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  "id": "skin-cancer",
  "title": "皮肤癌",
  "lang": "zh-Hans",
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  "summary": "皮肤癌是最常见的恶性肿瘤，起源于皮肤角质形成细胞或黑素细胞，主要类型包括基底细胞癌、鳞状细胞癌和黑色素瘤。",
  "category": "health",
  "subcategory": "diseases",
  "type": "concept",
  "aliases": [
    "皮肤恶性肿瘤"
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  "generated_at": "2026-10-15",
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  "sections": [
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      "heading": "",
      "text": "皮肤癌是一组起源于皮肤细胞（最常见于表皮）的恶性肿瘤。其主要类型包括基底细胞癌和皮肤鳞状细胞癌（统称为角质形成细胞癌或非黑色素瘤皮肤癌），以及起源于黑素细胞的黑色素瘤。前两种远为多见，通常病灶局限且可治愈；黑色素瘤虽然较为少见，但由于容易浸润周围组织并转移至远端器官，因而导致了绝大多数皮肤癌死亡病例。来自太阳光及美黑设备等人工光源的紫外线（UV）辐射是其主要的环境致病因素，这也使该病成为最可预防的癌症之一，以及公共卫生政策重点关注的领域。\n\n本词条首先从皮肤结构以及各类癌症起源的细胞类型入手，阐明这些肿瘤背后的生物学机制；随后依次介绍各主要病型及发生于皮肤的罕见恶性肿瘤，并探讨包括紫外线导致的DNA损伤、遗传易感性和免疫抑制在内的病因与危险因素，以及驱动肿瘤生长的分子层面的改变。后续章节涵盖临床诊断与分期、预防与筛查、从手术切除到靶向及免疫疗法的主要治疗手段、全球流行病学现状与趋势、病因认知的发展历史，以及当前的研究进展和尚未解决的科学问题。"
    },
    {
      "heading": "定义与分类",
      "text": "皮肤癌是皮肤细胞发生的一种恶性增生。与其他癌症一样，它是当细胞内累积了突变、破坏了对其细胞分裂的调控机制时产生的。病理学家首先根据皮肤肿瘤向深部浸润的范围对其进行分类。原位癌是非浸润性的：其恶性细胞仅局限在皮肤最外层的表皮内，不会在其下方的真皮中形成独立的细胞巢。浸润性肿瘤则会突破这一边界，生长至真皮或更深层的组织中。这一区分决定了病变的临床分期以及其风险高低，对黑色素瘤和角质形成细胞癌同样适用。\n\n黑色素瘤与非黑色素瘤皮肤癌\n\n在临床上，皮肤癌主要划分为黑色素瘤与非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）。黑色素瘤起源于黑素细胞，即表皮中产生色素的细胞。非黑色素瘤皮肤癌是一个异质性群体，其中大部分属于角质形成细胞癌，即角质形成细胞发生的肿瘤，包括基底细胞癌（BCC）和皮肤鳞状细胞癌（SCC）。较为罕见的非黑色素瘤皮肤癌包括默克尔细胞癌、皮脂腺癌和皮肤淋巴瘤等。\n\n肿瘤的起源细胞决定了其类型，因为每种细胞群都有其独特的位置、生长模式和扩散能力。基底细胞、鳞状细胞和黑素细胞处于不同的深度，恶变后的行为也各不相同。基底细胞癌的细胞起源尚未完全明确：其细胞形态与基底角质形成细胞相似，但毛囊的外毛根鞘也被认为是其可能的来源，这与基底细胞癌多发生在有毛发覆盖的皮肤部位相吻合。\n\n临床实践与登记系统中的术语\n\n在临床病历中，基底细胞癌、鳞状细胞癌和黑色素瘤是三种主要的诊断名称，并且这些肿瘤的名称在绝大多数皮肤病学和病理学工作中具有一致的含义。然而，肿瘤登记处的数据规范性相对较低。许多欧洲癌症登记机构并不单独记录基底细胞癌和鳞状细胞癌，而是将它们统称为非黑色素瘤皮肤癌汇报。在《国际疾病分类》（ICD）中，黑色素瘤拥有专属编码 C43，而其他皮肤癌则被归入 C44 并按组织学类型加以区分。不同监测机构对病例的定义也不尽相同：一些机构将基底细胞癌、鳞状细胞癌、默克尔细胞癌和原位癌合并统计，而将黑色素瘤单独处理。因此，国家或研究之间的比较取决于统计纳入了哪些类别，标有“皮肤癌”的统计数据可能包含也可能不包含黑色素瘤。\n\n相对发生率与生物学行为\n\n基底细胞癌是最常见的类型。在瑞士一项基于人群的1976年至1992年登记研究中，63%的病例为基底细胞癌，25%为鳞状细胞癌，9%为黑色素瘤，3%为其他组织学类型。在非黑色素瘤皮肤癌中，基底细胞癌约占四分之三或更多，鳞状细胞癌约占四分之一，但具体比例因人群而异。一家皮肤癌基金会引用的美国估算数据显示，美国每年诊断出约360万例基底细胞癌和180万例鳞状细胞癌。\n\n黑色素瘤的发生率要低得多，但危险性最高。在同一项瑞士登记研究中，1991年至1992年男性黑色素瘤的年龄标准化死亡率为每10万人2.6例，而所有其他皮肤癌合并的死亡率仅为每10万人0.7例。因此，黑色素瘤是根据其生物学行为而非病例数量来归类评级的。如果未加治疗，黑色素瘤比角质形成细胞癌更容易向深部生长并发生转移，在皮肤癌相关死亡中占了绝大部分。同一项美国预测估计，2026年将出现约11.2万例浸润性黑色素瘤和122,680例原位黑色素瘤，死亡病例约8,510例；这表明在比较疾病负担时，原位癌与浸润性癌必须分开统计。"
    },
    {
      "heading": "皮肤结构与起源细胞",
      "text": "皮肤分层\n\n人体皮肤由浅入深主要分为三层：表皮、真皮和皮下组织。表皮为复层鳞状上皮，内部没有血管，其营养依赖真皮供给，营养物质通过真皮表皮交界处扩散而来。真皮是一层较厚的结缔组织，主要由胶原蛋白和成纤维细胞构成，内有血管、淋巴管、毛囊、汗腺和神经。皮下组织主要由脂肪和疏松结缔组织构成，具有储存能量和隔热保温的功能。大多数皮肤癌起源于表皮，因为构成常见皮肤癌的两种细胞类型——角质形成细胞和黑色素细胞——均定居于此。少数肿瘤（如某些肉瘤和淋巴瘤）发生于真皮或更深层的组织，将在后续小节中进行介绍。\n\n角质形成细胞及其更新\n\n角质形成细胞占表皮细胞的绝大多数，约占表皮成分的90%，负责维持表皮的结构和屏障功能。表皮中仅有位于最深层的基底层细胞能够分裂。基底层由单层立方形至柱状的角质形成细胞组成，具有活跃的有丝分裂能力，确保表皮能够持续再生。这些基底细胞通过半桥粒锚定在基底膜上，基底膜将表皮与真皮分隔开来。\n\n子代细胞向表层迁移的过程中逐渐分化。棘层（即“棘细胞层”）的细胞通过桥粒相互连接，并含有细胞角蛋白丝；而上层扁平化的细胞则是鳞状细胞癌得名的原因。在分化的最终阶段，角质形成细胞失去细胞核与细胞器，转变为死细胞。由此形成的角质细胞构成角质层，并不断脱落。更新时间的估算因身体部位和测定方法而异。基底细胞角化形成角质细胞通常约需14天，角质细胞脱落为皮屑又需约14天。因此，表皮通常以4至6周为一个周期不断完成更替。其他测量方法得出的全表皮更新时间略长，且更替速度会随着年龄增长而放缓。\n\n黑色素细胞与黑色素\n\n黑色素细胞散在分布于基底角质形成细胞之间。黑色素细胞来源于胚胎期的神经嵴，不属于角质形成细胞谱系。其主要产物是黑色素，在黑素体内合成并储存。黑色素细胞在角质形成细胞之间伸出树突，并将黑素体转运至其中，单个黑色素细胞可为大约30个角质形成细胞提供黑色素。\n\n黑色素主要通过吸收紫外线能量来保护深层组织。受到紫外线照射时，黑色素不会产生高度反应性，而是将多余的能量转化为热量释放；其受激发后发生化学反应的概率不足千分之一。这使得黑色素能够保护DNA等更敏感的分子免受紫外线辐射。因此，黑色素颗粒减少了到达角质形成细胞核的紫外辐射量。然而，这种保护作用并不均匀。在紫外线照射下，褐黑素比真黑素产生更多的活性氧和环丁烷嘧啶二聚体，而且黑色素细胞自身也必须处理可能损伤DNA的高活性黑色素中间产物。晒黑也是一种早期防御机制：一项研究指出，在出现肉眼可见的晒黑之前，这种防御反应就已经启动。\n\n细胞位置对生长与浸润方式的影响\n\n各类细胞群所在的解剖位置有助于解释其对应肿瘤的生物学行为。角质形成细胞肿瘤起源于紧密排列、持续更新且与基底膜牢固相连的上皮内，因此它们通常呈连续的团块状生长，并穿过基底膜向下浸润至真皮。因此，基底层肿瘤在向深部浸润之前，往往倾向于保持局限状态。\n\n相比之下，黑色素细胞单个分散在基底角质形成细胞之间，彼此之间缺乏类似的桥粒连接。因此，黑色素细胞源性肿瘤在向下浸润之前可以在表皮内横向扩散，后续章节中将介绍这种扩散模式构成了黑色素瘤分期的基础。无论是哪一种肿瘤，一旦侵入真皮，其中的血管和淋巴管就会为其扩散提供途径，这也解释了为何浸润深度对这两类肿瘤的预后判断都至关重要。"
    },
    {
      "heading": "基底细胞癌",
      "text": "临床表现与发病部位\n\n基底细胞癌（BCC）是确诊率最高的皮肤癌，其极为常见，近五分之一的美国人一生中可能罹患此病。大多数病变发生于日光暴露部位的皮肤，且绝大多数基底细胞癌好发于日晒区域，尤以面部最为多见。\n\n典型的结节型病变起初通常表现为有光泽的丘疹，随后逐渐增大。数月或数年后，边缘可隆起并呈现珍珠样光泽，表面伴有明显的血管充盈扩张（毛细血管扩张），中央可形成小凹陷或溃疡。在破溃前，中心部位可变平并结痂，因此经久不愈的溃疡是公认的警示征象。结节型基底细胞癌是最常见的亚型，常累及头部（如眼睑、面颊、额头）。\n\n其他类型的表现则相对隐匿。浅表型表现为较薄的粉红色斑块、丘疹或斑疹，带有珍珠样粉红色的边缘，最常发生于胸部、背部或四肢。色素型外观类似深色皮损；硬斑病样型质地坚实、呈凹陷状且表面光滑，常酷似瘢痕或局限性硬皮病斑块。因此，若无外伤史却新出现瘢痕样皮损，应进行检查以排除恶性病变。\n\n生长、局部浸润与转移\n\n基底细胞癌生长缓慢，早期常局限于表皮层。随着瘤体增大，它会向局部浸润并破坏组织。基底细胞癌呈三维立体式浸润周围组织。血管周围浸润和神经周围浸润往往提示肿瘤具有较强的侵袭性。较深层次的浸润可累及软骨、骨骼和脑膜。曾有病例报道，一例复发性头皮肿瘤侵犯了顶骨、硬脑膜及乙状窦，而此前影像学检查并未显示有骨质破坏。\n\n基底细胞癌发生转移较为罕见。文献报道的转移率差异较大，在0.0028%至0.5%之间；一旦发生转移，多经淋巴道和血行播散，最常转移至区域淋巴结，其次为肺部和骨骼。体积巨大、伴有溃疡、局部破坏严重以及复发性的基底细胞癌最易发生转移。死亡病例十分少见，通常由重要结构的受损引起，而非远处转移所致。在极少数情况下，患者因癌肿浸润或压迫深层的重要结构或孔窍（如眼、耳、口、骨骼、硬脑膜）而危及生命。\n\n复发与组织学亚型\n\n原发部位复发是一大核心临床难题。切缘复发通常在6至12个月内显现。面部中央区域的复发风险最高，其中眼睑、鼻周和口周区域的复发风险最大。切缘边界难以精准界定，加之手术中希望尽量减少面部畸形，是导致这一复发模式的主因。\n\n主要的组织学亚型包括结节型、浅表型和硬斑病样型，此外还有其他公认的亚型。其他变异亚型包括微结节型、浸润型以及基底鳞状细胞癌，这些亚型呈侵袭性生长，局部复发率较高。浸润型和硬斑病样型合计约占所有基底细胞癌的10%。硬斑病样型被认为危险程度最高，因为其临床边缘难以凭肉眼辨识，实际浸润范围往往远超外观所见。因此，此类基底细胞癌可在亚临床状态下破坏周围组织，预后最差。\n\n遗传性综合征与Hedgehog通路\n\n基底细胞痣综合征又称高林–戈尔茨综合征（Gorlin–Goltz综合征），是一种遗传性疾病。这是一种罕见的常染色体显性遗传病，主要由调控Hedgehog信号通路的PTCH1基因发生突变所致。受累患者可发生多发性皮肤基底细胞癌，部分患者甚至在20岁之前即可发病。颌骨囊肿（牙源性角化囊肿）和骨骼畸形也是该病的典型特征，且该综合征还伴有罹患髓母细胞瘤等其他肿瘤的风险。\n\nPTCH1是一种抑癌基因，其编码产物是调控细胞生长与发育的Hedgehog通路的重要组成部分。在超过85%的散发性基底细胞癌中，也存在Hedgehog（Hh）信号通路的体细胞突变。这解释了为何维莫德吉（vismodegib）和索尼德吉（sonidegib）等Hedgehog通路抑制剂能够有效控制遗传性及散发性肿瘤，这一机制在有关治疗与分子发病机制的小节中将有更详尽的阐述。由于该病具有遗传学基础，基底细胞癌在高林–戈尔茨综合征患者中十分容易复发。"
    },
    {
      "heading": "皮肤鳞状细胞癌",
      "text": "皮肤鳞状细胞癌（cSCC）起源于表皮的角质形成细胞。在角质形成细胞恶性肿瘤中，其发病率位居第二，约占所有角质形成细胞癌的 30%。其发生分布与累积日光照射密切相关，经常接受日光曝晒的头颈部是最常见的发病部位。在临床上，皮损可表现为坚硬的结节、覆有鳞屑或结痂的斑块，或是久不愈合的溃疡。累及耳部和唇部的肿瘤需要格外谨慎对待，因为耳部和唇红缘均属于将病变归入高危类别的特征。\n\n大多数 cSCC 是由日光性角化病（AK）发展而来，后者是一种由日光引起的表皮粗糙性病变。日光性角化病中的异型细胞与鳞状细胞癌中的细胞在形态上完全一致，分子研究也发现了两者共享的改变，例如抑癌基因 TP53 的突变。关于单个 AK 发展为浸润癌的概率，各方估算差异很大。一项大型队列研究报告其 1 年进展风险为 0.60%，4 年进展风险为 2.57%；而一篇综述认为单个病变的年进展风险在 0% 至 0.53% 之间。由于病变往往在慢性光损伤的皮肤上成簇出现，患者面临的累积风险高于单个病变的恶变风险，且随着时间推移，同一名患者可能会不断长出新的 AK。恶变过程通常被描述为在突破基底膜发生浸润之前，先经历原位阶段（原位鳞状细胞癌，即鲍温病），但并非所有 AK 都会遵循这一路径，部分病变甚至会自行消退。\n\n与极少扩散的基底细胞癌不同，cSCC 具有明确的转移潜能。神经周围浸润是体现二者差异最显著的标志之一。据报道，伴有神经周围浸润的 cSCC 发生淋巴结转移和远处转移的风险分别为 35% 和 15%，而无神经周围浸润者仅分别为 15% 和 3.3%。免疫抑制是另一个主要危险因素。在长期处于免疫抑制状态的人群中，肿瘤往往同时表现出其他不良特征，如体积较大和分化较差。口服类视黄醇已用于伴有广泛 AK 的器官移植受者，能有效降低发生鳞状细胞癌的风险。慢性创面、烧伤瘢痕和长期存在的溃疡也被认为是 cSCC 易于发生且更具侵袭性的环境，但相关证据的系统性不如免疫抑制方面的研究充分。\n\n预后评估主要依据高危特征。AJCC 第八版列出的高危特征包括：肿瘤直径 >2 cm、肿瘤厚度/浸润深度 >6 mm、神经周围浸润（累及直径 ≥0.1 mm 的神经或真皮深层的神经）、组织学分化差，以及位于耳部或唇部。浸润深度的阈值随时间有所调整：2011 年的修订系统曾将厚度大于 2 mm 和 Clark 水平作为判定标准。神经周围浸润虽然不常见，但在评估中占有极重要的分量。浸润的深度同样很关键：在一组回顾性病例中，病理检测到的神经周围浸润平均深度为 2.7 mm，且不同部位深度各异，其中头颈部最浅，躯干部最深。部分权威标准还将深部浸润（累及皮下脂肪层以外或 >6 mm）及微小骨侵蚀列为额外指标。布莱根妇女医院分级系统等评估体系综合了上述因素来对肿瘤进行危险度分级。\n\n各资料来源对高危状态的具体定义存在分歧，这直接影响着临床决策。一篇综述指出，现行指南在哪些患者和肿瘤特征构成高危因素上一致性较差，AJCC 与美国国家综合癌症网络（NCCN）之间存在差异。神经周围浸润的报告发生率也不尽相同：有文献指出其仅占 cSCC 病例的 1%–2%，而上述基于 AJCC 的估算则认为其约占原发性鳞癌的 2.5% 至 5%。这些差异反映了不同研究所采用的队列和定义有所不同，也意味着同一病变可能因采用的分期系统不同而被归入不同的类别。"
    },
    {
      "heading": "黑色素瘤",
      "text": "黑色素瘤起源于黑色素细胞。这些产生色素的细胞主要分布在表皮基底层，并为邻近的角质形成细胞提供黑色素。由于恶变细胞是黑色素细胞而非角质形成细胞，黑色素瘤在生长模式、转移能力以及对治疗的反应上均与基底细胞癌和鳞状细胞癌不同。黑色素瘤病例虽然仅占全部皮肤癌的一小部分，但其临床重要性更多取决于其生物学行为：它是最易发生转移并致死的皮肤癌类型。\n\n主要亚型\n\n传统上，皮肤黑色素瘤分为四种主要亚型：浅表扩散型、结节型、恶性雀斑样痣型和肢端雀斑痣样型。该体系源于美国病理学家华莱士·克拉克（Wallace Clark）于1967年提出的组织发生学分类法，主要根据病变原位成分的外观对肿瘤进行归类。在美国，浅表扩散型黑色素瘤约占所有病例的70%~75%，结节型黑色素瘤约占10%~15%，恶性雀斑样痣型约占5%，肢端雀斑痣样黑色素瘤约占2%~3%。浅表扩散型黑色素瘤多见于年轻成年人，常发生于受间歇性日光照射的皮肤，典型表现为边界不规则、颜色斑驳的扁平或微隆起斑块。结节型黑色素瘤恶性程度最高：它缺乏可辨识的前驱水平生长期，生长迅速，常呈隆起且质地坚实，多见于男性以及躯干、头颈部。恶性雀斑样痣型黑色素瘤是在老年人长期日光损伤皮肤上原有的雀斑样痣基础上发展而来，生长通常较为缓慢。肢端雀斑痣样黑色素瘤发生在手掌、足底和甲下，与日光照射无关。此外，促结缔组织增生型、痣样型、Spitz样黑色素瘤以及黏膜黑色素瘤等数种罕见变异型被单独归类，且各自具有独特的突变谱。组织学亚型虽不属于正式临床分期的一部分，但与生物学行为密切相关，并能为手术和辅助治疗提供指导。\n\n生长阶段与肿瘤厚度\n\n黑色素瘤在病理学概念上分为水平生长期和垂直生长期。在水平生长期，病变在表皮内横向扩展，表现为原位病变或对真皮乳头层的微小浸润，此时被认为不具备致瘤转移能力：不会形成可转移的结节，预后极佳。当肿瘤细胞在真皮内形成细胞巢或团块并向真皮深层浸润时，即进入垂直生长期，从而获得转移能力。2000年代初的一项较早病例研究指出，当时确诊的大多数黑色素瘤均已进展至垂直生长期。水平生长期的持续时间差异很大；有的病变在浸润后一个月内就会发生转移，有的则需历经五年以上。\n\n最重要的预后指标是Breslow厚度（即以毫米为单位测量的从表皮颗粒层至最深处肿瘤细胞的距离；原位病变不测量此项）。核分裂象发生率、肿瘤浸润淋巴细胞、溃疡形成以及解剖部位也常作为评估指标。加拿大西部的一项病例研究显示，厚度小于0.76毫米的病变五年生存率约为98%，而厚度在3~5毫米时则降至约66%。对于薄型黑色素瘤，垂直生长和核分裂活性也是预测前哨淋巴结受累的强力指标，因此均包含在病理报告中。结节型黑色素瘤即使肉眼改变不明显，确诊时也可能浸润很深；而一项针对处于垂直生长期的浅表扩散型黑色素瘤的研究发现，肿瘤越厚，核分裂率越高，生长也越快。\n\n临床预警征象与 ABCDE 法则\n\n黑色素瘤的最早征象通常是原有痣发生改变，或是新出现色素斑。病变晚期可能出现瘙痒、破溃或出血。ABCDE法则总结了需要关注的临床特征：不对称性（Asymmetry）、边界不规则或模糊（Border）、颜色多样（Colour variegation，即呈现棕、黑、黄褐、红、蓝或白等多种色调）、直径大于约6毫米（Diameter），以及演变（Evolution，指大小、形状、颜色或隆起程度的任何改变）。临床医生还会参考“丑小鸭征”（ugly duckling sign），即某一皮损与同一患者身上的其他痣明显不同。然而，ABCDE法则并不适用于所有情况。结节型黑色素瘤可能呈现对称且颜色均一的外观，而无色素性、甲下及头皮病变则极易被遗漏；因此，对于任何质地坚实、进行性增大或出血的皮损，无论外观如何，都应进行临床评估。\n\n转移途径与死亡率\n\n黑色素瘤可通过淋巴系统和血液循环双重途径扩散。淋巴扩散通常首先到达区域淋巴结，这也是早期转移最常发生的部位；一项研究显示，在后来发生转移的黑色素瘤中，有70%已发生淋巴管侵犯，而在未转移者中该比例仅为12%。血行转移则将肿瘤细胞带至远处器官，最常见的是肺、肝、脑和骨。脑转移在晚期病例中尤为常见，转移性黑色素瘤还可引发乏力、体重减轻等非特异性全身症状。早期黑色素瘤发生转移的概率较低；在早期确诊的黑色素瘤中，发生转移者不足五分之一。黑色素瘤虽然仅占皮肤癌确诊病例的约1%，却造成了绝大多数皮肤癌死亡，因为基底细胞癌和鳞状细胞癌极少转移，而转移性黑色素瘤在历史上对传统化疗普遍耐药。正是这种耐药性，使得癌症免疫治疗和靶向治疗的发展彻底改变了晚期病变的预后，这将在关于活组织检查与治疗的各节中详述。"
    },
    {
      "heading": "罕见及其他皮肤癌",
      "text": "在常见的基底细胞癌、鳞状细胞癌和黑色素瘤之外，各类皮肤癌在人群中各自均较为罕见。然而，其中若干类型的生物学进程截然不同，且在初次就诊时常被误诊为良性病变。\n\n梅克尔细胞癌\n\n梅克尔细胞癌（MCC）是一种原发于皮肤的神经内分泌癌，因其超微结构类似于表皮中的机械感受器梅克尔细胞而得名。2013年该病在美国的年发病率约为十万分之0.7，但在2000年至2013年间病例数增加了95%，增速超过了黑色素瘤。肿瘤多见于老年浅肤色人群的曝光部位，表现为质地坚硬、生长迅速且通常无痛的粉红色、红色或紫罗兰色结节。目前公认存在两条主要发病机制：在病毒阳性肿瘤中，梅克尔多元癌病毒整合入宿主基因组（该过程与HIV感染与艾滋病无关），见于高达80%的病例；而病毒阴性肿瘤则携带大量由紫外线诱发的突变。包括HIV感染、器官移植或血液系统恶性肿瘤在内的免疫抑制状态，与发病率的大幅升高密切相关。其起源细胞至今仍存争议。约40%的患者会出现复发，且常累及远处部位；免疫检查点抑制剂已为大约半数的晚期患者带来了持久的疗效。\n\n皮肤淋巴瘤\n\n皮肤淋巴瘤是原发于皮肤的淋巴瘤，而非由角质形成细胞或黑色素细胞恶变而来。其中最常见的类型是皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL），这是一种T淋巴细胞恶性肿瘤，病程通常历时数年缓慢发展。早期病损表现为持久、发痒的鳞屑性斑片或增厚斑块，外观类似湿疹或银屑病，对常规外用治疗反应欠佳。因此，该病的诊断可能延误数年之久，常需多次活检并结合组织病理学与免疫表型分析，方能与炎性皮肤病相鉴别。由于其起源细胞为淋巴细胞，临床处理遵循淋巴瘤分期，并采用全身治疗或针对皮肤的局部淋巴瘤疗法，而非癌肿常用的广泛外科切除术。\n\n隆突性皮肤纤维肉瘤\n\n隆突性皮肤纤维肉瘤（DFSP）是一种发生于真皮和皮下脂肪的惰性恶性肿瘤。90%以上的病例携带特征性的t(17;22)染色体易位，涉及17号和22号染色体，通常形成一个超数环状染色体。它最常出现在躯干，表现为坚硬、肤色或紫罗兰色的结节，极少发生转移。因其外形酷似良性包块且生长缓慢，在进行活检之前常在初级诊疗中被误诊。确诊需依赖组织学检查显示CD34阳性；主要治疗方法为完整切除并确保切缘阴性，因为切除不彻底会带来极高的局部复发风险。\n\n血管肉瘤\n\n皮肤血管肉瘤起源于血管或淋巴管内皮细胞，属于侵袭性最强的皮肤肿瘤之一。临床上分为三种亚型：老年人头皮及面部的肿瘤；发生于慢性淋巴水肿肢体的肿瘤（斯图尔特-特里夫斯综合征，1948年首次报道于乳腺癌腋窝淋巴结清扫术后）；以及放疗后发生的肿瘤。早期病损表现为瘀斑样红斑或紫罗兰色的结节、斑片或斑块，易被误认为良性血管病变；文献曾报道有病例最初被误诊为马松肿瘤。致密的淋巴细胞浸润可使其组织学形态与淋巴瘤相似。该肿瘤具有高度侵袭性，局部复发率与远处转移率均较高，因此延误诊断时的预后通常很差。\n\n卡波西肉瘤\n\n卡波西肉瘤（KS）是一种血管增生性肿瘤，1872年由莫里茨·卡波西首次描述为一种生长缓慢的“经典型”，主要见于地中海或犹太血统的老年男性。人类疱疹病毒8型（HHV-8，亦称KSHV）的发现明确了其致病原，尽管该病毒感染是发病的必要条件而非充分条件。HIV的流行催生了一种侵袭性强得多的类型，卡波西肉瘤至今仍最常见于晚期HIV感染者，尤其是在HHV-8呈地方性流行的撒哈拉以南非洲地区。其他类型还包括非洲地方型，以及器官移植后使用免疫抑制药物患者中发生的医源型。据信HIV Tat蛋白、免疫功能紊乱与炎性细胞因子共同放大了HHV-8的致癌效应。其病损究竟属于真正的肿瘤还是反应性血管增生目前仍存争议。诊断依靠皮肤或淋巴结组织的组织病理学检查，对较晚期病变的治疗则联合应用抗逆转录病毒治疗与化学治疗。\n\n诊断延误及其后果\n\n在这类肿瘤中，早期外观常酷似湿疹、良性结节或血管性病变，因而活检常常被推迟。对于血管肉瘤和隆突性皮肤纤维肉瘤，早期识别至关重要，因为早期外科切除与局部病灶控制和生存率密切相关。对于皮肤T细胞淋巴瘤，延误诊断意味着推迟治疗，且往往无法进行全面准确的分期。对于梅克尔细胞癌和卡波西肉瘤，延误识别可能导致在应对肿瘤的同时，未能及时处理潜在的免疫缺陷或病毒感染。因此，持续存在、逐渐增大或久不愈合且对常规治疗无效的病损，通常应作为转诊和活检的指征。"
    },
    {
      "heading": "病因与紫外线辐射",
      "text": "紫外线辐射与DNA损伤\n\n紫外线（UV）辐射是引发皮肤癌的最主要环境因素。到达地面的太阳光包含中波紫外线（UVB）与长波紫外线（UVA）波段，两者以不同方式损伤脱氧核糖核酸（DNA）。UVB的波长约为280至320纳米，可直接被DNA吸收。其能量会使相邻的嘧啶碱基（主要是胸腺嘧啶对）结合成环丁烷嘧啶二聚体（CPD），或较少见地形成嘧啶(6-4)嘧啶酮光产物。细胞通常通过核苷酸切除修复机制来清除这些损伤。若损伤未被修复并在细胞复制DNA时依然存在，就可能在受损位点引发突变。CPD中的胞嘧啶可发生脱氨反应转变为尿嘧啶，随后复制机制会在其对应位置配对一个腺嘌呤，最终导致C到T的置换，或串联的CC到TT置换。这些碱基改变是典型的UVB突变指征，在肿瘤基因组测序中被记录为突变特征。\n\n这些突变特征在黑色素瘤中十分常见。癌症基因组分析表明，70%以上的皮肤黑色素瘤带有与UVB相关的突变模式。另一些黑色素瘤突变（包括非双嘧啶背景下的T>A、T>C和C>A置换）则不符合这一经典模式，促使研究人员去探寻其他的损伤来源。\n\nUVA作用的争议\n\nUVA（波长约为320至400纳米）占到达地表太阳能量的90%左右，但几十年来其在皮肤癌发生中的作用一直存在争议。UVA诱导形成CPD的效率远低于UVB，但由UVA诱导的CPD中，位于TT序列上的比例更高。UVA还会产生如8-氧鸟嘌呤等氧化碱基，从而引发另一类较少见的突变。在工程化人造皮肤上进行的实验表明，UVA诱导的突变主要聚集在表皮基底层，而UVB诱导的突变分布则有所不同。由于在某些实验体系中UVA也能产生与UVB相同的C到T突变模式，因此仅凭突变特征尚无法断定某个肿瘤是由哪种波长所致。目前的观点认为，两个波段均有致癌作用：UVB在经典突变特征中起主导作用，而UVA则通过间接损伤参与了黑色素瘤的部分非经典突变。\n\n累积暴露、间歇性晒伤与癌症类型\n\n紫外线剂量与患癌风险的关系取决于癌症类型。鳞状细胞癌与多年来长期的、累积性的UVB暴露关联最为密切，且通常发生于光老化皮肤上的日光性角化病。基底细胞癌与终身累积剂量以及强烈的单次暴露均有关联，其中儿童和青少年时期的阳光暴晒尤为关键。黑色素瘤则与导致起水疱的强烈、间歇性日晒联系最为紧密，而非持续稳定的暴露。佛罗里达州的一项病例对照研究显示，起水疱的晒伤史会使患基底细胞癌和鳞状细胞癌的几率均增加约两倍。日晒模式也因职业而异：户外工作者和生活在高紫外线指数地区的人群接受持续暴露，而仅在周末或休假时进行户外活动的室内工作者则经历间歇性暴露。\n\n室内美黑\n\n室内美黑设备会发射紫外线辐射。国际癌症研究机构（IARC）于2009年将其归类为1类致癌物（对人类具有致癌性）。该分类基于对多项病例对照研究的审查以及对评估日晒床暴露与黑色素瘤关系的19项研究的荟萃分析。IARC早前的一项荟萃分析显示，曾经使用过日晒床的人群相对危险度约为1.15，而在35岁之前首次使用的人群相对危险度约为1.75。后来的汇总分析显示，曾经使用者的总体关联度略低（约为1.25），其中风险增幅最大的是过早开始使用的人群。有关黑色素瘤的证据普遍被评定为充分，而关于鳞状细胞癌的证据则被认为有限。一些队列研究也报告了室内美黑与基底细胞癌之间的关联。\n\n青少年、地域与职业\n\n室内美黑在年轻人群中最常见，其使用率随年龄增长而下降。由于早期暴露带来的风险最大，限制青少年使用美黑设备已成为立法与公共卫生政策关注的焦点。一项研究发现，在明尼苏达州和马萨诸塞州，尽管州法律明确禁止，但假扮为15岁且未获得父母同意的少女在探访的美黑机构中，仍有81%成功获得了美黑服务。户外暴露模式在不同地域间差异显著，紫外线指数较高的地区持续暴露程度最高；暴露模式也因职业而异，户外劳动者面临最高的鳞状细胞癌风险。这些差异既塑造了皮肤癌的地域流行病学格局，也影响了预防宣教内容的设计。"
    },
    {
      "heading": "危险因素与易感性",
      "text": "皮肤表型与日照反应\n\n预测个人皮肤癌风险最强的指标是皮肤对日光的反应方式。菲茨帕特里克皮肤分型标准根据皮肤晒伤的难易程度和晒黑能力对人群进行分类。处于最低等级的人群极易晒伤且不易晒黑，其黑色素瘤发病率最高。肤色苍白、浅色或红色毛发、浅色眼眸以及雀斑往往同时出现在这类人群中，反映出其深色的真黑素水平偏低，且在紫外线暴露后增加色素沉着的能力有限。因此，欧洲、北美、澳大利亚和新西兰的白皙肤色人群在全球记录了最高的发病率。深肤色人群的确诊率较低，但这种较低的总体风险并不意味着对肢端和黏膜黑色素瘤具有保护作用，因为后两者受紫外线暴露的影响程度并不相同。\n\n晒伤史是一个独立的危险因素。出现水疱或脱皮的严重晒伤（尤其是发生于20岁之前）会带来显著增高的黑色素瘤风险，且儿童时期的暴露似乎比成年期更为关键。澳大利亚的移民研究表明，成年后移居当地的人往往保留其出生国的风险特征，这提示早年暴露和表型特征比单纯的后天环境更为重要。\n\n遗传易感性\n\n大多数黑色素瘤发生于没有明确遗传易感性的人群中，但生殖系变异对患病风险有显著影响。MC1R基因负责调控黑素细胞生成的黑色素类型。与红发、浅肤色、雀斑及光敏感相关的变异即使在缺乏这些外在特征时也会增加黑色素瘤风险；三种常见变异（R151C、R160W和D294H）构成了这种关联的主要部分。它们的影响部分独立于色素沉着本身。\n\nCDKN2A基因编码细胞周期调控蛋白p16INK4a，其生殖系突变是家族性黑色素瘤最主要的高外显率病因，而CDK4突变则较为罕见。MC1R变异会修饰CDKN2A突变所带来的风险。在一项纳入815名携带者的研究中，单个常见MC1R变异使黑色素瘤风险大约翻倍，而携带两个或更多变异则使风险增加近六倍。在黑色素瘤高发家系中，同时携带MC1R变异与CDKN2A突变与更早的发病年龄相关。黑色素瘤家族史本身也是一个强烈的危险因素；在针对意大利患者的一项病例对照研究中，有患病亲属的CDKN2A阳性个体风险大幅上升，且既往患有黑色素瘤会使个体发生后续原发性黑色素瘤的风险显著升高。\n\n痣、非典型痣与年龄\n\n黑素细胞痣数量较多是黑色素瘤最强的已知危险因素之一，而痣的数量本身在一定程度上由遗传决定。大型先天性黑色素细胞痣也会增加患病风险。非典型（发育不良）痣表现为边缘不规则、颜色杂乱和黑素细胞结构紊乱，更常见于浅肤色人群以及累积日照暴露量高的人群。大多数黑色素瘤发生于原先正常的皮肤上，但仍有相当一部分（通常认为占20%–30%）是由现存的痣演变而来。任何单个非典型痣发生恶变的概率都很低，但拥有大量非典型痣的人总体风险要高得多。家族性非典型多发痣黑色素瘤（FAMMM）综合征指多发性非典型痣与黑色素瘤家族史并存的情况。\n\n年龄是所有主要皮肤癌的危险因素。角质形成细胞癌主要集中于老年人，因为损伤在数十年间持续累积；而黑色素瘤在年轻成年人中也常有确诊。日光性角化病作为鳞状细胞癌的癌前病变，在某些临床病例系列中也与其他黑色素瘤危险因素相关。\n\n职业性与累积日光暴露\n\n累积暴露量不仅取决于度假和休闲活动，还取决于职业工作。农业、建筑、渔业和水上救生等户外职业长年承受高剂量的日间紫外线照射。在上述意大利病例对照研究中，职业性日照暴露使CDKN2A阴性和CDKN2A阳性个体的黑色素瘤风险均增加了数倍，这一结果反映了当地的职业模式。室内人工晒黑（将在病因一节中讨论）则是另一种额外的独立暴露源。\n\n免疫抑制\n\n长期免疫抑制会削弱免疫系统识别和清除癌前细胞的能力，是目前研究最充分的角质形成细胞癌宿主因素。实体器官移植受者是研究最广泛的人群。各研究对其超额风险的估计因肿瘤类型而异：一项综述认为其角质形成细胞癌的风险是普通人群的10到65倍，而另一项研究报告皮肤鳞状细胞癌的风险增加了65至250倍。与普通人群相比，这些肿瘤往往侵袭性更强，复发频率更高，且更容易发生转移。肿瘤周围炎症反应的减弱还可能导致临床上低估其浸润深度和侵袭程度。\n\n免疫抑制药物的选择至关重要。一些观察性数据表明，与基于硫唑嘌呤的方案相比，基于霉酚酸酯的方案与较低的鳞状细胞癌风险相关，但伴有较高的基底细胞癌风险。免疫抑制的作用还会与紫外线暴露及地理纬度发生相互作用；男性、高龄以及移植器官类型（作为免疫抑制强度的替代指标）也是公认的附加影响因素。HIV感染及其他慢性治疗引起的免疫抑制同样会增加角质形成细胞癌的风险，并且也是黑色素瘤的诱发因素之一。"
    },
    {
      "heading": "分子发病机制",
      "text": "生长信号通路与抑癌基因\n\n皮肤癌会在调控增殖、细胞死亡和 DNA 维护的一组特定基因中累积突变。在皮肤黑色素瘤中，最常见的两种驱动癌基因为 BRAF 和 NRAS，它们负责编码 MAPK 生长信号级联通路的组分。这两个基因的激活突变极少在同一个肿瘤中同时出现，因此各自通常代表着不同的发病分子途径 cite 3-12。在其余的驱动基因中，RAS 信号通路的负调控因子 NF1 在大约十分之一至七分之一的病例中发生突变，其发生频率仅次于 BRAF、NRAS 和 TP53 cite 8-2。TP53 编码 p53 转录因子，该因子对细胞周期起制动作用，并在 DNA 严重受损时触发细胞凋亡。当 TP53 失活时，受损细胞便能通过原本会阻止其前行的检验点，进而导致突变累积。\n\nDNA 损伤反应与核苷酸切除修复\n\n紫外线会造成体积较大的 DNA 损伤，主要是导致双螺旋畸变的环丁烷嘧啶二聚体和 6–4 光产物。正常细胞对此做出的反应是暂停细胞周期，招募修复机制；若损伤无法修复，则启动自身清除。此类损伤的主要修复途径是核苷酸切除修复（NER）。它包含两条子通路：负责扫描整个基因组的全局基因组修复，以及优先对活跃基因的转录链起作用的转录偶联修复 cite 16-9。由于这两条子通路作用于不同区域，其中一条出现缺陷并不一定会使另一条失效。\n\nNER 缺陷会增加患癌风险的最明显证据来自着色性干皮病（XP），这是一种罕见的遗传性疾病。该病患者罹患紫外线诱发癌症的风险显著升高，据估计，其非黑色素瘤皮肤癌的患病风险约增加 10,000 倍，黑色素瘤的患病风险约增加 2,000 倍 cite 18-7。这些患者的细胞无法有效修复主要的紫外线光产物 cite 17-4。不同互补群之间的临床严重程度有所差异。XP-C 缺失全局基因组修复，但转录偶联修复仍保持完好，它是最容易发生肿瘤的互补群之一 cite 17-5。跨损伤合成聚合酶 η（XP-V）的缺失则引入了另一种机制，因为它会损害 NER 作用后残留损伤的无差错跨越合成 cite 18-4。对 XP 肿瘤的基因组测序显示，NER 的修复效率不仅塑造了突变累积的数量，还影响了突变在整个基因组中的分布位置 cite 18-9。\n\n免疫逃逸、炎症与间质\n\n黑色素瘤细胞在演进过程中会逐渐丧失免疫原性，部分细胞还会获得抑制其周围抗肿瘤 T细胞的能力 cite 24-3。肿瘤微环境中包含肿瘤相关巨噬细胞、调节性 T 细胞、骨髓来源的抑制性细胞以及肿瘤相关成纤维细胞。这些细胞共同分泌 IL-10、TGF-β 和 VEGF 等免疫抑制性细胞因子，从而促进肿瘤生长并削弱免疫攻击 cite 28-1。肿瘤相关成纤维细胞还能阻断自然杀伤细胞的激活 cite 29-11。黑色素瘤中的树突状细胞往往停滞在不成熟阶段，因而无法正常向适应性免疫系统呈递肿瘤抗原 cite 21-8。\n\n肿瘤通常按免疫构架分类。免疫炎症型肿瘤含有大量 T 细胞，但这些细胞常因长期暴露于抗原而处于耗竭状态；免疫排斥型肿瘤将 T 细胞阻截在周围间质中，阻止其接触肿瘤细胞；而免疫荒漠型肿瘤中则几乎不存在 T 细胞 cite 21-6,21-7。这一区分至关重要，因为间质中细胞毒性 T 细胞的密度和分布与免疫疗法的应答率密切相关 cite 21-2。炎症本身也是一把双刃剑：肿瘤内部的慢性炎症既能提供促肿瘤信号，也能维持一种已被肿瘤学会中和的免疫应答。\n\n日晒暴露程度与亚型的基因组差异\n\n发生于慢性日晒损伤皮肤的黑色素瘤在遗传学上不同于间歇暴露部位的黑色素瘤。在慢性暴露部位的原发灶中，约 29% 检出 NRAS 第 61 号密码子突变，而间歇暴露部位约为 21%。BRAF 突变则呈现相反的分布特征，在慢性暴露部位肿瘤中的出现率约为 21%，在间歇暴露部位约为 48% cite 7-1,7-2,7-3。早期研究表明，无慢性日晒损伤皮肤上发生的黑色素瘤中 BRAF 突变显著更为多见，而 RAS 突变仅局限于 BRAF 野生型肿瘤中。慢性日晒损伤黑色素瘤更常表现出 CCND1 基因拷贝数增加，而来自暴露较少皮肤的黑色素瘤则更常出现 10 号染色体缺失 cite 9-1,9-2。NRAS 突变型肿瘤患者通常年龄偏大，有紫外线暴露史，且就诊时原发灶更厚、核分裂率更高 cite 8-1。\n\n基因组特征也因亚型而异。低损伤皮肤上的表浅扩散性黑色素瘤通常携带 BRAF V600E 突变，而高损伤皮肤上的恶性雀斑样痣和结节性黑色素瘤则更常携带非 V600E 的 BRAF、NF1、NRAS 或 KIT 基因改变。促纤维增生性黑色素瘤的特征是 NF1 和 MAPK 通路改变 cite 5-7。在小鼠身上进行的实验研究发现，单次 UVB 暴露在 Braf 突变型黑色素瘤中产生的单核苷酸变异数量大约是 Nras 突变型的两倍，这表明基因型会影响紫外线敏感性 cite 2-4。然而，其他分析指出，在人类 NRAS 和 BRAF 突变型黑色素瘤中，带有紫外线特征突变图谱的比例相似 cite 1-2，因此基因型、紫外线暴露与突变负荷之间的关系尚未完全明确。"
    },
    {
      "heading": "诊断、分期与病理学",
      "text": "临床检查与皮肤镜检查\n\n大多数皮肤癌最初都是通过视诊发现疑似病变的，检查者会评估皮损的大小、轮廓、颜色、表面特征以及随时间发生的变化。对于色素性皮损，通常采用黑色素瘤部分介绍的 ABCDE 准则进行筛查。皮肤镜检查拓展了这种视诊手段。手持式皮肤镜可放大皮损，并利用偏振光或浸润液体照明来显示肉眼无法分辨的颜色与结构特征。由于真皮深层的色素在仪器下呈现的形态有所不同，其颜色分布能够大致反映黑素细胞源性皮损向深部延伸的程度。皮肤镜的实际获益取决于检查者是否接受过系统培训，因此基层全科医生通常会将疑似皮损转诊至皮肤科医生处接受专科评估。\n\n活检技术\n\n组织病理学检查是明确诊断的唯一途径。活检技术的选择取决于疑似肿瘤的类型以及病理学家需要测量的指标：\n\n- 刮除活检（削切活检）：用刀片削去表浅的薄层组织，适用于隆起性皮损，通常无需缝合。\n- 碟形切除活检（深部刮除活检）：用于扁平或色素性皮损，获取的组织深度超过普通刮除活检。\n- 环钻活检：使用直径通常为 2 至 6 毫米的环形切刀，切取直达皮下脂肪的圆柱状全层组织样本。在需要检查真皮或脂肪层时非常适用。\n- 切除活检：采用梭形切除或小型环钻完整切除整个皮损及其周边切缘。对于疑似黑色素瘤的小型皮损，此方法为首选，因为完整的标本能够准确测量肿瘤厚度。\n\n部分切除取样存在低估肿瘤浸润深度的风险。在一项纳入 332 例黑色素瘤患者的研究中，大部分诊断性活检的切缘均为阳性，约 8% 的患者 T 分期发生改变，而在这些分期改变中环钻活检所占比例过高。尽管如此，关于疑似黑色素瘤活检方案的指南仍存在争议，具体技术的选择需综合权衡皮损部位与美容需求。\n\n组织病理学标准\n\n病理学家通过检查苏木精-伊红（H&E）染色的垂直切片来区分主要病变类型。在黑色素瘤中，关键测量指标包括 Breslow 厚度（从颗粒层顶端或溃疡基底至最深部浸润细胞的垂直距离）、溃疡是否存在、核分裂率、Clark 浸润水平、肿瘤消退现象以及脉管浸润。基底细胞癌的特征为基底样细胞巢伴周边栅栏状排列及间质收缩现象；其结节型、浅表型和浸润型（硬斑病样型）亚型的区别在于这些细胞巢在真皮内的排列方式不同。鳞状细胞癌表现为伴有角化、细胞间桥或角化珠的异型角质形成细胞，并依据分化程度进行分级。仅局限于表皮全层的角质形成细胞病变被归类为原位癌。\n\nTNM 与 AJCC 分期\n\n黑色素瘤采用美国癌症联合委员会（AJCC）的 TNM 分期系统，目前使用的是自 2018 年起生效的第 8 版。T 分期主要取决于 Breslow 厚度（以 1.0、2.0 和 4.0 毫米为界值）以及是否存在溃疡。厚度小于 0.8 毫米且无溃疡的肿瘤为 T1a；厚度在 0.8 至 1.0 毫米之间，或更薄但伴有溃疡的肿瘤为 T1b。核分裂率虽不再作为 T1 期的划分标准，但仍具有预后意义。N 分期记录区域淋巴结转移的数量与检出方式，以及移行转移灶、卫星灶和微卫星灶；即使无淋巴结转移，出现微卫星灶也会使分期上调。M 分期涵盖远处转移，综合分期范围从 0 期（原位癌）至 IV 期。\n\n角质形成细胞癌的分期处理方式有所不同。AJCC 于 2010 年推出了针对皮肤鳞状细胞癌的专用 TNM 系统，其 T 分期取决于肿瘤直径、对颅骨的侵犯以及高危特征：发生在耳部或唇部、厚度大于 2 毫米或 Clark 水平达到 IV 级及以上、分化较差以及神经周围浸润。该系统主要针对头颈部肿瘤，其他部位往往采用布莱根妇女医院方案等替代分期体系进行评估。对于界定高危的特征，专家意见尚不统一：AJCC 将大多数皮损划入低危组，而 NCCN 指南则将多数划入高危组。基底细胞癌通常不进行正式的 TNM 分期，其临床处理依据肿瘤大小、部位、亚型和组织学切缘来决定。\n\n预后、前哨淋巴结活检与治疗选择\n\nBreslow 厚度是黑色素瘤预后的最主要决定因素，溃疡的存在提供了进一步的预后信息。前哨淋巴结活检（SLNB）是评估区域淋巴结的标准手段。它适用于厚度至少为 1 毫米且无转移证据的黑色素瘤，以及具有溃疡、高核分裂活性、年轻或脉管浸润等高危特征的 0.8 至 1.0 毫米病变。早期肿瘤的淋巴结转移发生率约为 5% 至 10%，而厚度大于 4 毫米的肿瘤该比例可达 35% 至 50%。前哨淋巴结阳性会将患者归入淋巴结转移分期，并改变后续的治疗方案。随着时间的推移，SLNB 的应用改变了淋巴结手术的定位：从常规开展根治性全淋巴结清扫术，转向筛选有望从辅助系统性治疗中获益的患者。\n\n对于角质形成细胞癌，高危特征指导着影像学检查、SLNB、术后放疗以及强化随访的决策，但共识调查表明，许多专科医生在制定手术以外的治疗方案时并不仅依赖分期结果。"
    },
    {
      "heading": "预防、筛查与防晒",
      "text": "一级预防与社区试验\n\n一级预防旨在通过限制紫外线辐射暴露来阻止皮肤癌的发生。主要措施包括寻找遮阳处（尤其是正午时分）、穿着防护服（如宽檐帽和致密面料衣物）以及涂抹防晒霜。有关防晒霜有效性的证据主要来自澳大利亚昆士兰州的楠伯试验（Nambour trial）。1992年，1621名随机选取的成年人被分配至头部、颈部、手臂和手部每日使用或自主随意使用SPF 15或更高防晒霜的组别，同时辅以或不辅以β-胡萝卜素补充剂。每日使用防晒霜减少了新发鳞状细胞癌的病例，根据随访时间和分析方法的不同，报告的降幅大致在40%到60%之间；基底细胞癌则未显示出明显的获益。防晒霜在前两年还降低了日光性角化病的发病率。长期随访发现每日使用组的黑色素瘤风险较低，但这一差异未达到统计学显著性。各组间的户外停留时间并无差异，表明人们并未因使用防晒霜而通过延长晒太阳时间来“补偿”。\n\n依从性是该试验的薄弱环节。干预组中仅约56%的人报告每周至少有五天涂抹防晒霜，且涂抹量仅为推荐用量的一半左右。类似地，随后一项针对高危人群的试验发现，仅半数参与者在基线前一周使用过防晒霜。因此，社区层面的预防有赖于持续的行为改变，而非单次宣传；若人们涂抹的量过少，防晒霜的保护作用也会大打折扣。\n\n紫外线指数\n\n紫外线指数由世界卫生组织与世界气象组织及联合国环境规划署联合制定。它用于表示特定地点和日期预计可引起晒伤的紫外线辐射峰值强度，采用开放式分级，通常标为0至11或以上。各数值区间采用不同的颜色标示，并与推荐的防护措施相挂钩，从低数值时的基本预防措施，到高和极高数值时的遮阳、衣物、帽子和防晒霜防护。公共预报常将该指数与天气预报一同发布，以便针对当天的天气状况发布针对性的公共卫生建议。该指数的局限性在于它是基于晴空条件的估算，未能体现雪地、沙滩和水面等反射表面带来的更大辐射暴露，也未包含阳光中的热量或红外线成分。\n\n皮肤自检与临床医生筛查\n\n皮肤自检鼓励人们定期检查自己的皮肤，以发现新出现的或正在发生变化的病变，通常采用ABCDE法则。临床医生筛查则涉及在常规诊疗过程中进行视觉皮肤检查。美国预防医学工作组在2023年得出结论，认为现有证据不足以评估在无症状青少年和成人中由临床医生进行视觉皮肤检查的利弊权衡。该工作组发现，关于此类筛查能否降低发病率或死亡率的证据不足，关于其潜在危害的证据同样不足，并特别呼吁在不同肤色的人群中开展相关研究。这一声明不适用于有皮肤癌个人史或家族史者，亦不适用于已有症状的人群。\n\n争论的焦点在于黑色素瘤的早期发现能否挽救生命。支持者指出，病变肉眼可见，检查手段无创，且确诊时黑色素瘤的浸润深度预示着生存率。反对者则指出，证明死亡率获益所需的大规模临床试验尚未开展，且筛查可能导致过度诊断和不必要的手术切除。尽管如此，一些国家仍推出了有组织的皮肤检查项目；例如，德国自2008年起为35岁及以上的成年人提供法定的皮肤检查。这类项目是否降低了死亡率，目前尚无定论。\n\n药物预防与高危人群\n\n烟酰胺（一种维生素B3）是研究最广泛的口服化学预防药物。在针对免疫功能正常的高危患者开展的ONTRAC 3期试验中，每日两次口服500毫克烟酰胺，持续12个月，与安慰剂相比使新发非黑色素瘤皮肤癌减少了23%，其中鳞状细胞癌发病率降低30%，基底细胞癌发病率降低20%（无统计学显著性）。停止治疗后该获益未能持续。随后一项在过去五年内至少患过两次角质形成细胞癌的器官移植受者中开展的试验（ONTRANS研究）发现两组无差异，烟酰胺组出现207例新发角质形成细胞癌，安慰剂组出现210例。此后来自退伍军人队列的观察性数据报告了使用者皮肤癌发病率较低，但此类研究无法确立因果关系，专家对其是否应作为常规使用仍存分歧。\n\n器官移植受者发生角质形成细胞癌以及死于皮肤癌的风险显著更高，因为免疫抑制药物削弱了机体对紫外线受损细胞的免疫监视。针对该群体的预防措施结合了严格的防晒、定期的皮肤科复查、对癌前病变的及时治疗，以及在某些情况下调整免疫抑制治疗方案。由于针对移植受者的预防试验样本量较小或结果为阴性，临床处理主要依赖风险分层和临床判断，而非已确证的药物化学预防方案。"
    },
    {
      "heading": "治疗",
      "text": "手术切除与莫氏显微描记手术\n\n手术切除是大多数角质形成细胞癌以及局限期黑色素瘤的主要治疗手段。在常规切除中，切除肿瘤的同时会带有一圈正常皮肤，该边缘（切缘）的宽度取决于肿瘤的类型、大小和生长部位。对于体积较小、边界清晰且处于低风险的基底细胞癌，3毫米的安全切缘即可取得令人满意的效果。较大或高风险的病灶则需要更宽的切缘，有综述建议采用4至6毫米的切缘以确保切缘阴性。出于美观考虑而采用较窄切缘往往要付出切实代价：病理报告提示“切缘无残留肿瘤”常不够准确，复发率可高达38%。\n\n莫氏显微描记手术通过在术中即刻检查切缘解决了这一问题。术中将肿瘤切除后立即置于显微镜下检查，若切缘不足，则继续切除更多组织，直至切缘完全干净。莫氏手术与常规切除术的五年治愈率对比数据为：原发性基底细胞癌分别为99%与90%，复发性基底细胞癌分别为94%与83%，原发性皮肤鳞状细胞癌分别为97%与92%，复发性鳞状细胞癌分别为90%与77%。莫氏手术通常优先用于高风险病灶，例如体积较大、位于头颈部敏感区域或具有侵袭性生长模式的肿瘤。鳞状细胞癌的治愈率不如莫氏手术治疗基底细胞癌那样高。黑色素瘤通常采用根据肿瘤厚度设定切缘的扩大切除术进行治疗，而非莫氏手术。\n\n放射治疗\n\n放射治疗主要用于在不造成功能损害或容貌毁损的前提下无法手术切除的角质形成细胞癌、未完全切除的肿瘤，以及晚期疾病的姑息治疗。临床试验还将放疗与维莫德吉等Hedgehog通路抑制剂联合，用于治疗晚期头颈部基底细胞癌。\n\n局部外用与区域治疗\n\n外用药物和光动力疗法主要用于日光性角化病及浅表性病变。氟尿嘧啶通过抑制胸苷酸合成酶来阻断脱氧尿苷酸的甲基化；咪喹莫特则是一种免疫反应调节剂。在一项随机对照试验中，氟尿嘧啶的累积治愈率最高，达到75%，而咪喹莫特为54%，甲氨基酮戊酸联合光动力疗法为38%。光动力疗法依赖于光敏剂：外用氨基酮戊酸或其衍生物后进行光活化，产生单线态氧，从而导致细胞死亡。其主要不良反应为疼痛、灼热感、瘙痒、红斑、结痂和炎症。一项试验荟萃分析显示，光动力疗法联合咪喹莫特相比单一疗法能提高完全清除率。\n\n晚期黑色素瘤的全身治疗\n\n全身治疗改变了晚期黑色素瘤的预后前景。伊匹木单抗、帕博利珠单抗和纳武利尤单抗已被证实能延长晚期黑色素瘤患者的生存期。对于转移性或不可切除病灶的一线治疗，指南推荐抗PD-1单药治疗（帕博利珠单抗或纳武利尤单抗），或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的抗PD-1与抗CTLA-4联合治疗。免疫检查点抑制剂的缓解率虽低于靶向药物，但其缓解往往更为持久。治疗期间需监测免疫相关毒性；例如，检查点抑制剂治疗和BRAF/MEK联合治疗均有报道可增加葡萄膜炎风险，因此需要监测眼部症状。\n\n靶向治疗适用于携带BRAF V600突变的肿瘤，约40%至50%的皮肤黑色素瘤患者存在此类突变。这些患者可联合使用BRAF和MEK抑制剂，方案包括达拉非尼联合曲美替尼、维莫非尼联合考比替尼，或恩考芬尼联合比美替尼。靶向治疗起效迅速但缓解期往往较短，BRAF/MEK抑制剂耐药以及免疫检查点抑制剂响应率偏低仍是临床面临的挑战。随机试验探索了在BRAF/MEK治疗基础上加用检查点抑制剂的方案；与单用BRAF/MEK抑制剂相比，三联疗法显示出改善无进展生存期和延长缓解持续时间的优势，但其在治疗顺序中的最佳位置仍存争议。对于已切除的III期疾病，辅助治疗方案包括免疫检查点抑制剂或达拉非尼联合曲美替尼。\n\n晚期角质形成细胞癌\n\n对于无法通过手术或放疗治疗的局部晚期或转移性基底细胞癌，可使用维莫德吉和索尼德吉等Hedgehog通路抑制剂。对于不适合接受根治性手术或放疗的转移性或局部晚期鳞状细胞癌患者，抗PD-1抗体西米普利单抗已获批使用。\n\n预后、复发与随访\n\n基底细胞癌和鳞状细胞癌切除后的主要担忧在于复发，由于这些肿瘤极少发生转移，随访主要包括临床皮肤检查。对于黑色素瘤，预后取决于接受治疗时的分期。在CheckMate 067试验中，接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的患者约有一半生存期达到五年，这与免疫治疗出现前的时代相比发生了显著改观。黑色素瘤的随访包括皮肤和淋巴结检查以及影像学检查，绝大多数复发发生在最初几年内。关于较新药物的长期安全性数据仍在不断积累中。"
    },
    {
      "heading": "流行病学与全球负担",
      "text": "全球数据\n\n全球估计数据受统计年份、病例登记系统基础以及是否纳入角质形成细胞癌的影响，因此不同来源的数据存在差异。世界卫生组织（WHO）的年度估计显示，非黑色素瘤皮肤癌病例约为200万至300万例，黑色素瘤约为13.2万例。近几十年来，这两类癌症的发病率均有所上升，不过世界卫生组织指出，由于病例登记工作长期不够可靠，非黑色素瘤皮肤癌的变化趋势很难确切界定。GLOBOCAN的一份报告列出了约337,969例黑色素瘤病例和58,398例黑色素瘤死亡病例，这一明显更高的数据反映了不同的估算方法。另一项间接资料则援引世界卫生组织的数据，认为黑色素瘤每年造成的死亡超过65,000例。尽管黑色素瘤的发病率远低于非黑色素瘤皮肤癌，但大部分皮肤癌死亡病例都由其引起。相比之下，基底细胞癌和鳞状细胞癌导致的死亡较为罕见，美国对这两种癌症年死亡人数的估算在2,000至8,000人之间，且大多由皮肤鳞状细胞癌引起。\n\n各国情况\n\n在美国，国家癌症研究所的SEER项目预计2026年将出现112,000例黑色素瘤新发病例和8,510例死亡，2016至2022年间的五年相对生存率为94.7%。对角质形成细胞癌的统计则不够精确。美国癌症登记处记录黑色素瘤，但通常不记录基底细胞癌或鳞状细胞癌，因此常被引用的每年约360万例基底细胞癌和180万例鳞状细胞癌属于估算数据，而非登记汇总的实际数字。\n\n终生发病风险因种族和族裔存在巨大差异。美国癌症协会目前给出的终生患病风险约为：白人为3%（约33人中有1人），黑人为0.1%（约1,000人中有1人），西班牙裔为0.5%（约200人中有1人）。美国癌症协会早先的估计有所不同（白人为1/38，西班牙裔为1/167），这表明此类统计数值对基础数据十分敏感。黑色素瘤在肤色较浅的人群中发病率最高，非西班牙裔白人的发病率几乎是非西班牙裔黑人或亚裔/太平洋岛原住民的30倍。\n\n澳大利亚记录的发病率为全球最高。在白人群体中，发病率随着纬度的降低而升高；在澳大利亚，女性和男性的年发病率分别是欧洲对应人群的10倍和20倍以上。\n\n近几十年的趋势\n\n发病率呈上升趋势已有数十年。在澳大利亚、加拿大和美国，非黑色素瘤皮肤癌的患病率在20世纪60年代至80年代间增长了一倍以上。自20世纪70年代初以来，黑色素瘤发病率持续上升，在美国平均每年增长4%。年轻人群中的发病率增幅最为剧烈；据美国一家倡导组织称，自1980年以来，30岁以下女性的发病率激增了50%。\n\n病例数量的增加有一部分归因于检测水平的提升。美国目前的预测显示，新发病例中将有122,680例为非浸润性（原位癌），112,000例为浸润性癌，且近年来浸润性病例的数量增长迅速。死亡率并未以同样的速度上升。SEER数据显示，美国经年龄标化后的死亡率在2017年为每10万人中2.13例，2023年为1.98例。对较薄病灶或原位病灶的早期诊断究竟是导致了过度诊断，还是真正预防了死亡，目前仍存争议。\n\n种族、族裔与肤色差异\n\n黑色素瘤在深肤色人群中发病率较低，但预后通常更差。深肤色人群的皮肤癌往往在晚期才被确诊，此时治疗难度大大增加。在一项美国系列研究中，非裔美国患者中有22%的黑色素瘤病例在确诊时已扩散至邻近淋巴结，14%已扩散至远处器官。这些患者的病变常出现在手掌、足底、甲床和生殖器区域，这些部位不属于常规检查范围，极易导致延误诊断或漏诊。梅奥诊所对492,597名患者的一项分析报告指出，黑人男性尤其比白人患者更容易被诊断出肢端黑色素瘤，且确诊时往往处于较晚阶段。\n\n不同群体间的生存率差距十分显著。一项针对2013至2019年的分析报告显示，白人患者的五年生存率为94%，而黑人患者仅为71%。在密歇根州韦恩县，黑人患者确诊后五年内死亡的概率大约是白人患者的三倍，这一更高的死亡率极可能是确诊偏晚所致。分期调整后的分析支持了分期因素的关键作用：在SEER的一项研究中，在对癌症分期进行校正后，黑人患者的死因特异性死亡率低于白人患者，但在考察全因死亡率时，这一差异则消失了。对韦恩县数据的另一项分析中，在对分期、年龄和性别进行校正后，未观察到因黑色素瘤导致的死亡风险增加，这表明确诊时的分期差异是造成这一差距的主要原因。社会经济背景同样重要：一项单中心研究发现，在控制了个体人口统计学和社会经济因素后，社区环境劣势程度较高仍与就诊时处于黑色素瘤晚期存在显著关联。"
    },
    {
      "heading": "对病因和治疗的历史认知",
      "text": "皮肤癌与外部诱因之间最早的明确联系来自职业医学。1775年，伦敦外科医生珀西瓦尔·波特（Percivall Pott）报告了从事扫烟囱工作的男性所患的阴囊癌。波特观察到，在伦敦从事扫烟囱工作的男性中阴囊癌发病率极高。他在这些人的皮肤溃疡中发现了煤烟灰，并得出结论：经常接触煤烟灰使他们面临极高的患癌风险。这种病变属于鳞状细胞癌，潜伏期很长。在经历20至25年的潜伏期后，当年从事该工作的许多男童都患上了阴囊皮肤癌，这在当时被称为“烟灰疣”（sootwart）。波特的报告常被视为对职业致癌物的首次明确认定，并促进了公众舆论转向限制儿童从事烟囱清扫工作。\n\n到了19世纪，日光逐渐成为第二个疑似诱因。临床医生注意到，癌症往往集中发生在农民、水手等户外工作者暴露于日光的皮肤上，而且面部和手部的皮肤癌比衣物遮盖的部位更为多见。1870年，维也纳皮肤科医生莫里茨·卡波西（Moriz Kaposi）描述了着色性干皮病，这是一种罕见的遗传性疾病，患者在很年轻时暴露于阳光的皮肤就会长出癌症，该病后来为研究紫外线引起的DNA损伤机制提供了模型。20世纪期间，黑色素瘤被与角质形成细胞癌区分开来并单独归类。克拉克浸润深度（1969年）和布雷斯洛厚度（1970年）等诊断系统将黑色素瘤的浸润深度转化为可量化的预后变量，这一指标至今仍是病理分期的核心。\n\n在此期间，手术治疗也发生了变革。弗雷德里克·E·莫氏（Frederic E. Mohs）曾在威斯康星大学接受普通外科医生培训，他于1938年仍在医学院就读时发明了莫氏显微描记手术（MMS）技术以切除皮肤癌病变。这种方法源自动物实验中的偶然观察：注射20%氯化锌溶液无意中导致了肿瘤和正常组织的坏死。此外，他发现对这种坏死组织进行显微镜检查时，肿瘤和细胞的组织学结构得到了良好保存。这种采用固定组织的方法被称为化学外科手术（chemosurgery），速度较慢，往往需要数天才能完成，后来逐渐被新鲜组织技术取代。1953年引入的新鲜组织技术避免了氯化锌固定，对眼睑肿瘤的效果尤为出色。在显微镜监控下切除肿瘤并在每个阶段对组织进行定位绘图和检查的原则，成为了现代临床实践的基础，它将常规治疗时间缩减为单次就诊，并允许对伤口进行即刻修复重建。\n\n从2000年代起，两项进展重塑了人们对病因和治疗的认识。基因组测序显示，黑色素瘤携带有独特的突变特征。对蛋白激酶基因的早期研究发现，人类黑色素瘤中C到T的转换突变显著积累，随后在2010年完成了对某一黑色素瘤细胞系的全基因组研究。最著名的UVB（中波紫外线）突变特征之一是串联CC到TT突变，这种双碱基替换突变在该黑色素瘤基因组中显著增多。随后的研究将最常见的突变特征归因于发生频率最高的损伤类型——顺式-顺式环丁烷嘧啶二聚体（cis-syn CPD），该二聚体在DNA碱基吸收光子后形成；而后续研究又发现了不符合这一模式的其他黑色素瘤突变类别，并将其中的一些与UVA（长波紫外线）暴露及其他光化学产物联系起来。这些发现将流行病学与分子证据以及太阳照射的DNA修复生物学机制联系在一起。\n\n与此同时，治疗手段也经历了翻天覆地的变化。历史上，转移性黑色素瘤对化疗和放射治疗反应不佳。2011年，美国批准了易普利姆玛（ipilimumab），这是一种阻断CTLA-4检查点的单克隆抗体，成为首个获批用于该疾病的免疫检查点抑制剂；同年还批准了用于治疗携带BRAF V600E突变肿瘤的BRAF抑制剂维莫非尼（vemurafenib）。随后PD-1抑制剂以及BRAF联合MEK抑制剂的获批，延长了许多晚期患者的生存期。通过临床试验验证的针对BRAF状态及免疫相关应答模式等生物标志物的认知，如今为在这些疗法之间做出选择提供了指导。"
    },
    {
      "heading": "公共卫生政策与防晒宣传",
      "text": "澳大利亚与SunSmart模式\n\n澳大利亚的防晒项目是国家层面防晒策略中接受评估最广泛的典范。该项目起源于1981年的一项电视宣传活动；当时黑色素瘤的发病率不断上升，维多利亚州抗癌协会（现维多利亚州癌症协会）遂邀请广播制作人菲利普·亚当斯（Philip Adams）设计宣传标语。随后诞生的“穿上、涂上、戴上！”（Slip! Slop! Slap!）广告以一只卡通海鸥为主角，由一支小型创意团队制作，并在此后成为澳大利亚健康传播中历久弥新的经典篇章。更广泛的系统性项目通常以另一时间点为开端：1988年晚些时候，这项活动被整合进一项名为“SunSmart”（聪颖防晒）的全新多领域皮肤癌预防计划中。因此，参考文献关于该项目始于1981年还是1988年存在分歧，这两个年份实际上分别代表了广告宣传阶段与制度化项目阶段。\n\nSunSmart模式将公众宣传与结构性变革相结合。在托幼中心、小学校园和工作场所广泛推行戴帽与提供遮阴的政策是该设计的核心，户外工作人员的防晒用品也被列为可减免税费的支出。项目评估人员将该模式能够长期推行归功于两大要素：一是科研与评估的紧密结合，二是一贯性与连续性的坚实基础。成本效益模型估计，在1988年至2003年间，该项目在维多利亚州预防了超过10.3万例皮肤癌（包括9000例黑色素瘤和9.4万例非黑色素瘤皮肤癌）。调查数据则呈现出更为复杂的局面：防晒行为与晒伤发生率在总体上随时间推移有了显著改善，但近年来进展有所停滞。后来的一项分析将40岁以下人群黑色素瘤发病率的下降与该项目的引入联系在一起，不过这属于相关性，尚未被证实为因果关系。\n\n室内美黑的监管\n\n与其他大部分紫外线暴露途径相比，室内美黑受到的监管推进得更为迅速。世界卫生组织下属的国际癌症研究机构（IARC）将室内美黑设备归为对人类致癌物，这一分类为后续诸多立法提供了依据。在全国范围内立法限制18岁及以下青少年使用室内美黑的国家数量从2003年的2个增加到2011年的11个。截至2019年，已有三个国家（澳大利亚、巴西、伊朗）全面禁止室内美黑，另有许多国家设立了年龄限制。巴西于2011年的禁令以及澳大利亚于2015年对商业美黑沙龙的禁令，是实行全面取缔的早期案例。在美国，联邦层面的行动主要集中于产品标签规范。美国食品药品监督管理局（FDA）要求太阳灯及相关设备的制造商必须在设备显著位置标注“黑框警告”，明确说明未满18岁的人群不得使用。2015年，该机构还提议在法律上明令禁止18岁以下人群使用此类设备，以使其监管规定与国际癌症研究机构的建议保持一致。\n\n年龄限制的落实很大程度上取决于各个独立商家的执行力度。在美国，有42个州及特区对美黑场所的使用进行监管，其中20个州和1个属地禁止未成年人使用美黑设施。在一项针对此类法律的审查中，两项研究显示美黑商家对年龄禁令的合规率相当高（即70%–77%），但在已有法规约束的地区，仍有相当一部分未成年人能够接触并使用这些设备。\n\n职场防晒保护\n\n户外作业是职业性紫外线暴露的主要来源之一，各地对雇主的要求差异极大。1987年，维多利亚州癌症协会开始与工会、雇主及劳工组织合作，制定针对劳动者紫外线辐射暴露的指导方针。这些方针随后被纳入国家层面的指导文件，并进一步演变为职业安全与健康立法。在美国，相关规定则较为间接。虽然美国职业安全与健康管理局（OSHA）的法规将日晒视为职业危害，但联邦层面的机构在很大程度上将具体执法权限下放给了各州的OSHA机构。联邦法规要求在员工过度暴露时提供防护装备，但必须先确立员工受到过度太阳辐射暴露的事实，美国联邦法规《29 CFR 1910.132(a)》才能适用。因此，一些州更为明确地制定了有关提供遮阴设施与饮用水的具体规定。\n\n在新加坡，这一问题的应对被纳入防暑降温监管框架。在该国政策框架下，雇主必须为面临热应激和紫外线辐射的工人提供遮阴休息区。主管机构报告称，自引入防暑降温框架以来，人力部一直在对户外施工场所进行检查以确保合规，截至目前已对213家违规雇主采取了执法措施。不过，法律义务并不总能转化为实际行动：德国的一项研究发现，尽管存在法定职责，但在不同户外工种的德国学徒样本中，仍有一半未获得雇主提供的防晒防护措施。\n\n医疗卫生系统与早期发现\n\n医疗卫生系统在防晒安全政策中的职能涵盖预防与早期发现两方面。在维多利亚州，SunSmart项目在维多利亚州健康促进基金会（VicHealth）和州政府的资助下，向全体维多利亚州居民普及了标志性的皮肤癌预防与早期发现计划，覆盖工作场所、学校、早期幼教中心及医务工作者。从更广泛的层面来看，皮肤癌被发现时的病程分期取决于公众对可疑皮损进行检查的便利程度，这又受制于转诊转诊途径、皮肤科医生的可及性以及基层全科医生的培训水平。在医疗资源可及性有限的地区，确诊往往发生得更晚，相应的治疗范围也更加广泛。因此，对这类项目的评估既需要考量公众行为的改变，也需要考量临床医疗服务应对激增的检查需求的能力。"
    },
    {
      "heading": "气候变化与紫外线暴露的改变",
      "text": "臭氧层消耗与气候变化通过不同途径影响紫外线暴露，且两者的区域效应并不均衡。平流层臭氧在绝大部分危害最大的紫外线到达地表之前将其滤除。氯氟烃（CFC）及相关气体使该保护层变薄，而于1989年生效的《蒙特利尔议定书》此后已将全球对危害最大的臭氧消耗物质的使用量削减了约98%。由于这些化合物可在环境中存留数十年，臭氧洞在议定书签署后的数年内仍在扩大。预计在中纬度与极地地区，臭氧将在21世纪中叶恢复至1980年的水平，但恢复延迟会延长温带地区的紫外线暴露时间。美国国家环境保护局的模型预测表明，《议定书》的全面落实将预防1890年至2100年间出生的人群中数量极其庞大的皮肤癌病例；若能持续履约，2040年及以后出生的人群将不会面临因臭氧消耗带来的超额发病风险。臭氧消耗本身是否直接推高了发病率尚存争议：例如在澳大利亚，防癌协会指出，臭氧损耗导致的UVB增加可能对20世纪70年代以来皮肤癌发病率的上升产生了一定影响，但其他因素——如20世纪下半叶追逐日晒的行为以及人口老龄化——也同样重要。\n\n气候变化并不直接产生紫外线辐射，但它改变了决定地表紫外线辐射量的各项条件。尽管气候变化不直接生成紫外线辐射，却通过间接机制加剧了紫外线暴露。云层与气溶胶的变化在此尤为关键：在北半球中纬度地区，近几十年间云量和气溶胶的减少导致了紫外线辐射增加。总体而言，2025年发表于《自然》（Nature）杂志的一项研究发现，1979年至2010年间全球紫外线辐射增加了约3%，其中增幅最大的地区包括美国北部和加拿大等中纬度区域。未来的趋势仍不确定。《蒙特利尔议定书》臭氧评估小组指出，在极地以外地区，未来的紫外线变化可能主要受臭氧以外的因素主导，包括气候和空气污染的改变。区域紫外线水平还取决于纬度、海拔、云量以及雾霾，因此无法为特定区域确定绝对的紫外线剂量。\n\n与气候相关的风险信号在历史上紫外线暴露较低的北部地区表现得最为明显。像斯堪的纳维亚和加拿大北部等地区，以往受到夏季较短和紫外线指数较低等传统低日晒特征的保护，如今报告的病例却在增加。斯堪的纳维亚的一项纵向研究报告称，在过去二十年间，黑色素瘤发病率每年增加超过4%，这与夏季延长以及更频繁的热浪密切相关。气候更温暖的夏季还会促使人们走向户外。在过去温暖天气较少的地区，气候变化也可能增加了人们在户外活动的时间。然而各国的统计数据并不一致：某些国家（如英国、瑞典、加拿大、挪威、法国和立陶宛）的发病率有所上升，而在另一些国家（如匈牙利、澳大利亚和丹麦）则呈现下降或趋于平稳。\n\n行为和人口迁移对暴露的影响并不亚于物理环境。迁移会使肤色较浅的人群进入光照更强的气候区：在许多情况下，较多高发病例见于生活在日照强度高于其北欧祖先居住地的浅肤色人群。休闲活动与文化观念同样重要。例如在美国北部各州，皮肤科医生描述了一种“每年夏天都会晒伤”的夏季文化，而间歇性的高剂量日晒与黑色素瘤之间的关联，比持续性的慢性暴露更为显著。气候与紫外线之间的关系也使预防工作变得更为复杂。高温可能会加剧紫外线造成的损伤：澳大利亚研究人员发现，当细胞经历热应激时，会产生抑制“自毁”信号的蛋白质，从而使更多受损细胞得以存活。评论学者将这些相互作用的效应描述为涉及人类行为、臭氧层恢复与社会经济因素的若干悖论，这意味着臭氧相关紫外线暴露的减少，可能会被更暖的气候、更长的户外季节以及更多的日光浴行为所抵消。因此，公共卫生评估强调将防晒安全教育、早期筛查项目以及国际气候政策相结合，而不能仅依赖单一措施。"
    },
    {
      "heading": "研究方向与未决问题",
      "text": "用于图像检测的人工智能\n\n用于对色素性皮损的临床照片和皮肤镜图像进行分类的机器学习系统，是该领域研究最为深入的工具之一。回顾性研究报告其准确率已媲美甚至超过经验丰富的皮肤科医生，但在真实临床环境中开展的前瞻性临床试验却未能跟上这一热潮。瑞典的一项研究通过在36家初级医疗中心开展一项随机对照试验填补了这一空白。在另一项前瞻性研究中，研究人员对来自435名参与者的603处活检皮损测试了一种开源算法；皮肤科医生在查看算法评分后修正了其预估的黑色素瘤概率，从而使得评估该工具对实际决策的影响成为可能；此类人工智能研究评估了黑色素瘤的发生概率，并指出了在实时查看算法评分前后的临床处置选择。另一项对比发现，算法与专科医生识别黑色素瘤的准确率相近，且确诊的黑色素瘤中超过一半为原位癌或浸润深度小于1毫米，这表明其在早期皮损检测中具有潜在应用价值。\n\n验证依然是核心难题。一项文献综述指出，许多报告的性能指标来自内部验证环境，可能无法充分反映在不同人群、机构、成像设备、肤色、皮损亚型及临床工作流程中的实际表现。对已发表研究的汇总分析显示，整体AUROC为0.88，但在较深肤色人群中诊断性能下降至0.82（较浅肤色为0.89），在智能手机拍摄环境下则降至0.81，表明训练数据在卫生系统中持续存在公平性差距。面向消费者的应用程序的发展速度超过了其证据基础的积累：在评估的39款皮肤癌应用程序中，没有一款接受过诊断准确性的评估。针对医疗资源匮乏地区全科临床医生的分诊工具，其前瞻性研究开展得较晚。一项验证研究报告指出，临床医生在使用该工具后，其诊断表现显著提高，灵敏度达到0.804，特异度达到0.924。\n\n预后与免疫治疗反应的生物标志物\n\n抗CTLA-4和抗PD-1抗体现已成为转移性黑色素瘤的标准治疗方案，然而高达70%的黑色素瘤患者对这种治疗产生耐药。即便研究最充分的组织标志物也并不完美。PD-L1免疫组织化学表达、DNA错配修复缺陷和肿瘤突变负荷是研究最深入的预测性组织生物标志物，尽管它们对免疫检查点抑制剂（ICI）反应的预测能力较弱。目前正在现有患者队列中对更新的候选标志物进行测试。在其中一项分析中，CD27表达的AUC值分别达到0.763（PRJEB23709，n = 91）和0.659（GSE91061，n = 51），且在一个队列中其识别良好应答者的灵敏度为69.8%，优于灵敏度仅为27.9%的PD-L1。这些结果在应用于临床之前仍需经过前瞻性确认。\n\n耐药机制同样十分复杂。这种较低的应答率是由先天性及获得性耐药共同导致的，且产生应答的患者日后仍可能复发。包括骨髓来源抑制性细胞和调节性T细胞在内的免疫抑制细胞，与削弱效应T细胞和B细胞的免疫治疗反应密切相关。循环肿瘤DNA作为一种动态标志物正受到广泛研究，因为其水平下降表明治疗有效，而水平上升则预示着潜在的疾病进展或耐药。此外，肠道菌群也因短链脂肪酸等代谢产物的作用而被认为能调节治疗疗效。\n\n预防领域的证据缺口\n\n公众教育是一个核心的未决问题。多项综述指出，宣教活动不仅应涵盖ABCDE法则和“丑小鸭征”，还应包括强调肢端、无黑色素性及结节性黑色素瘤的助记口诀，因为常规标准可能会遗漏这些类型。一项综述总结道，与改进筛查技术或提高筛查频率相比，开展能覆盖当前筛查容易遗漏人群的全人群教育，可能以更有效且经济的方式降低黑色素瘤死亡率。关于哪些宣教信息能改变年轻人以及高危人群（如有大量痣的人群或器官移植受者）防晒行为的证据十分有限，且大多缺乏对照研究，因此针对不同受众的最有效策略尚未定论。\n\n筛查与早期疾病\n\n人群普查的获益仍存在争议。考克兰（Cochrane）系统评价发现，截至2018年5月，来自设计严谨的试验的证据既不支持也不否定针对普通成年人群开展恶性黑色素瘤筛查。德国于2008年启动的项目提供了最详尽的自然实验证据：在与9个未开展类似项目的邻国进行对比后，研究人员发现德国年均死亡率下降了1.8%，而对照国下降了2.2%，两组之间无统计学显著差异。参与率较低可能限制了该项目的效果，作者在指出这一可能性的同时，也提及了对照国存在的机会性筛查以及有效系统性治疗手段的不断演进。过度诊断的论点基于这样一种观察：主要为局限期的黑色素瘤发病率有所上升，但死亡率并未出现相应下降；批评者警告称，不必要的活检会导致额外的并发症、更高的医疗费用以及患者的精神痛苦。相比之下，支持者指出，皮肤癌筛查能够通过在更早阶段发现肿瘤来降低黑色素瘤死亡率。目前正利用模型来比较基于风险分层的个体化策略；澳大利亚的一项微观模拟模型旨在评估这些策略的成本效益。\n\n对于早期疾病，关键的不确定性在于哪些患者需要更强化的管理。每年新诊断的黑色素瘤中大部分为I期，其5年生存率达99%，目前尚无研究表明基因表达谱检测能够识别出少数需要更强干预的患者。因此，这类患者能否从基因表达检测、前哨淋巴结活检或更密切的随访监测中获益，仍未有定论。\n\n新疗法的远期结局\n\n联合免疫治疗和靶向方案在常规临床应用中的时间还很有限，因此应答的持久性、晚期毒性风险以及安全的治疗持续时间尚未得到充分阐明。需要对获得长期缓解的患者进行长远随访，以明确这些疗法是否在人群层面上改善了总生存期。"
    }
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  "links": [
    "cancer",
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    "biomarker",
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    "artificial-intelligence",
    "health-system",
    "gene-expression"
  ],
  "sources": [
    {
      "title": "Trends of skin cancer in the Canton of Vaud, 1976-92",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2034057/"
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      "title": "Skin Cancer Facts & Statistics",
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      "title": "Other Types of Skin Cancer - Melanoma Research Alliance",
      "url": "https://www.curemelanoma.org/about-melanoma/types/basal-cell-carcinoma-and-squamous-cell-carcinoma"
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      "url": "https://health.mil/Reference-Center/Publications/2025/02/01/Non-Melanoma-Skin-Cancer"
    },
    {
      "title": "Anatomy of the Skin",
      "url": "https://www.hopkinsmedicine.org/health/skin/anatomy-of-the-skin"
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    {
      "title": "Skin Anatomy: Overview, Epidermis, Dermis",
      "url": "https://emedicine.medscape.com/article/1294744-overview"
    },
    {
      "title": "Compositions and methods for restoring the stratum corneum and treating dermatological diseases",
      "url": "https://image-ppubs.uspto.gov/dirsearch-public/print/downloadPdf/10226435"
    },
    {
      "title": "Promoter of differentiation and keratinization of epidermic cell and functional beverage/food for promotion of keratinization of epidermis",
      "url": "https://image-ppubs.uspto.gov/dirsearch-public/print/downloadPdf/8097246"
    },
    {
      "title": "Skin: Cells, layers and histological features",
      "url": "https://www.kenhub.com/en/library/anatomy/histology-of-the-skin"
    },
    {
      "title": "How Ultraviolet Light Reacts in Cells",
      "url": "https://www.nature.com/scitable/blog/scibytes/how_ultraviolet_light_reacts_in/"
    },
    {
      "title": "Skincare preparations",
      "url": "https://image-ppubs.uspto.gov/dirsearch-public/print/downloadPdf/10124030"
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    {
      "title": "Layers of the Skin",
      "url": "https://courses.lumenlearning.com/suny-ap1/chapter/layers-of-the-skin/"
    },
    {
      "title": "Epidermis (Outer Layer of Skin): Layers, Function, Structure",
      "url": "https://my.clevelandclinic.org/health/body/21901-epidermis"
    },
    {
      "title": "Layers of the Skin - SEER Training Modules",
      "url": "https://training.seer.cancer.gov/melanoma/anatomy/layers.html"
    },
    {
      "title": "Modeling Epidermis Homeostasis and Psoriasis Pathogenesis",
      "url": "https://arxiv.org/pdf/1312.1401"
    },
    {
      "title": "Composition comprising banyan tree, lotus, and clover serum fractions (aging)",
      "url": "https://image-ppubs.uspto.gov/dirsearch-public/print/downloadPdf/9993508"
    },
    {
      "title": "Use of a composition comprising avocado perseose in the protection of epidermal stem cells",
      "url": "https://image-ppubs.uspto.gov/dirsearch-public/print/downloadPdf/10092495"
    },
    {
      "title": "Significance of melanin distribution in the epidermis for the protective effect against UV light",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10861496/"
    },
    {
      "title": "The Protective Role of Melanin Against UV Damage in Human Skin† - Brenner - 2008 - Photochemistry and Photobiology - Wiley Online Library",
      "url": "https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1751-1097.2007.00226.x"
    },
    {
      "title": "The Protective Role of Melanin Against UV Damage in Human Skin†",
      "url": "https://www.researchgate.net/publication/5416533_The_Protective_Role_of_Melanin_Against_UV_Damage_in_Human_Skin"
    },
    {
      "title": "Sustained pigmentation causes DNA damage and invokes translesion polymerase Polκ for repair in melanocytes",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10602914/"
    },
    {
      "title": "Skin ‘sees’ UV light, starts producing pigment",
      "url": "https://news.brown.edu/articles/2011/11/melanin"
    },
    {
      "title": "Histology at SIU, skin",
      "url": "https://histology.siu.edu/intro/skin.htm"
    },
    {
      "title": "Basal Cell Cancer (Archived) - StatPearls - NCBI Bookshelf",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/books/NBK470301/"
    },
    {
      "title": "Basal Cell Carcinoma (BCC)",
      "url": "https://geekymedics.com/basal-cell-carcinoma-bcc/"
    },
    {
      "title": "Basal Cell Carcinoma - Oncology - Merck Manual Professional Edition",
      "url": "https://www.merckmanuals.com/professional/oncology/cancers-of-the-skin/basal-cell-carcinoma"
    },
    {
      "title": "Nodular Basal Cell Carcinoma - an overview",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/topics/pharmacology-toxicology-and-pharmaceutical-science/nodular-basal-cell-carcinoma"
    },
    {
      "title": "Superficial Basal Cell Carcinoma - an overview",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/topics/pharmacology-toxicology-and-pharmaceutical-science/superficial-basal-cell-carcinoma"
    },
    {
      "title": "Intracranial extension of basal cell carcinoma despite negative radiographic evidence of direct bony neoplastic invasion",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC11546666/"
    },
    {
      "title": "Metatypical Basal Cell Carcinoma with Intravascular Invasion",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6279002/"
    },
    {
      "title": "Basal Cell Carcinoma Cell - an overview",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/basal-cell-carcinoma-cell"
    },
    {
      "title": "Common skin lesions. Basal cell carcinoma",
      "url": "https://dermnetnz.org/cme/lesions/basal-cell-carcinoma-cme"
    },
    {
      "title": "Recurrent Metastatic Basal Cell Carcinomas of the Face in a Patient with Gorlin–Goltz Syndrome",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC12025546/"
    },
    {
      "title": "Gorlin syndrome — Knowledge Hub",
      "url": "https://www.genomicseducation.hee.nhs.uk/genotes/knowledge-hub/gorlin-syndrome/"
    },
    {
      "title": "Frontiers",
      "url": "https://www.frontiersin.org/journals/medicine/articles/10.3389/fmed.2022.893063/full"
    },
    {
      "title": "Recurrent Metastatic Basal Cell Carcinomas of the Face in a Patient with Gorlin–Goltz Syndrome - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12025546/"
    },
    {
      "title": "Basal cell carcinoma - Knowledge @ AMBOSS",
      "url": "https://www.amboss.com/us/knowledge/basal-cell-carcinoma"
    },
    {
      "title": "Metastatic Basal Cell Carcinoma Accompanying Gorlin Syndrome",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4258375/"
    },
    {
      "title": "Expression profiling of cutaneous squamous cell carcinoma with perineural invasion implicates the p53 pathway in the process",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5035993/"
    },
    {
      "title": "[Actinic keratosis and development of cutaneous squamous cell carcinoma] - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15976832/"
    },
    {
      "title": "Actinic Keratosis: Background, Pathophysiology, Etiology",
      "url": "https://emedicine.medscape.com/article/1099775-overview"
    },
    {
      "title": "The State of the Art in the Treatment of Actinic Keratosis and Field Cancerization: A Narrative Review",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC12471434/"
    },
    {
      "title": "Outcomes of Primary Cutaneous Squamous Cell Carcinoma With Perineural Invasion: An 11-Year Cohort Study",
      "url": "https://jamanetwork.com/journals/jamadermatology/fullarticle/1557780"
    },
    {
      "title": "Perineural invasion and perineural spread in periocular squamous cell carcinoma",
      "url": "https://www.nature.com/articles/s41433-022-02306-w"
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    {
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      "url": "https://dermnetnz.org/topics/actinic-keratosis"
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    {
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      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9515433/"
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    {
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      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29933297/"
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    {
      "title": "Pathology Outlines - Squamous cell carcinoma",
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    {
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      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9063833/"
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    {
      "title": "Perineural Invasion for Risk Stratification in Cutaneous Squamous Cell Carcinoma: A Scoping Review - PubMed",
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      "url": "https://www.canceraustralia.gov.au/cancer-types/melanoma-skin/types-melanoma"
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      "url": "https://medicaljournalssweden.se/actaoncologica/article/download/31877/36773/85593"
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      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29579032/"
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      "url": "https://www.ucsfhealth.org/care/conditions/melanoma"
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      "url": "https://image-ppubs.uspto.gov/dirsearch-public/print/downloadPdf/9572828"
    },
    {
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      "url": "https://my.clevelandclinic.org/health/diagnostics/8648-skin-self-exam"
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    {
      "title": "Melanoma Signs & Symptoms",
      "url": "https://www.moffitt.org/cancers/melanoma/signs-symptoms/"
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    {
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    {
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    {
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      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4215009/"
    },
    {
      "title": "Skin Sarcoma - an overview",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/skin-sarcoma"
    },
    {
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    {
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    {
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    },
    {
      "title": "Photocarcinogenesis and Skin Cancer Prevention Strategies",
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    },
    {
      "title": "Mechanisms of UV-induced mutations and skin cancer",
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    },
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    {
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    {
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    {
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    },
    {
      "title": "Capturing the biological impact of CDKN2A and MC1R genes as an early predisposing event in melanoma and non melanoma skin cancer.",
      "url": "https://www.oncotarget.com/article/1444/text/"
    },
    {
      "title": "Atypical Nevi (Moles) - Dermatology - Merck Manual Professional Edition",
      "url": "https://www.merckmanuals.com/professional/dermatologic-disorders/benign-skin-tumors-growths-and-vascular-lesions/atypical-nevi-moles"
    },
    {
      "title": "The Importance of Early Detection and Prevention of Atypical Skin Lesions and Other Melanoma Risk Factors in a Younger Population - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11674410/"
    },
    {
      "title": "Epidemiology and Risk Factors of Melanoma: A Review - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8366310/"
    },
    {
      "title": "Atypical Moles",
      "url": "https://www.aafp.org/afp/2026/0700/atypical-moles"
    },
    {
      "title": "Melanoma Risk Factors",
      "url": "https://www.skincancer.org/skin-cancer-information/melanoma/melanoma-causes-and-risk-factors/"
    },
    {
      "title": "Keratinocyte cancer and its precursors in organ transplant patients - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25561206"
    },
    {
      "title": "Immunosuppression regimen and latitude impact keratinocyte carcinoma risk in U.S. liver transplant recipients",
      "url": "https://link.springer.com/article/10.1007/s00403-024-03404-3"
    },
    {
      "title": "Skin Cancers in Organ Transplant Recipients - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1600613522251570"
    },
    {
      "title": "UVB mutagenesis differs in Nras- and Braf-mutant mouse models of melanoma",
      "url": "https://www.life-science-alliance.org/content/4/9/e202101135"
    },
    {
      "title": "UVB mutagenesis differs in NRAS- and BRAF-mutant mouse models of melanoma",
      "url": "https://www.biorxiv.org/content/10.1101/778449v2.full"
    },
    {
      "title": "Heterogeneous pathogenesis of melanoma: BRAF mutations and beyond - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1040842824001781"
    },
    {
      "title": "Human cutaneous melanoma; a review of NRAS and BRAF mutation frequencies in relation to histogenetic subclass and body site - Platz - 2008 - Molecular Oncology - Wiley Online Library",
      "url": "https://febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1016/j.molonc.2007.12.003"
    },
    {
      "title": "Frontiers",
      "url": "https://www.frontiersin.org/journals/molecular-biosciences/articles/10.3389/fmolb.2020.00172/full"
    },
    {
      "title": "Distinct Sets of Genetic Alterations in Melanoma",
      "url": "https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa050092"
    },
    {
      "title": "Genomic mutation landscape of skin cancers from DNA repair-deficient xeroderma pigmentosum patients",
      "url": "https://www.nature.com/articles/s41467-023-38311-0"
    },
    {
      "title": "XPC deficiency increases risk of hematologic malignancies through mutator phenotype and characteristic mutational signature",
      "url": "https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.07.13.200667.full.pdf"
    },
    {
      "title": "Immune System Evasion as Hallmark of Melanoma Progression: The Role of Dendritic Cells - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31750245/"
    },
    {
      "title": "Unraveling the crosstalk between melanoma and immune cells in the tumor microenvironment - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1044579X19301087"
    },
    {
      "title": "Tumor Microenvironment: Implications in Melanoma Resistance to Targeted Therapy and Immunotherapy - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7601592/"
    },
    {
      "title": "The Influence of Tumor Microenvironment on Immune Escape of Melanoma",
      "url": "https://www.mdpi.com/1422-0067/21/21/8359"
    },
    {
      "title": "Key Changes in the AJCC Eighth Edition Melanoma Staging System",
      "url": "https://provider.skincancer.org/2018-vol-36-no-1/key-changes-ajcc-eighth-edition-melanoma-staging-system/"
    },
    {
      "title": "Melanoma (Evaluation and Management) (8th Edition AJCC)",
      "url": "https://iowaprotocols.medicine.uiowa.edu/protocols/melanoma-evaluation-and-management-8th-edition-ajcc"
    },
    {
      "title": "The eighth edition American Joint Committee on Cancer (AJCC) melanoma staging system: implications for melanoma treatment and care - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7652033/"
    },
    {
      "title": "Sentinel lymph node biopsy for thin melanomas under the American Joint Committee on Cancer 8th edition cancer staging system - Journal of Plastic, Reconstructive & Aesthetic Surgery",
      "url": "https://www.jprasurg.com/article/S1748-6815(17)30348-0/abstract"
    },
    {
      "title": "Evaluation of the Indications for Sentinel Node Biopsy in Early-Stage Melanoma with the Advent of Adjuvant Systemic Therapy: An International, Multicenter Study",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9356930/"
    },
    {
      "title": "Survival analysis and sentinel lymph node status in thin cutaneous melanoma: A multicenter observational study",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6675713/"
    },
    {
      "title": "A new American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous squamous cell carcinoma: creation and rationale for inclusion of tumor (T) characteristics - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21255868/"
    },
    {
      "title": "Evaluation of AJCC Tumor Staging for Cutaneous Squamous Cell Carcinoma and a Proposed Alternative Tumor Staging System",
      "url": "https://jamanetwork.com/journals/jamadermatology/fullarticle/1557497"
    },
    {
      "title": "Evaluation of the Definitions of “High-Risk” Cutaneous Squamous Cell Carcinoma Using the American Joint Committee on Cancer Staging Criteria and National Comprehensive Cancer Network Guidelines",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4182021/"
    },
    {
      "title": "Cutaneous squamous cell carcinoma staging may influence management in users: A survey study",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8704160/"
    },
    {
      "title": "Stages and Risk Groups of Squamous Cell Carcinoma of the Skin",
      "url": "https://www.cancer.org/cancer/types/squamous-cell-carcinoma-of-the-skin/detection-diagnosis-staging/staging.html"
    },
    {
      "title": "Shave and Punch Biopsy for Skin Lesions",
      "url": "https://www.aafp.org/afp/2011/1101/p995"
    },
    {
      "title": "Accuracy of Diagnostic Biopsy for Cutaneous Melanoma: Implications for Surgical Oncologists",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3786502/"
    },
    {
      "title": "“Workup of Melanoma. Biopsy technique (punch, incisional, tangential), and imaging” - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1043181026000047"
    },
    {
      "title": "Skin Biopsy: Punch, Shave, and Excisional",
      "url": "https://cmsderm.ca/surgical-dermatology/skin-biopsy"
    },
    {
      "title": "Skin Biopsy to Determine Type of Cancer",
      "url": "https://skincancer.net/diagnosis/procedures-tests/skin-biopsy"
    },
    {
      "title": "The nambour skin cancer and actinic eye disease prevention trial: Design and baseline characteristics of participants - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/0197245694900086"
    },
    {
      "title": "Reduced Melanoma After Regular Sunscreen Use: Randomized Trial Follow-Up",
      "url": "https://impactmelanoma.org/wp-content/uploads/2022/04/jco.2010.28.7078.pdf"
    },
    {
      "title": "Application Patterns Among Participants Randomized to Daily Sunscreen Use in a Skin Cancer Prevention Trial",
      "url": "https://jamanetwork.com/journals/jamadermatology/fullarticle/479028"
    },
    {
      "title": "The study that saved our skin - Curious",
      "url": "https://www.science.org.au/curious/people-medicine/study-saved-our-skin"
    },
    {
      "title": "Anti-sunscreen movement",
      "url": "https://en.wikipedia.org/wiki/Anti-sunscreen_movement"
    },
    {
      "title": "A Phase 3 Randomized Trial of Nicotinamide for Skin-Cancer Chemoprevention - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26488693/"
    },
    {
      "title": "A Phase 3 Randomized Trial of Nicotinamide for Skin-Cancer Chemoprevention",
      "url": "https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1506197"
    },
    {
      "title": "Nicotinamide for Skin-Cancer Chemoprevention in Transplant Recipients",
      "url": "https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2203086"
    },
    {
      "title": "Nicotinamide for Skin Cancer Chemoprevention: The Jury Was Out and Still is",
      "url": "https://link.springer.com/article/10.1007/s40257-025-01005-y"
    },
    {
      "title": "Oral Nicotinamide Linked to Fewer Skin Cancers and Lower Treatment Costs - - PracticalDermatology",
      "url": "https://practicaldermatology.com/news/oral-nicotinamide-linked-to-fewer-skin-cancers-and-lower-treatment-costs/2487444/"
    },
    {
      "title": "Recommendation: Skin Cancer: Screening",
      "url": "https://www.uspreventiveservicestaskforce.org/uspstf/recommendation/skin-cancer-screening"
    },
    {
      "title": "Screening for Skin Cancer: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement",
      "url": "https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2803797"
    },
    {
      "title": "Archived: Skin Cancer: Screening",
      "url": "https://www.uspreventiveservicestaskforce.org/uspstf/recommendation/skin-cancer-screening-july-2016"
    },
    {
      "title": "pmc.ncbi.nlm.nih.gov",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5489348"
    },
    {
      "title": "Surgical Margin of Excision in Basal Cell Carcinoma: A Systematic Review of Literature - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7430350/"
    },
    {
      "title": "Phase II Study of Radiation Therapy and Vismodegib for Advanced Head/Neck Basal Cell Carcinoma",
      "url": "https://cdn.clinicaltrials.gov/large-docs/26/NCT01835626/Prot_SAP_000.pdf"
    },
    {
      "title": "Combinatorial analysis and repair",
      "url": "https://image-ppubs.uspto.gov/dirsearch-public/print/downloadPdf/10722562"
    },
    {
      "title": "Actinic Keratosis Medication: Antineoplastic Agent, Topical, Immunomodulator, Topical, Photosensitizing Agent, Topical, Nonsteroidal Anti-inflammatory Drug, Topical, Microtubule inhibitor",
      "url": "https://emedicine.medscape.com/article/1099775-medication"
    },
    {
      "title": "Daylight Photodynamic Therapy for Actinic Keratosis",
      "url": "https://cdn.clinicaltrials.gov/large-docs/93/NCT03322293/Prot_SAP_000.pdf"
    },
    {
      "title": "Response to Ipilimumab/Nivolumab Rechallenge and BRAF Inhibitor/MEK Inhibitor Rechallenge in a Patient with Advanced Metastatic Melanoma Previously Treated with BRAF Targeted Therapy and Immunotherapy",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7334770/"
    },
    {
      "title": "Frontiers",
      "url": "https://www.frontiersin.org/journals/oncology/articles/10.3389/fonc.2024.1504142/full"
    },
    {
      "title": "Triplet Therapy in Melanoma — Combined BRAF/MEK Inhibitors and Anti-PD-(L)1 Antibodies",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9249697/"
    },
    {
      "title": "Combining targeted therapy and immune checkpoint inhibitors in the treatment of metastatic melanoma",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4296084/"
    },
    {
      "title": "Triple Combination of Immune Checkpoint Inhibitors and BRAF/MEK Inhibitors in BRAFV600 Melanoma: Current Status and Future Perspectives",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9688939/"
    },
    {
      "title": "Mohs Surgery: Still the Gold Standard — Sometimes too Much of a Good Thing - Carcinomas & Keratoses",
      "url": "https://www.carcinomasandkeratoses.org/2019-vol-1-2-mohs-surgery/"
    },
    {
      "title": "Efficacy of photodynamic therapy combined with topical interventions for the treatment of actinic keratosis: a meta-analysis - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30710390/"
    },
    {
      "title": "5% Fluorouracil Is the Preferred Treatment for Actinic Keratoses",
      "url": "https://www.aafp.org/pubs/afp/issues/2019/0815/p249a.html"
    },
    {
      "title": "Mohs Surgery: For Skin Cancer, Procedure, Risks, Recovery",
      "url": "https://my.clevelandclinic.org/health/treatments/13312-mohs-surgery"
    },
    {
      "title": "Radiation: Ultraviolet (UV) radiation and skin cancer",
      "url": "https://www.who.int/news-room/questions-and-answers/item/radiation-ultraviolet-(uv)-radiation-and-skin-cancer"
    },
    {
      "title": "Skin Cancer Facts and Statistics: 2026 Rates, Survival and Mortality Data",
      "url": "https://www.gentlecure.com/common-skin-cancers-facts-and-statistics/"
    },
    {
      "title": "Cancer Stat Facts: Melanoma of the Skin - SEER",
      "url": "https://seer.cancer.gov/statfacts/html/melan.html"
    },
    {
      "title": "Key Statistics for Melanoma Skin Cancer",
      "url": "https://www.cancer.org/cancer/types/melanoma-skin-cancer/key-statistics.html"
    },
    {
      "title": "Melanoma Risks and Awareness for People of Color - MRA",
      "url": "https://www.curemelanoma.org/about-melanoma/people-of-color"
    },
    {
      "title": "Skin cancer",
      "url": "https://www.aad.org/media/stats-skin-cancer"
    },
    {
      "title": "Facts & Stats",
      "url": "https://melanoma.org/facts-stats/"
    },
    {
      "title": "Over 104,000 Americans Estimated to Be Diagnosed with Invasive Melanoma in 2025 - Melanoma Research Alliance",
      "url": "https://www.curemelanoma.org/blog/over-104-000-americans-estimated-to-be-diagnosed-with-invasive-melanoma-in-2025"
    },
    {
      "title": "Why are so many Black patients dying of skin cancer?",
      "url": "https://www.aamc.org/news/why-are-so-many-black-patients-dying-skin-cancer"
    },
    {
      "title": "Association Between Race/Ethnicity and Survival of Melanoma Patients in the United States Over 3 Decades: A Secondary Analysis of SEER Data",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4998683/"
    },
    {
      "title": "Racial Disparities in Patients with Melanoma: A Multivariate Survival Analysis - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8163579"
    },
    {
      "title": "Association Between Area Deprivation Index and Melanoma Stage at Presentation",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC12427261/"
    },
    {
      "title": "Cancer site ranking Incidence Rank 17 Cases 337 969 ASR (World) 3.1 Mortality",
      "url": "https://gco.iarc.who.int/media/globocan/factsheets/cancers/16-melanoma-of-skin-fact-sheet.pdf"
    },
    {
      "title": "Skin Cancer Fact Sheet — The American Melanoma Foundation",
      "url": "https://melanomafoundation.org/statistics"
    },
    {
      "title": "cdc 30592 DS1",
      "url": "https://stacks.cdc.gov/view/cdc/30592/cdc_30592_DS1.pdf"
    },
    {
      "title": "Association Between Race/Ethnicity and Survival of Melanoma Patients in the United States Over 3 Decades: A Secondary Analysis of SEER Data - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4998683/"
    },
    {
      "title": "Ask the Expert: Is There a Skin Cancer Crisis in People of Color? - The Skin Cancer Foundation",
      "url": "https://www.skincancer.org/blog/ask-the-expert-is-there-a-skin-cancer-crisis-in-people-of-color/"
    },
    {
      "title": "Melanoma in darker skin tones: Race and sex play a role - ecancer",
      "url": "https://ecancer.org/en/news/24721-melanoma-in-darker-skin-tones-race-and-sex-play-a-role"
    },
    {
      "title": "Melanoma’s Hidden Toll in Skin of Color",
      "url": "https://www.medscape.com/viewarticle/melanomas-hidden-toll-skin-color-2025a10008cy"
    },
    {
      "title": "Sir Percivall Pott",
      "url": "https://www.britannica.com/biography/Percivall-Pott"
    },
    {
      "title": "Percivall Pott and the Chimney Sweeps' Cancer",
      "url": "https://www.encyclopedia.com/science/encyclopedias-almanacs-transcripts-and-maps/percivall-pott-and-chimney-sweeps-cancer"
    },
    {
      "title": "Frederic E. Mohs",
      "url": "https://en.wikipedia.org/wiki/Frederic_E._Mohs"
    },
    {
      "title": "History of Mohs Surgery",
      "url": "https://www.mohssurgery.org/about-asms/about-mohs-surgery/history-mohs-surgery/"
    },
    {
      "title": "History of Mohs surgery - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21421139/"
    },
    {
      "title": "Mohs Micrographic Surgery - EyeWiki",
      "url": "https://eyewiki.org/Mohs_Micrographic_Surgery"
    },
    {
      "title": "History of Mohs Surgery",
      "url": "https://mohshawaii.com/history-of-mohs-surgery/"
    },
    {
      "title": "Mechanisms of UV-induced mutations and skin cancer",
      "url": "https://link.springer.com/article/10.1007/s42764-020-00009-8"
    },
    {
      "title": "The major mechanism of melanoma mutations is based on deamination of cytosine in pyrimidine dimers as determined by circle damage sequencing",
      "url": "https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abi6508"
    },
    {
      "title": "Chimney sweeps' carcinoma",
      "url": "https://en.wikipedia.org/wiki/Chimney_sweeps'_carcinoma"
    },
    {
      "title": "History of Mohs Surgery - Plastic Surgery KeyPlastic Surgery Key",
      "url": "https://plasticsurgerykey.com/history-of-mohs-surgery/"
    },
    {
      "title": "SunSmart campaigns from the 1980s - SunSmart",
      "url": "https://www.sunsmart.com.au/about-sunsmart/media-and-communications/sunsmart-campaigns/1980s"
    },
    {
      "title": "Economic evaluation of skin cancer prevention in Australia - ScienceDirect",
      "url": "https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0091743509004204"
    },
    {
      "title": "Implementation of the SunSmart program and population sun protection behaviour in Melbourne, Australia: Results from cross-sectional summer surveys from 1987 to 2017 - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6782093/"
    },
    {
      "title": "Slip! Slop! Slap! and SunSmart, 1980-2000: Skin cancer control and 20 years of population-based campaigning - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11380050/"
    },
    {
      "title": "Weekend sun protection and sunburn in Australia trends (1987-2002) and association with SunSmart television advertising - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18201638/"
    },
    {
      "title": "Association of Indoor Tanning Regulations With Health and Economic Outcomes in North America and Europe",
      "url": "https://jamanetwork.com/journals/jamadermatology/fullarticle/2760693"
    },
    {
      "title": "Legislation Restricting Access to Indoor Tanning Throughout the World",
      "url": "https://www.researchgate.net/publication/229156054_Legislation_Restricting_Access_to_Indoor_Tanning_Throughout_the_World"
    },
    {
      "title": "fda requires warning labels safety measures for indoor tanning",
      "url": "https://globalnews.ca/news/1364295/fda-requires-warning-labels-safety-measures-for-indoor-tanning/"
    },
    {
      "title": "Print Print    Close Close",
      "url": "https://www.foxnews.com/health/fda-proposes-banning-under-18-year-olds-from-indoor-tanning.print"
    },
    {
      "title": "pmc.ncbi.nlm.nih.gov",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3958596"
    },
    {
      "title": "From sunburn to SunSmart",
      "url": "https://www.acmi.net.au/stories-and-ideas/from-sunburn-to-sunsmart/"
    },
    {
      "title": "SPECIAL REPORT: The Dangers of Skin Cancer for Outdoor Workers - The Skin Cancer Foundation",
      "url": "https://www.skincancer.org/blog/special-report-the-dangers-of-skin-cancer-for-outdoor-workers/"
    },
    {
      "title": "PPE for overexposure to the sun's radiation.",
      "url": "https://www.osha.gov/laws-regs/standardinterpretations/1998-08-28"
    },
    {
      "title": "0408 steps taken to mitigate exposure risks for outdoor workers",
      "url": "https://www.mom.gov.sg/newsroom/press-replies/2026/0408-steps-taken-to-mitigate-exposure-risks-for-outdoor-workers"
    },
    {
      "title": "Outdoor workers’ perceptions of skin cancer risk and attitudes to sun‐protective measures: A qualitative study - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6970388/"
    },
    {
      "title": "Slip! Slop! Slap! SunSmart campaigns",
      "url": "https://www.acmi.net.au/works/125251--sun-smart-campaigns/"
    },
    {
      "title": "SunSmart",
      "url": "https://atmosphere.copernicus.eu/sunsmart"
    },
    {
      "title": "Montreal Protocol likely to avert 443 million skin cancer cases",
      "url": "https://ozone.unep.org/montreal-protocol-likely-avert-443-million-skin-cancer-cases-united-states"
    },
    {
      "title": "Overview - Climate Action - European Commission",
      "url": "https://climate.ec.europa.eu/areas-action/ozone-layer/overview_en"
    },
    {
      "title": "Frontiers",
      "url": "https://www.frontiersin.org/journals/public-health/articles/10.3389/fpubh.2025.1674975/full"
    },
    {
      "title": "1 Environmental Effects of Stratospheric Ozone Depletion, UV Radiation,",
      "url": "https://ozone.unep.org/system/files/documents/EEAP-2022-Assessment-Report-May2023.pdf"
    },
    {
      "title": "Climate Change",
      "url": "https://www.cancer.org.au/about-us/policy-and-advocacy/prevention/uv-radiation/related-resources/climate-change"
    },
    {
      "title": "Introduction",
      "url": "https://www.frontiersin.org/journals/public-health/articles/10.3389/fpubh.2025.1674975/xml"
    },
    {
      "title": "Global assessment of surface ultraviolet radiation and malignant skin melanoma incidence from 1990 to 2021",
      "url": "https://www.nature.com/articles/s41598-025-23066-z"
    },
    {
      "title": "Skin cancer is on the rise. Could climate change be to blame?",
      "url": "https://www.aamc.org/news/skin-cancer-rise-could-climate-change-be-blame"
    },
    {
      "title": "Montreal Protocol Averts Threat of Large Increases in Skin Cancers",
      "url": "https://www.unep.org/news-and-stories/press-release/montreal-protocol-averts-threat-large-increases-skin-cancers"
    },
    {
      "title": "Frontiers",
      "url": "https://www.frontiersin.org/journals/oncology/articles/10.3389/fonc.2022.866733/full"
    },
    {
      "title": "The impact of climate change on skin cancer incidence: mechanisms, vulnerabilities, and mitigation strategies",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC12554698/"
    },
    {
      "title": "Skin light exposure control methods",
      "url": "https://image-ppubs.uspto.gov/dirsearch-public/print/downloadPdf/5883740"
    },
    {
      "title": "The Heat Is On - The Skin Cancer Foundation",
      "url": "https://www.skincancer.org/blog/the-heat-is-on/"
    },
    {
      "title": "Evaluation of an artificial intelligence-based decision support for the detection of cutaneous melanoma in primary care: a prospective real-life clinical trial",
      "url": "https://academic.oup.com/bjd/article/191/1/125/7564904"
    },
    {
      "title": "Prospective validation of dermoscopy-based open-source artificial intelligence for melanoma diagnosis (PROVE-AI study)",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10338483/"
    },
    {
      "title": "Assessment of Accuracy of an Artificial Intelligence Algorithm to Detect Melanoma in Images of Skin Lesions",
      "url": "https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2752995"
    },
    {
      "title": "Automated Skin Lesion and Cancer Detection Using Computer Vision: A Comprehensive Review - PMC",
      "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13509497/"
    },
    {
      "title": "Towards a clinically integrated artificial intelligence tool for triage of skin cancer",
      "url": "https://www.nature.com/articles/s41746-026-02851-8"
    },
    {
      "title": "The Tumor and Host Immune Signature, and the Gut Microbiota as Predictive Biomarkers for Immune Checkpoint Inhibitor Response in Melanoma Patients",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7600343/"
    },
    {
      "title": "Genomic and Epigenomic Biomarkers of Immune Checkpoint Immunotherapy Response in Melanoma: Current and Future Perspectives",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC11241335/"
    },
    {
      "title": "CD27 expression is a clinically accessible biomarker for predicting immunotherapy response in melanoma",
      "url": "https://www.nature.com/articles/s41698-026-01374-5"
    },
    {
      "title": "Prognostic Biomarkers in Evolving Melanoma Immunotherapy",
      "url": "https://link.springer.com/article/10.1007/s40257-024-00910-y"
    },
    {
      "title": "Screening and novel diagnostic technologies for melanoma: an update - PubMed",
      "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40698879/"
    },
    {
      "title": "CD012352 screening malignant melanoma type skin cancer",
      "url": "https://www.cochrane.org/evidence/CD012352_screening-malignant-melanoma-type-skin-cancer"
    },
    {
      "title": "Skin Cancer Screening Programme Shows No Melanoma Mortality Benefit",
      "url": "https://www.emjreviews.com/dermatology/news/skin-cancer-screening-programme-shows-no-melanoma-mortality-benefit/"
    },
    {
      "title": "Does population screening for melanoma skin cancer reduce mortality?",
      "url": "https://hospitalhealthcare.com/specialisms/dermatology/does-population-screening-for-melanoma-skin-cancer-reduce-mortality/"
    },
    {
      "title": "Controversies in Skin Cancer Screening: The Debate Rages On",
      "url": "https://www.dermatologytimes.com/view/controversies-in-skin-cancer-screening"
    },
    {
      "title": "Equity and Generalizability of Artificial Intelligence for Skin-Lesion Diagnosis Using Clinical, Dermoscopic, and Smartphone Images: A Systematic Review and Meta-Analysis",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC12735087/"
    },
    {
      "title": "Insights and Strategies of Melanoma Immunotherapy: Predictive Biomarkers of Response and Resistance and Strategies to Improve Response Rates",
      "url": "https://doi.org/10.3390/ijms24010041"
    },
    {
      "title": "A protocol for development of a microsimulation model platform to evaluate the potential benefits, harms, and cost-effectiveness of risk-tailored melanoma screening",
      "url": "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC12742747/"
    }
  ],
  "license": "https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/"
}