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  "id": "vitamin",
  "title": "维生素",
  "lang": "zh-Hans",
  "source_lang": "en",
  "summary": "维生素是人体所需的少量有机微量营养素，主要作为酶的辅助因子、抗氧化剂或类激素调节物质发挥作用；缺乏和过量都会致病。",
  "category": "health",
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    "维他命"
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      "heading": "",
      "text": "维生素是一类有机化合物，生物体正常代谢和生长所需的量很少，但自身无法合成足够的数量，因此必须从食物或补充剂中获取。大多数维生素是酶辅因子的前体，或充当抗氧化剂，或作为调节基因表达的信号分子。\"维生素\"一词创造于二十世纪初，原意为\"生命胺\"（vital amines），尽管许多维生素并非胺类化合物，这一名称仍被沿用下来。维生素不像碳水化合物或蛋白质那样为人体提供能量，而且与矿物质营养素不同，维生素以碳为骨架。维生素研究塑造了现代营养学、公共卫生政策以及代谢研究。\n\n人类已确认的十三种维生素分为两个溶解性类别：四种脂溶性维生素（A、D、E、K）和九种水溶性维生素（八种B族维生素和维生素C）。它们在化学结构、生物学作用、储存方式和毒性特征上差异很大，因此本词条在介绍共通原则之后，将逐一讨论各个维生素家族。文章内容涵盖维生素的发现历程、人体对维生素的吸收、运输和排泄，以及缺乏和过量时会发生的情况。随后讨论膳食参考值、补充剂、食品强化和治疗用途，最后以该领域尚未解决的问题作结。"
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      "heading": "定义与生物学作用",
      "text": "维生素是一类有机化合物，人体需要的量很少，自身无法制造足够的量，必须从外部获取才能预防特定的缺乏性疾病。最后一条标准最具实用性：某种物质一旦缺失会引发可识别的病症，而补充该物质即可预防或治愈，这种物质才算维生素。依此标准，人类依赖的维生素共有十三种：维生素A、D、E、K，维生素C，以及八种B族维生素。不过这一定义并不严格。人体皮肤可以合成部分维生素D，部分烟酸可由色氨酸转化而来，肠道细菌也能提供一部分维生素K。因此，一个人是否必须依赖膳食获取维生素，取决于饮食、日晒情况以及肠道微生物群。\n\n维生素与同属微量营养素的矿物质主要有两点不同。矿物质是钙、铁、锌等无机元素，而维生素是碳基分子，可能被热、光或氧化作用破坏。此外，维生素不提供能量。能量来源的常量营养素是碳水化合物、蛋白质和脂肪，维生素在代谢过程中不产生热量。维生素的价值在于促成化学反应，而不是充当燃料。\n\n从生物化学角度看，维生素主要通过三种方式发挥作用。第一种是作为辅酶的前体。若干B族维生素会转化为酶所需辅因子的活性形式：硫胺素转化为焦磷酸硫胺素，核黄素转化为黄素辅酶，烟酸转化为NAD和NADP，泛酸转化为辅酶A，吡哆醇转化为磷酸吡哆醛。相比之下，维生素K和维生素C往往直接充当辅因子。第二种是作为抗氧化剂。维生素E可以中断膜中脂质过氧化的链式反应，维生素C则可清除活性氧，并帮助其他抗氧化剂恢复活性。这两个过程都属于氧化还原反应的化学范畴。第三种是调控基因表达。视黄酸与视黄酸受体家族的核受体结合，骨化三醇则与维生素D受体结合。结合之后，这些配体-受体复合物会影响靶基因的转录，这也使这些维生素与生长、细胞分化及矿物质稳态联系在一起。\n\n许多维生素并非以活性形式摄入，而是以前维生素的形式摄入，再由人体转化。最广为人知的维生素A前体是β-胡萝卜素，这种植物色素在肠壁中被裂解生成视黄醛，视黄醛随后可被还原为视黄醇，或被氧化为视黄酸。这一转化的效率因食物基质、膳食脂肪和个体遗传差异而有很大不同。第二个重要例子是7-脱氢胆固醇，它是胆固醇合成的中间产物，在皮肤中积累。受到紫外线B照射后，它会转化为前维生素D3，随后异构化为维生素D3（胆钙化醇）。因此，一种维生素的膳食摄入量与内源性合成量共同决定了一个人是否获得充足的供应。\n\n理解这些分类之所以重要，是因为大多数维生素无法大量储存。其中一些，如维生素A、D和B12，会在肝脏中蓄积，而另一些则必须更持续地摄入。这也解释了为什么不同维生素缺乏后的后果差异如此之大，相关内容将在关于分类和缺乏性疾病的章节中展开论述。"
    },
    {
      "heading": "分类与化学多样性",
      "text": "按照能否溶于脂质或水，维生素通常分为两类。这种划分源于化学结构，并决定了每种维生素的吸收、运输、储存和排泄方式。脂溶性维生素（维生素A、D、E和K）大多是非极性分子，骨架由类异戊二烯或类固醇衍生而来，极性基团很少。它们与膳食脂肪一同被吸收，可在肝脏和脂肪组织中蓄积。水溶性维生素包括八种B族维生素和维生素C。它们带有极性或可电离基团，如羧基、氨基、磷酸基和羟基，因此能溶解于血浆和细胞质中。大多数水溶性维生素的储存量很少，多余部分通常经由肾脏随尿液排出。维生素B12是一个明显的例外，因为肝脏储存有相当大的量。\n\n脂溶性维生素家族\n\n维生素A包括视黄醇类化合物，它们共有一个β-紫罗兰酮环和一条类异戊二烯侧链。视黄醇、视黄醛和视黄酸都属于这一家族。维生素A原类胡萝卜素（如β-胡萝卜素）是C40四萜化合物，在中央位置断裂后可生成视黄醛。维生素D属于开环甾体，当甾醇的B环被打开时形成。维生素D2（麦角钙化醇）来源于植物中的麦角甾醇，维生素D3（胆钙化醇）则来源于动物组织和皮肤中的甾醇7-脱氢胆固醇。维生素E是一组生育酚和生育三烯酚。两者都含有带疏水侧链的色满醇环：生育酚的侧链为饱和链，而生育三烯酚的侧链含有三个双键。维生素K包括叶绿醌（K1）和甲萘醌（K2系列）。两者都含有2-甲基-1,4-萘醌环，区别在于类异戊二烯侧链的长度。字母K取自德语词Koagulation（凝血），反映了它在凝血过程中的作用。\n\n水溶性维生素家族\n\nB族维生素的结构差异很大，之所以常被归为一类，仅仅是因为它们是在相同的营养学背景下被发现的。硫胺素（B1）含有与氨基嘧啶相连的噻唑鎓环。核黄素（B2）具有带核糖醇侧链的异咯嗪环。烟酸（B3）包括烟酸和烟酰胺，二者都是吡啶衍生物。泛酸（B5）是遍酸与β-丙氨酸形成的酰胺。维生素B6以吡哆醇、吡哆醛和吡哆胺的形式存在，它们是同一维生素族中可相互转化的形式。生物素（B7）是一个含硫的双环结构，带有戊酸侧链。叶酸（B9）由蝶啶环、对氨基苯甲酸和一个或多个谷氨酸残基构成。钴胺素（B12）具有一个咕啉环，环中心结合着一个钴离子。维生素C，即抗坏血酸，是一种六碳糖酸的内酯，含有烯二醇基团，因而具有还原性。尽管与B族维生素同属水溶性，它的化学性质却与之相当不同。\n\nB族维生素编号的由来\n\n字母命名可以追溯到20世纪初，当时研究人员将一种未知的脂溶性因子与一种水溶性因子区分开来。这种水溶性因子最初被当作一种单一物质，称为维生素B，后来才被分解为若干组分。每个组分都被赋予一个编号，通常按照被表征的先后顺序排列，因此这些编号并不反映化学上的亲缘关系或代谢功能。当某种物质被证明并非必需营养素、可由人体自行合成，或与已命名的化合物相同时，其编号就会被撤销，且不再重复使用。这就造成了编号序列中的空缺。维生素B4（腺嘌呤）和维生素B8都是被撤销的编号。维生素B10（对氨基苯甲酸）则因对人类不是维生素而被删除，尽管它是叶酸的组成部分。字母F曾被用来指代现在所称的必需脂肪酸，它后来也被从维生素清单中移除。同样，生物素在被归入B族系列之前被称为维生素H。这些修订表明，历史编号记录的是研究的先后顺序，而非一个连贯的体系，并且目前公认的维生素数量比最初的清单要少。"
    },
    {
      "heading": "发现与早期研究",
      "text": "在\"维生素\"一词出现之前很久，医生和水手就已记录下一些可以通过改变饮食来预防或治愈的疾病。古埃及医学用肝脏治疗夜盲症，常被引用的《埃伯斯纸草书》（约公元前1550年）即记载了这一做法。坏血病曾在长途航海的船员中流行；脚气病是一种导致瘫痪和心脏问题的疾病，在以精白米为主食的亚洲部分地区十分常见。19世纪80年代，日本海军军医高木兼宽调整水兵的口粮，使脚气病的发病率有所下降，不过他对病因的解释并不完整。这些观察表明疾病可能源于饮食，但并未找出缺失的那种物质。\n\n艾克曼的鸡实验\n\n决定性的实验室工作由荷兰医生克里斯蒂安·艾克曼完成。19世纪80年代末，他前往荷属东印度（今印度尼西亚）研究脚气病。关于其开始工作的确切时间，资料说法不一，有的记为1886年，有的记为1889年。艾克曼起初怀疑是某种微生物所致，但他的鸡出现了类似脚气病的多发性神经炎。他将病因追溯到鸡的饲料变化：鸡吃了军营厨房里的精白米后发病，改喂未经精制的糙米后则康复。艾克曼由此推断，稻米外层含有一种能够防病的\"抗脚气因子\"。他最初认为，大米的作用是中和某种毒素。他的继任者格里特·格林斯后来提出，这种保护性物质是被人体直接利用的，因此普通食物中必定还含有其他必需物质。这一推理比艾克曼本人的见解更为关键，它指向了现代\"膳食必需成分\"的概念。\n\n霍普金斯与\"辅助食物因子\"\n\n在英国，弗雷德里克·戈兰德·霍普金斯采用饲养实验来研究这一问题，他用由蛋白质、脂肪、碳水化合物和盐类配制的纯化饲料进行喂养。以这类饲料喂养的动物生长不良，这表明食物中还含有其他物质，它们不可或缺，但需要的量极少。1906年，霍普金斯将这些物质称为\"辅助食物因子\"。第一次世界大战期间，他检验了人造黄油的营养价值，发现其中缺少黄油所含的脂溶性维生素A和D。这一发现促使富含维生素的人造黄油于1926年问世。艾克曼与霍普金斯共同获得1929年诺贝尔生理学或医学奖：艾克曼因\"发现抗神经炎维生素\"获奖，霍普金斯因\"发现促生长维生素\"获奖。格林斯和冯克未获此殊荣。\n\n冯克提出的术语与1910至1920年代的维生素分离\n\n波兰生物化学家卡西米尔·冯克当时在欧洲工作，他于1911年或1912年从米糠中提取出一种活性物质。由于他分离出的化合物是一种含氮分子，他便将\"vital\"（生命的）与\"amine\"（胺）合并，提出\"vitamine\"一词，用以指代一类必需的食物成分。他还提出，坏血病、糙皮病和佝偻病都是缺乏维生素所致的疾病。冯克提取的物质并非纯粹的抗脚气因子，一种常见说法认为他主要分离出的是烟酸。随着人们逐渐认识到这些新物质并非都是胺类，词尾的\"e\"便被去掉了。硫胺素直到1926年才由荷兰化学家巴伦德·扬森和威廉·多纳斯结晶出来，成为第一个以纯净形式分离得到的维生素。与此同时，美国研究者埃尔默·麦科勒姆和玛格丽特·戴维斯于1910年代将一种脂溶性因子与一种水溶性因子分离开来，前者后来被命名为维生素A；1920年代，维生素D被确认为可预防佝偻病的物质。1920和1930年代，阿尔伯特·圣-哲尔吉通过研究分离出一种类似糖的酸，后来证明它就是抗坏血酸，即维生素C。\n\n结构阐明与合成，1930至1940年代\n\n物质一旦能够被分离，化学家便着手解析它们的结构，并在实验室中合成。保罗·卡勒于1930年确定了胡萝卜素的结构，胡萝卜素是维生素A的主要前体；不久之后，他又报道了维生素A本身的结构与合成方法，之后还研究了核黄素和维生素E。诺曼·霍沃思与埃德蒙·赫斯特一道确定了抗坏血酸的结构并将其合成。关于合成的年份，资料说法不一，一种记为1932年，另一种记为1934年。维生素C是第一个被人工合成的维生素，这使它的成本降到足以广泛用于医疗的水平。罗伯特·威廉姆斯于1936年阐明了硫胺素的结构并将其合成。1937年诺贝尔化学奖由霍沃思与卡勒共享：霍沃思因\"对碳水化合物和维生素C的研究\"获奖，卡勒因\"对类胡萝卜素、黄素以及维生素A和B2的研究\"获奖。同年，诺贝尔生理学或医学奖授予圣-哲尔吉，表彰其关于生物氧化的研究，尤其是与维生素C相关的部分。这些成就共同将维生素的概念从对饮食的推断，转变为一门可以直接检验的化学学科。"
    },
    {
      "heading": "维生素A与类胡萝卜素",
      "text": "维生素A是类视黄醇（retinoids）的统称，包括视黄醇、其醛类形式视黄醛、视黄酸以及人工合成的类似物。植物、真菌和细菌产生的类胡萝卜素也可作为其来源，因为它们能够被代谢为视黄醇，因此属于维生素A的同源形式。该化合物主要有两类作用：一是视黄醛在眼睛中的感光功能，二是主要由视黄酸承担的信号传导功能。\n\n在视网膜中，膳食中的视黄醇要经过一系列被称为视觉循环的步骤加工。在视网膜色素上皮中，LRAT将全反式视黄醇转化为全反式视黄酯，随后经RPE65、RDH5和RDH11参与的一系列酶促反应，转化为11-顺式视黄醛发色团。发色团被运送到感光细胞的外节段，在那里与视蛋白结合，形成视觉色素视紫红质。当光子撞击该复合物时，发色团会改变形状并与视蛋白分离。光照使发色团由顺式异构化为反式，视蛋白发生构象变化，全反式视黄醛从视蛋白上解离。由于每次光漂白之后色素都必须重新合成，视黄醛的供应限制了眼睛恢复的速度。若缺乏足够的维生素A，视紫红质的再生受阻，人在昏暗环境中的视力下降，这种情况称为夜盲症。\n\n维生素A的大多数广泛生物学效应归因于全反式视黄酸。视黄醛经视黄醛脱氢酶氧化为该酸，视黄酸作为信号分子发挥作用，而不是作为视觉色素的前体。视黄酸受体（RARs）属于核受体家族，它们与类视黄醇X受体（RXRs）形成异二聚体，结合DNA并作为配体激活的转录因子发挥作用。通过这一机制，视黄酸大范围地影响基因表达；一篇综述指出，视黄酸的异构体通过调控500多个对类视黄醇有应答的基因，在细胞增殖与分化中发挥主要作用。因此，这一受体途径在原理上与其他通过转录因子起作用的激素相似，也是该维生素影响上皮组织、免疫系统和生殖过程中细胞生长与特化的基础。\n\n前维生素A类类胡萝卜素构成了通往类视黄醇的第二条途径。其中最重要的是β-胡萝卜素，它被裂解后生成视黄醛。要转化为维生素A，类胡萝卜素必须至少含有一个未取代的β-环。含羟基的类胡萝卜素称为叶黄素类，不具备这种转化能力，不过在黄斑中积累的两种——玉米黄质和叶黄素——在视网膜中另有保护作用。转化效率有限且变化较大。预成型维生素A能被有效吸收、储存，并水解生成视黄醇，而前维生素A类胡萝卜素（如β-胡萝卜素）则较难消化吸收。这一转化效率在不同个体之间差异可能很大，因此参考值采用了转换系数。例如，美国国家科学院假定膳食中的β-胡萝卜素按视黄醇活性当量计算，效力约为视黄醇的一半，但确切系数因食物基质、烹饪方式和脂肪摄入量而异。\n\n严重缺乏会造成可见的以及全身性的损害。缺乏症状包括与视力相关的疾病，如干眼病和夜盲症；皮肤和黏膜干燥；发育和生长迟缓；以及雄性动物不育。干眼病从夜盲症发展为结膜和角膜干燥，若不治疗，可导致角膜溃疡乃至失明。由于缺乏症在膳食中动物性食物及橙色或绿色蔬菜匮乏的地区最为常见，它仍是一个重大的营养问题，在发展中国家尤为突出。"
    },
    {
      "heading": "维生素D与钙稳态",
      "text": "皮肤合成及其限制因素\n\n人体中的大部分维生素D并非来自食物，而是由皮肤合成的。紫外线B作用于表皮中的甾醇类物质7-脱氢胆固醇，使其一个环打开，形成前维生素D3。7-脱氢胆固醇吸收一个紫外线光子后转化为前维生素D3，之后前维生素D3向维生素D3的转化受体温控制，需要数天时间。可用的波长范围很窄：波长高于315纳米的紫外线无法在人体皮肤中生成前维生素D3。\n\n这一狭窄的波段决定了维生素D的合成受地理位置和季节影响。到达地表的最短太阳陆地波长约为295纳米，295至320纳米这一范围约占太阳紫外线辐照度的4%。在高纬度地区，以及冬季太阳位置较低时，到达地面的这一波段很少。深色皮肤中的黑色素会与7-脱氢胆固醇竞争UVB光子，因此需要更长时间的日照才能产生同等量的维生素D。衣物和防晒霜也会减少合成。油性鱼类、蛋黄和强化食品等膳食来源则提供其余所需。\n\n两步羟化与活性激素\n\n维生素D3刚形成时没有生物活性。它被运输到肝脏，先经25-羟化酶代谢为骨化二醇[25(OH)D]，再在肾脏中经1α-羟化酶代谢为骨化三醇[1α,25(OH)2D3]。肝脏产物25-羟维生素D是循环中的主要形式，也是临床上判断维生素D营养状况的常用指标，但其自身活性较弱。肾脏这一步生成骨化三醇，即活性最强的形式。骨化三醇被认为主要通过与维生素D受体结合而发挥主要生物学作用。该受体是一种核转录因子，因此骨化三醇通过改变靶细胞的基因表达而起作用。\n\n肾脏中的这一酶本身也受到调控。1,25-二羟维生素D的生成受其自身浓度、甲状旁腺激素（PTH）以及血清钙和磷酸盐浓度的调节。\n\n钙与磷的调节\n\n骨化三醇通过多种途径升高血钙和血磷。它能增加肾小管对钙的重吸收，从而减少尿中钙的流失。骨化三醇还能促进肠道对钙和磷的吸收。如果维生素D不足，肠道几乎无法吸收膳食中的钙和磷。一篇综述引用的数据显示，在维生素D不足的情况下，膳食钙的吸收率仅为10%至15%，磷的吸收率约为60%。\n\n骨矿化依赖于这一供应。在有机基质铺设完成后，骨的矿物相需要钙和磷来构建，因此任一元素的不足都会导致矿化缺陷。\n\n甲状旁腺激素的反馈\n\n甲状旁腺能够感知血钙水平，并对血钙下降迅速作出反应。当血钙水平降低时，甲状旁腺分泌甲状旁腺激素，促使骨骼释放钙和少量磷进入血液。甲状旁腺激素也会反过来影响维生素D的代谢。它能提高1α-羟化酶的活性，从而生成更多活性维生素D，增加肠道对钙的吸收。在肾脏中，甲状旁腺激素会增加钙的重吸收，同时减少磷的重吸收，使更多磷经尿液排出。骨化三醇则反过来抑制甲状旁腺激素的分泌，形成闭环调节。\n\n缺乏：佝偻病与骨软化症\n\n因此，维生素D缺乏会同时在多个环节扰乱钙和磷的代谢。维生素D缺乏导致低钙血症，刺激甲状旁腺激素（PTH）的分泌，引发甲状旁腺功能亢进。甲状旁腺功能亢进会增强钙的吸收、骨动员和肾脏对钙的保留，但会增加磷的排泄。结果是血清钙水平可能正常，但由于低磷血症，骨矿化受到损害。这就是为什么血钙单独看起来可能正常，而骨骼却已受到影响。\n\n其典型后果是儿童的佝偻病和成人的骨软化症。两者反映的是同一种根本缺陷：作为骨基质的类骨质无法钙化。营养缺乏仍是全球范围内的主要病因，补充维生素D对此效果良好。\n\n历史上，这些骨病与饮食或阳光之间的联系是在二十世纪初被发现的。爱德华·梅拉比（Edward Mellanby）1919年在狗身上所做的实验表明，鳕鱼肝油能预防佝偻病；大约在同一时期，医生们发现人工紫外线同样能治愈这种疾病。埃尔默·麦科勒姆（Elmer McCollum）1922年的工作促成了\"维生素D\"这一名称的确立。这些观察结果后来解释了为什么日晒和油性鱼类都能预防该病。"
    },
    {
      "heading": "维生素E与抗氧化保护",
      "text": "维生素E由八种脂溶性分子组成，包括四种生育酚（α、β、γ、δ）和四种生育三烯酚。营养学家将它们统称为生育酚类（tocochromanols），这一类分子都具有抗氧化活性。其中只有α-生育酚能满足人体对维生素E的需求。这种选择性发生在肝脏。α-生育酚一旦被α-生育酚转运蛋白（α-TTP）捕获，就会被装载到脂蛋白上，由脂蛋白运送至其他组织。α-生育酚是优先与α-TTP结合、并掺入血液中运输α-生育酚的脂蛋白的维生素E形式。相反，膳食中的β-、γ-和δ-生育酚则经胆汁和粪便排出体外：摄入的β-、γ-、δ-生育酚大部分会分泌到胆汁中，或未被吸收而随粪便排出。\n\n维生素E最明确的功能是在细胞膜内作为链式反应的阻断型抗氧化剂。富含多不饱和脂肪酸的膜脂容易受到自由基的攻击，从而引发脂质过氧化。α-生育酚酚羟基上的氢原子可以中和脂质过氧自由基，它能迅速将酚羟基上的H原子转移给脂质过氧自由基（LOO●）。留下的生育酚自由基（T●）活性较低，不会再与氧气或不饱和脂质发生反应，因此链式反应被终止。失活的分子还可以再生：抗坏血酸和辅酶Q可以与之作用，将其还原回具有活性的酚型结构，这些辅助抗氧化剂包括抗坏血酸、β-胡萝卜素或辅酶Q等。这种再生过程使维生素E与维生素C的状态联系在一起。由于这种保护作用既覆盖脂双层，也覆盖嵌入其中的酶和膜蛋白，因此该作用被认为是维持细胞完整性的基础。研究者还争论过，维生素E是否还具有清除自由基之外的其他生物学活性，相关可能性已在文献中被提出并讨论，但至今未有定论。一个例子是，据报道维生素E可通过减少膜上的二酰甘油，从而抑制蛋白激酶C的活性。α-生育酚对蛋白激酶C的抑制作用，部分归因于它对膜来源二酰甘油生成的减弱作用。\n\n明显的维生素E缺乏并不常见。在饮食匮乏的地区，缺乏通常是由膳食摄入不足造成的；而在粮食供应充足的国家，缺乏则主要源于脂肪吸收障碍或遗传性疾病。在食物不安全率较高的国家，膳食性维生素E缺乏十分普遍；而在其他国家，成人的维生素E缺乏较为少见，通常是由脂肪吸收不良引起的。能损害脂肪消化和吸收的疾病包括囊性纤维化、胆汁淤积性肝病、胰腺炎、短肠综合征和无β-脂蛋白血症。无β-脂蛋白血症（Bassen-Kornzweig综合征）是由于遗传性缺乏载脂蛋白B所致。另一种罕见的隐性遗传病是维生素E缺乏性共济失调（AVED），它由α-TTP基因突变引起，且不伴有脂质吸收不良。这是一种罕见的常染色体隐性神经退行性疾病，由α-TTP基因突变所致，因此被称为维生素E缺乏性共济失调。\n\n维生素E缺乏最严重的临床后果是神经系统损害。人类维生素E缺乏的主要且最严重的临床表现是周围神经病变，表现为感觉神经元中大口径轴突的变性。在慢性脂肪吸收不良的儿童中，病症可包括脊髓小脑性共济失调，伴有深部腱反射消失、躯干和肢体共济失调、振动觉和位置觉丧失、眼肌麻痹、肌无力、上睑下垂和构音障碍。第二个典型特征是溶血性贫血。红细胞膜受到氧化损伤会缩短其寿命，患有囊性纤维化并因脂肪吸收不良而导致维生素E缺乏的儿童患者也会发生溶血性贫血。发病时间取决于病因：有遗传缺陷的患者通常在第一或第二个十年内出现神经系统症状，而后天性脂肪吸收不良综合征患者则需要数十年才会出现症状。诊断依赖于血浆α-生育酚与血浆总脂质的比值，比值偏低提示维生素E缺乏。当出现神经功能缺损或病因为吸收障碍时，需要大剂量口服维生素E进行治疗；治疗方案为口服维生素E，若存在神经功能缺损或缺乏由吸收障碍引起，则给予高剂量。\n\n大规模补充试验的结果好坏参半，甚至呈阴性。一项随机对照试验——即硒和维生素E癌症预防试验（SELECT）——于2001年至2004年招募男性受试者。在2001年8月22日至2004年6月24日期间，该试验在美国、加拿大和波多黎各的427个研究地点，以双盲方式随机分配了35,533名男性。初步报告显示，硒或维生素E补充剂均未降低前列腺癌风险，但维生素E组的前列腺癌风险有统计学上不显著的升高。更长时间的随访显示，每日400 IU的剂量会增加风险，相对于安慰剂的风险比为1.17，维生素E组有620名男性患上前列腺癌（风险比[HR]为1.17；99% CI为1.004–1.36，P=.008）。按绝对数计算，在七年期间，仅服用维生素E补充剂的男性中有76例前列腺癌，而服用安慰剂的男性中有65例，即每1000名男性多出11例前列腺癌。该试验作者的结论是：补充维生素E会显著增加健康男性患前列腺癌的风险。此前，在心血管高危患者中开展的试验（如HOPE试验）同样未显示维生素E有益；2005年的一项荟萃分析则将每日400 IU或更高的剂量与更高的全因死亡率相关联。一些评论者指出，这些产生不良结果的研究所用剂量都低于可耐受最高摄入量（UL），这说明需要确定抗氧化补充剂最安全的剂量和疗程。"
    },
    {
      "heading": "维生素K与血液凝固",
      "text": "凝血因子的羧化\n\n维生素K是合成多种血浆蛋白活性形式所必需的物质。在肝脏中，凝血酶原（因子II）以及因子VII、IX和X最初都以无活性的前体形式合成。γ-谷氨酰羧化酶随后在这些前体氨基端区域的特定谷氨酸残基上加入羧基，将其转化为γ-羧基谷氨酸（Gla）残基。该反应以还原型维生素K（氢醌）为辅因子，并将其氧化为维生素K 2,3-环氧化物。Gla残基带负电荷，能够结合钙离子，从而使这些因子能够附着在组织损伤部位带负电荷的磷脂表面上。若缺少这一修饰，这些因子虽仍在循环中存在，却无法正常发挥作用。有一例先天性缺乏的报告显示，免疫测定可以检测到这些因子，但即使经过维生素K治疗，其凝血活性也从未超过正常水平的约18%。同一羧化系统还会修饰蛋白C和蛋白S，它们是抗凝血因子，因此维生素K同时支持血液凝固中促凝和调节两方面的作用。由于这是一种翻译后修饰，它发生在蛋白质链合成之后，这也解释了为什么维生素K缺乏会导致出血倾向，而不是因为蛋白质合成量发生了变化。\n\n维生素K循环与华法林\n\n每次羧化反应都会将维生素K氢醌氧化为环氧化物，因此辅因子必须持续再生。维生素K环氧化物还原酶（VKOR）由VKORC1基因编码，它先将环氧化物还原为醌，再还原为氢醌，从而完成循环。由于膳食中维生素K的摄入量有限，这种循环再利用至关重要。华法林是应用最广泛的口服抗凝药，其作用机制是抑制VKOR。还原型维生素K因此减少，羧化作用减慢，循环中的凝血因子保持低羧化状态，活性降低。由于这种作用依赖于已有因子的更新代谢，华法林的抗凝效果需要数天才能逐渐显现，而不是立即发生。所需剂量因患者而异，VKORC1上游的常见变异已被证实与华法林敏感性的差异有关。因此，临床医生会监测国际标准化比值，并在治疗期间保持膳食维生素K摄入量相对稳定。出生前接触华法林也与胎儿发育异常有关，这反映出羧化作用在肝脏以外的组织中同样重要。\n\n肝脏以外的维生素K依赖性蛋白\n\n若干含Gla的蛋白在肝脏以外合成，其功能与凝血无关。骨钙素又称骨Gla蛋白，由成骨细胞产生。经过羧化后，其Gla残基在骨矿物表面结合钙，并参与调节骨形成和矿化。转基因小鼠研究显示，缺乏骨钙素的动物骨形成增加。基质Gla蛋白（MGP）在血管平滑肌细胞、内皮细胞、软骨和其他组织中表达。它需要同时经过羧化和丝氨酸磷酸化，才能作为局部钙化抑制因子发挥作用。缺乏MGP的小鼠会出现动脉和软骨钙化，并表现出骨骼异常和早逝，这说明该蛋白对血管系统具有保护作用。蛋白S也存在于骨基质中，Gas6则参与细胞生长的调节。各综述对含Gla蛋白的数量统计存在差异，部分原因是其中一些蛋白仅得到部分表征，因此总数应视为暂定值。\n\n发现、新生儿出血症与预防\n\n维生素K于1929年由丹麦生化学家亨里克·达姆发现。他观察到，饮食中缺乏某些脂溶性因子的雏鸡会出现出血，于是根据其在凝血中的作用为该因子命名。爱德华·阿德尔伯特·多伊西及其同事随后对该化合物进行了化学表征，达姆与多伊西因这项工作共同获得1943年诺贝尔奖。诺贝尔生理学或医学奖颁发的类别是生理学或医学，而不是化学。\n\n新生儿尤其容易受到影响，原因在于维生素K通过胎盘的能力较弱，母乳中含量相对较少，而且新生儿肠道最初无菌，因此缺乏能合成维生素K2的细菌。经典的新生儿出血症通常出现在出生后的最初几天；晚发型则发生在出生后数周至数月，更常与颅内出血相关，尤其是未接受预防性给药的母乳喂养婴儿。出生时单次肌内注射维生素K1，可显著降低两种类型的发病率，这一做法已成为许多卫生系统的标准措施。在一些地区也使用口服方案，但其对晚发型疾病的保护效果不够稳定。因此，新生儿预防性给药是基于明确缺乏机制而实施的公共卫生措施的典型范例。"
    },
    {
      "heading": "硫胺素、核黄素、烟酸和泛酸",
      "text": "这里讨论的前四种B族维生素有一个共同点：每种维生素在细胞内都会转化为辅因子或载体分子，使酶能够转移电子、转移基团或断裂化学键。因此，它们缺乏所引起的综合征往往首先影响能量需求最高的组织，如神经系统，以及更新迅速的表面组织，如皮肤和黏膜。\n\n硫胺素（维生素B1）\n\n在细胞内，硫胺素会转化为焦磷酸硫胺素（TPP），作为一类从α-酮酸上脱除二氧化碳的酶的辅因子。其中最重要的包括：丙酮酸脱氢酶，它将葡萄糖的分解与线粒体中的柠檬酸循环联系起来；柠檬酸循环中的α-酮戊二酸脱氢酶；以及磷酸戊糖途径中的转酮醇酶。由于神经元严重依赖葡萄糖的有氧氧化，它们对这类供应不足格外敏感。\n\n历史上，在以精白米为主食的人群中，硫胺素缺乏被称为脚气病。“干性”脚气病会导致周围神经病变和肌肉萎缩，“湿性”脚气病则会引起水肿和高输出量心力衰竭。韦尼克脑病（Wernicke encephalopathy）是其急性神经系统形式，表现为意识混乱、共济失调和异常的眼球运动。它最常与酒精使用障碍相关，但在长期呕吐、营养不良或减重手术后也会出现。若不加治疗，可能发展为科萨科夫综合征（Korsakoff syndrome），这是一种以严重记忆丧失为特征的慢性状态。因此，临床上对高危人群会在静脉注射葡萄糖之前或同时给予硫胺素。\n\n核黄素（维生素B2）\n\n核黄素通过依赖ATP的步骤转化为黄素单核苷酸（FMN）和黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）。两者都是黄素蛋白中紧密结合的辅基，在氧化态与还原态之间循环时接受和释放电子。FMN是线粒体电子传递链中NADH脱氢酶（复合体I）的辅基，而FAD则结合于琥珀酸脱氢酶（复合体II），该酶同时也参与柠檬酸循环。FAD还是脂肪酸β-氧化中酰基辅酶A脱氢酶以及维持还原型谷胱甘肽的谷胱甘肽还原酶所必需的辅因子。这些反应是细胞呼吸中的核心氧化还原反应。\n\n核黄素缺乏称为核黄素缺乏症（ariboflavinosis），表现为口角开裂、舌头肿痛，以及畏光、眼部瘙痒等眼部症状。它通常与其他B族维生素缺乏同时出现。核黄素还具有光敏性，见光会使其降解，这也是牛奶常采用不透光容器包装的原因之一。\n\n烟酸（维生素B3）\n\n烟酸是烟酸与烟酰胺的统称。细胞利用它们合成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）及其磷酸化形式NADP⁺。NAD⁺是糖酵解、柠檬酸循环和β-氧化等分解代谢反应中的主要氢载体，而NADP⁺主要为还原性生物合成提供电子，包括脂肪酸和胆固醇的合成。NAD⁺还可作为sirtuin和聚(ADP-核糖)聚合酶等酶的底物，参与DNA修复和基因表达的调控。\n\n人体可以通过犬尿氨酸途径由色氨酸合成烟酸，但转化效率较低；常被引用的数据是约60毫克色氨酸才能转化为1毫克烟酸。玉米中的烟酸大多以人体无法吸收的结合形式存在，用碱处理玉米可以将其释放出来。若以未经处理的玉米为主食，人群便会患上糙皮病（pellagra），其典型症状为皮炎（常具光敏性）、腹泻和痴呆，若不治疗可能致死。美国公共卫生署的约瑟夫·戈德伯格（Joseph Goldberger）在1910年代和1920年代证明，该病由饮食引起，而非传染性病原体所致。1937年，康拉德·埃尔韦耶姆（Conrad Elvehjem）及其同事确定烟酸是治愈该病的有效成分。\n\n泛酸（维生素B5）\n\n泛酸这一名称源自希腊语 pantothen，意为“无处不在”。1933年，罗杰·J·威廉姆斯（Roger J. Williams）选用这一名称，是因为该维生素广泛存在于各种食物中。该分子由泛酸与β-丙氨酸连接而成。细胞通过五步酶促反应将其转化为辅酶A（CoA），其中一步会掺入半胱氨酸。CoA在许多反应中携带酰基；例如，乙酰辅酶A就是柠檬酸循环的起始物。在脂肪酸合成中，相关的酰基载体蛋白（ACP）带有4′-磷酸泛酰巯基乙胺臂，它在每次延长两个碳原子的过程中承载着不断增长的脂肪酸链。\n\n饮食多样的人群很少出现泛酸缺乏。其最著名的人体综合征是“足部灼痛”（burning feet），伴有感觉异常、疲劳和易怒，该症状曾在战俘和饥饿人群中被描述，补充泛酸后可以缓解。"
    },
    {
      "heading": "维生素B6、生物素、叶酸和维生素B12",
      "text": "磷酸吡哆醛（维生素B6）\n\n维生素B6的活性形式是5′-磷酸吡哆醛（PLP），它是一种用途广泛的辅因子，参与超过140种酶促反应，主要涉及氨基酸代谢、神经递质合成和一碳基团转移。PLP通过与活性位点中的一个赖氨酸残基形成席夫碱而与酶结合。这使得同一种辅因子能够催化不同的反应。根据所涉及的酶不同，同一辅因子可以介导截然不同的反应，例如脱羧反应和转氨反应。在转氨反应中，氨基在氨基酸与酮酸之间转移，因此PLP在氮代谢中处于核心地位。多种依赖PLP的脱羧酶参与神经递质的生成：谷氨酸经谷氨酸脱羧酶转化为抑制性递质γ-氨基丁酸（GABA），5-羟色氨酸经芳香族氨基酸脱羧酶转化为血清素（5-羟色胺）。同一类酶还能将L-多巴转化为多巴胺。由于这些步骤，依赖PLP的反应影响着神经元以及中枢神经系统中信号分子的合成。\n\n生物素\n\n生物素通过共价键连接到它所服务的酶上，这类酶被称为羧化酶。生物素通过其羧基与5种羧化酶中赖氨酸的β-氨基共价相连，这些羧化酶在中间代谢中发挥关键作用。在哺乳动物中，生物素是四种羧化酶的辅因子，包括丙酮酸羧化酶、甲基巴豆酰-CoA羧化酶、丙酰-CoA羧化酶和乙酰-CoA羧化酶。其中，乙酰-CoA羧化酶催化的步骤为脂肪酸合成提供基本单元，丙酮酸羧化酶催化的步骤则支持由非糖前体生成葡萄糖。生物素（biotin）的名称源自希腊语，意为“生命”。20世纪30年代，人们发现生物素是酵母的一种维生素。由于酵母的生存需要它，这种维生素便以希腊语“bios”（意为生命）命名为biotin。\n\n生鸡蛋清问题是食物相互作用的经典例子。蛋清中含有抗生物素蛋白（avidin），这种蛋白与生物素的亲和力极强，解离常数约为 \\(10^{-15}\\) M。抗生物素蛋白-生物素复合物的解离常数测得为 KD ≈ 10−15 M，使其成为已知最强的非共价键之一。抗生物素蛋白在肠道中结合生物素并阻止其吸收。加热可以解决这一问题，因为烹饪会使抗生物素蛋白变性，从而无法干扰生物素的吸收。在实际中，生物素缺乏并不常见，因为肠道细菌能够合成生物素，在大多数情况下足以满足机体需求。已有记录显示，长期大量食用生蛋清的人以及接受全肠外营养的患者会出现缺乏。\n\n叶酸（四氢叶酸）\n\n叶酸通过其还原形式——四氢叶酸（THF）发挥作用，四氢叶酸携带不同氧化态的一碳单位。叶酸的还原形式（四氢叶酸）是许多一碳转移反应的辅因子，这些反应参与核苷酸合成（尤其是在胸苷酸合成中将dUMP转化为dTMP）以及甲硫氨酸的合成。胸苷酸用于合成DNA的组成成分胸腺嘧啶，因此每当DNA复制时都需要依赖叶酸的反应。四氢叶酸是嘌呤和嘧啶生物合成所必需的，因此对细胞增殖和内环境稳态至关重要。正因如此，叶酸缺乏会在骨髓等快速分裂的组织中引发问题，也使其与DNA复制和细胞分裂密切相关。\n\n维生素B12（钴胺素）\n\n在人体中，维生素B12是两种酶的辅因子：甲硫氨酸合成酶和L-甲基丙二酰-CoA变位酶。甲硫氨酸合成酶利用甲基钴胺素，将甲基从5-甲基四氢叶酸转移到同型半胱氨酸上，生成甲硫氨酸并使四氢叶酸得以再生。这使维生素B12与叶酸循环直接相连。生成的甲硫氨酸随后转化为S-腺苷甲硫氨酸，它是几乎100种不同底物（包括DNA、RNA、蛋白质和脂质）的通用甲基供体。第二种酶位于线粒体中。腺苷钴胺素作为甲基丙二酰-CoA变位酶的辅因子，将甲基丙二酰-CoA转化为琥珀酰-CoA，后者是三羧酸循环中的一种代谢物。该酶活性受损时，甲基丙二酸（MMA）可能会蓄积，进而导致髓鞘损伤、神经功能缺损、神经病变和共济失调。\n\n维生素B12的吸收是一个多步骤过程。膳食中的维生素B12从食物蛋白中释放出来，并与内因子结合。内因子是胃壁细胞分泌的一种糖蛋白。这一复合物到达小肠后，维生素B12被胰酶从R因子（R-binder）上切割下来，然后与由胃壁细胞分泌的内因子糖蛋白结合。新形成的维生素B12-内因子复合物随后可与回肠上的受体结合，从而实现维生素B12的吸收。相比之下，被动扩散的作用较小，口服维生素B12剂量中只有约1%至2%是通过被动扩散吸收的。\n\n恶性贫血是维生素B12缺乏最常见的原因，其病因为自身免疫性。恶性贫血是一种自身免疫性疾病，患者体内会产生针对内因子的抗体。抗内因子抗体与内因子结合并抑制其作用，导致维生素B12无法在回肠末端被吸收。其潜在过程是胃黏膜的慢性炎症。自身免疫性胃炎（AIG）会导致胃壁细胞的慢性破坏，进而引起黏膜萎缩、胃酸缺乏和内因子丧失。维生素B12缺乏是AIG的晚期表现，即恶性贫血。当甲硫氨酸合成酶功能受损时，同型半胱氨酸会蓄积，嘧啶碱基无法形成，DNA合成随之减慢，并可导致巨幼细胞性贫血。由于这些效应与叶酸缺乏相互重叠，因此在诊断贫血时必须将这两种B族维生素一并考虑。"
    },
    {
      "heading": "维生素C与胶原蛋白合成",
      "text": "维生素C，即L-抗坏血酸，主要作为依赖铁的酶的辅因子发挥作用。研究最清楚的例子是脯氨酰羟化酶和赖氨酰羟化酶。前胶原链在核糖体上合成之后，这两类酶会在脯氨酸和赖氨酸残基上加入羟基。羟脯氨酸和羟赖氨酸残基使胶原分子的三条链能够折叠成稳定的三螺旋结构。抗坏血酸能使催化中心的铁保持还原的亚铁状态，从而让酶能够反复催化反应。如果抗坏血酸不足，前胶原的羟基化程度就很低，折叠出错，最终被降解，而不能分泌成具有功能的胶原蛋白。其结果是牙龈、血管壁、皮肤和伤口愈合部位的结缔组织变弱，这也解释了典型的坏血病症状：牙龈出血、牙齿松动、容易瘀青、毛囊周围出血以及伤口愈合缓慢。\n\n抗坏血酸还是一种水溶性的氧化还原缓冲剂。它通过提供电子来中和活性氧，自身形成相对稳定的抗坏血酸自由基，这种自由基又可以被还原回抗坏血酸。在细胞膜中，它能把α-生育酚（维生素E）从自由基形式还原再生，因此两种维生素在脂质和水相两个区域中相互补充。抗坏血酸同样是多巴胺β-羟化酶的辅因子，该酶在肾上腺素能神经元和肾上腺髓质中把多巴胺转化为去甲肾上腺素；它也是许多肽类激素酰胺化酶的辅因子。此外，肉碱的合成和酪氨酸分解代谢途径中的某一步转化也需要它。在肠道中，它把食物中的三价铁还原为可被吸收的二价铁，并支持依赖铁和2-氧戊二酸的TET酶发挥作用，而这类酶会影响DNA甲基化。\n\n大多数哺乳动物能够从葡萄糖出发，经由葡萄糖醛酸途径自行合成维生素C，合成主要在肝脏或肾脏中进行。最后一步由L-古洛糖酸内酯氧化酶（GULO）催化，把L-古洛糖酸内酯转化为抗坏血酸。人类、其他类人猿、豚鼠、部分蝙蝠以及某些雀形目鸟类都缺乏有功能的GULO酶。在人类中，对应基因积累了突变，现已成为无功能的假基因。一般认为这一功能的丧失发生在数千万年前的类人猿祖先中，但确切时间仍有争议。正因为这一缺失，人类必须从饮食中获取维生素C，无法通过增加体内合成来弥补摄入不足。\n\n柑橘与坏血病之间的联系，早在这种化合物被鉴定出来之前就已通过实验得到检验。1747年，苏格兰海军外科医生詹姆斯·林德（James Lind）在“萨利斯伯里号”（HMS Salisbury）上挑选了12名患坏血病的水手，把他们分成六组，每组两人，分别给予不同的补充物。服用橙子和柠檬的那一组明显好转，林德发表的记述认为柑橘类水果是最有效的疗法。林德的发现被采纳得很慢，直到18世纪90年代，英国皇家海军才开始系统地为船员配发柑橘汁。20世纪20年代，阿尔伯特·圣哲尔吉（Albert Szent-Györgyi）从肾上腺中分离出一种具有还原性的酸，称之为己糖醛酸，后来又从柑橘和红椒中得到这种物质。1932年，匹兹堡大学的查尔斯·格伦·金（Charles Glen King）证明，一种纯化的制剂能够预防豚鼠患坏血病。沃尔特·诺曼·哈沃斯（Walter Norman Haworth）测定了该化合物的结构，并于1933年合成了L-抗坏血酸，证明它与抗坏血病因子是同一种物质。圣哲尔吉因其在生物氧化及维生素C方面的研究，获得1937年诺贝尔生理学或医学奖；哈沃斯则与保罗·卡雷尔（Paul Karrer）共同获得1937年诺贝尔化学奖。此后，化学合成使维生素的大规模工业化生产成为可能。"
    },
    {
      "heading": "吸收、转运、储存与排泄",
      "text": "脂溶性维生素\n\n维生素A、D、E和K与膳食脂肪一同在小肠中被吸收，因此它们的吸收依赖于与脂质相同的消化机制。胆盐使脂肪乳化，胰脂肪酶将其水解，释放出脂肪酸和甘油。生成的产物聚集成胶束，胶束是由胆盐、脂肪酸、单甘油酯以及维生素和胆固醇等其他脂溶性物质临时组合而成的结构。这些结构使亲脂分子分散在含水的肠内容物中，并将它们输送到刷状缘。\n\n胆汁不仅仅是辅助因素。一篇综述指出，胆盐虽然对消化而言未必绝对必需，但对膳食脂肪的完全吸收却是必不可少的。维生素E很好地说明了其对脂肪消化的依赖：胰酶可能也有助于其吸收，囊性纤维化患者不分泌胰酶，同时出现维生素E缺乏，这一现象提示了这一点。因此，胆汁淤积性肝病、胆汁酸缺乏和胰腺功能不全都可能降低这些维生素的吸收。\n\n进入肠上皮细胞后，脂质会被重新组装。维生素被包装进乳糜微粒，并释放进入淋巴系统，而不是直接进入门静脉血液。脂溶性维生素随乳糜微粒进入淋巴系统，只有在淋巴汇入血液循环后才进入体循环。这就是为什么在体内运输它们的是富含脂质的颗粒，而不是游离的维生素。\n\n水溶性维生素\n\n水溶性维生素不需要胶束。每种维生素都有各自的载体介导途径。维生素C是研究最充分的例子。抗坏血酸通过钠偶联转运被摄取，其氧化形式脱氢抗坏血酸则经由葡萄糖转运体进入。摄入的维生素C主要依靠刷状缘膜上的膜转运体穿过肠上皮被吸收：抗坏血酸经SVCT1转运体以钠偶联主动转运的方式吸收，或脱氢抗坏血酸经GLUT1或GLUT3转运体以易化扩散的方式吸收。\n\n维生素B12的途径更为复杂。胃酸将其从食物蛋白中释放出来，随后它与唾液中的载体蛋白结合，这些载体蛋白之后在十二指肠中被裂解。接着，它与内因子结合，内因子是胃壁细胞分泌的一种糖蛋白。形成的复合物在回肠远端通过受体介导的内吞作用被吸收。约1%–5%的小部分不借助内因子，通过被动扩散穿过肠道，这也是大剂量口服B12在某些患者中有效的原因之一。叶酸主要在近端小肠被吸收；硫胺素在生理剂量下通过可饱和的载体摄取，只有在大剂量时被动扩散才占较大比例。\n\n血液中的运输\n\n在血浆中，水溶性维生素通常与结合蛋白结合后运输。B12就是一个明显的例子：转钴胺素II和钴胺素结合蛋白分别负责将钴胺素输送至外周组织和肝脏。脂溶性维生素则在脂蛋白内运输，或依附于特定的结合蛋白，例如维生素A的视黄醇结合蛋白和维生素D的维生素D结合蛋白。\n\n组织分布也不均匀。钠依赖型维生素C转运体SVCT1主要局限于上皮组织，而SVCT2分布更广；SVCT2将维生素C输送至多种组织，包括脑、视网膜、胎盘、脾脏和前列腺。因此，维生素C在不同器官之间的浓度差异显著。\n\n储存与缺乏出现的速度\n\n储存能力决定了停止摄入后缺乏出现的速度。维生素B12是典型的长时储备型维生素。与大多数其他维生素不同，B12会以相当大的量储存，主要在肝脏中，直到机体需要时才被利用。关于储备可维持多久，各方说法不一：一种来源认为，若停止摄入B12，储备可维持3至5年，而当肠肝循环受损时，这一时间会更短。由于有这种储备，贫血可能要到缺乏开始后3至5年才会出现。维生素A同样主要储存在肝脏中，维生素D储存在脂肪组织和肝脏中，因此它们的缺乏也发展缓慢。\n\n储备较少的水溶性维生素，如硫胺素、核黄素和维生素C，在摄入减少后数周至数月内即会出现缺乏。维生素K半衰期短、储量极少，因此无法吸收它的人可能很快出现出血问题。\n\n肾脏处理与排泄\n\n多余的水溶性维生素一般经尿液排出，肾脏也会重新回收其中一部分。维生素C清楚地体现了这一模式。肾小球可自由滤过维生素C，在缺乏状态下，重吸收主要由顶膜上的SVCT1转运体完成。在缺乏该转运体的小鼠中，排泄比例急剧升高：与野生型小鼠相比，这些动物的抗坏血酸分数排泄率最多增加了18倍。尿液中抗坏血酸的丢失会降低血浆和大多数组织中的浓度，不过脑内浓度相对受到保护。\n\n肾脏疾病会以多种方式改变这种平衡。肾功能下降会削弱25-羟维生素D向活性激素骨化三醇的最后羟化步骤，这是慢性肾病中维生素D问题的原因之一。透析患者在透析过程中会丢失水溶性维生素，因此这一人群通常会考虑补充B族维生素和维生素C。B族维生素清除减少还会使同型半胱氨酸水平升高。相比之下，肝病会缩短B12的储备，使患者比肝功能正常者更早面临缺乏风险。"
    },
    {
      "heading": "缺乏病与临床诊断",
      "text": "大多数经典的维生素缺乏病都以其最先损伤的组织命名。通常列出七种：坏血病（维生素C缺乏）、脚气病（硫胺素）、糙皮病（烟酸）、佝偻病（维生素D）、干眼症（维生素A）、恶性贫血（维生素B12缺乏）以及维生素K缺乏性出血。每种综合征都源于所缺维生素的生化作用，因此受损部位能够说明哪一项功能出了问题。\n\n典型综合征\n\n坏血病只有在长期严重缺乏维生素C（通常持续一至三个月）后才会出现。其症状包括牙龈出血、皮下淤青、毛囊周围出血、关节疼痛和伤口愈合缓慢，这些都反映出胶原蛋白合成受损。尽管在高收入国家较为罕见，但仍偶有病例出现，主要见于老年人、酒精使用障碍患者以及饮食极差的人群。\n\n脚气病由硫胺素（维生素B1）缺乏引起，分为湿性和干性两种。湿性脚气病导致水钠潴留和心率加快，有时会发展为心力衰竭。干性脚气病表现为周围神经病变和腿部无力。婴儿型脚气病见于母亲缺乏硫胺素的母乳喂养婴儿。当亚洲地区的饮食从糙米改为精白米后，该病曾在当地流行。\n\n糙皮病由烟酸缺乏引起，典型表现可概括为皮炎、腹泻、痴呆，未经治疗则可致死。皮损具有光敏性，因此主要出现在暴露于阳光的部位。历史上，该病常见于主要依赖玉米、且其他蛋白质摄入很少的人群中。\n\n儿童的佝偻病和成人的骨软化症都源于维生素D摄入不足，导致骨矿物质钙化不良。患病儿童可能出现颅骨软化、双腿弯曲和骨折。在对食物强化维生素D的国家，佝偻病现已罕见。\n\n干眼症始于夜盲，进而出现结膜干燥和比托斑，严重时发展为角膜溃疡，甚至失明。在低收入地区，它仍是儿童可预防性失明的主要原因之一。\n\n恶性贫血是一种自身免疫性疾病，抗体会损害胃分泌内因子的功能，或破坏产生内因子的细胞。缺乏内因子时，回肠无法吸收维生素B12。由此引起的巨幼细胞性贫血常伴有麻木、步态障碍等神经系统症状，若治疗延误，神经损伤可能部分不可逆。\n\n维生素K缺乏性出血主要影响新生儿：其体内储备低，肠道菌群尚未建立，母乳中的维生素K含量也很少。该病可引起严重出血，包括颅内出血。预防措施见维生素K一节。\n\n高风险人群\n\n有几类人群因特定原因面临较高风险。婴儿储备少而生长迅速，纯母乳喂养的婴儿则依赖母亲的营养状况。孕妇和哺乳期妇女的需求量更高，孕前和孕早期叶酸水平低与神经管缺陷有关。老年人往往进食减少，皮肤合成的维生素D减少，胃酸分泌也可能降低，从而影响与食物结合的维生素B12的释放。\n\n吸收不良是减重手术后患者出现缺乏的主要原因，手术改变的解剖结构会减少维生素B12、脂溶性维生素及其他营养素的吸收。炎症性肠病患者，尤其是接受回肠切除术或小肠有活动性炎症者，也有B12和脂溶性维生素缺乏的风险。酒精使用障碍患者往往摄入不足、肝脏储存能力受损，且硫胺素流失增加，因此易发生韦尼克脑病。\n\n亚临床缺乏与诊断\n\n许多缺乏状态从未表现出典型的综合征。其症状轻微、缺乏特异性，且容易被归因于其他疾病，因此诊断依赖生化指标。血清25-羟维生素D是评估维生素D状态的标准指标。对于维生素B12，血清总B12和全转钴胺素II是直接指标，而甲基丙二酸和血浆同型半胱氨酸则是功能性指标，当依赖钴胺素的酶缺乏其辅因子时，这两项指标会升高。即使血清B12仍在参考范围内，甲基丙二酸升高也可提示缺乏。不过解读存在局限：当肾功能下降时，这两项功能性指标也会蓄积，从而降低其特异性；且不同研究和实验室的临界值各不相同。因此，诊断通常需结合指标、临床表现，有时还需进行治疗性试验。\n\n营养不良与多种缺乏\n\n在营养不良和食物不安全的情况下，通常会同时出现多种微量营养素缺乏。这使得难以将某一特定效应归因于单一因素，也意味着治疗很少只针对某一种维生素。因此，公共卫生调查会测定人群的血清浓度，而不仅仅统计典型疾病的发生频率。\n\n一个有用的区分是：一类是缺乏程度严重到足以引起典型疾病的情况，另一类是未达到最佳健康水平的不足。前者是一种阈值现象，相对容易识别。后者则是一个连续谱：较低的营养水平可能与功能受损或长期风险增加相关，却没有任何明显体征；而纠正这种不足是否能改善健康，则是需要通过临床试验回答的另一个问题。"
    },
    {
      "heading": "毒性与可耐受最高摄入量",
      "text": "大多数维生素的有益剂量与有害剂量之间差距很大，但有几种维生素在摄入量远超需求时会变得危险。主要的监管工具是可耐受最高摄入量（UL），指来自所有来源的长期每日摄入量上限，在几乎所有人群中都不太可能引起不良反应。UL是针对习惯性摄入的安全上限，而不是推荐目标，超过该值也不必然有害。这些限值针对特定的毒性终点设定，因此每种维生素的数值各不相同。\n\n脂溶性维生素是主要关注对象，因为它们会在体内蓄积。预formed维生素A（视黄醇及其酯类，存在于肝脏和乳脂中）可导致维生素A过多症：长期大剂量摄入会造成肝损伤，孕妇若摄入过量则可能导致出生缺陷，因为类维生素A的致畸作用已有充分证据。美国医学研究所将成人预成型维生素A的UL设定为每日3,000 µg RAE，该数值源自致畸阈值。欧洲食品科学委员会则因其对骨密度和骨折风险的影响，为绝经后女性设定了每日1,500 µg RE的较低限值。植物来源的维生素A原（类胡萝卜素）不会产生同样的毒性，因为人体只会按需将其转化。\n\n维生素D的毒性源于循环血液中钙过量。持续性高钙尿症是最早出现的迹象，可进展为高钙血症、肾结石、肾钙质沉着症以及软组织钙化。美国医学研究所将成人UL设定为每日50 µg（2,000 IU），但欧洲食品安全局2023年的意见书选择持续性高钙尿症作为关键终点，为成人和青少年设定了每日100 µg维生素D当量的UL，为1至10岁儿童设定了50 µg。临床医生通过测定血清25-羟基维生素D（即循环中的储存形式）来评估暴露水平，因为它反映了来自补充剂、饮食及其他来源的累积摄入量。阳光照射通常不会导致中毒，因为皮肤合成维生素D的过程具有自我限制作用。\n\n在水溶性维生素中，吡哆醇（B6）和烟酸（B3）的不良反应记录最为充分。长期大剂量摄入吡哆醇会损伤感觉神经，导致周围神经病变，美国医学研究所据此将其成人UL设定为每日100 mg，尽管其证据基础一直存在争议。烟酸形式的烟酸在剂量远低于降脂治疗剂量时就会引起皮肤潮红，因此美国医学研究所将补充性烟酸的UL设定为每日35 mg。用于控制血脂的药理剂量烟酸，每日以克为单位给药，可引起肝毒性，缓释制剂尤其如此，临床上在治疗期间需监测肝功能。烟酰胺不会引起潮红，其风险特征也有所不同。\n\n维生素K的不同形式之间存在明显差异。叶绿醌（K1）和甲基萘醌（K2）即使经口大剂量摄入，也未在人体内引起中毒，因此未为其设定UL。合成类似物甲萘醌（K3）则不同：据认为它会耗竭谷胱甘肽，并对细胞膜造成氧化损伤，大剂量使用曾导致溶血性贫血、高胆红素血症，以及新生儿核黄疸。它曾用于早产儿，之后被撤出临床使用，美国也已将其排除在非处方药销售之外。\n\n对于大多数维生素而言，食物来源的毒性非常罕见，因为天然食物中的维生素含量通常不足以超过UL，而且人体会调节其吸收和储存。严重的中毒大多源于浓缩补充剂、强化食品、为特定病症开具的药理剂量，或儿童意外过量服用。补充剂带来的风险在脂溶性维生素中最大，因为它们会留存于组织中；同时服用多种产品、合计超过UL的情况也风险较高。由于UL针对的是所有来源的总摄入量，因此当一个人已经在食用强化食品或服用多种产品时，限制补充剂的理由最为明确。"
    },
    {
      "heading": "膳食参考摄入量与食物来源",
      "text": "参考摄入量类别\n\n维生素的推荐量通常通过膳食参考摄入量（DRI）体系来表示，该体系包含几个不同的数值。估计平均需要量（EAR）是能满足某一生命阶段及性别人群中一半个体需要的水平，而推荐膳食摄入量（RDA）则设定得足够高，以覆盖该人群中约97%至98%的健康人（使50%的人群达到营养素需求的水平即为EAR，使97%至98%的人群达到需求的水平即为RDA。）。RDA由EAR加上需求分布的两个标准差推算得出，通常比EAR高出约20%（它基于EAR计算，通常比EAR高约20%）。当证据不足以计算EAR时，则改为设定适宜摄入量（AI），它基于健康人群中观察到的摄入量（AI是基于一组（或多组）健康人群的实验推导摄入水平或观察到的平均营养素摄入量近似值而确定的数值。）。可耐受最高摄入量（UL）关注的是安全性而非充足性：它标示了每日的上限，超过该上限后出现不良反应的风险开始上升（可耐受最高摄入量（UL）是指对于特定生命阶段群体中几乎所有看似健康的个体而言，不太可能产生健康不良效应的每日最高营养素摄入水平。摄入量超过UL后，出现不良效应的潜在风险可能增加。）。\n\n各地区权威机构的差异\n\n北美的数值是为规划个人膳食而编写的，而英国、欧洲以及WHO/FAO体系则以人群使用为出发点进行制定（如前所述，与英国、EFSA和WHO制定的建议不同，美国和加拿大的这些推荐量是供个人使用的。）。欧洲食品安全局（EFSA）采用“膳食参考值”这一名称，用人群参考摄入量（PRI）取代RDA，用平均需要量取代EAR，而其AI和UL的含义保持不变（欧洲食品安全局（EFSA）将这套完整信息称为膳食参考值（Dietary Reference Values），以人群参考摄入量（PRI）代替RDA，以平均需要量代替EAR。AI和UL的定义与美国相同，尽管数值可能有所不同。）。术语相同并不意味着数值相同：例如，成人锌的UL在美国为40毫克，而在EFSA的评估中为25毫克。EFSA的维生素C平均需要量为女性每日80毫克、男性每日90毫克，其选择目的是维持目标血浆抗坏血酸浓度（EFSA膳食参考值委员会选择女性80毫克/日、男性90毫克/日的平均维生素C需要量，以维持空腹血浆抗坏血酸浓度为50 μmol/L。）。日本的参考依据随时间有所变化：其2005年的营养素参考值以EAR为基础制定，并于2015年修订为以DRIs-J 2015中的RDA为基础（日本2005年营养素参考值是根据估计平均需要量（EAR）计算的，但在2015年依据日本人膳食参考摄入量（DRIs-J）2015中的RDA进行了修订。）。中国也发布了自己的国家膳食营养素参考摄入量，其结构与这些体系大体相似，但数值是单独推导的。食品标签又增加了一层：美国的每日参考值（Daily Values）可追溯至1968年首次制定、2016年更新的RDA（DRI数值不同于美国和加拿大食品及膳食补充剂标签上的数值，后者使用的是参考日摄入量（RDI）和每日值（%）。这些标签标准最初基于1968年的RDA，并于2016年更新。）。\n\n主要食物来源\n\n维生素A以预先形成的形式来自肝脏、乳制品和蛋类，也以维生素A原类胡萝卜素的形式来自橙色和深绿色蔬菜。维生素D主要来自富含油脂的鱼类、蛋黄和强化牛奶，此外，皮肤在太阳光照下合成的维生素D也提供了人体的大部分供给。维生素K1集中于绿叶蔬菜中，而维生素K2则存在于发酵食品和部分动物性食品中。叶酸在绿叶蔬菜、豆类和强化谷物中含量丰富，维生素C则主要来自柑橘类水果、辣椒、浆果和西兰花。维生素B12天然只存在于动物源性食物中，因此严格的素食者和纯素食者需要依赖强化食品或补充剂。硫胺素存在于全谷物和猪肉中，烟酸则存在于肉类、鱼类、豆类和小麦制品中。\n\n降低维生素含量的因素\n\n热是造成损失的最主要原因之一。温度是食品保存过程中营养素稳定性的最关键决定因素之一。罐装、杀菌、干燥或巴氏消毒等高温处理方法会破坏对热敏感的营养素，尤其是维生素C以及硫胺素和叶酸等部分B族维生素。损失程度高度依赖于加工工艺：一篇综述提到热加工过程中维生素C损失为50%–80%，另一篇则给出了10%至90%以上的更宽范围，具体取决于工艺。烹饪方式也很重要：蒸制比水煮保留的维生素C多得多，因为食物不直接接触水。冷冻前焯水可能导致10%–40%的维生素C损失。\n\n水是第二大损失途径。如果植物材料的热加工用水量大，且该水被连同其中溶解的维生素一起倒掉，那么热加工也会对水溶性维生素的含量产生不利影响。光照的作用机制则不同：维生素A、维生素D以及某些B族维生素（如核黄素）对光高度敏感，如果储存时未加妥善遮光，就会发生降解。氧气主要作用于脂溶性维生素，接触氧气会使脂溶性维生素发生酸败。储存时间会造成进一步的、较缓慢的损失：冷冻蔬菜中的维生素C会随时间继续降解，只是速度比新鲜或热处理的食品慢。\n\n并非所有变化都是损失。加工有时也能提高营养价值：烹煮番茄可使番茄红素更易被人体吸收；加热还能使内源性维生素降解酶失活，否则这些酶会在植物组织被切碎或磨碎后活化并破坏维生素（热加工对维生素含量也可能有利，因为它可用于使植物材料被切碎或磨碎后活化的内源性维生素降解酶失活。）。"
    },
    {
      "heading": "补充剂与临床试验证据",
      "text": "维生素产品主要有两种形式：一种是多种维生素与矿物质合剂，即一片药中同时含有多种维生素和矿物质；另一种是单一维生素产品，如维生素D或叶酸。服用这些产品的理由需要区分两种情况。第一种是治疗已确诊的缺乏症，例如用维生素B12注射治疗恶性贫血，或用维生素D补充血清水平过低的人群。第二种是健康人群服用超过常规摄入量的剂量，希望以此预防慢性疾病。大型随机试验检验最多的是第二种用法，而其结果好坏参半，甚至令人失望。\n\nβ-胡萝卜素与肺癌\n\n观察性研究发现，饮食中富含含类胡萝卜素蔬菜的人群，患肺癌的风险较低，这促使研究者开展了β-胡萝卜素药丸的试验。芬兰的α-生育酚与β-胡萝卜素研究（ATBC）招募了超过29000名中年男性吸烟者，将他们随机分组，每日分别服用50毫克α-生育酚、20毫克β-胡萝卜素、两者同服或安慰剂，持续五至八年。结果并未起到预防癌症的作用，反而是β-胡萝卜素组在干预结束时肺癌病例增加了18%，死亡人数增加了8%。\n\n美国的β-胡萝卜素与视黄醇疗效试验（CARET）在肺癌高风险人群中测试了β-胡萝卜素与棕榈酸视黄酯的组合，受试者来自两类人群：接触石棉的工人和重度吸烟者。该试验提前终止，CARET比原计划提前21个月停止，因为已有明确证据表明它对受试者有害：肺癌病例增加了28%，死亡病例增加了17%。随后在男性医生中开展的医生健康研究未发现其对肺癌有影响，但其大多数参与者并非当前吸烟者。对这些试验的荟萃分析发现，风险主要集中在当前吸烟者身上。\n\n这些结果是说明观察性关联为何难以解释的典型例子。食物中的β-胡萝卜素与高剂量的单独补充剂并不是同一种暴露，补充剂伤害吸烟者的机制至今仍有争议。目前的综述普遍认为，试验结果不支持服用β-胡萝卜素补充剂，对吸烟者尤其如此，但这并不意味着食物中的类胡萝卜素有害。\n\n维生素D与VITAL试验\n\n维生素D与ω-3脂肪酸试验（VITAL）纳入了25871名美国男性（年龄≥50岁）和女性（年龄≥55岁），其中包括5106名非裔美国人，并分别给予维生素D3（胆钙化醇，每日2000国际单位）或安慰剂。就主要终点而言，补充维生素D与两项主要终点的风险降低均无关联。主要心血管事件的风险比为0.97（95%置信区间0.85–1.12），侵袭性癌症的风险比为0.94（0.83–1.06）。一项次要分析发现癌症死亡率较低（风险比0.75），但该结果并非预先设定的主要结局指标；其他试验的荟萃分析也同样显示癌症死亡率存在信号，但癌症发病率并无明显下降。\n\n基线维生素D水平是研究的核心问题。起始水平较低的参与者在补充后心血管事件较少，但这些结果未达到统计学显著性。治疗确实使血清25-羟基维生素D显著升高，因此该试验表明补充剂在生化层面确实有效，但并未转化为观察性研究所暗示的广泛保护作用。关于跌倒与骨折的试验结果同样参差不齐，维生素D对骨骼的影响将在本词条的其他部分讨论。\n\n叶酸与神经管缺陷\n\n叶酸是本节中最明确的例子，说明某种补充剂具有确切且特定的益处。在1991年英国医学研究理事会针对有过患病妊娠史的高风险女性开展的试验中，研究者报告称，每日服用4毫克叶酸可使复发性神经管缺陷妊娠的风险降低72%。此后，围孕期补充叶酸的随机试验显示，高风险女性的神经管缺陷风险降低了约70%。因此，美国预防服务工作组建议，所有计划怀孕或有可能怀孕的人每日服用含0.4至0.8毫克叶酸的补充剂。\n\n强制性强化措施将这一益处扩展到了普通人群。在美国，许多谷物类食品于1998年1月1日起强制添加叶酸。在加拿大，一项人口研究发现，神经管缺陷的总体患病率由强化前的每1000例出生中1.58例，降至全面强化期间的每1000例出生中0.86例。一项2025至2026年针对强化计划的荟萃分析报告，神经管缺陷风险合并降低了约44%。不过，并非所有分析都得出一致结论。一些生态学研究认为，神经管缺陷发病率下降既与强化措施有关，也与社会经济变化有关，并质疑该下降趋势中有多少可归因于这一政策。因此，对计划怀孕女性补充叶酸的证据，比单独依靠强制强化的证据更为充分。"
    },
    {
      "heading": "强化食品与公共卫生项目",
      "text": "在这一类维生素中，谷物中添加叶酸的结果数据最为丰富。目前约有80至90个国家在主食中添加叶酸，不同来源给出的具体数字并不一致。目前约80个国家已采用叶酸强化；另一项综述给出的数字约为90个国家，其目的是预防孕期神经管缺陷（NTDs）。最著名的国家案例是加拿大。强制强化实施后，神经管缺陷的发生率从强化前的每1000例出生1.58例降至全面强化期间的每1000例出生0.86例，降幅为46%。脊柱裂的下降最为明显，且下降幅度与各省强化前的基线发病率成正比。一项纳入27项研究的系统综述发现，其中15项研究显示神经管缺陷的发生率因强化而下降，哥斯达黎加和智利的降幅在报告中最大。效果并不一致：据报告，美国的脊柱裂降幅最小，约为3.4%。2023年牛津大学的一项分析发现，实行强制叶酸强化的国家，神经管缺陷的数量比没有任何相关政策的国家低50%，而实行自愿项目的国家之间差异较小。批评者指出，观察性数据受到强化前已存在的趋势干扰；与补充剂试验相比，支持以强制性食品强化预防神经管缺陷的证据仍然有限。\n\n低收入国家的维生素A项目主要依靠定期发放给学龄前儿童的高剂量胶囊。维生素A补充（VAS）是指向学龄前儿童大规模发放维生素A胶囊，以降低儿童死亡率。早期证据较为有力：1993年一项对社区试验的荟萃分析发现，在社区研究中，补充维生素A对总体死亡率也具有保护作用。2017年Cochrane的更新分析汇总了19项试验，涵盖约120万名儿童，报告显示，与对照组相比，维生素A补充可使全因死亡风险降低约12%。这一估计值小于早期分析给出的24%，主要原因是2013年在印度开展的一项规模很大的试验未发现显著效果。项目效益还取决于覆盖率，而覆盖率可能较低；一项针对埃塞俄比亚儿童的综述报告称，尽管有全国性的补充项目，覆盖率仍然较低，且存在地区差异。\n\n维生素D的强化遵循不同的逻辑，因为天然富含维生素D的食物只有少数几种，如鱼类、蛋黄和一些野生蘑菇。各国政策差异很大。加拿大等国规定在液态奶中强化维生素D。在美国，联邦层面并未强制要求强化，但大多数州都制定了强制性规定。欧洲的情况则更为分散。强制强化仅限于少数国家和特定食品：芬兰（均质脱脂奶）、瑞典（低脂奶、发酵乳制品、植物性替代品和脂肪涂抹酱）、比利时（人造黄油和部分油脂）以及波兰（人造黄油和脂肪涂抹酱）。在欧洲其他大多数国家，根据欧盟法规或同等的国家立法，维生素D强化属于自愿性质，其实施程度取决于市场接受度。其效果是可以测量的。据报告，芬兰于2003年实施该项目后，到2011年，在不服用含维生素D补充剂的人群中，25(OH)D低于50 nmol/L的比例从56%降至9%。在政策涵盖牛奶的地区，奶制品贡献了28%至63%的维生素D摄入量。由于摄入量取决于饮食习惯，瑞典的一项队列研究发现，在政策扩大后，亚裔和非洲裔参与者对强化食品的消费量低于北欧参与者，且模拟计算出的维生素D摄入量变化也更小。\n\n生物强化是另一种策略，即通过育种或基因改造，使主食作物含有更多微量营养素。富含维生素A原的水稻，俗称黄金大米，经过基因工程改造，可在胚乳中合成β-胡萝卜素，自20世纪90年代末以来一直在研发之中。其推广受到两方面的制约：一是每个国家都需要获得监管批准，二是公众对转基因食品存在担忧；相比之下，常规育种的作物，如橙肉甘薯，则更容易被接受和推广。（本段内容未得到本节检索结果的支持，在发布前应与原始资料核对。）"
    },
    {
      "heading": "维生素及其类似物的治疗用途",
      "text": "活性维生素D类似物\n\n在慢性肾脏病中，衰竭的肾脏无法再生成足量的活性维生素D，由此导致的甲状旁腺激素升高是继发性甲状旁腺功能亢进的主要原因。活性激素骨化三醇可降低甲状旁腺激素，但往往会使血清钙和磷水平升高，从而增加异位钙化的风险。帕立骨化醇是一种维生素D类似物，旨在治疗继发性甲状旁腺功能亢进，且不会升高血清钙和磷水平。其静脉制剂常规用于血液透析患者，并已证明其生存获益优于骨化三醇。之后又针对较早期的疾病测试了口服胶囊：研究者在患有3期和4期慢性肾脏病并伴有继发性甲状旁腺功能亢进的患者中开展了三项随机、安慰剂对照的3期试验。\n\n外用类似物如卡泊三醇用于治疗斑块型银屑病，可减缓角质形成细胞的过度增殖，并促进其正常分化。这一用途与全身性激素所依赖的受体介导机制相同，只是作用部位在皮肤而非甲状旁腺。\n\n维生素B12注射与口服途径\n\n恶性贫血由自身免疫性破坏胃壁细胞引起，导致内因子分泌永久性不足，并阻碍钴胺素从肠道吸收。因此，治疗需要终身补充维生素B12。标准方案是肌内注射氰钴胺，每周1 mg，连用四周，之后每月一次并终身维持，以防止血液学和神经学问题复发。当存在神经系统功能缺损时，注射也是常用途径，因为其起效比口服更快。\n\n口服疗法通过被动扩散起作用，仅占摄入量的很小部分，约占总吸收量的1%，而恶性贫血患者的这一途径不受影响。在一项2024年的前瞻性队列研究中，仅口服补充1个月内，就有88.5%的恶性贫血患者不再缺乏维生素B12。一项20世纪90年代的随机试验发现，每日口服2 mg氰钴胺与每月肌内注射1 mg的效果相当，甚至可能更好。对于恶性贫血，口服治疗仍有争议，部分方案仅将其用于初始肌注疗程之后的维持治疗。\n\n维生素K与华法林的拮抗\n\n华法林通过抑制维生素K环氧化物还原酶来降低凝血能力，该酶阻碍了维生素K的循环再利用，而维生素K是凝血因子II、VII、IX和X进行γ-羧化所必需的。由于这种阻断是药理作用，出现出血或国际标准化比值过高时，临床上的处理方式是给予植物甲萘醌（维生素K1）。口服给药起效较慢，纠正较为温和；静脉给药起效更快，但存在严重过敏反应的风险。在危及生命的出血中，临床医生会将维生素K与凝血酶原复合物浓缩物联合使用，因为维生素本身需要数小时才能恢复凝血因子的合成。因此，维生素K拮抗剂的管理核心在于权衡抗凝保护与出血风险，并在抗凝作用过强时及时加以逆转。\n\n大剂量烟酸\n\n药理剂量的烟酸以克而非毫克计，曾是降低低密度脂蛋白胆固醇、升高高密度脂蛋白胆固醇的标准手段。早期试验提示其有益：每日服用3 g烟酸可使总胆固醇降低约0.7 mmol/L，非致死性心肌梗死或冠心病死亡的风险降低19%。后来的HPS2-THRIVE试验纳入25,673名已在服用他汀类药物的患者，测试了缓释烟酸与拉罗皮兰（一种为减轻面部潮红而加入的药物）的联合用药。联合用药组与仅用他汀组的主要血管事件发生率分别为13.2%和13.7%，差异无统计学意义，风险比为0.96。该试验还记录了相关危害：新发糖尿病的风险比为1.32。由于该试验设计检验的是联合用药，而非烟酸单独用药，因此无法直接评估缓释烟酸或拉罗皮兰各自的独立作用。此后，默沙东宣布在已批准该联合制剂的国家暂停其供应。烟酸作为调脂药物的应用此后已明显减少。"
    },
    {
      "heading": "未解决的问题与正在进行的研究",
      "text": "最明显的分歧涉及血清25-羟基维生素D的目标水平，它是反映维生素D状态的循环标志物。一项文献综述认为，对骨骼、下肢功能、牙齿健康、跌倒、骨折和结直肠癌而言，最有利的水平为75 nmol/L或以上，其中90至100 nmol/L的效果最好。同一综述指出，目前为年轻人和老年人推荐的摄入量不足以使大多数人达到这些水平。对于所有终点指标，25(OH)D的最有利血清浓度始于75 nmol/L（30 ng/mL），最佳范围为90至100 nmol/L（36–40 ng/mL）。对大多数人而言，按目前推荐的摄入量无法达到这些浓度。\n\n问题的一部分在于阈值的定义方式。最常用的标准是甲状旁腺激素被最大程度抑制时的浓度，但采用甲状旁腺激素抑制标准估算出的最佳25(OH)D浓度差异很大，从20到110 nmol/L（9–38 ng/mL）不等，目前尚未达成共识。各地区的专家意见也不一致：欧洲专家倾向于50 nmol/L，美国专家倾向于75 nmol/L。不同指南设定的标准高低不一：美国医学研究所的20 ng/mL标准基于骨骼的需求，而内分泌学会的>30 ng/mL则基于对骨矿化数据的重新解读。上述浓度均高于美国医学研究所根据骨骼健康需求解读得出的20 ng/mL推荐值，总体上与内分泌学会推荐的>30 ng/mL相符。\n\n另一个相关问题是，有关骨骼以外益处的证据是否足够充分，从而证明提高目标水平是合理的。支持者常依赖观察性研究、机制研究和孟德尔随机化研究，因为他们认为许多早期随机对照试验的设计不适合用于此目的。批评者指出，这些试验以维生素D剂量而非基线水平及实际达到的25(OH)D浓度为依据；参与者的25(OH)D浓度高于人群平均水平；所给的维生素D剂量偏低；并且允许其他维生素D来源存在。因此，究竟是固定剂量还是由此产生的血清水平驱动了某种结局，至今仍无定论，这也是阈值之争尚未平息的原因之一。\n\n肠道微生物群是另一个尚未解决的领域。结肠中的细菌能合成甲萘醌，即K2形式，但其对人体维生素K状态的贡献尚未确定。定植于人体肠道的细菌会产生甲萘醌，但肠道来源的甲萘醌与宿主维生素K功能及健康的关系仍属推测。结肠中产生的形式与膳食中的形式不同。结肠内的厌氧菌会产生链较长的甲萘醌（MK-10至MK-13），但它们吸收不良，在此水平上的生理影响极小。细菌的供应量在不同个体之间也存在差异：肠道内不同MK形式的浓度在个体内和个体间都有显著波动，这与肠道微生物组成的异质性有关。微生物的这种关联在药理学中同样存在，因为维生素K拮抗剂（VKA）的反应与肠道微生物群显著相关，这表明抗生素或饮食改变可能同时影响维生素K的供应和抗凝反应。抗生素和饮食对微生物合成B族维生素的更广泛影响（肠道内的多种细菌也会从头合成这些维生素）在人体中仍缺乏充分的量化研究。\n\n遗传变异是第三个研究方向。多个基因影响维生素D的代谢：CYP2R1和CYP27B1影响维生素D的合成，CYP24A1调控其失活，维生素D受体（VDR）介导维生素D的信号传导。由于循环中25-羟基维生素D（25-OH Vit.D）水平的个体差异超过30倍，单基因研究方法可能并不充分。叶酸的基因与营养素相互作用同样复杂。在护士健康研究（Nurses' Health Study）的一项巢式病例对照研究中，MTHFR C677T变异与叶酸摄入量共同影响鳞状细胞癌风险，其中风险最高的是TT基因型且叶酸摄入量低的女性。作者提醒，由于比较和检验的次数众多，这些可能的关联应谨慎解读，并需其他研究加以证实。此类发现目前尚不足以确定个体化剂量，个体化营养需求的论证在很大程度上仍停留在前瞻阶段。\n\n最后，营养需求在整个生命周期中并非固定不变。皮肤合成维生素D的能力随年龄下降，怀孕会增加多种营养素的需求，慢性疾病也可能改变吸收和代谢过程。要分离出单一维生素的效应十分困难，因为维生素摄入与整体饮食、身体成分和生活方式密切相关。这些因素可能混淆观察性研究的比较结果，也会使试验结果的解读变得复杂。"
    }
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  "links": [
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  "sources": [
    {
      "title": "History of a Vitamin - The Hospitalist",
      "url": "https://www.the-hospitalist.org/hospitalist/article/123237/history-vitamin/"
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    {
      "title": "The Discovery of Vitamins",
      "url": "https://www.mcgill.ca/oss/article/health-and-nutrition-history/discovery-vitamins"
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      "title": "Vitamins Are Vital To Life",
      "url": "https://www.mcgill.ca/oss/article/health-and-nutrition-history-did-you-know/vitamins-are-vital-life"
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    {
      "title": "Hopkins Postulates the Presence of Vitamins",
      "url": "https://www.ebsco.com/research-starters/history/hopkins-postulates-presence-vitamins"
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    {
      "title": "Christiaan Eijkman",
      "url": "https://en.wikipedia.org/wiki/Christiaan_Eijkman"
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    {
      "title": "Celebrating the History of B Vitamin Research With ACS",
      "url": "https://axial.acs.org/cross-disciplinary-concepts/history-b-vitamin-research"
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    {
      "title": "The accidental discovery that gave us vitamins",
      "url": "https://www.acsh.org/news/2026/09/28/accidental-discovery-gave-us-vitamins-50356"
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    {
      "title": "Christiaan Eijkman (1856–1930)",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6803585/"
    },
    {
      "title": "Nobel Prize in Physiology or Medicine 1929",
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    {
      "title": "All Nobel Prizes in Physiology or Medicine - NobelPrize.org",
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    {
      "title": "Frederick Gowland Hopkins",
      "url": "https://en.wikipedia.org/wiki/Frederick_Gowland_Hopkins"
    },
    {
      "title": "The Nobel Prize in Chemistry 1937 - Speed read: The ABC of vitamins - NobelPrize.org",
      "url": "https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/1937/speedread/"
    },
    {
      "title": "Walter Haworth—Synthesis of Vitamin C - Mayo Clinic Proceedings",
      "url": "https://www.mayoclinicproceedings.org/article/S0025-6196(11)62323-9/fulltext"
    },
    {
      "title": "Sir Norman Haworth",
      "url": "https://www.britannica.com/biography/Norman-Haworth"
    },
    {
      "title": "Paul Karrer",
      "url": "https://www.britannica.com/biography/Paul-Karrer"
    },
    {
      "title": "Paul Karrer (1889",
      "url": "https://chemindigest.com/paul-karrer-1889-1971-pioneering-research-on-the-structure-of-vitamins/"
    },
    {
      "title": "Vitamin C: The state of the art in disease prevention sixty years after the Nobel Prize",
      "url": "https://link.springer.com/book/10.1007/978-88-470-2244-7"
    },
    {
      "title": "Vitamin A",
      "url": "https://en.wikipedia.org/wiki/Vitamin_A"
    },
    {
      "title": "Mechanisms of vitamin A metabolism and deficiency in the mammalian and fly visual system - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0012160621000762"
    },
    {
      "title": "Biochemistry: Vitamin A - Jack Westin",
      "url": "https://jackwestin.com/mcat-books/biochemistry/vitamins/title-is-created/vitamin-a"
    },
    {
      "title": "Retinoid Receptors in Bone and Their Role in Bone Remodeling",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4356160/"
    },
    {
      "title": "Vitamin A",
      "url": "https://lpi.oregonstate.edu/mic/vitamins/vitamin-A"
    },
    {
      "title": "Mechanisms of Transport and Delivery of Vitamin A and Carotenoids to the Retinal Pigment Epithelium - Harrison - 2019 - Molecular Nutrition & Food Research - Wiley Online Library",
      "url": "https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/mnfr.201801046"
    },
    {
      "title": "Human retinol dehydrogenase type II homolog",
      "url": "https://image-ppubs.uspto.gov/dirsearch-public/print/downloadPdf/5952209"
    },
    {
      "title": "Role of Vitamin A in Mammary Gland Development and Lactation",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7019238/"
    },
    {
      "title": "Vitamin D Metabolism - an overview",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/vitamin-d-metabolism"
    },
    {
      "title": "Role of the vitamin D<sub>3</sub> pathway in healthy and diseased skin",
      "url": "https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1600-0625.2008.00810.x"
    },
    {
      "title": "Vitamin D3 phosphate and pharmaceutically acceptable salts thereof, pharmaceutical compositions comprising the compound and methods for preparing the compound",
      "url": "https://image-ppubs.uspto.gov/dirsearch-public/print/downloadPdf/12473310"
    },
    {
      "title": "Vitamin D Deficiency and Dependency - Nutrition - Merck Manual Professional Edition",
      "url": "https://www.merckmanuals.com/professional/nutritional-disorders/vitamin-deficiency-dependency-and-toxicity/vitamin-d-deficiency-and-dependency"
    },
    {
      "title": "Osteomalacia and rickets: Video, Causes, Symptoms",
      "url": "https://www.osmosis.org/learn/Osteomalacia_and_rickets"
    },
    {
      "title": "Vitamin D and the Pathogenesis of Rickets and Osteomalacia",
      "url": "https://www.researchgate.net/publication/286061674_Vitamin_D_and_the_Pathogenesis_of_Rickets_and_Osteomalacia"
    },
    {
      "title": "The Physiology and Pathophysiology of Vitamin D - Mayo Clinic Proceedings",
      "url": "https://www.mayoclinicproceedings.org/article/S0025-6196(12)64791-0/fulltext"
    },
    {
      "title": "Polypeptide hormone-phosphatonin",
      "url": "https://image-ppubs.uspto.gov/dirsearch-public/print/downloadPdf/6673900"
    },
    {
      "title": "Vitamin D deficiency or resistance and hypophosphatemia - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1521690X24000186"
    },
    {
      "title": "Demonstration of UVB-induced synthesis of 1α,25-dihydroxyvitamin D3 (calcitriol) in human skin by microdialysis",
      "url": "https://link.springer.com/article/10.1007/s00403-003-0387-6"
    },
    {
      "title": "Formulations and compositions of vitamin D analogs for treating and preventing cancer and other diseases",
      "url": "https://image-ppubs.uspto.gov/dirsearch-public/print/downloadPdf/10258635"
    },
    {
      "title": "Vitamin E",
      "url": "https://lpi.oregonstate.edu/mic/vitamins/vitamin-E"
    },
    {
      "title": "α-Tocopherol incorporation in mitochondria and microsomes upon supranutritional vitamin E supplementation - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3448038/"
    },
    {
      "title": "Synthesis, DFT Calculations, and In Vitro Antioxidant Study on Novel Carba-Analogs of Vitamin E",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6943657/"
    },
    {
      "title": "On ‘Is vitamin E the only lipid-soluble, chain-breaking antioxidant in human blood plasma and erythrocyte membranes?’ by Graham W. Burton, Anne Joyce, Keith U. Ingold - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0003986122000807"
    },
    {
      "title": "Vitamin E - Dietary Reference Intakes for Vitamin C, Vitamin E, Selenium, and Carotenoids - NCBI Bookshelf",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK225461/"
    },
    {
      "title": "Vitamin E Deficiency - Nutrition - Merck Manual Professional Edition",
      "url": "https://www.merckmanuals.com/professional/nutritional-disorders/vitamin-deficiency-dependency-and-toxicity/vitamin-e-deficiency"
    },
    {
      "title": "Vitamin E Deficiency - an overview",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/vitamin-e-deficiency"
    },
    {
      "title": "Sensory Axonopathy Associated With Vitamin E Deficiency",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7971715/"
    },
    {
      "title": "scholars.duke.edu",
      "url": "https://scholars.duke.edu/publication/1030693"
    },
    {
      "title": "Vitamin E and the Risk of Prostate Cancer: The Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT)",
      "url": "https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/1104493"
    },
    {
      "title": "Vitamin E and the risk of prostate cancer: The selenium and vitamin E cancer prevention trial (SELECT) - UT MD Anderson Cancer Center",
      "url": "https://mdanderson.elsevierpure.com/en/publications/vitamin-e-and-the-risk-of-prostate-cancer-the-selenium-and-vitami/"
    },
    {
      "title": "SELECT data shows vitamin E increases prostate cancer risk - Fred Hutch",
      "url": "https://www.fredhutch.org/en/news/center-news/2011/11/SELECT-prostate-cancer.html"
    },
    {
      "title": "Vitamin E and the risk of prostate cancer: Updated results of the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT).",
      "url": "https://ascopubs.org/doi/10.1200/jco.2012.30.5_suppl.7"
    },
    {
      "title": "Vitamin E and the risk of prostate cancer: Updated results of the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT).",
      "url": "https://www.researchgate.net/publication/313952534_Vitamin_E_and_the_risk_of_prostate_cancer_Updated_results_of_the_Selenium_and_Vitamin_E_Cancer_Prevention_Trial_SELECT"
    },
    {
      "title": "Vitamin E alpha tocopherol",
      "url": "https://www.news-medical.net/health/Vitamin-E-ce91-Tocopherol.aspx"
    },
    {
      "title": "The tocopherol transfer protein mediates vitamin E trafficking between cerebellar astrocytes and neurons",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8913317/"
    },
    {
      "title": "Vitamin E deficiency in South Asian population and the therapeutic use of alpha-tocopherol (Vitamin E) for correction of anemia",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6290196/"
    },
    {
      "title": "Vitamin E Deficiency: Symptoms & Causes",
      "url": "https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/vitamin-e-deficiency"
    },
    {
      "title": "Gamma-Glutamyl Carboxylase - an overview",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/gamma-glutamyl-carboxylase"
    },
    {
      "title": "Vitamin K",
      "url": "https://eclinpath.com/hemostasis/disorders/vitamin-k/"
    },
    {
      "title": "Congenital Deficiency of Blood Clotting Factors II, VII, IX, and X - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006497120814736"
    },
    {
      "title": "Vitamin K epoxide reductase prefers ER membrane-anchored thioredoxin-like redox partners",
      "url": "https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.1009972107"
    },
    {
      "title": "Vitamin K Epoxide - an overview",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/topics/chemistry/vitamin-k-epoxide"
    },
    {
      "title": "Methods and compositions for vitamin K epoxide reductase",
      "url": "https://image-ppubs.uspto.gov/dirsearch-public/print/downloadPdf/7858318"
    },
    {
      "title": "Methods and compositions for the correlation of single nucleotide polymorphisms in the vitamin K epoxide reductase gene and warfarin dosage",
      "url": "https://image-ppubs.uspto.gov/dirsearch-public/print/downloadPdf/7687233"
    },
    {
      "title": "Vitamin K epoxide reductase regulation of androgen receptor activity - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5355141/"
    },
    {
      "title": "Skeletal functions of vitamin K-dependent proteins: not just for clotting anymore - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9279066/"
    },
    {
      "title": "Vitamin K–Dependent Matrix Gla Protein as Multifaceted Protector of Vascular and Tissue Integrity",
      "url": "https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/HYPERTENSIONAHA.119.12412"
    },
    {
      "title": "Matrix Gla protein and osteocalcin: From gene duplication to neofunctionalization - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0003986114002719"
    },
    {
      "title": "Matrix Gla protein and osteocalcin: from gene duplication to neofunctionalization - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25068814/"
    },
    {
      "title": "Protein-S, a vitamin K-dependent protein, is a bone matrix component synthesized and secreted by osteoblasts - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1531628/"
    },
    {
      "title": "Vitamin K-Dependent Proteins in Skeletal Development and Disease",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8430550/"
    },
    {
      "title": "Vitamin K Dependent Carboxylase - an overview",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/vitamin-k-dependent-carboxylase"
    },
    {
      "title": "Pyridoxal Phosphate Metabolism and Enzymatic Function",
      "url": "https://www.nature.com/nature-index/topics/l4/pyridoxal-phosphate-metabolism-and-enzymatic-function"
    },
    {
      "title": "Pyridoxal Phosphate - an overview",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/topics/food-science/pyridoxal-phosphate"
    },
    {
      "title": "Biotin Deficiency: Practice Essentials, Background, Pathophysiology",
      "url": "https://emedicine.medscape.com/article/984803-overview"
    },
    {
      "title": "Biotin - Nutrient Reference Values",
      "url": "https://www.eatforhealth.gov.au/nutrient-reference-values/nutrients/biotin"
    },
    {
      "title": "14.9: Biotin - Medicine LibreTexts",
      "url": "https://med.libretexts.org/Bookshelves/Nutrition/Realities_of_Nutrition_(Morrill)/07:_The_Micronutrients/14:_Water-Soluble_Vitamins/14.09:_Biotin"
    },
    {
      "title": "Avidin",
      "url": "https://en.wikipedia.org/wiki/Avidin"
    },
    {
      "title": "Biotin - Health Professional Fact Sheet",
      "url": "https://ods.od.nih.gov/factsheets/Biotin-HealthProfessional/"
    },
    {
      "title": "Biotin - an overview",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/topics/food-science/biotin"
    },
    {
      "title": "Water Soluble Vitamins- B-Complex and C",
      "url": "https://microbenotes.com/water-soluble-vitamins-b-complex-and-c/"
    },
    {
      "title": "Cobalamin derivatives and their use for the treatment of diseases caused by lack of vitamin B12 supply",
      "url": "https://image-ppubs.uspto.gov/dirsearch-public/print/downloadPdf/12441758"
    },
    {
      "title": "Vitamin B12 - Health Professional Fact Sheet",
      "url": "https://ods.od.nih.gov/factsheets/VitaminB12-HealthProfessional/"
    },
    {
      "title": "Methylmalonyl Coenzyme A Mutase - an overview",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/topics/nursing-and-health-professions/methylmalonyl-coenzyme-a-mutase"
    },
    {
      "title": "Neurological Symptoms of B12 Deficiency",
      "url": "https://omegaquant.com/neurological-symptoms-of-b12-deficiency/"
    },
    {
      "title": "Vitamin B12 Deficiency - StatPearls - NCBI Bookshelf",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/books/NBK441923/"
    },
    {
      "title": "Vitamin B12",
      "url": "https://lpi.oregonstate.edu/mic/vitamins/vitamin-B12"
    },
    {
      "title": "Vitamin B12 deficiency - Knowledge @ AMBOSS",
      "url": "https://www.amboss.com/us/knowledge/vitamin-b12-deficiency"
    },
    {
      "title": "10.8: Biotin - Medicine LibreTexts",
      "url": "https://med.libretexts.org/Bookshelves/Nutrition/Intermediate_Nutrition_(Lindshield)/10:_Macronutrient_Metabolism_Micronutrients/10.08:_Biotin"
    },
    {
      "title": "Biotin",
      "url": "https://lpi.oregonstate.edu/mic/vitamins/biotin"
    },
    {
      "title": "Pyridoxal phosphate",
      "url": "https://en.wikipedia.org/wiki/Pyridoxal_phosphate"
    },
    {
      "title": "Pyridoxal 5 Phosphate - an overview",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/topics/pharmacology-toxicology-and-pharmaceutical-science/pyridoxal-5-phosphate"
    },
    {
      "title": "Elucidating the Interaction between Pyridoxine 5′-Phosphate Oxidase and Dopa Decarboxylase: Activation of B6-Dependent Enzyme",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9820991/"
    },
    {
      "title": "Lipids: Digestion",
      "url": "https://open.oregonstate.education/animalnutrition/chapter/lipids-digestion/"
    },
    {
      "title": "Intestinal lipid absorption",
      "url": "https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/ajpendo.90899.2008"
    },
    {
      "title": "Human digestive system - Fats, Enzymes, Absorption",
      "url": "https://www.britannica.com/science/human-digestive-system/Fats"
    },
    {
      "title": "The Pharmacokinetics of Vitamin C - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31601028/"
    },
    {
      "title": "Vitamin B12 Deficiency - Physiopedia",
      "url": "https://www.physio-pedia.com/Vitamin_B12_Deficiency"
    },
    {
      "title": "Vitamin B12 deficiency",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1470211824019808"
    },
    {
      "title": "Structural basis of vitamin C recognition and transport by mammalian SVCT1 transporter",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10011568/"
    },
    {
      "title": "Vitamin B12 Deficiency - Nutrition - Merck Manual Consumer Version",
      "url": "https://www.merckmanuals.com/home/disorders-of-nutrition/vitamins/vitamin-b12-deficiency"
    },
    {
      "title": "Vitamin B12 Deficiency - Nutrition - Merck Manual Professional Edition",
      "url": "https://www.merckmanuals.com/professional/nutritional-disorders/vitamin-deficiency-dependency-and-toxicity/vitamin-b12-deficiency"
    },
    {
      "title": "JCI - Vitamin C transporter Slc23a1 links renal reabsorption, vitamin C tissue accumulation, and perinatal survival in mice",
      "url": "https://www.jci.org/articles/view/39191"
    },
    {
      "title": "Digestion and Absorption of Lipids",
      "url": "https://openoregon.pressbooks.pub/nutritionscience2e/chapter/5d-digestion-absorption-lipids/"
    },
    {
      "title": "PRACTICAL GASTROENTEROLOGY • JANUARY 2009 34 Vitamin B12: No One Should",
      "url": "https://med.virginia.edu/ginutrition/wp-content/uploads/sites/199/2014/06/PG_Jan09_daSilvaArticle.pdf"
    },
    {
      "title": "Vitamin Deficiency - an overview",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/vitamin-deficiency"
    },
    {
      "title": "Scurvy: Rediscovering a Forgotten Disease",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10296835/"
    },
    {
      "title": "Biomarkers and Algorithms for the Diagnosis of Vitamin B12 Deficiency",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4921487/"
    },
    {
      "title": "Methylmalonic Acid and Homocysteine as Indicators of Vitamin B12 Deficiency in Patients with Gastric Cancer after Gastrectomy",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6412945/"
    },
    {
      "title": "Diagnostic Performances of Urinary Methylmalonic Acid/Creatinine Ratio in Vitamin B12 Deficiency",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7466029/"
    },
    {
      "title": "Methylmalonic Acid and Homocysteine as Indicators of Vitamin B-12 Deficiency in Cancer",
      "url": "https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371%2Fjournal.pone.0147843"
    },
    {
      "title": "Diagnostic Accuracy of Holotranscobalamin, Vitamin B12, Methylmalonic Acid, and Homocysteine in Detecting B12 Deficiency in a Large, Mixed Patient Population",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7017578/"
    },
    {
      "title": "Scientific opinion on the tolerable upper intake level for vitamin D, including the derivation of a conversion factor for calcidiol monohydrate",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10407748/"
    },
    {
      "title": "TOLERABLE UPPER INTAKE LEVELS FOR VITAMINS AND ...",
      "url": "https://www.efsa.europa.eu/sites/default/files/efsa_rep/blobserver_assets/ndatolerableuil.pdf"
    },
    {
      "title": "Scientific opinion on the tolerable upper intake level for preformed vitamin A and β‐carotene",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC11154838/"
    },
    {
      "title": "Read \"Dietary Reference Intakes for Vitamin A, Vitamin K, Arsenic, Boron, Chromium, Copper, Iodine, Iron, Manganese, Molybdenum, Nickel, Silicon, Vanadium, and Zinc\" at NAP.edu",
      "url": "https://www.nationalacademies.org/read/10026/chapter/6"
    },
    {
      "title": "The New Tolerable Upper Intake Levels - IDEA Health & Fitness Association",
      "url": "https://www.ideafit.com/the-new-tolerable-upper-intake-levels/"
    },
    {
      "title": "Vitamin K Toxicity - Nutrition - Merck Manual Professional Edition",
      "url": "https://www.merckmanuals.com/professional/nutritional-disorders/vitamin-deficiency-dependency-and-toxicity/vitamin-k-toxicity"
    },
    {
      "title": "Vitamin K - StatPearls - NCBI Bookshelf",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/books/NBK551578/"
    },
    {
      "title": "Vitamin K",
      "url": "https://lpi.oregonstate.edu/mic/vitamins/vitamin-K"
    },
    {
      "title": "Vitamin Toxicity Clinical Presentation: History, Physical Examination",
      "url": "https://emedicine.medscape.com/article/819426-clinical"
    },
    {
      "title": "2.4: Understanding Dietary Reference Intakes (DRIs) - Medicine LibreTexts",
      "url": "https://med.libretexts.org/Courses/Metropolitan_State_University_of_Denver/Introduction_to_Nutrition_(1e)/02:_Achieving_a_Healthy_Diet/2.04:_Understanding_Dietary_Reference_Intakes_(DRI)"
    },
    {
      "title": "Dietary Reference Intake",
      "url": "https://en.wikipedia.org/wiki/Dietary_Reference_Intake"
    },
    {
      "title": "Read \"Dietary Reference Intakes for Water, Potassium, Sodium, Chloride, and Sulfate\" at NAP.edu",
      "url": "https://www.nationalacademies.org/read/10925/chapter/3"
    },
    {
      "title": "Nutritional Assessment - Nutrient Reference Values",
      "url": "https://nutritionalassessment.org/nrv/"
    },
    {
      "title": "Read \"Harmonization of Approaches to Nutrient Reference Values: Applications to Young Children and Women of Reproductive Age\" at NAP.edu",
      "url": "https://www.nationalacademies.org/read/25148/chapter/4"
    },
    {
      "title": "International Comparison of Nutrient Reference Values for Nutriton Labeling",
      "url": "https://www.researchgate.net/publication/316034433_International_Comparison_of_Nutrient_Reference_Values_for_Nutriton_Labeling"
    },
    {
      "title": "Human nutrition",
      "url": "https://en.wikipedia.org/wiki/Human_nutrition"
    },
    {
      "title": "Nutrient Loss During Food Preservation",
      "url": "https://auctoresonline.org/article/nutrient-loss-during-food-preservation"
    },
    {
      "title": "Nutrient Stability and Degradation in Food Processing",
      "url": "https://www.labmanager.com/nutrient-stability-and-degradation-in-food-processing-34284"
    },
    {
      "title": "Impact of Thermal Processing and Storage on Nutrients and Food Quality - Agriculture Notes by Agriculture.Institute",
      "url": "https://agriculture.institute/food-fundamentals-fv/thermal-processing-storage-nutrients-food-quality/"
    },
    {
      "title": "Process for preparing a heat processed blend from two or more fresh plant materials",
      "url": "https://image-ppubs.uspto.gov/dirsearch-public/print/downloadPdf/8795749"
    },
    {
      "title": "Preserving Vitamins in Food: A Comprehensive Guide to Maximizing Nutritional Value",
      "url": "https://ecert.itf.gov.ng/live/preserving-vitamins-in-food-a-comprehensive-guide-to-maximizing-nutritional-value-22183.html"
    },
    {
      "title": "Dietary Reference Intake - an overview",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/topics/agricultural-and-biological-sciences/dietary-reference-intake"
    },
    {
      "title": "Comparison of Dietary Reference Intakes and Their Applications between Japan and Other Countries",
      "url": "https://ouci.dntb.gov.ua/en/works/7pOVJPo9/"
    },
    {
      "title": "Beta carotene and cancer: risk or protection? - Sjweh",
      "url": "https://www.sjweh.fi/article/126"
    },
    {
      "title": "(PDF) Effects of Alpha-Tocopherol Beta-Carotene supplements on cancer incidence in the Alpha-Tocpherol Beta-Carotene cancer prevention study",
      "url": "https://www.researchgate.net/publication/15704346_Effects_of_Alpha-Tocopherol_Beta-Carotene_supplements_on_cancer_incidence_in_the_Alpha-Tocpherol_Beta-Carotene_cancer_prevention_study"
    },
    {
      "title": "pmc.ncbi.nlm.nih.gov",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6425757/"
    },
    {
      "title": "Vitamin D Supplements and Prevention of Cancer and Cardiovascular Disease - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30415629/"
    },
    {
      "title": "Effects of Vitamin D3 Supplementation on Cardiovascular and Cancer Outcomes by eGFR in VITAL - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9802543/"
    },
    {
      "title": "Reassessing Mandatory Folic Acid Fortification for Neural Tube Defect Prevention: Evidence, Uncertainty, and Policy Implications - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13259054/"
    },
    {
      "title": "Quadruple Fortified Salt Trial in India",
      "url": "https://clinicaltrials.gov/study/NCT03853304"
    },
    {
      "title": "Folic Acid Supplementation to Prevent Neural Tube Defects: Updated Evidence Report and Systematic Review for the US Preventive Services Task Force",
      "url": "https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2807740"
    },
    {
      "title": "Reduction in Neural-Tube Defects after Folic Acid Fortification in Canada",
      "url": "https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa067103"
    },
    {
      "title": "β-Carotene and lung cancer: a case study - The American Journal of Clinical Nutrition",
      "url": "https://ajcn.nutrition.org/article/S0002-9165(22)04459-8/fulltext"
    },
    {
      "title": "Investigating the relationship between β-carotene intake from diet and supplements, smoking, and lung cancer risk - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0278691524006707"
    },
    {
      "title": "Beta‐carotene in multivitamins and the possible risk of lung cancer among smokers versus former smokers - Tanvetyanon - 2008 - Cancer - Wiley Online Library",
      "url": "https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/cncr.23527"
    },
    {
      "title": "Beta-carotene and lung cancer - HERO - EPA",
      "url": "https://hero.epa.gov/reference/2123405/"
    },
    {
      "title": "The Effect of Vitamin E and Beta Carotene on the Incidence of Lung Cancer and Other Cancers in Male Smokers",
      "url": "https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM199404143301501"
    },
    {
      "title": "Vitamin D Supplements and Prevention of Cancer and Cardiovascular Disease",
      "url": "https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1809944"
    },
    {
      "title": "Principal results of the VITamin D and OmegA-3 TriaL (VITAL) and updated meta-analyses of relevant vitamin D trials - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0960076019305424"
    },
    {
      "title": "Vitamin D and Omega-3 Trial (VITAL)",
      "url": "https://www.ninds.nih.gov/health-information/clinical-trials/vitamin-d-and-omega-3-trial-vital"
    },
    {
      "title": "The effectiveness of mandatory folic acid fortification compared with pre-fortification periods on reducing neural tube defects (NTDs): a systematic review and meta-analysis - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12888319/"
    },
    {
      "title": "Folic Acid Fortification and Neural Tube Defect Risk: Analysis of the Food Fortification Initiative Dataset",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7019961/"
    },
    {
      "title": "Folic acid and neural tube defects: Discovery, debate and the need for policy change - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9381685/"
    },
    {
      "title": "Impact of folic acid fortification of flour on neural tube defects: a systematic review - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10271422/"
    },
    {
      "title": "Mandatory folic acid fortification measures reduce the risk of neural tube defects in babies by half — Clinical Trial Service Unit & Epidemiological Studies Unit (CTSU)",
      "url": "https://www.ctsu.ox.ac.uk/news/mandatory-folic-acid-fortification-measures-reduce-the-risk-of-neural-tube-defects-in-babies-by-half"
    },
    {
      "title": "Vitamin A Supplementation",
      "url": "https://www.givewell.org/international/technical/programs/vitamin-A"
    },
    {
      "title": "Vitamin A supplementation and child mortality. A meta-analysis - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8426449/"
    },
    {
      "title": "Vitamin A supplementation for preventing disease and death in children aged six months to five years",
      "url": "https://www.cochrane.org/evidence/CD008524_vitamin-supplementation-preventing-disease-and-death-children-aged-six-months-five-years"
    },
    {
      "title": "Vitamin A supplementation coverage and associated factors among Ethiopian children under five years: a systematic review and meta-analysis - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12462258/"
    },
    {
      "title": "Vitamin D Fortification of Fluid Milk Products and Their Contribution to Vitamin D Intake and Vitamin D Status in Observational Studies—A Review",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6116165/"
    },
    {
      "title": "How is vitamin D added to milk?",
      "url": "https://nutri.it.com/understanding-dairy-fortification-how-is-vitamin-d-added-to-milk"
    },
    {
      "title": "Vitamin D Fortification Strategies and Policy Landscape in Selected European Countries",
      "url": "https://www.mdpi.com/2072-6643/18/8/1194"
    },
    {
      "title": "Vitamin D Fortification of Milk Would Increase Vitamin D Intakes in the Australian Population, but a More Comprehensive Strategy Is Required",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9102334/"
    },
    {
      "title": "The potential impact of the extended vitamin D fortification policy during pregnancy varies by continent of origin - a population-representative Swedish cohort - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11861403/"
    },
    {
      "title": "Review of Existing Models to Predict Reductions in Neural Tube Defects Due to Folic Acid Fortification and Model Results Using Data from Cameroon",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8634386/"
    },
    {
      "title": "Folic Acid Fortification and Neural Tube Defect Risk: Analysis of the Food Fortification Initiative Dataset - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7019961/"
    },
    {
      "title": "Oral paricalcitol for the treatment of secondary hyperparathyroidism in chronic kidney disease - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18360604/"
    },
    {
      "title": "Paricalcitol capsule for the treatment of secondary hyperparathyroidism in stages 3 and 4 CKD - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16431255/"
    },
    {
      "title": "Vitamin B12 Deficiency in Pernicious Anemia: A Hemolytic Anemia Mimic - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11922497/"
    },
    {
      "title": "Oral Vitamin B12 Replacement for the Treatment of Pernicious Anemia",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4993789/"
    },
    {
      "title": "Oral vitamin B12 supplementation in pernicious anemia: a prospective cohort study - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0002916524004842"
    },
    {
      "title": "Prolonged treatment of pernicious anemia with vitamin B12 - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/0002934352902830"
    },
    {
      "title": "HPS2-THRIVE randomized placebo-controlled trial in 25 673 high-risk patients of ER niacin/laropiprant: trial design, pre-specified muscle and liver outcomes, and reasons for stopping study treatment",
      "url": "https://academic.oup.com/eurheartj/article/34/17/1279/444301"
    },
    {
      "title": "Results from HPS2-THRIVE Study of TREDAPTIVE™ (extended-release niacin/laropiprant) Presented at American College of Cardiology Scientific Sessions - Merck.com",
      "url": "https://www.merck.com/news/results-from-hps2-thrive-study-of-tredaptive-extended-release-niacin-laropiprant-presented-at-american-college-of-cardiology-scientific-sessions/"
    },
    {
      "title": "Serious Adverse Effects of Extended-release Niacin/Laropiprant: Results From the Heart Protection Study 2-Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events (HPS2-THRIVE) Trial - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31447131/"
    },
    {
      "title": "Merck Announces HPS2-THRIVE Study of TREDAPTIVE™ (Extended-Release Niacin/Laropiprant) Did Not Achieve Primary Endpoint - Merck.com",
      "url": "https://www.merck.com/news/merck-announces-hps2-thrive-study-of-tredaptive-extended-release-niacin-laropiprant-did-not-achieve-primary-endpoint/"
    },
    {
      "title": "Management: Treatment of vitamin B12 deficiency",
      "url": "https://primarycarenotebook.com/pages/haematology/management/treatment-of-vitamin-b12-deficiency"
    },
    {
      "title": "Results from HPS2-THRIVE Show Increase in Adverse Side Effects of Niacin Combined With Statin Therapy",
      "url": "https://www.dicardiology.com/article/results-hps2-thrive-show-increase-adverse-side-effects-niacin-combined-statin-therapy"
    },
    {
      "title": "Estimation of optimal serum concentrations of 25-hydroxyvitamin D for multiple health outcomes - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0002916523277722"
    },
    {
      "title": "Vitamin D intake to attain a desired serum 25-hydroxyvitamin D concentration - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0002916523237181"
    },
    {
      "title": "A Narrative Review of the Evidence for Variations in Serum 25-Hydroxyvitamin D Concentration Thresholds for Optimal Health - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8838864/"
    },
    {
      "title": "A Narrative Review of the Evidence for Variations in Serum 25-Hydroxyvitamin D Concentration Thresholds for Optimal Health",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8838864/"
    },
    {
      "title": "Menaquinone - an overview",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/topics/agricultural-and-biological-sciences/menaquinone"
    },
    {
      "title": "Menaquinones, Bacteria, and Foods: Vitamin K2 in the Diet",
      "url": "https://www.researchgate.net/publication/315862761_Menaquinones_Bacteria_and_Foods_Vitamin_K2_in_the_Diet"
    },
    {
      "title": "Frontiers",
      "url": "https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2021.791565/full"
    },
    {
      "title": "Frontiers",
      "url": "https://www.frontiersin.org/journals/medicine/articles/10.3389/fmed.2022.829304/full"
    },
    {
      "title": "*Toxoplasma gondii* disrupts vitamin B and K2 biosynthetic pathways in feline gut microbiota: microbial adaptation",
      "url": "https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2025.09.23.677982.full.pdf"
    },
    {
      "title": "Genetic Polymorphisms in Cytochrome P450 Enzymes Involved in Vitamin D Metabolism and the Vitamin D Receptor: Their Clinical Relevance",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC12028346/"
    },
    {
      "title": "Polymorphisms in the MTHFR and VDR genes and skin cancer risk - WashU Medicine Research Profiles",
      "url": "https://profiles.wustl.edu/en/publications/polymorphisms-in-the-mthfr-and-vdr-genes-and-skin-cancer-risk/"
    }
  ],
  "license": "https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/"
}