{
  "id": "thalidomide",
  "title": "沙利度胺",
  "lang": "zh-Hans",
  "source_lang": "en",
  "summary": "沙利度胺是一种免疫调节药物，其严重的胎儿毒性促成了药品监管的变革，后来被用于治疗多发性骨髓瘤等疾病。",
  "category": "health",
  "subcategory": "drugs",
  "type": "concept",
  "aliases": [
    "反应停",
    "酞咪哌啶酮",
    "沙利窦迈"
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  "generated_at": "2026-10-22",
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  "url": "https://aiwiki.page/zh/thalidomide/",
  "translations": {
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  "sections": [
    {
      "heading": "",
      "text": "沙利度胺是一种口服药物，具有免疫调节、抗炎和抗血管生成特性。该药最初作为镇静剂上市并在女性怀孕期间使用，但在其危害于1961年被广泛认识之前，已导致数以千计的儿童出现严重的先天畸形。此后，它被用于治疗麻风结节性红斑（麻风病的一种炎性并发症）以及多发性骨髓瘤，确立了截然不同的临床治疗用途，同时受到严格的使用限制，以防止胎儿接触。(dailymed.nlm.nih.gov)\n\n“沙利度胺事件”成为了公共卫生、药品监管以及孕期用药评估史上的转折点。该药在分子药理学领域也具有重要地位：研究发现它能与调控蛋白质降解的细胞机制组件 cereblon 结合，这有助于阐明其疗效机制与发育毒性。它的历史涵盖了立体化学、对药物致出生缺陷的认识、药物重定位、监管改革，以及沙利度胺致残幸存者至今仍在持续的生存历程。(fda.gov)"
    },
    {
      "heading": "化学结构与立体化学",
      "text": "沙利度胺的分子式为 \\(\\mathrm{C_{13}H_{10}N_{2}O_{4}}\\)，摩尔质量约为 \\(258.2\\ \\mathrm{g\\,mol^{-1}}\\)。其结构连接了两个环状酰亚胺体系：一个是由苯环与五元酰亚胺环稠合而成的邻苯二甲酰亚胺基团，另一个是六元的戊二酰亚胺环。邻苯二甲酰亚胺基团上的氮原子与戊二酰亚胺环的 3 位碳原子成键；因此，这两个酰亚胺体系是通过单键相连，而非互相稠合。该碳原子也是分子中唯一的立体中心。该化合物在化学上被命名为 α-(N-邻苯二甲酰亚胺基)戊二酰亚胺。(dailymed.nlm.nih.gov)\n\n其活性成分为白色至类白色、无臭的结晶性粉末。在 \\(25\\,^\\circ\\mathrm{C}\\) 条件下，它微溶于水和乙醇，但溶于二甲基亚砜。这些性质描述的是沙利度胺本身，而非市售制剂的整体成分。例如，美国 THALOMID 药品的说明书指明，胶囊含有 50、100、150 或 200 mg 的沙利度胺，辅料包括预胶化淀粉和硬脂酸镁；其明胶胶囊壳还含有其他着色剂和印字成分。标注的胶囊规格计量的是活性成分，而制剂中还包含这些非活性组分。(dailymed.nlm.nih.gov)\n\n该立体中心碳原子对应两种对映异构体，分别命名为 \\((R)\\)- 和 \\((S)\\)-沙利度胺：它们具有相同的原子连接顺序，但互为不可重叠的镜像。对于该化合物，这两种异构体分别对应右旋体 \\((+)\\) 和左旋体 \\((-)\\)。药用沙利度胺以外消旋体形式提供，是由等量的两种对映异构体组成的混合物，其相反的旋光性相互抵消。尽管如此，两者的区别在生物学上至关重要：结构与生化研究已证实其与 cereblon 蛋白的结合具有立体选择性。外消旋组成并不意味着生物靶标无法区分这两种构型。(dailymed.nlm.nih.gov)\n\n这两种构型在生理条件下并不稳定。T·埃里克森（T. Eriksson）、S·比约克曼（S. Björkman）、B·罗特（B. Roth）、A·菲格（A. Fyge）和 P·霍格隆德（P. Höglund）于 1995 年开展的一项研究，利用立体特异性高效液相色谱法检测了健康男性志愿者分别服用单一对映异构体及外消旋沙利度胺后的情况。该研究表明两者在人体内会迅速相互转化，模型计算出的平均构型转化速率常数分别为 \\(R\\rightarrow S\\) 的 \\(0.17\\ \\mathrm{h^{-1}}\\) 和 \\(S\\rightarrow R\\) 的 \\(0.12\\ \\mathrm{h^{-1}}\\)。在维持于 \\(37\\,^\\circ\\mathrm{C}\\) 的人体血液中，相应的实测值约为 \\(0.30\\) 和 \\(0.31\\ \\mathrm{h^{-1}}\\)。因此，即使只给予单一构型，也无法将体内的后续药物暴露局限于该构型。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)\n\n从化学机制来看，构型相互转化涉及手性碳原子上所连氢原子的转移，并在该碳原子重新质子化之前发生重排。2012 年的一项计算化学研究指出了包括质子转移至相邻羰基氧原子以及戊二酰亚胺环旋转在内的反应途径；水和氢氧根离子降低了计算得到的能垒。这种化学不稳定性，加之人体验证的互变证据，意味着试图通过分离所谓“安全”的对映异构体来避免胚胎毒性是不可靠的。即便给药时是单一对映体纯品，在体内也会生成相反构型，因此起始原料的立体化学纯度并不能决定体内药物暴露的立体化学组成。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)"
    },
    {
      "heading": "吸收、处置与药代动力学",
      "text": "口服沙利度胺吸收缓慢，通常在给药后约2至5小时达到血浆峰浓度。该药水溶性较差，限制了其吸收速率，在较高剂量下尤为明显。虽然人体绝对生物利用度尚未确立，但尿液中回收的放射性标记物超过给药剂量的90%，表明其具有相当程度的吸收。高脂饮食主要延缓其吸收：达峰时间延长至约6小时，而峰浓度和总暴露量的变化幅度小于10%。这些观测结果针对的是市售胶囊剂型，并非涵盖该物质的所有可能制剂。(dailymed.nlm.nih.gov)\n\n剂量递增研究将吸收速率与吸收总量区分开来。在美国食品药品监督管理局审评的健康受试者数据集中，单次给药50、200和400毫克产生的平均峰浓度分别为0.62、1.76和2.82微克/毫升；相应的达峰时间分别为2.9、3.5和4.3小时。通过血浆药物浓度-时间曲线下面积衡量的暴露量随剂量呈近似成比例的增加，而峰浓度的增长则低于剂量比例。因此，更高剂量使得浓度曲线增宽且延迟，而不仅仅是将其等比上移。Steve K. Teo及其同事于2001年发表的剂量比例性研究中，还指出了可能存在的受吸收限制的末端动力学特征（即缓慢的吸收过程影响了血浆浓度的表观末端下降）。(accessdata.fda.gov)\n\n两种对映异构体的血浆蛋白质结合率存在差异：\\(R\\)-沙利度胺的几何平均结合率约为55%，而\\(S\\)-沙利度胺约为66%。其在体内的分布不仅限于血液。Teo及其同事在2001年的研究中，在一项双盲、安慰剂对照试验中检测了HIV血清反应阳性男性的血浆和精液；在基线以及第4周和第8周采集了精液样本，并在口服治疗期间检测到了沙利度胺。这证实了药物能够进入精液，但其本身并未量化性接触后的胎儿暴露量。相关的暴露控制规定与这些药代动力学观察结果有所区别。(dailymed.nlm.nih.gov)\n\n沙利度胺会发生自发的非酶促水解，生成开环衍生物；肝脏细胞色素P450介导的代谢在其总体处置中所起的作用十分有限。原型沙利度胺仍然是循环中主要存在的药物相关成分。处方信息中报告的实验室研究表明，在治疗浓度下，该药对人细胞色素P450酶既无抑制作用也无诱导作用，这使其处置过程有别于主要通过这些酶清除的药物。(ema.europa.eu)\n\n血浆消除半衰期约为5至7小时。在一项使用单次400毫克放射性标记剂量的人体研究中，截至第8天回收了93.6%的给药放射性，其中大部分排泄发生在48小时内。尿液排泄占给药剂量的91.9%，主要为水解产物，而粪便中的回收率低于2%。经尿液排泄的原型沙利度胺不足3.5%：因此，药物相关物质的大量经尿排泄并不意味着原型药物具有高度的肾清除率。(dailymed.nlm.nih.gov)"
    },
    {
      "heading": "分子与细胞作用机制",
      "text": "Cereblon（CRBN）是 cullin–RING E3 泛素连接酶复合体 CRL4–CRBN 的底物识别组分，该复合体还包含支架蛋白 CUL4、接头蛋白 DDB1 以及 RING 蛋白 RBX1。这一机制负责挑选特定蛋白质进行泛素标记，进而由蛋白酶体降解。2010年，伊藤拓敏（Takumi Ito）及其同事鉴定出 Cereblon 是一种沙利度胺结合蛋白，将该药物与受调控的蛋白质周转直接联系起来。他们的实验将依赖 CRBN 的连接酶活性与斑马鱼和鸡胚的肢体发育以及成纤维细胞生长因子 Fgf8 的表达关联在一起。这一发现为沙利度胺干扰细胞生理过程提供了一个明确的分子靶点，而不再仅仅是对其下游效应的现象描述。(nature.com)\n\n沙利度胺的结合改变了 Cereblon 所识别的底物种类。2014年发表的结构研究揭示了该药如何占据 CRBN 中的一个结合口袋；随后的生化与细胞实验证实，与药物结合的连接酶能够招募其他蛋白质。这属于一种分子胶机制：小分子促进底物与降解机器之间的相互作用，从而介导底物泛素化并由蛋白酶体降解。因此，它比无差别地抑制蛋白质降解具有更高的特异性。2018年，凯瑟琳·多诺万（Katherine Donovan）等人证实了沙利度胺依赖性的转录因子 SALL4 降解；敲除 CRBN 或抑制蛋白酶体均可阻断这一效应。他们的对比实验还发现沙利度胺、来那度胺和泊马度胺具有不同的底物谱。因此，能共同结合至 Cereblon 并不意味着具有相同的底物选择性或药理活性。(nature.com)\n\n沙利度胺对细胞因子的作用取决于细胞类型以及具体的实验或疾病背景。1993年，A. L. 莫雷拉（A. L. Moreira）及其同事发现，在脂多糖刺激的人单核细胞中，沙利度胺能加速肿瘤坏死因子-α（TNF-α）信使RNA的降解。在 50 微克/毫升的实验浓度下，TNF-α mRNA 的半衰期从约 30 分钟缩短至 17 分钟；而检测的其他脂多糖诱导的单核细胞因子并未受到影响。这表明其通过转录后机制发挥作用，而非直接中和分泌出的 TNF-α。然而临床观察结果并不一致：麻风结节性红斑患者体内曾报告外周血循环 TNF-α 水平下降，但在 HIV 阳性患者中却出现了升高。因此，不能将沙利度胺简单地归结为通用的 TNF-α 抑制剂。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)\n\n它对免疫系统的作用同样兼具刺激与抑制。帕特里克·哈斯莱特（Patrick Haslett）及其同事于 1998 年证实，沙利度胺能够共刺激已接收 T 细胞受体信号的原代人T细胞，增强白细胞介素-2 介导的增殖及干扰素-γ 的产生，且对 CD8 阳性亚群的效应更为明显。在多发性骨髓瘤患者中，沙利度胺治疗伴随着外周血自然杀伤细胞的增加以及血浆白细胞介素-2 和干扰素-γ 水平的上升。这些发现记录了免疫细胞活性的改变，但仅凭这些变化本身尚无法确证各项改变对肿瘤控制的具体贡献程度。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)\n\n沙利度胺还能抑制血管生成，即新血管的形成。1994年，罗伯特·达马托（Robert D’Amato）及其同事在兔角膜微囊试验中证实，该药能抑制碱性成纤维细胞生长因子诱导的血管生长。在人脐动脉外植体模型中也观察到了类似的抑制作用。除了影响免疫细胞和细胞因子外，这些血管效应为改变肿瘤微环境提供了可能途径，使其作用不仅局限于恶性浆细胞本身。尽管如此，在血管生成实验中展现出活性，并不能证明血管抑制作用就是其产生临床疗效的全部解释。蛋白质降解、免疫调节与抗血管生成效应在沙利度胺疗效中所占的相对比重，目前尚未完全阐明。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)"
    },
    {
      "heading": "早期上市与灾难的发现",
      "text": "20世纪50年代，联邦德国的格伦泰制药公司研发出沙利度胺，并于1957年10月1日以“消反应”（Contergan，即“反应停”）为商品名在该国上市。该药作为非处方药销售，宣传为助眠剂和镇静剂；随后通过许可协议和不同的商品名在国际范围内扩大分销。在英国，蒸馏公司（生物化学部）于1958年4月推出了商品名为迪斯塔瓦尔（Distaval）的制剂。英国的宣传材料将其描述为一种用于缓解失眠及身心压力的非巴比妥类替代药物，强调其相比易发生致死性过量的巴比妥类药物具有所谓的安全性。医生还开具该药用于治疗孕期恶心和呕吐（俗称晨吐）。(contergan-infoportal.de)\n\n早期的安全性声明并没有关于胚胎发育影响的充分证据作为支撑。英国将迪斯塔瓦尔归类为“具有经证实价值的新药”，只是一种涉及处方费用和税收的行政分类，并非独立安全检测的结果。与此同时，有证据表明反复使用该药可能损伤周围神经。1960年12月31日，《英国医学杂志》发表了莱斯利·弗洛伦斯的来信《沙利度胺是罪魁祸首吗？》，呼吁关注服用该药患者出现的神经系统症状。1961年又陆续出现了更多报告。在沙利度胺与先天畸形的关联被公众广泛知晓之前，这些观察结果就对其“无害”的声誉提出了质疑；成人神经毒性与胎儿发育损伤属于两类不同的安全问题。(nationalarchives.gov.uk)\n\n1961年，德国儿科医生兼遗传学家维杜金德·伦茨通过调查母亲们的用药史，对肢体和耳部异常婴儿异常集中的现象展开了调查。据伦茨后来的叙述，他于11月11日首次对沙利度胺产生怀疑，并于11月16日致电格伦泰公司发出警告。与他互不知情的是，澳大利亚产科医生威廉·麦克布赖德也观察到母亲服用过沙利度胺的婴儿中存在严重先天畸形。他的简讯《沙利度胺与先天畸形》于1961年12月16日发表在《柳叶刀》上，询问其他临床医生是否也遇到了类似病例。因此，对这一危害的认识来自临床观察和对产前药物暴露的调查，而非来自该药最初的安全性测试程序。(thalidomide.ca)\n\n该药的下架是通过各国独立作出的行政与商业决定实现的，而非源于一项全球性的统一禁令。格伦泰公司于1961年11月27日将沙利度胺从联邦德国市场撤回，并通知了其国际许可和分销合作伙伴。英国在1961年11月召回迪斯塔瓦尔后便停止了该药的处方，而在加拿大，沙利度胺在合法渠道销售一直持续到1962年3月2日。因此，麦克布赖德12月的论文发表在德国和英国最初召回该药之后，不过他的观察仍是独立发现该关联的重要组成部分。这些不同的时间节点表明，发现危险与随后将产品从各个市场召回是两个不同的过程。(thalidomide-tragedy.com)\n\n在美国，威廉·S·梅里尔公司于1960年申请以凯瓦登（Kevadon）为商品名销售沙利度胺。美国食品药品监督管理局（FDA）的医学审查员弗朗西斯·奥尔德姆·凯尔西认为提交的安全性证据不足，尽管承受着制药公司的压力，她仍反复要求提供更多补充信息。周围神经受损的报告进一步证实了她的担忧。该申请最终未能生效，因此在灾难期间，沙利度胺并未获得在美国进行常规商业销售的许可。然而，这一限制并未完全阻止美国公众接触该药：FDA的一份历史记录记载，在一个试验性项目中，该药被分发给1000多名医生，致使包括孕妇在内的两万多人接受了该药物。因此，绝不能将缺乏上市许可等同于不存在试验性分发或胚胎接触。(fda.gov)"
    },
    {
      "heading": "胚胎病与发育毒性",
      "text": "沙利度胺胚胎病包含一系列广泛的先天性异常，而不仅限于肢体短缩。肢体减缩畸形包括全肢缺失以及海豹肢畸形（即肢体中间段缺失或严重退化，导致手或足直接连接在靠近躯干处）。部分骨骼可能出现缺失或发育不全。其他特征性异常包括外耳缺失或偏小、外耳道狭窄或闭锁、面神经麻痹、小眼畸形或无眼畸形以及先天性心脏缺陷。消化系统、泌尿系统和生殖系统的畸形也见于记载。各种异常的表现组合及其严重程度各不相同；因此，肉眼可见的肢体差异并不能概括其发育受损的全部程度。(dailymed.nlm.nih.gov)\n\n在早期器官形成期间，暴露时间点尤为关键。美国食品药品监督管理局（FDA）1998年的医学审评报告指出，追溯重建的敏感期大约在受孕后第21至36天之间，其评估的各项历史分析对此结论略有出入。这些日期是指胚胎龄，而非产科孕周（产科孕周通常自末次月经算起，比胚胎龄大约多出两周）。具体受累的器官结构取决于暴露时正处于哪个发育过程。极短暂或微量的暴露便足以致畸：处方说明书指出，哪怕仅服用一粒胶囊（不论剂量大小），就可能导致严重的出生缺陷。这一警示强调的是致畸风险的可能性，并非指每一例受暴露的妊娠都会出现同样的结果。(accessdata.fda.gov)\n\n这种胚胎病属于暴露引发的发育障碍，而非遗传性基因疾病。克斯廷·斯特伦兰（Kerstin Strömland）及其同事在2002年开展的一项研究中，调查了34名患有沙利度胺胚胎病的瑞典父母（包括14名母亲和20名父亲）所生育的64名子女。在这些子女中，未发现类似于典型沙利度胺病症的畸形或功能异常。该观察结果将受暴露胚胎承受的先天性损伤与遗传性疾病区分开来，不过该研究基于特定的受试队列，而非对所有幸存者后代的全面评估。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)\n\n2018年，凯瑟琳·A·多诺万（Katherine A. Donovan）及其同事证实，沙利度胺会促进发育转录因子SALL4发生依赖于小脑蛋白（cereblon）的降解。药物结合改变了含有小脑蛋白的泛素连接酶复合物的底物识别机制，从而招募SALL4进行泛素化并随后将其降解破坏。这一发现将沙利度胺暴露与一种特定的发育调控因子联系起来：SALL4基因的杂合功能缺失突变会导致先天性综合征（包括杜安-桡骨综合征），其特征与沙利度胺胚胎病高度重合——如拇指缺失、肢体减缩、眼部和耳部畸形以及先天性心脏病。这种相似性仅限于最终形成的表型；药物诱导的蛋白质降解并不等同于遗传了SALL4突变。研究人员还发现，不同物种对SALL4降解的敏感性存在差异，人类、其他灵长类以及兔的SALL4表现出敏感性，而所检测的啮齿类和鱼类的SALL4则不受影响。小脑蛋白与SALL4的序列差异有助于解释这些实验中的种属差异。这些结果建立了一条机制层面的联系，但并不证明仅凭SALL4的缺失就能解释所有临床表现。(elifesciences.org)\n\n对历史数据的统计需要区分不同的结局指标。FDA在1998年的审评中报告的估算数据显示，因沙利度胺致畸出生的儿童数量大约在7,000至10,000余名之间；这些数字属于回顾性估算，而非对所有受暴露妊娠的完整清点。处方说明书记载，受累婴儿在出生时或出生后不久的死亡率约为40%。这一比例仅针对活产受累婴儿中的死亡情况，不包括流产或所有受暴露的受孕胚胎。已确认的受累活产儿、胎儿流产、婴儿死亡以及日后统计的幸存者属于不同、有时相互重叠的范畴。因此，若将它们直接相加，或将历史出生估算值误作当今的幸存者人数，便会得出缺乏依据的统计总数。(accessdata.fda.gov)"
    },
    {
      "heading": "老药新用与临床证据",
      "text": "1965年，雅各布·谢斯金（Jacob Sheskin）发表的报告将临床关注点转向了麻风病的炎症性并发症——麻风结节性红斑（ENL）。他在10月的报告中描述了13名患者接受治疗10个月的经验，并将沙利度胺与外观相似但仅含安慰剂的药片进行了对照。这些观察关注的是对炎症反应的抑制，而非对潜在感染的抗菌治疗；麻风病本身需要接受多种抗菌药物的联合治疗。随后的对照研究包括一项由世界卫生组织于1967年在4个中心启动并于1971年发表的试验。这项双盲研究在出现急性反应的男性患者中比较了沙利度胺与阿司匹林的效果，利用阿司匹林的镇痛和解热作用作为活性对照，并证实了早先关于其能改善症状的证据。(doi.org)\n\n西玛·辛格尔（Seema Singhal）及其同事于1999年11月发表的一项研究，为沙利度胺对抗多发性骨髓瘤的活性提供了证据。84名曾接受过治疗的难治性患者单独接受了沙利度胺治疗；其中76人在接受大剂量化学治疗后复发。疗效评估依据的是血清或尿液单克隆蛋白减少并维持至少6周。27名患者（占32%）的蛋白水平减少了至少25%，其中包括2例完全缓解。在有应答的患者中，78%在两个月内便出现了这一减少。这证明了该药对经历过多线治疗的疾病具有抗肿瘤活性，但单臂、非随机的设计无法确立其优于其他疗法的地位，也无法确立其与生存获益的因果关联。其32%的应答率也仅体现了该研究设定的特定阈值，并不等同于后续采用不同应答标准的研究数据，不可直接替换对比。(nejm.org)\n\n随后开展的随机对照试验评估了沙利度胺联合用药的疗效，并将肿瘤应答与延缓疾病进展及延长生存期区分开来。在一项纳入207名初治骨髓瘤患者的研究中，沙利度胺联合地塞米松的应答率为52%，而单用地塞米松组为36%。另一项纳入470名患者的安慰剂对照研究发现，联合治疗组的中位疾病进展时间为97.7周，而地塞米松加安慰剂组为28.3周。然而在报告的期中分析中，总生存期的风险比为0.82（95%置信区间为0.57–1.16）：在该次分析中，延缓进展的优势并未转化为具有统计学显著性的生存优势。(dailymed.nlm.nih.gov)\n\n有关生存获益的证据还来自与美法仑和泼尼松的联合用药方案。2007年发表的IFM 99-06试验将447名年龄在65至75岁之间、此前未接受过治疗的患者随机分配至美法仑–泼尼松方案组、该方案联合沙利度胺组以及减低强度自体干细胞移植组。含沙利度胺联合方案组的中位总生存期为51.6个月，而单独使用美法仑–泼尼松组为33.2个月。这些结果仅针对特定的治疗方案和患者人群，并不意味着每一种含沙利度胺的联合方案都能带来同等的获益。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)\n\n获批的适应症因司法管辖区而异。在美国，沙利度胺获批与地塞米松联用治疗新诊断的多发性骨髓瘤，并单独获批用于治疗中重度ENL的急性皮肤表现以及预防其皮肤表现复发的维持治疗。在ENL适应症中，若患者伴有中重度神经炎，则禁止单药治疗。在欧洲联盟，骨髓瘤适应症明确规定与美法仑和泼尼松联用，作为年龄在65岁及以上或不适合大剂量化学治疗的初治患者的一线疗法。试验性研究本身并不能自动扩大这些获批范围：例如，沙利度胺联合地塞米松用于大剂量化学治疗前诱导治疗的欧洲申请在审评期间被撤回，使得这一拟定用途未被纳入最终获批的适应症中。(accessdata.fda.gov)"
    },
    {
      "heading": "胚胎毒性以外的不良反应",
      "text": "周围神经病变是沙利度胺治疗中一种潜在严重且不可逆的毒性反应。它属于后天获得的周围神经损伤，与胚胎发育过程中出现的神经系统异常截然不同。其症状包括手足麻木、刺痛和疼痛。神经病变通常在用药数月后出现，但也有在相对较短时间暴露后发病的报告；症状可能在停药后才显现，并可能恢复缓慢或永久持续。美国处方信息指出，该反应与累积剂量的关系尚不明确。在接受麻风结节性红斑治疗的患者中，因果关系的判定尤为困难，因为基础疾病本身即可引起神经病变，致使无法可靠区分药物相关与疾病相关的病例。(dailymed.nlm.nih.gov)\n\n静脉血栓栓塞（包括深静脉血栓形成和肺栓塞）在多发性骨髓瘤的联合治疗中尤为重要。美国药品说明书报告了一项对照试验，其中接受沙利度胺联合地塞米松治疗的患者有 22.5% 发生血栓栓塞事件，而仅接受地塞米松治疗者发生率为 4.9%（\\(p=0.002\\)）。这些数据反映的是该试验的具体人群和用药方案，并非沙利度胺在所有适应症或联合方案中的普遍发生率。说明书还指出，红细胞生成刺激剂和含雌激素治疗属于可能增加血栓栓塞风险的合并用药。(dailymed.nlm.nih.gov)\n\n嗜睡体现了沙利度胺的镇静活性，可能会削弱警觉性和精神运动能力。头晕、疲劳和便秘也是显著的不良反应。在欧洲药品管理局针对沙利度胺联合马法兰和泼尼松的安全性说明中，嗜睡、头晕、便秘及数种神经系统症状的发生率均超过十分之一。这一发生率分类归属于该特定联合用药方案，而非单用沙利度胺。同一联合方案还常见血细胞减少：中性粒细胞减少症、白细胞减少症、淋巴细胞减少症、贫血和血小板减少症，分别代表特定白细胞亚群、红细胞或血小板的计数下降。(ema.europa.eu)\n\n治疗期间曾有心动过缓（心率减慢）和晕厥的报告。数种药物相互作用可加重已有的毒性，而非引发完全不同的不良反应。阿片类药物、镇静性抗组胺药、抗精神病药、抗焦虑药和酒精可加重对中枢神经系统的抑制。减慢心脏传导的药物（包括β受体阻滞剂和地高辛）可能加重心动过缓；联用具有神经毒性的药物则可能增加周围神经病变的风险。产品信息的相互作用警告中对这些具有叠加效应的药理学作用分别予以了说明。(medicines.org.uk)\n\n皮肤反应的严重程度不一，轻者表现为单纯皮疹，重者包括上市后使用中报告的严重综合征，如史蒂文斯-约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解症以及伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药疹（DRESS）。根据欧洲产品信息中的现有数据，无法估算这些严重综合征的发生频率。它们与单纯皮疹的区别在于可能造成大面积皮肤损伤或累及全身系统，并被列为含沙利度胺方案的重要临床毒性。此外，亦有过敏反应（包括血管性水肿和过敏性休克）的报告。(medicines.org.uk)"
    },
    {
      "heading": "限制性分发与预防胎儿暴露",
      "text": "在美国，THALOMID 只能通过其风险评估与减低策略（REMS）获取，该策略要求处方医师和药房必须获得认证，患者必须登记入组，并严格遵守生育风险防控要求。医患咨询及患者与医生签署的协议记录了患者对胎儿毒性和该项目相关义务的理解。具有受孕能力的患者必须在治疗前 4 周至停药后 4 周内（包括治疗中断期间）保持持续的异性禁欲，或同时采用两种可靠的避孕方法。这些均属于获得药品的监管准入条件，而非个体化的避孕建议。(dailymed.nlm.nih.gov)\n\n美国该项目要求在治疗前进行两次妊娠检测且结果呈阴性：一次在开具处方前 10 至 14 天，另一次在开方前 24 小时内。在用药的第一个月内每周检测一次，随后若月经周期规律则每 4 周检测一次，若月经不规律则每 2 周检测一次。由于精液中存在沙利度胺，男性患者在整个治疗期间及停药后 4 周内，与具有受孕能力的伴侣发生性接触时必须使用安全套，即便已接受输精管结扎术也不例外。在此期间禁止捐精；所有患者在治疗期间及停药后 4 周内均禁止献血。(dailymed.nlm.nih.gov)\n\n在欧盟，Thalidomide BMS 于 2008 年 4 月 16 日获得上市许可，但必须执行通过各成员国具体安排落实的妊娠预防项目。宣教材料和患者卡用于支持受控的处方开具与调配分发。(ema.europa.eu) 该药品的说明书要求，具有受孕能力的患者必须在治疗前至少 4 周至治疗后至少 4 周内采取有效避孕措施，除非在该项目管理下保持持续禁欲。在治疗前、治疗期间每 4 周以及治疗结束后 4 周，均须在医疗监督下进行妊娠检测，确诊已行输卵管结扎绝育术的患者可免于重复检测。此类患者的单次处方用药量不得超过 4 周，且必须在检测结果呈阴性后、开具处方后的 7 天内完成调配取药。书面记录的咨询旨在确保患者既了解胎儿危害，也知晓用药的准入条件。(medicines.org.uk)\n\n欧洲的防范措施还兼顾了通过精液和献血造成的暴露，而不仅限于直接向孕妇开具处方。若男性患者的伴侣已怀孕，或具有受孕能力但未采取有效避孕措施，则男性患者在治疗期间、中断治疗期间以及停药后至少 7 天内必须使用安全套，即便已接受输精管结扎术也是如此。在治疗期间及停药后至少 7 天内禁止捐献精液或精子；所有患者献血也适用相同的间隔期。欧洲针对上述防范措施规定的停药后 7 天间隔期与美国要求的 4 周有所不同。欧洲的相关资料还禁止与他人分享胶囊，并要求将未使用的药品退还给药剂师。(medicines.org.uk)\n\n来自巴西的后续报告将有明确记录的母体暴露与单纯符合表型的体征区分开来。拉维尼娅·许勒尔-法奇尼（Lavínia Schüler-Faccini）及其同事于 2007 年报告了 3 例新的沙利度胺胚胎病病例，患儿均出生于 2005 年之后。随后的一项药品调配控制研究描述了 2005 年和 2006 年与药物暴露相关的出生缺陷病例，其中包括一对双胞胎，其母亲服用了为其外祖母开具的用于治疗多发性骨髓瘤的胶囊。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) 相比之下，2011 年的一项公共卫生监测研究在 2000 年至 2008 年间参与监测的医院记录的 352,037 名新生儿中，发现了 109 例符合“沙利度胺胚胎病表型”筛查标准的新生儿，发生率为每万名活产儿 3.10 例。这属于基于表型的筛查频率，而非确诊的药物致畸胚胎病发病率。在 2007 年至 2008 年的详细评估中发现了两名体征高度疑似的婴儿，但两名母亲均否认曾使用过沙利度胺。此类病例仍属于疑似病例而非确证的暴露相关病例，因为其他原因同样可能导致重叠的肢体减缩畸形。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)"
    },
    {
      "heading": "对药品监管与研究标准的影响",
      "text": "沙利度胺事件推动了美国药品法的改革，但该改革议程其实早于其致畸毒性被发现之前。参议员埃斯蒂斯·基福弗（Estes Kefauver）对制药行业行规的听证会始于1959年，而1961年提出的一项法案中就已包含了对有效性、临床研究、生产质控以及查阅药企记录等方面的要求。公众对沙利度胺事件的关注加大了对立法的支持力度，总统约翰·F·肯尼迪于1962年10月10日正式签署该法案。基福弗-哈里斯修正案要求药物在上市前不仅要有安全性证据，还必须提供确凿的有效性证据。对药效的主张必须建立在充分且良好对照的研究基础之上，而非个人证言或缺乏对照的临床印象。修正案还规定，新药必须获得食品药品监督管理局（FDA）的明确批准后方可进入市场，取代了此前申请无需明确审批决定即可自动生效的制度。(fda.gov)\n\n试验性分发暴露了另一个监管漏洞：虽然沙利度胺未在美国获得上市许可，但其申办方仍分发了超过200万片用于试验性使用。1962年的修正案及其实施细则强化了FDA对临床试验的监管，要求提交拟议研究、支持性动物实验以及药物分发的相关信息。这些条款使得研究者的身份和试验药品的流向成为法定监管责任，杜绝了此前试验性分发基本不受约束的情况。修正案还引入了法定的知情同意要求，尽管最初的法律允许存在豁免情形。这一要求针对的是受试者未被告知所用药物仍处于试验阶段或其安全性尚未确立的情况；不过，它并没有一步到位地建立起后世科研伦理审查的所有要素。(fda.gov)\n\n在英国，最初的应对策略是结合专家评审与自愿合作，而非立即推行强制许可制度。根据伯肯黑德的科恩勋爵（Lord Cohen of Birkenhead）所主持的小组委员会的建议，英国政府于1963年成立了药品安全委员会，由德里克·邓洛普爵士（Sir Derrick Dunlop）担任主席。该委员会的职权范围包括：人体试验前毒性证据的充分性评估、全面投放前临床证据的评估，以及对随后观察到的不良反应进行收集。1964年启动的“黄卡计划”（Yellow Card scheme）提供了一种报告机制：邓洛普呼吁医生上报疑似的药物不良反应。报告并不需要确立明确的因果关系，从而在获得确凿证据之前就能汇总潜在风险。这成为一种独立于上市前评估的上市后安全监测制度化机制。(api.parliament.uk)\n\n随后，《1968年药品法》为药品的监管提供了法定框架；其许可条款于1971年9月1日正式生效。该法第19条明确将安全性、拟定用途的有效性以及药品质量（包括生产方法和质量维持措施）列为产品许可审批的考量因素。因此，这一转变不仅在于扩大了不良反应的报告范围，更在于以具有法律强制力的许可制度取代了对自愿审查的依赖。1968年的议会辩论明确将拟议的许可制度与此前针对沙利度胺事件采取的自愿性应对措施联系起来。(legislation.gov.uk)\n\n沙利度胺还表明，不能仅仅依据成年个体的耐受性或单一动物种属的阴性结果来推断生殖安全性。发育毒性评估必须综合考虑实验模型、暴露量和发育阶段。后来的机制研究阐明了跨物种外推的一个局限性：2018年发表的研究发现，在敏感物种中，沙利度胺会依赖性地引起发育转录因子SALL4降解，而小鼠SALL4因序列差异免受此影响。即便通过基因工程改造使小鼠表达人源cereblon，也未能重现沙利度胺的发育毒性。因此，现代生殖毒性评估框架注重模型选择、暴露安全范围、实验设计以及风险解读，而非将某种动物试验的结果直接视作人体安全的绝对保证。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)"
    },
    {
      "heading": "幸存者、残疾与赔偿",
      "text": "先天性肢体畸形以及听力或视力损伤会造成终生影响，但幸存者的身体功能水平与支持需求差异极大。随着年龄增长，幸存者适应了数十年的残障状况可能会进一步伴生疼痛和行动能力下降。伊丽莎白·纽布朗纳（Elizabeth Newbronner）及其同事于2019年发表了一项针对英国351名幸存者的2015年调查，该调查记录了大量继发性肌肉骨骼问题：49%的受访者报告有全身性疼痛，其中26%将其描述为剧烈或持续性疼痛。约有五分之二的人因健康问题无法工作。这些结果来自幸存者群体的自我报告，而非对所有产前暴露者的估算。与身体健康相关的生活质量显著低于普通人群常模，但心理健康相关的平均得分仅略低；40.9%的幸存者在后一项指标上高于普通人群的平均水平。因此，仅凭身体损伤并不能完全反映个人的整体福祉。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)\n\n相关支持涵盖康复、辅助器具、无障碍住房、交通和个人照护，而非单一的标准化项目。英国政府在2012年公布健康补助金时，特别指出了针对无障碍改造房屋和车辆的支持，并承认健康需求会随年龄增长而增加。沙利度胺信托（Thalidomide Trust）提供的轮椅信息说明了如何通过地方轮椅服务与职业治疗转诊来获取设备，这表明辅助器具的配备也依赖于对公共服务体系的了解与利用。感官差异带来了额外的无障碍需求：该信托的国家咨询委员会记录指出，听力或沟通障碍可能会使通过电话或视频进行的残疾福利评估复杂化。这些障碍独立于幸存者最初受损的解剖学严重程度。(gov.uk)\n\n英国的赔偿抗争运动是与家庭自发组织的支持同步发展起来的。患儿父母于1962年创立了沙利度胺协会（Thalidomide Society），并于1963年将其注册为法团；其早期工作包括互助以及与霍尔夫人呼吁（Lady Hoare appeal）协同开展的募捐活动。针对英国经销商蒸馏公司（Distillers）的诉讼在1968年达成了初步和解。随后引发了更广泛的公众压力，尤其是《星期日泰晤士报》（The Sunday Times）于1972年9月24日发表的文章，该文批评了拟议的赔偿方案，并呼吁提供更优厚的补偿。随后对该文报道施加的出版禁令引发了“《星期日泰晤士报》诉英国案”（The Sunday Times v. the United Kingdom），欧洲人权法院于1979年就此作出裁决。该判决涉及的是言论自由，而非判定蒸馏公司对受害者的损伤负有责任。(thalidomidesociety.org)\n\n1973年达成的扩大和解协议为“沙利度胺儿童信托”（Thalidomide Children’s Trust，后更名为沙利度胺信托）奠定了财务基础。该信托声明签署于1973年8月10日。这一安排将个人赔偿与用于长期支持的专项基金结合起来。法院批准协商达成的和解协议，不应等同于在经由抗辩审理的判决中认定了过失：当时的报道记录显示，和解协议获批时蒸馏公司仍坚决否认存在过失。该信托随后的慈善职能包括向个人发放补助金、提供服务、开展权益倡导和科研活动。(wellcomecollection.org)\n\n政府的健康补助金构成了独立于企业赔偿的另一条资金渠道。2012年12月20日，照护与支持事务大臣诺曼·兰姆（Norman Lamb）宣布在未来十年内为英格兰地区的幸存者提供约8000万英镑资助，该资金在经过为期三年的试点后由沙利度胺信托统筹管理。该公告确定了英格兰的325名受益人，并明确区分了各权力下放地区的相关安排。2021年3月，英国政府承诺在2023年原定资助期满后，继续向英格兰的受益人终生提供“沙利度胺健康补助金”。威尔士于2022年9月宣布了自身的终生资助承诺，并结合受益人数量及潜在需求进行定期审查。(gov.uk)"
    },
    {
      "heading": "相关药物与后续研究",
      "text": "来那度胺与泊马度胺是结构相关的免疫调节药物，但它们并不能与沙利度胺直接等同替代。尽管它们都能结合 cereblon，但这一共有特性并不意味着它们具有完全相同的底物选择性、效力、适应症或不良反应特征。例如，美国药品标签批准来那度胺用于多发性骨髓瘤自体干细胞移植后的维持治疗，以及伴有 5q 染色体缺失的特定骨髓增生异常综合征。泊马度胺的适应症则包括：在接受过包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂在内的至少两种既往治疗且符合特定疾病进展标准的多发性骨髓瘤，以及特定卡波西肉瘤患者。这两种药物均保留了针对胚胎-胎儿毒性和血栓栓塞的黑框警告；来那度胺还带有针对血液学毒性的黑框警告。因此，结构修饰并未消除其生殖毒性风险。(dailymed.nlm.nih.gov)\n\n药物诱导的分子识别差异有助于解释这些化合物各异的生物学活性。扬·克伦克（Jan Krönke）及其同事在 2014 年发表的研究中证实，来那度胺能促进骨髓瘤细胞中转录因子 IKZF1 和 IKZF3（亦称 Ikaros 和 Aiolos）发生依赖于 cereblon 的降解。他们在 2015 年的研究进一步鉴定出由 CSNK1A1 编码的酪蛋白激酶 1α 是另一种依赖来那度胺降解的底物。伴有 5q 染色体缺失的细胞原本就存在 CSNK1A1 基因剂量减少，因而对其蛋白质产物的进一步消耗极为敏感。另外，2018 年一项在人类胚胎干细胞中进行的比对研究发现，沙利度胺、来那度胺和泊马度胺具有不同的降解谱，其中泊马度胺能够下调更多种类的蛋白质。这些发现表明，药物效力是高度依赖于特定底物和检测体系的特征，而非适用于所有效应的单一固定排序。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)\n\n这些研究推动了靶向蛋白降解作为一种新药研发策略的确立。沙利度胺类分子胶能够改变 cereblon 识别蛋白质的表面，从而招募内源性底物，使其随后被泛素化并降解。这类药物并不需要针对每种被招募的蛋白质专门设计独立的结合配体。这与双功能的蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）不同，后者通过化学连接子将独立筛选出的靶标结合配体与泛素连接酶结合配体连接在一起。2015 年，格奥尔格·温特（Georg Winter）及其同事利用 dBET1 证实了这种人工设计策略的可行性：将结合 cereblon 的沙利度胺衍生物与 BET 溴结构域配体 JQ1 偶联，成功诱导了依赖 cereblon 的 BET 蛋白降解。因此，药物诱导招募现有细胞蛋白与人为构建的双配体降解剂虽然利用了相关的细胞机制，但采用了截然不同的分子结构设计。(elifesciences.org)\n\n发育生物学研究旨在阐明哪些被招募的蛋白质导致了特定组织和发育时期的易感性。SALL4 的降解提供了一条获得实验支持的机制，但研究人员也发现了其他底物。2019 年，朝妻-奥村朋子（Tomoko Asatsuma-Okumura）及其同事证明沙利度胺可诱导 p63 异构体降解；斑马鱼实验将不同异构体的耗竭与胸鳍和听泡的发育异常联系起来。不过，这些发现尚不足以证明 p63 可以解释人类所有的相应畸形。物种间的差异不仅涉及 cereblon 本身，还涉及其潜在底物：2018 年关于 SALL4 的研究发现，仅将人类 cereblon 导入小鼠细胞并不足以使小鼠 SALL4 发生降解；但若替换其相关锌指结构域中的五个氨基酸，则能在人类细胞系统中实现降解。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)\n\n利用人类细胞模型，可以在不假定动物易感性直接适用于人类的前提下测试这些机制。2020 年，戴维·贝莱尔（David Belair）及其同事使用分化为侧板中胚层（参与肢体形成的发育谱系）的人类诱导多能干细胞进行了研究。沙利度胺、来那度胺和泊马度胺均减少了 SALL4 并抑制了该分化过程；而一种经改造的耐降解 SALL4 突变体 G416A 则能保护检测终点免受这三种化合物的影响。此类实验确立了该效应在受试细胞系统中的因果联系，但并非完整重现了人类胚胎病理。开发该模型既有望用于筛选保留 SALL4 降解活性的类似物，也可作为区分特定分化通路破坏与非特异性细胞毒性的一种手段。(nature.com)"
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  "links": [
    "pregnancy",
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  "sources": [
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      "title": "DailyMed — THALOMID- thalidomide capsule",
      "url": "https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=2eda833b-1357-4ed4-a093-194524fcb061"
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      "title": "Structural basis of thalidomide enantiomer binding to cereblon",
      "url": "https://www.nature.com/articles/s41598-018-19202-7"
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    {
      "title": "Stereospecific determination, chiral inversion in vitro and pharmacokinetics in humans of the enantiomers of thalidomide",
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    {
      "title": "Enantiomerization mechanism of thalidomide and the role of water and hydroxide ions",
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    {
      "title": "Thalidomide clinical pharmacology review, NDA 20-785",
      "url": "https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/98/020785s000_Thalidomide_ClinPharmR.pdf"
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      "title": "Thalidomide dose proportionality assessment following single doses to healthy subjects",
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      "title": "Thalidomide is distributed into human semen after oral dosing",
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      "title": "Thalidomide Pharmion: European public assessment report",
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    {
      "title": "Structure of the DDB1–CRBN E3 ubiquitin ligase in complex with thalidomide",
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    {
      "title": "Thalidomide exerts its inhibitory action on tumor necrosis factor alpha by enhancing mRNA degradation",
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      "title": "Thalidomide costimulates primary human T lymphocytes, preferentially inducing proliferation, cytokine production, and cytotoxic responses in the CD8+ subset",
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    {
      "title": "Thalidomide is an inhibitor of angiogenesis",
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      "title": "Conterganskandal: Zeitstrahl mit Meilensteinen",
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      "title": "Thalidomide and society - The National Archives",
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    {
      "title": "The History of Thalidomide",
      "url": "https://www.thalidomide.ca/wp-content/uploads/2017/12/Dr-Lenz-history-of-thalidomide-1992.pdf"
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    {
      "title": "McBride WG (1961) - The James Lind Library",
      "url": "https://www.jameslindlibrary.org/mcbride-wg-1961/"
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    {
      "title": "Thalidomide and Congenital Abnormalities",
      "url": "https://www.avite.org/wp-content/uploads/1960/12/19611216-Carta-a-Lancet-Alerta-20-malformac-asoc-talidomida.McBride.pdf"
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      "title": "Frequently Asked Questions (FAQ)",
      "url": "https://www.thalidomide-tragedy.com/faq"
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      "title": "Question Period Notes",
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    {
      "title": "A Brief History of the Center for Drug Evaluation and Research",
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      "title": "Offspring of male and female parents with thalidomide embryopathy: birth defects and functional anomalies",
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    {
      "title": "Further Observation with Thalidomide in Lepra Reactions",
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      "title": "Leprosy",
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    {
      "title": "WHO co-ordinated short-term double-blind trial with thalidomide in the treatment of acute lepra reactions in male lepromatous patients",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4947831/"
    },
    {
      "title": "DailyMed - THALOMID- thalidomide capsule",
      "url": "https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=2eda833b-1357-4ed4-a093-194524fcb061"
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    {
      "title": "Melphalan and prednisone plus thalidomide versus melphalan and prednisone alone or reduced-intensity autologous stem cell transplantation in elderly patients with multiple myeloma (IFM 99-06): a randomised trial",
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    {
      "title": "THALOMID prescribing information",
      "url": "https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2026/020785s074lbl.pdf"
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      "title": "Thalidomide BMS (previously Thalidomide Celgene)",
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    {
      "title": "Thalidomide BMS (previously Thalidomide Celgene) — European Medicines Agency",
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    {
      "title": "Thalidomide BMS 50 mg Hard Capsules — Summary of Product Characteristics",
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    {
      "title": "New cases of thalidomide embryopathy in Brazil",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17676592/"
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    {
      "title": "Clinical use and control of the dispensing of thalidomide in Brasilia-Federal District, Brazil, from 2001 to 2012",
      "url": "https://new.scielo.br/j/csc/a/jm9qHnHsHqWQ9RqkhLHBshN/?ilang=en&lang=en"
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    {
      "title": "Epidemiological Surveillance of Birth Defects Compatible with Thalidomide Embryopathy in Brazil",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3130769/"
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    {
      "title": "Promoting Safe & Effective Drugs for 100 Years",
      "url": "https://www.fda.gov/about-fda/histories-product-regulation/promoting-safe-effective-drugs-100-years?trk=article-ssr-frontend-pulse_little-text-block"
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    {
      "title": "FDA and Clinical Drug Trials: A Short History",
      "url": "https://www.fda.gov/media/110437/download?attachment="
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      "title": "Protection of Human Subjects; Informed Consent; Proposed Rule",
      "url": "https://www.fda.gov/science-research/clinical-trials-and-human-subject-protection/protection-human-subjects-informed-consent-proposed-rule"
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    {
      "title": "Drugs (Sub-Committee's Report) (Hansard, 4 April 1963)",
      "url": "https://api.parliament.uk/historic-hansard/written-answers/1963/apr/04/drugs-sub-committees-report"
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    {
      "title": "Withdrawn] The UK: your partner for patient safety",
      "url": "https://www.gov.uk/government/publications/the-uk-your-partner-for-patient-safety/the-uk-your-partner-for-patient-safety"
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      "title": "Human Medicines",
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    {
      "title": "Commission on Human Medicines Annual Report 2014",
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    },
    {
      "title": "Medicines Act 1968",
      "url": "https://www.legislation.gov.uk/ukpga/1968/67/body/made"
    },
    {
      "title": "Previous legislation in force before August 2012",
      "url": "https://assets.publishing.service.gov.uk/media/6012d7f2d3bf7f05b92f6cfc/BG_2020_Brexit_Final_version.pdf"
    },
    {
      "title": "Thalidomide promotes degradation of SALL4, a transcription factor implicated in Duane Radial Ray syndrome",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30067223/"
    },
    {
      "title": "The health and quality of life of Thalidomide survivors as they age – Evidence from a UK survey",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30650111/"
    },
    {
      "title": "The health and quality of life of Thalidomide survivors as they age – Evidence from a UK survey",
      "url": "https://journals.plos.org/plosone/article/file?id=10.1371%2Fjournal.pone.0210222&type=printable"
    },
    {
      "title": "Health grant awarded to victims of Thalidomide",
      "url": "https://www.gov.uk/government/news/health-grant-awarded-to-victims-of-thalidomide"
    },
    {
      "title": "About Us – Thalidomide Society",
      "url": "https://thalidomidesociety.org/about-us/"
    },
    {
      "title": "The Sunday Times v. the United Kingdom – 6538/74 [1979] ECHR 1",
      "url": "https://www.bailii.org/eu/cases/ECHR/1979/1.html"
    },
    {
      "title": "Declaration of Trust, 10 August 1973",
      "url": "https://wellcomecollection.org/works/xp7232u8"
    },
    {
      "title": "The Thalidomide Trust – 266220",
      "url": "https://register-of-charities.charitycommission.gov.uk/en/charity-search/-/charity-details/266220/full-print"
    },
    {
      "title": "Budget 2021 (HTML)",
      "url": "https://www.gov.uk/government/publications/budget-2021-documents/budget-2021-html"
    },
    {
      "title": "Written Statement: Thalidomide Trust Health Grant Funding (29 September 2022)",
      "url": "https://www.gov.wales/written-statement-thalidomide-trust-health-grant-funding"
    },
    {
      "title": "DailyMed - REVLIMID- lenalidomide capsule",
      "url": "https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=5fa97bf5-28a2-48f1-8955-f56012d296be"
    },
    {
      "title": "DailyMed - POMALYST- pomalidomide capsule",
      "url": "https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=2b25ef01-5c9e-11e1-b86c-0800200c9a66"
    },
    {
      "title": "Lenalidomide causes selective degradation of IKZF1 and IKZF3 in multiple myeloma cells",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24292625/"
    },
    {
      "title": "Lenalidomide induces ubiquitination and degradation of CK1α in del(5q) MDS",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4853910/"
    },
    {
      "title": "Thalidomide promotes degradation of SALL4, a transcription factor implicated in Duane Radial Ray syndrome",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6156078/"
    },
    {
      "title": "Selective Target Protein Degradation via Phthalimide Conjugation",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4937790/"
    },
    {
      "title": "p63 is a cereblon substrate involved in thalidomide teratogenicity",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31591562/"
    },
    {
      "title": "Thalidomide Inhibits Human iPSC Mesendoderm Differentiation by Modulating CRBN-dependent Degradation of SALL4",
      "url": "https://www.nature.com/articles/s41598-020-59542-x"
    },
    {
      "title": "Thalidomide Inhibits Human iPSC Mesendoderm Differentiation by Modulating CRBN-dependent Degradation of SALL4",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7046148/"
    }
  ],
  "license": "https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/"
}