玫瑰痤疮是一种主要累及面部中央区域的慢性炎症性皮肤病。其典型特征为阵发性潮红、持续性红斑、隆起的小肿块(丘疹)、含脓疱疹(脓疱)以及肉眼可见的扩张血管(毛细血管扩张)。部分患者可出现皮肤增厚,眼睛和眼睑也可能受累。该病并不危及生命,但可引起显著的不适、灼痛或刺痛以及心理困扰。其病因尚未完全明确,目前尚无根治手段,不过已有多种治疗方法能够控制其症状和体征。该病的拉丁名源自 rosaceus(“玫瑰色”),而以往使用的旧称“酒渣鼻痤疮”具有误导性,因为玫瑰痤疮并非通常意义上的痤疮,尽管两者形态上颇为相似。
分型与临床特征
自2000年代初以来,应用最广泛的分类框架是美国国家玫瑰痤疮协会专家委员会制定的标准,该标准界定了四种亚型和一种变异型。2017年的修订版保留了这一方案,而后期的研究逐渐转向基于表型的描述方式,以更紧密地反映其潜在的生物学机制。
红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮的特征为面中部潮红和持续性红斑,可伴有或不伴有肉眼可见的细小血管。部分患者仅主诉潮红、灼痛或刺痛,血管显现并非确诊的必要条件。
丘疹脓疱型玫瑰痤疮结合了持续的面中部红斑与成批短暂出现的丘疹和脓疱。该亚型与类似痤疮的炎性皮损关系最为密切,也是患者报告心理负担最沉重的类型。
肥大增生型玫瑰痤疮表现为皮肤增厚、表面不规则结节形成以及皮脂腺组织增生。鼻部最常受累(称为鼻赘),但下颏、前额、双颊和耳部亦可受累。在组织学上已描述有多种变异表现。
眼型玫瑰痤疮累及眼球及眼睑。症状包括干涩、流泪、灼痛、异物感、眼睑肿胀、反复发作的麦粒肿;严重者可导致角膜损伤,甚至威胁视力。眼部体征可能先于皮肤体征出现,部分患者即使没有明显的面部红斑也可发生眼部受累。
肉芽肿型玫瑰痤疮是一种变异型,表现为质地坚硬、看似非炎症性的黄褐色或红色丘疹或结节。暴发性玫瑰痤疮则是一种罕见、严重且进展迅速的类型,多见于年轻女性,通常需使用全身性皮质类固醇或异维A酸治疗。
次要特征可与主要特征伴发或单独存在,包括灼热感或刺痛感、斑块、外观干燥、面部水肿、皮损呈外周分布以及肥大增生性改变。许多患者同时表现出一种以上亚型的特征,且各亚型常按一定顺序先后演变。各项体征也均可从轻度发展至中度以至重度。
学者们还提出了一个神经源性亚型,用于描述极易发生显著潮红的患者,有时伴有其他神经系统或精神系统疾患。该亚型目前尚未被列为正式分类。
流行病学
由于诊断标准和受试人群存在差异,流行率的估算结果差异很大。全球范围内报告的数据在1%至20%之间,成年人的综合估算流行率通常接近5%。该病在浅肤色人群中最为多见,尤其是北欧后裔;而在深肤色人群中,由于红斑不易识别,报告率普遍偏低。发病通常在30岁之后,最常见于30至50岁之间的人群。女性确诊比例较高,而男性更容易出现肥大增生性改变。各国的流行率报告差异显著:一项瑞典人群研究报告的患病率约为10%,而一项采用美国国家玫瑰痤疮协会标准的爱沙尼亚研究报告的数据约为22%。
玫瑰痤疮并非仅见于成人。经典类型的最初表现在婴儿期即可出现,儿童病例往往伴有眼部受累。儿童玫瑰痤疮常被误诊为寻常痤疮或口周皮炎,目前尚未建立国际公认的儿童诊断标准。
诊断
诊断依赖临床评估,主要基于特征性外观和病史。目前尚无特异性的实验室或影像学检查。发病年龄以及粉刺(黑头和白头)的缺失有助于将玫瑰痤疮与痤疮区分开来。皮肤科医生还会排除脂溢性皮炎、接触性皮炎、系统性红斑狼疮、口周皮炎以及类固醇引起的皮肤改变等其他疾病;若症状提示可能累及眼部,还会进行眼部检查。
病理生理学
玫瑰痤疮的发病机制是多因素的,尚未确立单一的致病机理。目前的假说模型将血管功能异常、免疫应答改变和环境诱发因素结合在一起,构成了一个自我强化的恶性循环。
血管因素
人们认为血管运动调节异常是潮红和持续性红斑的成因。血管扩张和面部静脉回流受阻被认为是促发因素,并且在皮损中可观察到血管生成增加。血管及神经血管调节失衡被视为界定多种亚型的红斑与潮红的核心机制。
先天免疫失调
玫瑰痤疮患者的皮肤表现出多种先天免疫分子水平升高,包括Toll样受体2(TLR-2)、丝氨酸蛋白酶激肽释放酶5(KLK-5)、抗菌肽组织蛋白酶抑素(cathelicidin)以及基质金属蛋白酶。组织蛋白酶抑素被激肽释放酶5加工裂解为LL-37肽段,后者在皮损中异常丰富。小鼠实验研究表明,施用LL-37可诱发玫瑰痤疮样皮损,而阻断组织蛋白酶抑素的表达则能预防炎症反应。中波紫外线(UVB)可激活TLR-2,这为阳光暴晒诱发病情加重提供了一条合理解释路径。在活动性皮损中还观察到了中性粒细胞浸润和白细胞介素8表达增加。
微生物
毛囊蠕形螨(Demodex folliculorum)栖居于毛囊和皮脂腺中,存在于绝大多数成年人体表,而在玫瑰痤疮患者皮肤上的数量显著增加。对病例对照研究进行的系统评价和荟萃分析发现,患者体表的螨虫密度高于对照组。蠕形螨究竟是致病原因,还是仅仅在发生炎症的皮肤中积聚,目前尚未有定论,亦缺乏其致病作用的直接证据。螨虫的几丁质可能作为病原相关分子模式触发炎症反应。其他被推测参与发病的微生物还包括表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)和幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)。根除幽门螺杆菌后,部分患者的玫瑰痤疮有所好转,但相关证据并不一致。
遗传与维生素D
家族史较为常见,提示存在遗传易感性,但目前的遗传学研究依然有限。部分研究将维生素D信号转导与组织蛋白酶抑素的表达联系起来,因为在组织蛋白酶抑素基因启动子中已发现了维生素D反应元件。关于患者体内维生素D水平的研究结果各不相同。
与全身性疾病的关联
玫瑰痤疮与心血管疾病、血脂异常、高血压和糖耐量受损存在关联。组织蛋白酶抑素活性、氧化应激以及内质网应激等共有机制被推测为潜在联系。这些关联属于观察性发现,其因果关系和发展方向尚未确立。
诱发与加重因素
常见报道的诱发因素包括日晒、受热、寒冷与风吹、情绪压力、饮酒、热饮、辛辣食物以及剧烈运动。诱发因素因人而异,患者自我报告的清单并不总是可靠。饮食对该病的总体影响并无一致规律。某些药物和物质会加重病情,包括胺碘酮、外用和鼻用皮质类固醇,以及高剂量的维生素B6和B12。防晒霜中的某些成分也被认为会加重部分患者的症状。
治疗
治疗方案依据亚型和严重程度制定,许多患者需要多种方法联合使用。一般性措施包括识别个人诱因、使用温和的洁面乳和保湿霜、涂抹防晒指数(SPF)达到或超过30的广谱防晒霜,以及避免过度日晒。这些措施适用于所有亚型。
对于轻至中度丘疹脓疱型病变,一线外用药物包括甲硝唑和壬二酸,外用伊维菌素亦有使用。亚抗菌剂量的多西环素可减轻炎症反应而不会产生常规疗程下的抗菌作用,是治疗炎性皮损的公认口服选择。常规四环素类、大环内酯类和异维A酸用于较严重的病例,异维A酸因其不良反应特征仅用于难治性或重度病症。抗生素的使用也引发了对抗生素耐药性的担忧,这也是倾向于采用低剂量方案的原因之一。
对于持续性面部红斑,外用α-肾上腺素受体激动剂(如溴莫尼定和羟甲唑啉)可减轻红斑,但药效在数小时内消退,并可能出现反跳性红斑。血管性皮损和潮红对激光及强脉冲光治疗的反应因人而异,这些疗法亦有助于改善毛细血管扩张。肥大增生型玫瑰痤疮主要通过激光或其他光疗手段治疗,对于晚期鼻赘则采用手术切除矫正。眼型玫瑰痤疮需要保持眼睑卫生,可使用环孢素滴眼液以及外用或口服抗生素治疗,症状持续者建议至眼科就诊。
目前的治疗手段无法根治本病,并且因过分侧重于红斑、丘疹和脓疱而受到批评。临床研究对眼部病变和肥大增生期的炎性阶段关注相对较少,因此长期病情抑制和改变疾病进程的治疗策略仍是一个活跃的研究方向。
影响与生活质量
尽管玫瑰痤疮并非致命性疾病,但它会造成严重的健康损害。灼痛、刺痛和瘙痒十分常见,面部皮损会损害生活质量。患者经常诉说感到难堪并害怕受到他人的负面评价,该病也与心理健康问题及焦虑密切相关。鼻部和面部肉眼可见的改变尤其令人苦恼,而眼部受累引起的视觉症状会干扰日常活动。
争议与未决问题
若干关键问题目前仍未解决。血管、免疫、微生物和遗传因素的相对重要性仍存争议;蠕形螨是该病的诱因还是结果尚未定论。各亚型之间的界限在临床实践中往往相互重叠,这给相关研究及跨研究对比带来了困难。流行率估算差异悬殊,部分原因是诊断标准不一致以及深肤色人群数据不足。学者提议的神经源性亚型和基于表型的分类系统尚未被普遍采纳。最后,该病与心血管及代谢疾病之间看似存在的联系虽然在生物学上讲得通,但尚未证实具有因果关系。
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