氨氯地平是一种长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂，主要用于治疗高血压和某些类型的胸痛。据一个数据库记载，它于1987年首次获得美国FDA批准，但其他来源给出的日期不同（见“历史与监管”一节）。该药由辉瑞公司研发，公司于1982年首次为其申请专利，商品名为Norvasc（络活喜）。
化学结构与立体化学
专利文献将氨氯地平描述为一种1,4-二氢吡啶类化合物，其结构中含有一个2-氯苯基和一个氨基乙氧基甲基侧链。外消旋的氨氯地平含有（R）和（S）两种异构体，比例为1:1，但只有（S）异构体具有钙通道阻滞活性。药理学数据与此相符：据报道，（−）异构体的活性高于（+）异构体。因此已开发出单一对映异构体产品，包括左旋氨氯地平以及一种（S）-氨氯地平制剂，相关内容见“对映异构体”和“不良反应”两节。
该药的盐型在研发过程中也发生了变化。专利资料显示，最初首选马来酸盐，但马来酸氨氯地平存在压片和稳定性问题，因此商业产品改用苯磺酸盐。
药理学
作用机制
氨氯地平是一种二氢吡啶类钙拮抗剂，可减少钙离子进入血管平滑肌和心肌中细胞膜结合的离子通道。实验室数据表明，它同时占据细胞膜上的二氢吡啶和非二氢吡啶结合位点。两种组织的收缩都依赖细胞外钙离子通过离子通道内流，因此阻断这一内流会降低收缩活性。
该药对血管的选择性高于对心脏的选择性。它对血管平滑肌的作用强于对心肌的作用，这解释了其主要临床效应在于调节动脉张力。通过阻断平滑肌上的钙通道引起外周血管扩张，从而降低外周阻力，同时降低收缩压和舒张压。
其药代动力学也有独特之处。在生理pH下，该药部分电离，并且与受体的结合和解离都较缓慢，因此起效较为平缓。与硝苯地平相比，其起效通常较慢，作用时间较长。
抗心绞痛作用机制
其抗心绞痛作用的机制尚未完全阐明。一种解释认为，在劳力性心绞痛中，氨氯地平降低了心脏所需克服的总外周阻力，从而在相同运动强度下降低心肌耗氧量。也有报道称，氨氯地平可在动物冠状动脉微血管中释放一氧化氮，但这一结果仅属临床前研究发现。
药代动力学与代谢
氨氯地平的半衰期较长，因此支持每日一次给药。文献报道的数值各不相同：一个来源给出的生物半衰期约为35至40小时，另一个来源则为35至50小时。其代谢产物通常被认为几乎没有钙通道阻滞活性。该药经CYP3A4和CYP3A5代谢，因此与其他药物的相互作用是公认的关注点。钙通道阻滞剂作为一类药物，可能与β受体阻滞剂及其他降压药产生相加作用。
临床用途
高血压
氨氯地平适用于降低血压，可单独使用，也可与其他降压药联合使用。较低的动脉压与卒中和心脏病发作的减少有关，而预防这些主要心血管事件正是治疗的目标。PMC上的一篇综述文章将氨氯地平描述为一线降压药，并特别强调其预防卒中的作用。这一归类是该综述作者的解读，并非普遍共识。
心绞痛与冠状动脉疾病
该药的标签适应症包括对慢性稳定型心绞痛和血管痉挛性心绞痛（Prinzmetal心绞痛或变异型心绞痛）的对症治疗。该药用于冠状动脉疾病的管理，并且常与其他抗心绞痛药物联合使用。
其他用途
专利文献提及该药可能在充血性心力衰竭和偏头痛中发挥作用。这些并非其核心标签适应症，反映的是推测性或临床前的主张，而非已确立的临床实践。
用法用量
通常起始剂量为5毫克，每日最大剂量为10毫克。老年患者和肝功能衰竭患者应使用较低的起始剂量。
不良反应
外周性水肿
外周性水肿是最常报告的不良反应，也是更换治疗方案的常见原因。水肿通常始于踝部和足部。一项汇总分析显示，服用氨氯地平的患者中有16.6%出现水肿，而服用安慰剂的患者中为6.2%。水肿与剂量相关：低剂量和中剂量（2.5至5毫克）的水肿发生率低于10毫克剂量组。发生率也因性别而异，有一组数据显示，女性患者的水肿发生率为14.6%，男性患者为5.6%。
同一项荟萃分析估计，扣除安慰剂效应后，相关比率为63%，这意味着37%的水肿病例与氨氯地平无关。其作者的结论是，服用氨氯地平的患者中，最多三分之一的水肿可能并非由该药引起。一个面向消费者的健康资料来源提出，该药对动脉的舒张作用强于静脉，使液体转移到周围组织中；这只是一种推测的机制，并非已确立的结论。
其他反应
常见反应包括头痛、水肿、皮疹、疲劳和头晕，还有潮红和心悸。在上述荟萃分析中，服用氨氯地平者的头痛发生率低于服用安慰剂者，主要见于低剂量和中剂量组。严重反应较为罕见：多形性红斑、Stevens-Johnson综合征及类似的严重皮肤反应被列为非常罕见。体重增加和体重减轻均有报道，但两者的发生率均低于1%。
制剂与对映异构体研究
单一对映异构体产品旨在保留治疗效果，同时减少副作用。在斯里兰卡进行的一项随机双盲试验中，添加半剂量的（S）-苯磺酸氨氯地平（相较于常规氨氯地平），耐受性更好，外周性水肿发生率降低，降压疗效相当。该试验样本量有限，其结果尚未被确立为普遍结论。左旋氨氯地平，即（S）-对映异构体，也已被研究：对照临床试验显示，左旋氨氯地平很少与这些副作用相关。
复方制剂包括氨氯地平与替米沙坦和培哚普利的组合，以及Azor、Caduet和Exforge等品牌。
历史与监管
氨氯地平源于对钙通道阻滞剂的药理学研究，这类研究始于冠状动脉扩张剂的筛选。辉瑞公司开发了氨氯地平，随后又研发了其他二氢吡啶类药物，该化合物于20世纪80年代末开始接受研究。专利文献指出，它于1990年以Norvasc商品名获批作为处方药上市。
各来源给出的批准日期并不一致。DrugBank列出的首次批准时间为加拿大2006年、美国1992年、欧盟2016年，而另一个数据库则将FDA批准时间记为1987年。这些差异很可能源于各来源对“批准”的界定不同，而上文列出的较早日期与专利记录更为吻合。
氨氯地平应用广泛。一篇专利综述指出，凭借其疗效和较长的半衰期，它已成为全球处方最广泛的降压药之一。该药的专利历史包括大量制剂和工艺专利，这些专利涉及新的制备工艺，旨在提高收率、降低成本并提升纯度。
未解决的问题
若干方面仍存在争议或尚未充分阐明。其抗心绞痛作用的机制尚未完全阐明，而水肿是否确由氨氯地平本身引起也存在争议，上述荟萃分析即提示了这一点。单一对映异构体制剂的比较优势依赖于有限的试验。该药在高血压和心绞痛以外用途的证据，大多来自临床前研究或专利文献，而非对照临床研究。
参考来源
- Amlodipine: Uses, Interactions, Mechanism of Actiongo.drugbank.com
- (PDF) The Review: The Discovery and Development of Amlodipine Drugresearchgate.net
- Leg edema with (S)-amlodipine vs conventional amlodipine given in triple therapy for hypertension: a randomized double blind controlled clinical trialncbi.nlm.nih.gov
- Methods of pharmacological treatment using S(−) amlodipineimage-ppubs.uspto.gov
- Amide derivative of amlodipineimage-ppubs.uspto.gov
- Methods for treating hypertension and angina using salts of optically pure (−) amplodipineimage-ppubs.uspto.gov
- amlodipine [TUSOMtmedweb.tulane.edu
- Amlodipine in hypertension: a first-line agent with efficacy for improving blood pressure and patient outcomes - PMCpmc.ncbi.nlm.nih.gov
- Amlodipine: Package Insert / Prescribing Information / MOAdrugs.com
- Amlodipine Side Effects: Common, Severe, Long Termdrugs.com
- Peripheral edema and headache associated with amlodipine treatment: a meta-analysis of randomized, placebo-controlled trials - PubMedpubmed.ncbi.nlm.nih.gov
- Amlodipine Besylate Side Effects: Why You Swell & Urgent Next Stepsubiehealth.com
- Amlodipine side effects and how to avoid themsinglecare.com
- Levamlodipineen.wikipedia.org
- Calcium Channel Blockersfrontiersin.org
- The patent landscape of Amlodipinesynapse.patsnap.com
- Amlodipine (Norvasc): Uses, Side Effects, Interactions, Pictures, Warnings & Dosing - WebMDwebmd.com
- REVIEW published: 29 May 2017 doi: 10.3389/fphar.2017.00286frontiersin.org
- 14 Amlodipine Side Effects You Should Know About - GoodRxgoodrx.com