{
  "id": "vitamin-b12",
  "title": "维生素B12",
  "lang": "zh-Hans",
  "source_lang": "en",
  "summary": "维生素B12（钴胺素）是一种水溶性微量营养素，作为辅酶参与DNA合成、甲基化和线粒体代谢，其缺乏会影响血液和神经系统。",
  "category": "health",
  "subcategory": "public-health",
  "type": "concept",
  "aliases": [
    "钴胺素",
    "氰钴胺素",
    "甲钴胺",
    "羟钴胺",
    "腺苷钴胺素"
  ],
  "generated_at": "2026-10-08",
  "model": "pro/claude-haiku-5-5",
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  "sections": [
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      "heading": "",
      "text": "维生素B12，又称钴胺素，是一种水溶性微量营养素，其结构核心是含钴的咕啉环。它作为酶的辅酶，参与脱氧核糖核酸合成、甲基化以及线粒体代谢。只有某些细菌和古菌能够合成这种维生素，因此人类和其他动物必须从饮食中或环境中的微生物来源获取。由于它是血细胞生成和维持神经系统所必需的，缺乏时可导致贫血和神经损伤。\n\n这种维生素的重要性也体现在医学史上。其发现历程跨越一个多世纪，从对恶性贫血的临床描述，到确认维生素本身并厘清其在代谢中的作用。这项工作先后获得两项诺贝尔奖的认可：一项是诺贝尔生理学或医学奖，表彰以肝脏为基础治疗恶性贫血的研究；另一项是诺贝尔化学奖，表彰通过晶体学方法确定该分子结构的工作。\n\n本词条涵盖维生素B12的化学性质与存在形式、它的两种已知酶促作用、吸收、转运与储存方式、膳食和微生物来源，以及其发现史。随后介绍缺乏的病因和临床特征、用于评估营养状况的诊断指标、受影响最严重的人群，以及临床管理方法。最后讨论尚未解决的问题，包括诊断临界值的争议，以及亚临床缺乏的临床意义。"
    },
    {
      "heading": "化学结构与形式",
      "text": "咕啉环与中心钴离子\n\n维生素B12以咕啉环为核心结构。咕啉环是一个大型大环，由四个经过修饰的吡咯单元构成。环的中心结合着一个钴离子，钴的六个配位点中有四个由环上的氮原子占据。下方（α）位点由5,6-二甲基苯并咪唑的一个氮原子占据，该碱基通过糖和磷酸基团以及一条侧链与环相连。上方（β）位点是可变位点，其所结合的基团决定该分子属于维生素B12的哪一种形式。咕啉环与血红蛋白及叶绿素中的卟啉环有亲缘关系，但它缺少一个桥连碳原子，因此平面性较差，共轭程度也较低。该分子很大，分子量约为1,300至1,500道尔顿，通常被认为是结构最复杂的维生素。\n\n其三维结构由多萝西·霍奇金（Dorothy Hodgkin）实验室于20世纪50年代通过X射线晶体学解析，她的工作于1964年获得诺贝尔化学奖。由于钴位于环的内部，这种维生素常被描述为钴的一种配位配合物，而钴是该分子中唯一的金属元素。\n\n钴胺素家族与钴–碳键\n\n“钴胺素”是一类化合物的统称，这些化合物共享同一个咕啉–钴核心，区别仅在于上方的配体。因此，该家族是由共同的核心结构而非某一个特定化学键所定义的。钴–碳键只存在于两种辅酶形式中，其上方配体为含碳基团。这一化学键是这两种形式的反应活性中心：在甲钴胺素中，钴结合着一个甲基，该甲基可转移至其他分子；在腺苷钴胺素中，该键可以发生均裂，在5′-脱氧腺苷基上产生一个自由基。\n\n各命名形式及其来源\n\n氰钴胺素是旧文献以及大多数补充剂和强化食品中使用的名称。它的上方配体为氰基，1948年从肝脏中分离这种维生素时最先得到的就是这种形式。后续研究表明，氰基在很大程度上是分离过程造成的人为产物，因为纯化过程中使用了氰化物，而氰基并非天然的上方配体。羟钴胺素的上方位点为羟基，它与两种辅酶形式一同存在于自然界中。\n\n甲钴胺素在上方位点带有一个甲基，是细胞质中甲硫氨酸合成酶的辅酶。腺苷钴胺素带有5′-脱氧腺苷基，是线粒体中甲基丙二酰辅酶A变位酶的辅酶。这两种辅因子形式是酶直接利用的形式。\n\n哪些形式具有生物活性\n\n关于“只有某些形式具有活性”这一说法需要加以限定。酶只接受甲基和腺苷基两种形式，但氰钴胺素和羟钴胺素并非惰性物质。进入细胞后，上方配体可以相互交换，因此各种形式可根据细胞需求转化为腺苷钴胺素、羟钴胺素或甲钴胺素。因此，上方配体更应被理解为一个决定辅酶形式化学性质的可变因素，而不是决定维生素是否能发挥作用的开关。\n\n下方配体同样具有功能作用。在甲硫氨酸合成酶中，二甲基苯并咪唑基团会被酶上的一个组氨酸残基从钴上取代，这种构型使钴处于更具反应活性的状态。在与甲基丙二酰辅酶A变位酶结合的腺苷钴胺素中也可以看到类似的排列方式。由于酶同时控制着上方和下方两个配体，蛋白质环境与侧链同样重要，它们共同决定该分子的某种形式能否充当辅酶。\n\n本节参考资料：遗传性维生素B12代谢障碍（Expert Reviews in Molecular Medicine）| https://www.cambridge.org/core/journals/expert-reviews-in-molecular-medicine/article/genetic-disorders-of-vitamin-b12-metabolism-eight-complementation-groups-eight-genes/F2332EED37ECD12E8216D98716A7E442 ；维生素B12，布里斯托尔大学 | https://www.chm.bris.ac.uk/motm/vitb12/b12.htm ；维生素B12的生物学特性（Nutrition Research Reviews）| https://www.cambridge.org/core/journals/nutrition-research-reviews/article/biological-properties-of-vitamin-b12/58C586B5D6B9960C421D92A41D7D0691 ；维生素B12：钴胺素（Chemistry LibreTexts）| https://chem.libretexts.org/Bookshelves/Biological_Chemistry/Supplemental_Modules_(Biological_Chemistry)/Vitamins_Cofactors_and_Coenzymes/Vitamin_B:_Cobalamin ；氰钴胺素概述（ScienceDirect）| https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/cyanocobalamin ；美国专利6004533（钴胺素命名及形式）| https://image-ppubs.uspto.gov/dirsearch-public/print/downloadPdf/6004533"
    },
    {
      "heading": "生物化学功能",
      "text": "在人体中，维生素B12仅作为两种酶的辅因子发挥作用。甲硫氨酸合酶位于细胞质溶胶中，利用甲基钴胺素作为甲基的载体。它将甲基从5-甲基四氢叶酸转移给同型半胱氨酸，生成氨基酸甲硫氨酸和四氢叶酸。反应过程中，钴胺素在其甲基化形式与还原态的钴(I)胺素之间交替转换，因此每个循环中辅因子都能再生。该酶还需要定期修复：失活的形式由一种专门的还原酶恢复活性，该还原酶以NADPH作为电子供体，以S-腺苷甲硫氨酸作为甲基供体。这一再活化步骤是该酶活性依赖于维生素本身以及酶伙伴的稳定供应、而非仅依赖维生素的原因之一。\n\n第二种酶是甲基丙二酰辅酶A变位酶，在线粒体内工作，使用辅因子的腺苷化形式。它催化1,2-重排反应，将甲基丙二酰辅酶A转化为琥珀酰辅酶A。当机体分解某些支链氨基酸、胆固醇和奇数碳链脂肪酸时，会产生甲基丙二酰辅酶A。琥珀酰辅酶A随后进入柠檬酸循环，因此该反应将维生素与能量代谢联系起来。由于腺苷钴胺素必须先装载到变位酶上，之后再释放，该反应依赖于一组细胞内伴侣蛋白，它们负责加工并运送辅因子。因此，这一转运途径的缺陷（而非维生素本身的问题）同样可能损害两种酶的功能。\n\n这两个反应通过叶酸代谢相互关联。甲硫氨酸合酶是唯一的途径，使5-甲基四氢叶酸所携带的甲基得以返还叶酸池，转化为四氢叶酸。当B12不足时，叶酸会滞留在甲基化形式中，细胞可用作一碳载体的游离四氢叶酸减少。四氢叶酸的衍生物是合成嘌呤环和胸苷酸（DNA中胸腺嘧啶的前体）所必需的。这些构建单元的合成受阻会减缓细胞核分裂，这与造血组织中出现的巨幼细胞性改变相吻合。同样的偶联也解释了为何DNA和RNA的合成会受到影响，尽管两种依赖B12的酶都不直接位于这些通路中。这一解释被广泛用于说明缺乏症，但其完整机制仍是研究的课题。\n\n甲硫氨酸是S-腺苷甲硫氨酸的前体，后者是细胞中主要的甲基供体。通过这一分子，B12的状态会影响DNA、RNA、蛋白质和脂质的甲基化，进而影响基因调控及许多其他细胞过程。高效的DNA甲基化及其他大分子的甲基化，是维生素影响基因活性的途径之一。甲基化对于髓鞘的正常生成也是必需的，髓鞘是包裹中枢神经系统和外周神经系统中神经纤维的脂质鞘。髓鞘的合成与修复似乎依赖于这一甲基供体的供应。\n\n髓鞘形成受损还可能有第二个、相互独立的原因。有观点认为，甲基丙二酰辅酶A的积累会导致异常的奇数碳链脂肪酸掺入膜脂质中，这可能削弱髓鞘的结构。结合甲基化缺陷，这为B12缺乏时出现的神经损伤提供了一种解释，即便血细胞计数看似正常，神经损伤仍可能持续进展。这些通路是生物化学研究的活跃领域，各条途径对神经疾病的相对贡献尚未完全确定。"
    },
    {
      "heading": "吸收、转运与储存",
      "text": "膳食钴胺素的吸收始于胃部。食物中的维生素B12与蛋白质结合，胃酸和胃蛋白酶将其释放出来，使其能够与唾液和胃液中的一种结合蛋白钴胃蛋白（haptocorrin）结合。在十二指肠中，胰腺蛋白酶分解钴胃蛋白，使维生素游离出来，随后与内因子结合。内因子是胃壁细胞分泌的一种糖蛋白。内因子–B12复合物能够抵抗进一步的消化，并被输送至回肠末端，在那里被特定的受体复合物识别，并介导其进入肠上皮细胞。\n\n内因子介导的吸收具有饱和性，一次只能处理有限的量，大致为每次几微克。口服剂量中约有1%不依赖内因子，而是通过被动扩散穿过肠壁。这一途径使得高剂量口服补充剂即使对于内因子分泌不足的人群，也仍能提供有用剂量的维生素。\n\n吸收之后，B12与血浆蛋白结合进入血液循环。转钴胺素蛋白以不同方式运载它。转钴胺素II是唯一将B12输送到外周组织的载体，细胞通过专门的细胞表面受体摄取转钴胺素II–B12复合物。钴胃蛋白（haptocorrin）有时也被称为转钴胺素I，它结合了循环中的大部分维生素，但其中很大一部分结合态的储备无法被组织直接利用。由于这种分布特点，血清总B12在一定程度上反映的是钴胃蛋白结合的储备池，这也是为什么要单独测定具有生物活性的部分。\n\n肝脏是主要的储存器官，储存了体内最大比例的B12，总量通常为数毫克，远多于每日仅需的几微克。胆汁排泄会将B12送入肠道，但其中大部分会通过肠肝循环被重新吸收，从而节约体内的供应。由于这些储备的存在，摄入中断后的耗竭通常需要数年（往往是好几年）才会表现为明显的缺乏。这一循环回收过程仍然依赖内因子，因此即使储备尚在，吸收方面的缺陷仍可能持续造成流失。"
    },
    {
      "heading": "膳食来源与微生物合成",
      "text": "钴胺素只由一类特定的生物合成：仅某些细菌和古菌能够合成，植物则不能。在更广泛的生物界中，真菌、植物和动物都缺少这条合成途径，因此食物链中的每一个B12分子都可追溯到细菌或古菌。生活在结肠中的微生物也会增加这一供应，但人体无法在那里利用它。产生维生素B12的细菌定居于大肠，但人体无法从大肠吸收细菌合成的维生素B12，因此结肠中的这部分供应对人类营养没有贡献。\n\n维生素B12进入人类饮食的主要途径是动物。牛和羊等反刍动物依赖胃中的微生物，它们获得的维生素会积累在组织和乳汁中。食草反刍动物（如牛和羊）的肉和奶是人类维生素B12的良好来源。在动物性食物中，内脏的含量最高。最丰富的食物来源包括肉类（尤其是肝脏），其次是肾脏和心脏，此外还有蛋类、乳制品、鱼类和贝类。在肉类和鱼类中，腺苷钴胺素和羟钴胺素占所含维生素的大部分。\n\n植物性食物的含量很低。除一些干燥的绿色和紫色海藻外，植物本身不含维生素B12，这些海藻与产生B12的细菌存在共生关系。由于主要来源是动物产品，回避动物产品的人面临供应问题。英国一项研究发现，采用典型纯素饮食的英国纯素者，其膳食摄入量远低于推荐水平，仅为每天0.5 ± 0.08 µg，约为英国普通人平均B12摄入量的10%。营养学专业机构为此提出了可靠来源的建议。美国营养与膳食学会的素食小组指出，所有素食者（包括纯素者）都应在饮食中纳入可靠的B12来源，如强化食品或补充剂。营养酵母和早餐谷物等强化产品是这类饮食中常见的载体。\n\n商用钴胺素是通过微生物发酵而非化学方法生产的。化学合成涉及约70个步骤且成本高昂，因此工业生产完全依赖微生物发酵，通常使用脱氮假单胞菌。大规模工业生产主要使用脱氮假单胞菌、谢氏丙酸杆菌或苜蓿中华根瘤菌。经过优化的工艺产量可以很高，例如在生物技术条件下，脱氮假单胞菌菌株可产出高达200 mg/L的B12。随后，发酵产物会被转化为在市场上占主导地位的形式。商用维生素B12最常见的形式是氰钴胺素，这是一种更稳定的形式，人体可以很容易地将其转化为活性辅酶形式。这一最终转化需要经过化学转化和纯化步骤，这些步骤成本高昂、对操作人员不安全且对环境不友好。发酵来源的产物随后用于药品、食品强化和动物饲料。"
    },
    {
      "heading": "发现与历史",
      "text": "恶性贫血在19世纪中叶被确认为一种临床疾病。19世纪中叶，Addison对恶性贫血作了临床描述，但其最重要的神经系统表现——脊髓亚急性联合变性——直到19世纪末才被临床识别，并与恶性贫血联系起来，主要由Lichtheim、Putnam和Dana完成。这一术语本身由Biermer于1872年提出，他怀疑该病与胃部疾病有关。在1920年代之前，这种疾病通常是致命的，并且不存在有效的治疗方法。\n\n最初的治疗线索来自一项无关的研究。1925年，George Whipple发表了一系列论文，证明给贫血的狗喂食生肝，是逆转贫血、促进红细胞生成的最有效饮食。Whipple的狗是因失血而贫血的，因此这一发现针对的是红细胞再生，而非人类疾病。随后，George Minot和William Murphy在患者身上测试了肝脏。给45名恶性贫血（anaemia perniciosa）患者每天口服45至50克肝脏后，其血液学指标得到了改善。他们1926年的报告确立了肝脏作为有效治疗手段的地位，此后Whipple、Minot和Murphy因这项工作于1934年共同获得诺贝尔生理学或医学奖。由于需要大量进食肝脏，这种治疗方式十分笨拙。1928年，Edwin Cohn制得一种肝脏提取物，其效力比肝脏本身强50至100倍，而且可以注射，这比之前大量进食肝脏的治疗方式有了很大改进。\n\n肝脏中究竟哪种成分有效的问题随后转向了胃。从1929年起，William Bosworth Castle提出需要两种因子。Castle推测，吸收肝组织中的抗恶性贫血因子需要外源性因子和内源性因子。他将胃分泌物命名为内因子，它是吸收膳食中“外源性因子”所必需的。这种外源性因子后来被称为维生素B12，它是内因子研究的成果，这一联系至今仍是该疾病病理学的核心。\n\n维生素本身于1948年被分离出来。两个独立的研究小组几乎同时分离出一种红色结晶物质，它具有肝脏的临床活性，并被命名为维生素B12。其中一组由美国默克公司的Folkers领导，另一组由英国葛兰素公司（Glaxo）的E.L. Smith领导。两组在指导工作时使用了不同的测定方法。Folkers小组的成功很大程度上归功于Shorb于1947年建立的微生物测定法；Smith则采用了人体生物测定法。其结构于1950年代中期随之确定。维生素B12复杂的结构由Hodgkin于1955年利用X射线晶体学确定，她的工作后来于1964年获得诺贝尔化学奖。\n\n只有在分离出该维生素之后，研究人员才开始探究它在细胞内如何发挥作用。其酶促作用在随后几十年中逐步被厘清，包括它与叶酸代谢的密切联系，这解释了为什么缺乏这两种营养素都会产生相似的血液变化。因此，这一发现的过程依次经历了：临床观察、饮食疗法、胃部因子，最后到纯化学化合物。"
    },
    {
      "heading": "缺乏的原因",
      "text": "维生素B12缺乏主要通过四种途径产生：膳食摄入不足、生物利用度低、吸收不良，以及转运或细胞摄取受阻。区分这些途径具有临床意义。膳食不足通常可以通过调整饮食或补充剂纠正，而吸收缺陷可能需要通过肠外途径补充。\n\n摄入不足与生物利用度\n\n由于人体无法自行合成这种维生素，必须依赖食物获取，因此排除动物性食品的饮食风险最高。不补充剂的严格素食是最典型的例子，素食母亲所哺乳的婴儿也可能受到影响。极端节食等严格限制饮食的做法也有同样的效果。即使摄入量充足，B12也必须先经胃酸和消化酶从食物蛋白中释放出来，因此会降低胃酸分泌的疾病可能减少可供吸收的量。胃酸分泌减少在老年人中很常见。\n\n吸收不良\n\n恶性贫血是典型的吸收障碍性病因。在这种自身免疫性疾病中，自身抗体攻击内因子本身，或攻击分泌内因子的壁细胞，使维生素无法被运送到回肠末端的吸收部位。该病与其他自身免疫性疾病以及自身免疫病家族史密切相关，是发达国家缺乏症的主要原因之一，在老年人中尤为常见。典型恶性贫血患者（多为青壮年）罹患胃部及其他消化道癌症的风险也有所增加。分泌胃酸和内因子的细胞丧失，也可能继发于衰老或幽门螺杆菌感染引起的萎缩性胃炎。\n\n其他几种情况以类似方式损害吸收。胃旁路手术和部分胃切除会切除产生内因子和胃酸的组织。小肠疾病，包括克罗恩病、乳糜泻以及回肠手术切除，会损伤维生素的吸收部位。某些寄生虫感染（如鱼绦虫感染）和盲袢综合征中的细菌过度生长会在肠道内与维生素争夺。晚期HIV感染和慢性胰腺疾病也与吸收不良有关。某些药物，包括二甲双胍、质子泵抑制剂和H2受体拮抗剂，可能会减少吸收。不过药理学综述指出，这类药物很少引起有症状的缺乏，因为它们通常服用时间不够长，不足以耗尽体内储备。\n\n转运与细胞摄取\n\n维生素被吸收后，依靠转运蛋白在血液中运输。即使摄入和吸收正常，这一系统的缺陷也可能导致缺乏。遗传性转钴胺素II缺乏症是一种阻碍维生素运送到组织的基因突变，通常在婴儿期即显现。一种罕见的遗传性回肠吸收不良疾病——伊默斯兰德-格拉斯贝克综合征（Imerslund-Grasbeck syndrome）同样在生命早期出现。利用维生素的酶发生缺陷以及肝脏疾病，也可能降低维生素的利用率。\n\n笑气及其他相关情况\n\n笑气（一氧化二氮）是一种常用麻醉气体，俗称\"笑气\"，它是一种独特的病因，因为它直接作用于维生素本身。当气体达到高浓度时，会将辅因子中的钴原子氧化为失去活性的形式，体内的酶无法利用这种形式。娱乐性滥用可能使原本健康的人出现缺乏，但病例报告也描述了一些此前无症状的人，仅在牙科或外科手术中短暂接触后便出现缺乏，这提示未被发现的潜在缺乏可能是促成因素。\n\n有报告称，孕期以及接受抗癫痫药物治疗的癫痫患者，血清B12浓度也较低。这些发现描述的是循环水平降低，单凭这些并不能确定存在临床上的缺乏。"
    },
    {
      "heading": "临床表现",
      "text": "维生素B12缺乏通常通过造血系统、神经系统或两者同时表现出来，而这两类体征的变化并不总是一致。即使神经损伤严重，血液相关的改变也可能不存在。在一项大型病例系列研究中，神经功能损害的程度与贫血程度呈负相关。因此，临床表现应被视为一个连续谱，而非单一综合征。\n\n血液学影响\n\n血液方面的改变属于巨幼细胞性贫血的表现。红细胞增大，平均红细胞体积升高，中性粒细胞的核出现分叶过多。骨髓中也可能出现粒细胞减少和巨幼细胞样改变。然而，外周血象对病情严重程度的指示作用有限：即使存在明显的神经系统疾病，外周血指标仍可能接近正常。严重贫血的症状包括乏力、活动时气短和胸部不适。贫血严重时，心脏负荷可能加重，出现类似充血性心力衰竭的表现，如踝部水肿、平卧时呼吸困难和夜尿增多。恶性贫血中报道的一些非特异性表现包括体重明显下降和舌痛，而舌炎本身则被描述为不常见。偶尔会出现脾大或肝大。由于病情进展缓慢，机体往往逐渐适应，患者的实际病情可能比其自述更为严重。\n\n神经及神经精神影响\n\n最具特征性的神经综合征是脊髓的亚急性联合变性。该病累及后索和侧索的脱髓鞘，最常见于颈段和胸段，表现为对称性的感觉障碍、关节位置觉受损，以及双下肢或四肢的痉挛性无力。在磁共振成像上，表现为受累脊髓束的对称性信号改变。病程早期，振动觉和位置觉减退，并伴有轻度无力和反射减弱；之后可能出现痉挛、伸性跖反射和共济失调。周围神经损害可为脱髓鞘性或轴索性，典型表现为刺痛、麻木和针刺感，以足部最为明显。视神经受累较为少见。这些神经学表现也可在没有贫血的情况下出现；病例报告中有患者存在明显的脊髓或周围神经疾病，而血常规却处于正常范围。\n\n神经精神症状可能早于任何血液学征象出现。报道的表现包括记忆力减退、注意力困难和痴呆，认知障碍可能是首发症状。在婴儿中，缺乏与易激惹、肌张力降低、喂养困难和发育迟缓有关。有一例病例报告描述了一名纯母乳喂养的婴儿，因诊断延迟而出现持续性的精神运动发育迟缓，该情况被归因于此。\n\n轻度和中度表现\n\n轻度缺乏常常无症状，可能仅通过实验室检测才被发现。中度缺乏更可能引起一组非特异性症状：疲倦、口腔溃疡、消化功能紊乱以及四肢异常感觉。由于这些表现与许多其他疾病重叠，单凭它们很少能提示维生素B12缺乏。这也是为什么实验室生物标志物与临床诊断需要结合使用，以及为什么上述神经和血液学表现会被纳入不明原因乏力、步态异常或认知下降的鉴别诊断之中。"
    },
    {
      "heading": "诊断与生物标志物",
      "text": "维生素B12的营养状况通常通过测定血清或血浆中的总钴胺素来评估。该检测会统计循环中的所有形式的维生素，包括细胞无法利用的形式，因此结果正常并不总能说明组织得到了充足供应。判定切点也因检测方法和实验室而异。目前的做法一般将成人血清浓度低于148 pmol/L视为缺乏，148至221 pmol/L之间为临界水平，高于221 pmol/L视为充足。许多实验室仍以200 pmol/L作为低于正常值的阈值。由于总B12对代谢性缺乏的敏感性有限，临床医生通常会加做其他检测。\n\n其中特异性最高的是全转钴胺素，即与转钴胺素II结合的那部分B12。转钴胺素II是将维生素输送入细胞的载体蛋白。当细胞供应下降时，全转钴胺素的浓度随之降低，因此它是一个早期指标。已发表的切点范围很广，约为20至50 pmol/L。在一项多中心研究中，32 pmol/L的阈值对检出代谢性缺乏（定义为甲基丙二酸高于0.45 μmol/L）的敏感性最高，不过其特异性只是中等。\n\n甲基丙二酸（MMA）和同型半胱氨酸是功能性标志物。当两种依赖B12的酶活性下降时，它们会在体内蓄积：甲基丙二酰辅酶A变位酶无法将其底物转化为琥珀酰辅酶A时，MMA升高；甲硫氨酸合成酶缺乏甲钴胺素时，同型半胱氨酸升高。由于这些指标反映的是酶的功能状态，而非体内维生素的含量，它们能够发现总B12所遗漏的缺乏情况。文献报道的MMA切点大多介于约0.21至0.47 μmol/L之间；美国国立卫生研究院（NIH）的概况说明书提到，MMA高于0.271 μmol/L提示可能缺乏，同型半胱氨酸高于15 μmol/L则是另一项提示指标。这两种标志物都会受到干扰：肾功能下降会使MMA和同型半胱氨酸升高，老年人的MMA往往偏高，而同型半胱氨酸还受叶酸状态的影响。因此，解读结果时必须考虑肾功能。\n\n一些方案会按顺序组合使用这些标志物。一种两步算法见于为英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）编写的证据综述：先检测全转钴胺素，只有当结果落在25至70 pmol/L的中间区间时，才进一步检测MMA。MMA低于280 nmol/L（65岁以上患者为360 nmol/L）时视为充足，高于此值则提示缺乏。\n\n亚临床缺乏通常定义为血清总B12低于200 pmol/L，但其定义会随检测方法和所用标志物而变化。处于这种状态的人可能没有任何症状，或者其主诉（如疲劳、麻木或认知变化）与其他无关疾病相似，因此难以确定病因。总B12在与营养无关的情况下也可能假性偏低，包括多发性骨髓瘤、类结合素缺乏、叶酸缺乏以及口服避孕药的使用；孕期水平也往往下降。临界状态在晚年很常见：一项综述指出，60岁以上人群中有超过20%处于临界范围。由于不存在统一的共识切点，最好将结果与临床表现以及叶酸水平结合起来解读，因为这两种维生素共享部分代谢途径。"
    },
    {
      "heading": "流行病学与高危人群",
      "text": "维生素 B12 缺乏的常见程度，很大程度上取决于所采用的判定阈值和所研究的人群。一项基于美国数据的综述显示，20–39 岁成年人中约 3% 存在缺乏，40–59 岁人群中约 4%，60 岁及以上人群中约 6%。另一项基于 2007–2018 年 NHANES 数据的较新分析给出的总体比例更低：19 岁及以上成年人约为 3.6%，60 岁及以上人群为 3.7%，所用血清切点为 148 pmol/L。同一分析还发现，若以 221 pmol/L 定义为不足，则约有 12.5% 的成年人处于这一状态，这说明阈值的选择会大幅改变结论。更早的 1999–2004 年 NHANES 数据也说明了同样的问题：根据采用的是血清切点还是功能性指标甲基丙二酸，患病率介于 2.9% 至 25.7% 之间。性别似乎也有影响，在 NHANES 数据中，女性的比例高于男性。\n\n亚临床缺乏是指血液水平偏低，但没有明显的贫血或神经系统体征。根据定义的不同，估计有 2.5% 至 26% 的普通人群受其影响。其临床后果目前仍不明确。年龄与较高的比例始终相关。在 NHANES 中，51–70 岁的美国成年人中约有 6.9% 存在缺乏，70 岁以上者则为 15%。在老年人中，机构环境下的患病率要高得多：居家生活的老年人约为 4–5%，而患有多种合并症、居住在护理机构中的人群约为 30–40%。缺乏可以发生在任何年龄，但在老年人中最为常见。\n\n有几类人群被公认为风险较高。初级保健相关指南列出的人群包括：接受过胃部或小肠切除术者、患有炎症性肠病者、长期服用二甲双胍（超过约四个月）或使用质子泵抑制剂、H2 受体阻滞剂等抑酸药物（超过约一年）者、严格素食者和纯素食者，以及 75 岁以上的成年人。在临床队列中，吸收不良性疾病、减重手术以及二甲双胍和抗酸剂等某些药物，均与明显更高的患病率相关。一项研究显示，美国成年素食者的比例在 30% 至 47% 之间。妊娠会降低血清水平，分娩后通常会恢复。在动物源性食物摄入受限的地区，婴幼儿、儿童以及育龄女性也被视为易感人群，这一问题对公共卫生规划和膳食政策尤为重要。\n\n癌症患者是另一个高风险群体。已报告的患病率估计在 6% 至 48% 之间，差异源于人群、年龄和定义标准的不同。消化道肿瘤患者和老年患者的比例最高。胃肠道手术、营养不良、肝转移以及化学治疗都会损害维生素 B12 的状态。一项研究发现，胰腺癌患者在开始全身化疗时，约有 8% 已处于缺乏状态。由于这些患者常同时存在多种贫血病因，在肿瘤学环境中解读生物标志物结果十分困难。\n\n并非所有异常结果都意味着摄入不足。肾衰竭、肝病和骨髓增殖性疾病患者的血清水平可能升高，因此偏高的读数可能反映的是疾病，而非营养充足。相反，肾功能下降时甲基丙二酸也会升高，这使得老年人和肾病患者的功能性指标解读变得复杂，这也是流行病学估计在不同研究之间差异如此之大的原因之一。"
    },
    {
      "heading": "治疗与临床管理",
      "text": "钴胺素缺乏可以通过肠外注射或大剂量口服来治疗。传统方案是肌内注射氰钴胺素，通常每周1毫克，持续约八周，之后终生每月一次；英国的医疗服务则使用肌内注射羟钴胺素以及其他负荷给药方案。即使肠道吸收受损，大剂量口服也可能奏效，因此口服疗法日益普及。2018年Cochrane对三项随机试验（共153名受试者）的系统综述发现，口服1000–2000 µg剂量使血清B12恢复正常的效果与注射大致相当，但证据质量被评为低。其机制是被动扩散：一小部分游离钴胺素无需内因子即可穿过肠壁。\n\n两种给药途径并非在所有情况下都可互换。出现神经系统症状或缺乏严重时，诊断时通常首选注射；在萎缩性胃炎（胃体）中，内因子分泌丧失，建议肌内给药以绕过吸收障碍。口服方案更简便、更便宜，且无注射部位疼痛，但高度依赖患者的依从性。在一项克罗恩病队列研究中，口服失败的病例大多源于患者未规律服药。注射很少引起严重反应如过敏性休克，但临床医生被建议留意此类反应。\n\n叶酸不可作为替代品。叶酸可纠正B12缺乏引起的巨幼细胞性贫血，但这意味着贫血可能消失，而神经损伤仍在继续。若诊断仅依赖血细胞计数，风险最大。一例视神经病变的病例报告说明了这一点：患者的B12缺乏接受了口服B12和叶酸治疗，却出现进行性视力丧失；只有在改用肠外B12、之后再加用叶酸后，病情才有所恢复。若两种缺乏同时存在，指南通常建议先补充钴胺素，再加用叶酸。血液学异常对叶酸有反应，而神经系统表现只对钴胺素有反应，因此一旦确定神经系统缺乏，就建议尽早进行肠外补充。\n\n治疗同样需要针对病因。恶性贫血是由自身免疫性疾病导致内因子丧失，这种缺陷不可逆，通常需要终身补充。相比之下，饮食性缺乏可能对非处方口服氰钴胺素、甲钴胺素或腺苷钴胺素有反应，部分指南建议固定疗程数月，待摄入和暴露因素得到纠正后再评估是否需要继续补充。其他病因，包括胃部手术、回肠疾病或药物引起的吸收不良，则需要在补充治疗的同时处理基础疾病。\n\n疗效从两个层面进行追踪。血液学恢复，如网织红细胞升高、血红蛋白和平均红细胞体积改善，表明血细胞生成正在恢复。生化恢复则通过血清B12、全钴胺素转运蛋白（holotranscobalamin）和甲基丙二酸等生物标志物是否恢复正常来判断。神经系统的改善比血细胞计数的恢复更慢、更难预测，因此临床医生依赖反复的临床评估，而不仅依靠实验室指标。"
    },
    {
      "heading": "研究前沿与未解问题",
      "text": "诊断阈值\n\n临床医生至今仍缺乏公认的 B12 状态判定切点。一项对已发表标准的综述发现，维生素 B12 及其联合指标（如叶酸、全钴胺转运蛋白（holoTC）、甲基丙二酸和同型半胱氨酸）的切点并无共识。各项数值差异很大：维生素 B12 的范围为 100 至 350 pmol/L，holoTC 为 20–50 pmol/L，甲基丙二酸为 0.210–0.470 μmol/L。甲基丙二酸的上限本身也有争议，报告的数值从 0.26 µmol/L 到 0.40 µmol/L 不等。而且这些界值是从 B12 充足人群中推导出来的，可能是理想范围，而非正常范围。\n\nholoTC 作为更早期的指标受到关注，但其自身的阈值也各不相同。一项多中心研究提出，以 32 pmol/L 作为 holoTC 的切点来检出甲基丙二酸升高，这一选择需要在敏感性与特异性之间权衡。参考区间也因人群而异：在孕妇中，两个孕期的总 B12、holoTC 下限以及甲基丙二酸上限在不同种族之间均有显著差异。更敏感的指标是否真正改变临床结局仍不清楚。一些研究报告称，甲基丙二酸、holoTC 和同型半胱氨酸水平的检测并不优于总维生素 B12 水平的检测，因此亚临床缺乏的临床意义仍未定论。\n\n胸苷酸合成与基因组稳定性\n\n该领域最活跃的机制研究问题涉及 DNA 的完整性。当 B12 受限时，叶酸越来越多地被困在 5-甲基四氢叶酸（5-methyl-THF）形式中，这降低了核苷酸合成所需的其他叶酸辅因子的可用性。一项 2017 年的细胞培养研究认为，这种“陷阱”同样发生在细胞核内：维生素 B12 缺乏使从头合成 dTMP 的能力下降了 5–35%，而在细胞质中进行的从头嘌呤合成则不受影响。由于胸苷酸是构建 DNA 中“T”碱基所必需的，当 dTTP 水平较低时，DNA 聚合酶会错误地将尿嘧啶（“U”）碱基掺入 DNA，从而可能破坏基因组的稳定性。\n\n后续证据将这些紊乱与染色体损伤联系起来。关于叶酸和 B12 缺乏的综述描述了体内微核形成增加的现象，干预数据则表明，当血浆维生素 B12 浓度高于 300 pmol/L 时，微核形成会降到最低。这些发现应谨慎解读：大部分机制研究使用的是细胞系和基因修饰的成纤维细胞，要将其推广到人体的整体疾病中，目前尚未得到证实。\n\n癌症人群\n\n人们正在研究维生素 B12 状态与癌症相关性贫血，以及化疗引起的神经病变之间的关系，其中与神经损伤和整体治疗负担之间的联系仍在厘清。此外，人们也越来越关注 B12 是否会在包括癌症免疫治疗在内的癌症治疗中影响免疫功能。这仍是一个新兴领域，目前的证据基础还很有限。\n\n幽门螺杆菌、自身免疫性胃炎与恶性贫血\n\n幽门螺杆菌感染与自身免疫性胃炎之间的关系，是该领域争议最大的问题之一。一项系统综述报告称，恶性贫血患者中幽门螺杆菌感染的患病率较高，部分研究提示上述抗体因此明显增加。但也有其他数据得出相反的结论。一项日本患者队列的研究者认为，关于A型胃炎合并恶性贫血（PA）与幽门螺杆菌感染之间的关联，存在相互矛盾的观点，目前尚无明确结论。临床综述同样指出，自身免疫性体胃炎（ABG）通常被视为与幽门螺杆菌相关萎缩性胃炎不同的独立疾病，主要是因为在重度 ABG 和 PA 患者中，幽门螺杆菌感染的患病率较低。\n\n一种提出的机制是分子模拟：浸润胃黏膜的活化 CD4+ Th1 细胞会交叉识别自身胃壁细胞的 H+K+-ATP 酶表位以及多种幽门螺杆菌蛋白的表位。在该模型中，感染可能会在遗传易感人群中引发疾病。一些治疗数据令人鼓舞：根除幽门螺杆菌显示出潜在的治疗效果，患者的抗体滴度有所下降。但该综述的作者也强调，各项研究之间存在差异，使直接比较变得困难。幽门螺杆菌在恶性贫血中究竟是病因、辅助因素还是偶然发现，尚待确定。"
    }
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  "links": [
    "enzyme",
    "dna",
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  "sources": [
    {
      "title": "Genetic disorders of vitamin B12 metabolism: eight complementation groups",
      "url": "https://www.cambridge.org/core/journals/expert-reviews-in-molecular-medicine/article/genetic-disorders-of-vitamin-b12-metabolism-eight-complementation-groups-eight-genes/F2332EED37ECD12E8216D98716A7E442"
    },
    {
      "title": "Vitamin B12",
      "url": "https://www.chm.bris.ac.uk/motm/vitb12/b12.htm"
    },
    {
      "title": "Vitamin B₁₂: Cobalamin - Chemistry LibreTexts",
      "url": "https://chem.libretexts.org/Bookshelves/Biological_Chemistry/Supplemental_Modules_(Biological_Chemistry)/Vitamins_Cofactors_and_Coenzymes/Vitamin_B:_Cobalamin"
    },
    {
      "title": "Biological properties of vitamin B12",
      "url": "https://www.cambridge.org/core/journals/nutrition-research-reviews/article/biological-properties-of-vitamin-b12/58C586B5D6B9960C421D92A41D7D0691"
    },
    {
      "title": "Cyanocobalamin - an overview",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/cyanocobalamin"
    },
    {
      "title": "Radionuclide labeling of vitamin B.sub.12  and coenzymes thereof",
      "url": "https://image-ppubs.uspto.gov/dirsearch-public/print/downloadPdf/6004533"
    },
    {
      "title": "Radionuclide labeling of vitamin B12 and coenzymes thereof",
      "url": "https://image-ppubs.uspto.gov/dirsearch-public/print/downloadPdf/7141233"
    },
    {
      "title": "Human B12-dependent enzymes: Methionine synthase and Methylmalonyl-CoA mutase - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35589199/"
    },
    {
      "title": "Human B12-dependent enzymes: Methionine synthase and Methylmalonyl-CoA mutase - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/chapter/bookseries/abs/pii/S0076687921005188"
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    {
      "title": "Vitamin B12 Metabolism during Pregnancy and in Embryonic Mouse Models",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3798919/"
    },
    {
      "title": "Vitamin B12 Biochemistry and (Patho)-Physiology",
      "url": "https://encyclopedia.pub/entry/45281"
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    {
      "title": "Vitamin B12 sources and microbial interaction - Fumio Watanabe, Tomohiro Bito, 2018",
      "url": "https://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/1535370217746612"
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    {
      "title": "Nutritional assessment - Vitamin B12",
      "url": "https://nutritionalassessment.org/b12/"
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    {
      "title": "The importance of vitamin B12 for individuals choosing plant-based diets - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10030528/"
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    {
      "title": "Vitamin B12 and the Vegan Diet - Today's Dietitian Magazine",
      "url": "https://www.todaysdietitian.com/newarchives/0418p38.shtml"
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    {
      "title": "Propionibacterium spp.—source of propionic acid, vitamin B12, and other metabolites important for the industry",
      "url": "https://link.springer.com/article/10.1007/s00253-017-8616-7"
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    {
      "title": "Microbial production of vitamin B12: a review and future perspectives - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5282855/"
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    {
      "title": "Industrial vitamin B12 production by Pseudomonas denitrificans using maltose syrup and corn steep liquor as the cost-effective fermentation substrates",
      "url": "https://www.researchgate.net/publication/270516843_Industrial_vitamin_B12_production_by_Pseudomonas_denitrificans_using_maltose_syrup_and_corn_steep_liquor_as_the_cost-effective_fermentation_substrates"
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    {
      "title": "Production and use of compositions comprising high concentrations of vitamin B12 activity",
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    {
      "title": "Vitamin B12 - an overview",
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      "title": "Vitamin B12 • The Nutrition Source",
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    {
      "title": "Chapter 30: historical aspects of the major neurological vitamin deficiency disorders: the water-soluble B vitamins - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19892133/"
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    {
      "title": "One History of Pernicious Anaemia",
      "url": "https://pernicious-anaemia-society.org/pernicious-anaemia/one-history-of-pernicious-anaemia/"
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    {
      "title": "[History of the therapy of pernicious anemia] - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24161600/"
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    {
      "title": "Pernicious Anemia - an overview",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/topics/psychology/pernicious-anemia"
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    {
      "title": "The discovery of Pernicious anaemia",
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      "title": "Vitamin B12",
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      "title": "Chapter 30 Historical aspects of the major neurological vitamin deficiency disorders: the water-soluble B vitamins - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0072975208021301"
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      "title": "William Bosworth Castle",
      "url": "https://en.wikipedia.org/wiki/William_Bosworth_Castle"
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      "title": "Vitamin B12 Deficiency - Nutrition - Merck Manual Professional Edition",
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    },
    {
      "title": "Vitamin B12 Deficiency - Nutrition - Merck Manual Consumer Version",
      "url": "https://www.merckmanuals.com/home/disorders-of-nutrition/vitamins/vitamin-b12-deficiency"
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    {
      "title": "Vitamin B12 Deficiency Anemia: Symptoms, Causes, Treatments",
      "url": "https://www.webmd.com/a-to-z-guides/vitamin-b12-deficiency-anemia"
    },
    {
      "title": "Reversible nitrous oxide–induced myeloneuropathy with pernicious anemia: Case report and literature review - Singer - 2008 - Muscle & Nerve - Wiley Online Library",
      "url": "https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/mus.20840"
    },
    {
      "title": "Subacute Combined Degeneration Secondary to Nitrous Oxide Abuse: Quantification of Use With Patient Follow-up",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7599048/"
    },
    {
      "title": "Vitamin B12 Deficiency and Pernicious Anaemia",
      "url": "https://pernicious-anaemia-society.org/vitamin-b12-deficiency-pernicious-anaemia-causes-diagnosis/"
    },
    {
      "title": "Unmasking Pernicious Anemia: A Reversible Cause of Pancytopenia Due to Severe Vitamin B12 Deficiency",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC12349174/"
    },
    {
      "title": "Pernicious Anemia: Background, Pathophysiology, Etiology",
      "url": "https://emedicine.medscape.com/article/204930-overview"
    },
    {
      "title": "Cobalamin Deficiency: Clinical Picture and Radiological Findings",
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    {
      "title": "Vitamin B12 deficiency",
      "url": "https://www.medlink.com/articles/vitamin-b12-deficiency"
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    {
      "title": "Vitamin B12 deficiency - Knowledge @ AMBOSS",
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      "title": "B12 deficiency with neurological manifestations in the absence of anaemia",
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    {
      "title": "Vitamin B12 deficiency as a cause of severe neurological symptoms in breast fed infant – a case report",
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      "title": "Vitamin B12 in Cancer Patients: Clinical Insights into Deficiency, Excess, Diagnosis, and Management",
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    {
      "title": "Vitamin B12 - Health Professional Fact Sheet",
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    {
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      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6590120/"
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    {
      "title": "Vitamin B12 deficiency - PMC",
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    {
      "title": "Screening for metabolic vitamin B12 deficiency by holotranscobalamin in patients suspected of vitamin B12 deficiency: a multicentre study - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22302152/"
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      "title": "A review of the cut-off points for the diagnosis of vitamin B12 deficiency in the general population - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25470607/"
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    {
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    {
      "title": "Full article: Vitamin B12 status in health and disease: a critical review. Diagnosis of deficiency and insufficiency",
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    {
      "title": "How common is vitamin B-12 deficiency? - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0002916523239982"
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    {
      "title": "Vitamin B12 deficiency",
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    {
      "title": "Vitamin B12 deficiency",
      "url": "https://www.nature.com/articles/nrdp201740"
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    {
      "title": "Vitamin B12 deficiency - bevital",
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    {
      "title": "Vitamin B12 Deficiency: Recognition and Management",
      "url": "https://www.aafp.org/pubs/afp/issues/2017/0915/p384.html"
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    {
      "title": "https://www.frontiersin.org/journals/nutrition/articles/10.3389/fnut. ...",
      "url": "https://www.frontiersin.org/journals/nutrition/articles/10.3389/fnut.2023.1304134/xml/nlm"
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    {
      "title": "Prevalence and Indicators of Vitamin B12 Insufficiency among Young Women of Childbearing Age - PMC",
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    {
      "title": "Subclinical B12 Deficiency in Elderly",
      "url": "https://encyclopedia.pub/entry/10743"
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    {
      "title": "Perspective: Practical Approach to Preventing Subclinical B12 Deficiency in Elderly Population - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8226782/"
    },
    {
      "title": "Vitamin B12 in Cancer Patients: Clinical Insights into Deficiency, Excess, Diagnosis, and Management",
      "url": "https://www.mdpi.com/2072-6643/17/20/3272"
    },
    {
      "title": "2108P Vitamin B12 and its clinical relevance in hospitalized cancer patients - Annals of Oncology",
      "url": "https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(23)01726-X/fulltext"
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    {
      "title": "Oral Cyanocobalamin is Effective in the Treatment of Vitamin B12 Deficiency in Crohn’s Disease",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5372971/"
    },
    {
      "title": "Oral vs. Intramuscular Vitamin B12 in Vitamin B12 Deficiency • The Blood Project",
      "url": "https://www.thebloodproject.com/oral-vs-intramuscular-vitamin-b12-in-vitamin-b12-deficiency/"
    },
    {
      "title": "Anaphylactic Reaction to Cyanocobalamin: A Case Report",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6034758/"
    },
    {
      "title": "Guideline for the management of Vitamin B12 (Cobalamin) ...",
      "url": "https://nwknowledgenow.nhs.uk/wp-content/uploads/2024/03/VitB12_deficiency_Adults.pdf"
    },
    {
      "title": "Intramuscular Cyanocobalamin Treatment in Patients with Corpus Atrophic Gastritis and Vitamin B12 Deficiency: Efficacy and Predictors of Increased Requirement—A Monocentric Longitudinal Real-Life Cohort Study",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC12845104/"
    },
    {
      "title": "Vitamin B12 Management In Adults",
      "url": "https://www.nottsapc.nhs.uk/media/3xufkasz/vitamin-b12-treatment-guideline.pdf"
    },
    {
      "title": "Vitamin B12 Deficiency Optic Neuropathy",
      "url": "https://journal.opted.org/article/vitamin-b12-deficiency-optic-neuropathy-a-teaching-case-report/"
    },
    {
      "title": "Vitamin B12-Associated Neurological Diseases Medication: Dietary supplements",
      "url": "https://emedicine.medscape.com/article/1152670-medication"
    },
    {
      "title": "Folic acid with or without vitamin B12 for cognition and dementia - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14584018/"
    },
    {
      "title": "Evaluation of a New Sublingual Methylcobalamin Dosage Regimen for Childhood Vitamin B12 Deficiency",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC12025662/"
    },
    {
      "title": "(PDF) The limited value of methylmalonic acid, homocysteine and holotranscobalamin in the diagnosis of early B12 deficiency",
      "url": "https://www.researchgate.net/publication/7313574_The_limited_value_of_methylmalonic_acid_homocysteine_and_holotranscobalamin_in_the_diagnosis_of_early_B12_deficiency"
    },
    {
      "title": "Reference intervals for serum total vitamin B12 and holotranscobalamin concentrations and their change points with methylmalonic acid concentration to assess vitamin B12 status during early and mid-pregnancy",
      "url": "https://doi.org/10.1515/cclm-2018-1337"
    },
    {
      "title": "Reduced methionine synthase (*Mtr*) expression creates a functional vitamin B12 deficiency that leads to uracil accumulation in mouse mitochondrial DNA",
      "url": "https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.08.29.505750.full.pdf"
    },
    {
      "title": "Folate rescues vitamin B12 depletion-induced inhibition",
      "url": "https://www.pnas.org/content/early/2017/04/27/1619582114.full.pdf"
    },
    {
      "title": "Folate (vitamin B9) and vitamin B12 and their function in the maintenance of nuclear and mitochondrial genome integrity - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0027510711002934"
    },
    {
      "title": "Exploring the Association of Helicobacter pylori With Anti-intrinsic Factor and Anti-parietal Cell Antibodies in Pernicious Anemia: A Systematic Review",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10598509/"
    },
    {
      "title": "In Japanese patients with type A gastritis with pernicious anemia the condition is very poorly associated with Helicobacter pylori infection - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1341321X13701478"
    },
    {
      "title": "Pernicious anemia: New insights from a gastroenterological point of view - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2773890/"
    },
    {
      "title": "Role of Helicobacter pylori infection in pernicious anaemia - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1590865800803515"
    },
    {
      "title": "Megaloblastic anaemia in vitamin B12 deficiency",
      "url": "https://www.cambridge.org/core/services/aop-cambridge-core/content/view/2F15951180A141B3526619B4F7E68D04/S0007114503000515a.pdf/megaloblastic-anaemia-in-vitamin-b12-deficiency.pdf"
    },
    {
      "title": "Folate rescues vitamin B12 depletion-induced inhibition of nuclear thymidylate biosynthesis and genome instability",
      "url": "https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.1619582114"
    },
    {
      "title": "Diagnostic Accuracy of Holotranscobalamin, Vitamin B12, Methylmalonic Acid, and Homocysteine in Detecting B12 Deficiency in a Large, Mixed Patient Population",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7017578/"
    }
  ],
  "license": "https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/"
}