带有手性配体的金属配合物或手性有机小分子）来调控新手性中心的构建。催化剂与底物形成瞬态非对映异构配合物，随后自身再生，因此一分子催化剂便可转化众多底物分子。在所有的对映选择性合成单项方法中，催化法适用的反应类型最为广泛。尽管催化法依赖于金属催化剂或配体的可得性与成本，但它仍是工业应用中最具吸引力的方法。
此外还包括试剂控制法（通过化学计量的手性试剂将手性转移至底物）和底物控制法（由底物中现有的手性中心决定反应立体化学结果）。在实际合成中，许多合成路线常常将这几种策略结合运用。
历史
费歇尔在19世纪90年代的研究奠定了不对称诱导的原理。进入20世纪，化学家基于手性试剂和手性助剂开发了一系列立体选择性反应。早期催化体系中的一些范例利用手性金属配合物促进不对称环丙烷化反应，首批催化对映选择性过程报道于20世纪60年代，其中包括1967年利用手性生物碱实现的电化学还原反应。
20世纪70年代催化不对称氢化反应的发展是一个决定性的飞跃。在孟山都公司工作的威廉·S·诺尔斯（William S. Knowles）证明，带有手性膦配体的铑配合物可以还原前手性烯烃，生成某一对映异构体有一定过量的产物。第一代此类催化剂的对映体过量值仅约15%，但它证明了催化不对称氢化在可行性上的突破。诺尔斯团队随后将该方法应用于左旋多巴（L-DOPA）的工业化生产——这是用于治疗帕金森病的多巴胺前体，这也成为最早的商业化不对称催化过程之一。野依良治（Ryoji Noyori）将氢化反应拓展至钌催化剂，该催化剂对酮类等多种底物极为有效。K·巴里·夏普莱斯（K. Barry Sharpless）则在20世纪80年代开发了用于烯烃不对称环氧化和双羟基化的手性催化剂。
2001年，诺贝尔化学奖授予了诺尔斯、野依良治和夏普莱斯，以表彰他们在催化不对称合成领域的贡献，其中诺尔斯与野依因手性催化氢化反应共享一半奖金，夏普莱斯因手性催化氧化反应获得另一半。2021年，该奖项授予了本雅明·利斯特（Benjamin List）和大卫·W·C·麦克米伦（David W. C. MacMillan），以表彰他们开发了不对称有机催化，即利用手性有机小分子而非金属配合物充当催化剂。有机催化通常利用类似于酶催化的亚胺鎓和烯胺中间体活化模式，如今已成为该领域不可或缺的重要分支。
方法与典型应用
不对称催化涵盖的反应类型现已包括：氢化反应、环氧化反应、双羟基化反应、羟醛加成和迈克尔加成、狄尔斯-阿尔德环加成反应、烯丙基烷基化反应、氢硅化反应以及羰基还原反应等。由科里（Corey）、巴克希（Bakshi）和柴田（Shibata）开发的噁唑硼烷类催化剂被广泛用于酮的对映选择性还原。夏普莱斯环氧化反应利用钛配合物与手性酒石酸酯对烯丙醇进行不对称环氧化，是教科书中的标准范例，其产物被广泛用作众多天然产物和药物分子的合成砌块。
不对称合成在制药工业中占据核心地位。由于药物的两种对映异构体在药理活性、毒性或代谢途径上可能存在显著差异，监管机构鼓励研发单一对映体药物。沙利度胺（反应停）是一个著名的历史事件，其对映异构体与截然不同的生理效应相关，这一教训促使人们更加重视立体化学结构明确的药物研发。不对称方法也广泛应用于农药、香精香料，以及液晶和手性聚合物等材料领域。
生物系统兼具模型与基准的双重意义。酶通过结构精巧的手性活性位点实现极高的立体选择性，许多化学家在设计催化剂时都力图达到这种调控水平。
局限性与研究现状
不对称合成仍面临若干公认的局限。化学计量的手性助剂会增加合成步骤并产生废弃物；许多催化剂依赖于铑、钌、铱等贵金属或有毒金属，且相应配体的制备成本高昂；对某一类底物表现优异的催化剂换用其他底物时选择性可能很差，因此适用于所有底物的普适性催化剂仍是一个愿景而非现实；在低催化剂用量、温和条件及工业规模下实现极高的对映体过量，依然是一大挑战。
当前的研究正从多个方向应对这些难题。化学家正在开发基于铁、铜等丰产金属的催化剂、可重复使用的可回收或负载型催化剂，以及完全规避金属使用的有机催化剂。光化学和电化学方法正与手性催化相结合，在可再生能源驱动下开辟全新的反应类型。过渡态的计算模拟与数据驱动方法日益广泛地应用于预测选择性并指导配体设计。酶催化与化学-酶偶联路线为手性化合物的制备提供了替代途径，常与化学催化并行考量。
另一个持续探讨的议题是不对称合成与绿色化学更广泛目标之间的契合，因为该领域的效率和废弃物排放特征直接决定了其在药物生产中的环境成本。
参考来源
- Definition of the term asymmetric synthesis—History and revision - Helmchen - 2023 - Chirality - Wiley Online Libraryonlinelibrary.wiley.com
- Asymmetric Catalysis: Recent Advances toward a More Sustainable Synthesispubs.acs.org
- Asymmetric Synthesis - an overviewsciencedirect.com
- Enantioselective synthesisen.wikipedia.org
- Chiral auxiliary — Grokipediagrokipedia.com
- Profile of William S. Knowlespnas.org
- Press release: The 2001 Nobel Prize in Chemistry - NobelPrize.orgnobelprize.org
- The Nobel Prize in Chemistry 2001 - Popular information - NobelPrize.orgnobelprize.org
- ASYMMETRIC CATALYSIS WINS: Chemistry Nobel honors Knowles, Noyori, Sharpless for chiral synthesespubs.acs.org