地西泮（Diazepam）是一种苯二氮䓬类药物，商品名为 Valium。它是起效快的长效苯二氮䓬类药物，常用于惊恐障碍、严重焦虑、酒精戒断和癫痫发作。它兼具抗焦虑、镇静、肌肉松弛、抗惊厥和遗忘等作用，是药理学研究和临床实践中被广泛讨论的一类药物。
历史
地西泮的发明者是任职于瑞士 Hoffmann-La Roche 公司的化学家 Leo Sternbach。该分子的芳香1,4-苯二氮䓬骨架是他在20世纪50年代末合成的。关于上市时间的记录并不完全一致：其合成于1961年首次公开报道，作者为 Sternbach 与 E. Reeder。同年，Hoffmann-La Roche 推出了 Valium，上市时间通常记为1963年。
地西泮是继氯氮䓬（Librium）之后的第二种苯二氮䓬类药物。其效价约为氯氮䓬的两倍以上，因此达到同样临床效果所需的剂量更低。该药迅速流行：1969年至1982年间，它是美国处方量最大的药物，峰值年份1978年售出超过23亿剂。直到1985年专利到期前，它在美国的大多数年份都是销量最高的药物。
化学与药代动力学
地西泮属于经典的芳基1,4-苯二氮䓬类化合物，分子量约为284.7。它在体内被广泛代谢，主要活性代谢物为去甲地西泮（N-去甲基地西泮，即 nordiazepam），次要活性代谢物包括替马西泮（temazepam）和奥沙西泮（oxazepam）。去甲地西泮的作用与母体药物相当，稳态下的血浆浓度也与地西泮接近。地西泮的脱甲基反应主要由多种细胞色素P450酶（包括 CYP2C19、CYP3A4 等）催化，生成效价相当的去甲地西泮，随后再发生3′-羟基化。
地西泮的半衰期通常在20至50小时之间，活性代谢物会进一步延长其作用时间。地西泮及去甲地西泮的血浆蛋白结合率均较高，在95%至98%之间。代谢产物及原形药物主要经尿液排出。
作用机制
地西泮的主要靶点是GABA-A受体。它结合在该受体上。GABA-A受体是一种配体门控氯离子通道，地西泮可提高受体对GABA的亲和力。GABA 是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质。GABA 与受体结合后使离子通道开放，允许氯离子进入神经元；氯离子内流产生抑制性电位，降低神经元去极化至阈电位、产生动作电位的可能性。因此，地西泮的作用可以理解为增强了GABA的抑制效应，而非直接增加GABA的数量。
关于其抗癫痫作用的确切机制，目前尚不完全清楚。动物和体外研究提示，地西泮通过与 GABA-A 型受体相互作用来抑制癫痫发作，但其精确机制尚未阐明。由于GABA-A受体广泛分布于脑和脊髓，该受体介导了苯二氮䓬类药物的镇静、顺行性遗忘、抗惊厥、抗焦虑和肌肉松弛等效应，也与其对时间和空间记忆的影响有关。
临床用途
除焦虑障碍外，地西泮常用于处理急性酒精戒断症状和缓解肌肉痉挛。美国食品药品监督管理局（FDA）批准的适应症包括焦虑、肌肉痉挛与痉挛状态以及酒精戒断症状。此外，它也用作某些类型癫痫发作的辅助治疗。给药方式因情况而异：口服片剂多用于焦虑、肌肉痉挛等慢性情况，而在急诊中则可能静脉注射，用于控制急性癫痫发作。
不良反应与相互作用
据现有资料，严重不良反应相对少见。其严重不良反应包括自杀风险增加、呼吸抑制，以及在癫痫患者中频繁使用时可能出现的矛盾性癫痫发作加重。偶尔也会出现兴奋或激越。
药物相互作用值得注意。某些非处方药，如抗组胺药和助眠药，可能增强其镇静作用，导致嗜睡和功能受损加重。与酒精合用的风险尤其突出。滥用或误用苯二氮䓬类药物时，常伴随其他药物、酒精和/或非法物质同时使用，这与严重不良后果的发生率升高有关。在老年人中，长期使用可能增加记忆障碍、嗜睡、跌倒以及机动车事故的风险。
依赖性、戒断与监管
依赖性是苯二氮䓬类药物最受关注的问题之一。持续使用苯二氮䓬类药物（包括地西泮）可能导致具有临床意义的躯体依赖。依赖与戒断风险随治疗时长和日剂量的增加而升高。即使按规定用药，若连续服用数天至数周，也可能出现躯体依赖。
戒断反应同样是重要风险。若使用频率超过推荐范围，突然停药或快速减量可能引发急性戒断反应，且可能危及生命。常见的戒断症状包括焦虑、易激惹、失眠、惊恐发作、异常不自主运动、视物模糊、记忆问题以及肌肉疼痛和僵硬。部分戒断症状可能持续很长时间：一些患者在停用苯二氮䓬类药物数月后，仍会出现持续数月、缓慢消退的易激惹、焦虑、睡眠障碍和情绪不稳等表现，这被称为迁延性戒断综合征。减停的一般原则是逐步减量，患者不应在未与医生商定逐步减量计划的情况下自行突然停药。
2020年，美国FDA就苯二氮䓬类药物的安全标签作出更新。FDA 发布安全通告，要求更新所有苯二氮䓬类药物的黑框警告，以应对滥用、成瘾、躯体依赖和戒断反应等严重风险。基于上述原因，临床上已有大量研究支持其短期使用的疗效与安全性，但因存在依赖和耐受风险，长期使用通常不被推荐。
争议与讨论
关于苯二氮䓬类药物的争论主要集中于长期使用的利弊权衡：一方面，其短期疗效和起效速度得到了广泛认可；另一方面，依赖、耐受、戒断以及滥用风险使其使用时长和剂量需要严格控制。地西泮的历史地位与这些争议密不可分。它在20世纪后半叶的高销量，以及此后对其依赖性问题的重新评估，共同构成了人们对镇静类药物使用的长期反思。
参考来源
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